Testes in vivo e in

vitro

Necessidade de um Investigação
novo fármaco Ensaios Clínicos Registro Farmácia
química

Formulação e
produção
(pré-formulação)
• Conhecendo o novo fármaco

• Caracterização do granel: Pesquisa de polimorfos, higroscopicidade,

caracterização das partículas finas, densidade e propriedade de
escoamento.

• Análise de solubilidade: Pka, solubilidade e co-solvente, coeficiente de

partilha e dissolução

• Estabilidade
• Perguntar todas as características do novo fármaco ao sintetizador.
Ex.: Molécula A

• Vale a pena produzir esse novo fármaco?

• Sabendo das dificuldades pode-se optar pela modificação molecular

para melhora-lo: Sais, pró-fármaco, solvatos, polimorfo, substância
análoga

• Nessa etapa pode-se resolver problemas de inatividade por

metabolização, baixa solubilidade, baixa permeabilidade celular...
• Conhecendo o novo fármaco

• Caracterização do granel: Pesquisa de polimorfos, higroscopicidade,

caracterização das partículas finas, densidade e propriedade de escoamento.

• Análise de solubilidade: Pka, solubilidade e co-solvente, coeficiente de

partilha e dissolução

• Estabilidade
3 lotes diferentes para não se fazer um estudo
errôneo. Ex.: Sazonalidade...

Quais estudos: Pesquisa de polimorfos,

higroscopicidade, caracterização das partículas
finas, densidade e propriedade de escoamento.
Cristal x Amorfo
Solvato

Caracterização de polimorfos:
Microscopia
Análise térmica
Espectroscopia do infravermelho
Difração do raio-X
 Capacidade de absorver a umidade do ambiente

 Isso pode alterar algumas características do fármaco como o

escoamento, estabilidade e compactação.

 Teste: Coloca-se a amostra em um contener aberto para ficar

exposto a umidade e verificar o ganho de peso das amostras
(TGA, cromatografia...)

 Resultado em mg H2O/g da amostra

O tamanho das partículas pode
alterar características como a
solubilidade e a dissolução do
fármaco

Tecnicas para a análise:

Microscopia, difração a laser
(zetasizer)...
Problemas relativos a densidade:
Capsula, tamanho do comprimido...

Medir densidade: Com funil e

proveta, partículas tamisadas em
425µm. Densidade compactadada,
equipamento faz 1000 batimentos.

Como resolver: Moagem,

Compactação ou formulação
Mistura, transporte pneumático,
alimentação através de funis ...
Podem ser desvantajosos quando
o por não apresenta um bom
escoamento.

Pode-se medir através de um

equipamento chamado flowmeter,
aclopado a uma balança e mede
em g/s.
• Conhecendo o novo fármaco

• Caracterização do granel: Pesquisa de polimorfos, higroscopicidade,

caracterização das partículas finas, densidade e propriedade de
escoamento.

• Análise de solubilidade: Pka, solubilidade e co-solvente, coeficiente de

partilha e dissolução

• Estabilidade
Teste: fármaco excessivo no
solvente a ser testado, agitação a
temperatura constante,
centrifugação e análise do
sobrenadante;

Testar em água destilada,

solução de cloreto de sódio 0,9%,
ácido clorídrico 0,01M e 0,1M,
hidróxido de sódio 0,1M a temp.
ambiente e a 37°C
São necessários 30,95 mL para
solubilizar 1g.
Saber se em determinado pH o fármaco estará ionizado.

Pka baixo substância ioniza em meio básico e Pka alto substância

ioniza em meio ácido. Dar exemplo de absorção.

Tampões, temperatura, força iônica, co-solventes afetam os valores de

Pka.

Pka pode ser determinado através de alterações observadas UV-visível,

potenciometria
Utilizada na preparação de
fármacos em solução

Adição de co-solventes podem

aumentar a solubilidade
ex.:etanol, propilenoglicol ou
glicerina.
Saber a capacidade de atravessar
membranas

Calcula-se dissolvendo o fármaco

em misturas o/a e calculando a
partição através da razão da
concentração do fármaco em óleo e
em água.

Permebialidade em células caco-2

Mimetiza como o fármaco se
comporta no organismo.

Baixa velocidade de dissolução

prediz uma baixa biodisponibilidade
no organismo

Exercício dissolução
Comparar se perfis de dissolução
• Conhecendo o novo fármaco

• Caracterização do granel: Pesquisa de polimorfos, higroscopicidade,

caracterização das partículas finas, densidade e propriedade de
escoamento.

• Análise de solubilidade: Pka, solubilidade e co-solvente, coeficiente de

partilha e dissolução

• Estabilidade
Teste de quantificação do fármaco e de seus produtos de degradação
validado

Testes em soluções e na forma sólida

Estudar efeitos do tempo, temperatura, luz, oxigênio, umidade, material

de acondicionamento, microorganismo, vibrações, incompatibilidade
física, incompatibilidade química.
 Estudos clínicos
FASE NÃO CLÍNICA
Antes de começar a testar novos tratamentos em seres humanos, os cientistas
testam as substâncias em laboratórios e em animais de experimentação. Esta é a
chamada fase não-clínica.
O objetivo principal desta fase é verificar como esta substância se comporta em
um organismo. Para que isso ocorra são seguidas normas de proteção aos animais
de experimentação e não raras vezes os projetos são cancelados por não se
mostrarem satisfatórios.
Fase 1
Um estudo de fase I testa o medicamento pela primeira vez. O
objetivo principal é avaliar a segurança do produto investigado.
Nesta fase a medicação é testada em pequenos grupos (10; 30
pessoas), geralmente, de voluntários sadios. Podemos ter
exceções se estivermos avaliando medicamentos para câncer
ou portadores de HIV-aids
Fase 2
O número de pacientes que participam desta fase é maior (70 -
100). Aqui, o objetivo é avaliar a eficácia da medicação, isto é, se
ela funciona para tratar determinada doença, e também obter
informações mais detalhadas sobre a segurança (toxicidade)
 Fase 3
Nesta fase, o novo tratamento é comparado com o tratamento padrão
existente. O número de pacientes aumenta para 100 a 1.000. Geralmente,
os estudos desta fase são randomizados, isto é, os pacientes são divididos
em dois grupos: o grupo controle (recebe o tratamento padrão) e o grupo
investigacional (recebe a nova medicação). A divisão entre os grupos é
feita sob a forma de um sorteio. Assim, os pacientes que entram em
estudos fase III têm chances iguais de cair em um ou outro grupo de
estudo.
Algumas vezes, os estudos fase III são realizados para verificar se a
combinação de dois medicamentos é melhor do que a utilização de um
medicamento somente. Por exemplo, se a combinação do antibiótico X
(novo) com o antibiótico Y (tratamento atual) é melhor do que o antibiótico
Y somente para tratar uma determinada infecção.
Fase 4
Estes estudos são realizados para se confirmar que os
resultados obtidos na fase anterior (fase III) são aplicáveis em
uma grande parte da população doente. Nesta fase, o
medicamento já foi aprovado para ser comercializado. A
vantagem dos estudos fase IV é que eles permitem acompanhar
os efeitos dos medicamentos a longo prazo.
Artigo com pré-formulação
Solubilidade
Perfil térmico
Difratograma