Princípios de

Estereoquímica

• Carey Cap 2
• Anslyn Cap. 6

1
Considere todo e qualquer composto que possa ser representado pela fórmula C3H6O
(propanal, acetona, ciclopropanol e 2-metiloxirana (R e S), qual a relação entre eles?

H
O OH
O O
O

Isômeros: representa constituição de um composto e a combinação particular da

seqüência de átomos e ligações.

2
 Isômeria
(mesma fórmula
molecular)

Estereoisômeria
Constitucional (mesmas conectividades,
(diferentes conectividades) diferem espacialmente)

Conformacional Configuracional
(rotação ao redor de
(isômeros estereoquímicos)
ligações)

Óptica
(centro de quiralidade
Geométrica
/ R-S) (cis-trans / E-Z)

Enantiômeria Diasteroisômeria
(imagens especulares (não são imagens
não se sobrepõem) especulares e não se
sobrepõem)

Configuração: “The relative position or order of the

arrangement of atoms in space which caracterizes a particular
stereoisomer”
3
Duplas Ligações

Quando substituintes nos átomos de carbono sp2 numa dupla ligação não são idênticos,
duas moléculas estruturalmente distintas são coexistentes: diastereoisômeros

Barreira de rotação > 50 kcal/mol

cis

trans
 Descritores Estereoquímicos Z - E

Atribuição de configuração obedece a regra de prioridade de Cahn-Ingold-Prelog (1966):

os substituintes nos carbonos sp2 são classificados pelo número atômico. O átomo com
maior número atômico tem maior prioridade e o átomo com menor número atômico tem
menor prioridade.

A configuração é então especificada como Z (zusammen - juntos ) ou E (entgegen -

opostos), dependendo se ambos substituintes de maior prioridade estão no mesmo lado
ou lados opostos.
Se dois átomos ligados diretamente ao carbono sp2 são idênticos, a prioridade é
determinada por comparação entre os substituintes nestes átomos.

A configuração de um dos enantiômeros do 2-butanol é estabelecida como segue:

 átomo de maior prioridade “O”

 átomo de menor prioridade “H”
 dois outros átomos são “C”: CH3 (H, H, H), CH3CH2 (C, H, H); etil tem maior prioridade

H3C H

H3CH2C OH
(Z)-2-metilbutenol

Um átomo multiplamente ligado (dupla ou tripla) é contado como um substituinte para

cada ligação formal.
Aos pares de elétrons são atribuídos a prioridade mais baixa na convenção Cahn-Ingold-
Prelog.
Compostos Cíclicos

Assim como substituintes podem estar no mesmo ou lado oposto de uma ligação dupla,
eles podem estar no mesmo ou no lado oposto em compostos cíclicos.
cis/trans cicloalcanos podem representar dois estereoisômeros
H3C CH3 H3C H H CH
3

H H H CH3 H3C H
meso
enantiômeros

H3C CH3 H3C H H CH3

H H H CH3 H3C H

meso enantiômeros
Átomos Tetraédricos
Há uma importante característica estereoquímica associado com centros
tetraédricos. Se todos os quatro substituintes são diferentes, eles podem ser
dispostos em duas formas diferentes. Os dois diferentes arranjos são imagens de
espelho uma da outra, mas eles não podem ser sobrepostos.
Enantiômeria

 Enantiômeros nos quais o centro quiral (carbono quiral) é um carbono tetracoordenado com os
quatro ligantes diferentes (centro assimétrico) representam a grande maioria das moléculas
orgânicas quirais.

 Apesar desses termos (carbono quiral ou assimétrico) serem bastante difundidos na linguagem
química, seu uso é modernamente desencorajado como veremos adiante.

2-Butanol  molécula quiral

CH3CH2 H
H HO CH2CH3
OH
H3C CH3
 Certas substâncias podem ser “quirais”, mesmo sem possuir centros quirais. Outras
possuem carbonos quirais e são aquirais.

Ex.1 - Bifenilas com substituintes volumosos e diferentes em orto  rotação restrita (Atropisômeros).

Ex.2 – Alenos com quatro substituintes distintos em ambos carbonos sp2.

Ex.3 - Helicenos

Aquecimento leva à racemização!

[6]Heliceno

Ex.4 – Spiro compounds (spiranos): dois anéis compartilham o mesmo átomo.

Essa molécula é quiral?

 Geralmente procuramos planos de simetria para determinar se o

objeto é ou não quiral. Há algum nesse caso?

 Possui centro de simetria ou de inversão: rotação 180° seguido de

reflexão em um plano perpendicular ao eixo de rotação

 De fato, moléculas com um plano de simetria contém um eixo

impróprio S1 (rotação de 360° seguido de reflexão)

 Moléculas quirais não apresentam eixos de rotação imprópria Sn.

 Assim, se uma rotação de 360/n seguida de reflexão no plano

perpendicular ao eixo de rotação levar à mesma estrutura original,
a molécula é aquiral.
Uma molécula simétrica pode ser quiral?

Chiral molecules need not be asymmetric. Asymmetric is

defined as the complete absence of symmetry. However,
many chiral molecules have one or more proper rotation
axes -just no improper axes are present.
Terminologia moderna: Segundo Anslyn, os termos carbono quiral ou assimétrico não devem ser usados. Isso
porque a molécula é quiral, não o carbono (ou outro átomo). Ademais, há moléculas quirais sem carbonos
“quirais”, e ainda moléculas quirais que exibem simetria!

Preferência para centro estereogênico ou estereocentro - Um átomo ou um grupo de átomos onde a mudança de
dois ligantes produz um novo estereoisômero.
Qual o centro estereogênico da bifenila? E de um alceno?

Unidade estereogênica – Conceito mais amplo. Átomo ou grupo de átomos em que a

troca de um par de ligantes leva a um novo estereoisômero.

Ex. Mudando os ligantes de um grupo C=C, C=C=C ou de uma bifenila leva à formação de
um novo estereoisômero.
O critério necessário da não sobreponibilidade à sua imagem especular, para enantiomeria, pode ser
encontrado em compostos nos quais o centro estereogênico é diferente do carbono tetraédrico.

1960s

Em princípio aminas substituídas com 3 grupos diferentes apresentam chiralidade, porém a energia
de ativação para inversão piramidal é muito pequena e o par enantiomérico raramente é isolado.
1969
CH3CH2 H
H HO CH2CH3
OH
H3C CH3

2R 2S
Atividade Óptica: Rotação do plano da luz polarizada

As relações entre atividade óptica e quiralidade são historicamente correlatas e os

dois termos são erroneamente usados como sinônimos.
Atividade óptica refere-se a propriedade de uma mistura de moléculas (geralmente
uma solução) em rotacionar o plano da luz polarizada (+, -, d ou l).

Medidas de atividade óptica são úteis para o estudo de mecanismos de reações ⇨

relações estereoquímicas entre reagentes e produtos fornecem informações sobre a
topologia de intermediários e estado de transição.
Optical rotatory dispersion (ORD) curve

 Optical activity establishes that a

sample is chiral, but a lack of optical
activity does not prove a lack of
chirality.

 Dependência com comprimento de

onda utilizado
The standard measurement for rotation for a specific
chemical compound is called the specific rotation,
defined as an angle measured at a path length of 1
decimeter and a concentration of 1g/ml

(+), d = molécula dextrorotatória

(-), l = molécula levorotatória
 Descritores Estereoquímicos

Cahn-Ingold-Prelog (Sistema R,S)

Atribuição de configuração obedece a regra de sequência:

1. Ordene os substituintes no centro assimétrico em ordem decrescente de número

atômico. O átomo com maior número atômico tem maior prioridade e o átomo com
menor número atômico tem menor prioridade.

2. Oriente a molécula de modo que o átomo, ou grupo, de menor prioridade seja

direcionado para longe do plano de visão do observador.

3. A configuração é especificada como R (Latin rectus) ou S (Latin sinister) dependendo se a

ordem decrescente de prioridade aparece em sentido horário (R) ou anti-horário (S).
 Descritores Estereoquímicos
Sistema D,L

Utilizando as Projeções de Fischer, a configuração da molécula quiral é especificada como D ou L

dependendo se sua configuração é análoga ao D ou L-Gliceraldeído. As linhas horizontais
representam ligações saindo para frente do plano do papel, enquanto que as linhas verticais
representam ligações que se projetam para trás do plano do papel.
Cadeia principal é mantida na vertical, e o grupo mais oxidado é mantido no topo
 Descritores Estereoquímicos

Sistema D,L

Em uma projeção de Fischer, se o grupo R (carboidratos e aminoácidos) está na parte inferior e o

grupo carbonila (aldeído, cetona ou ácido carboxílico) está no topo, o descritor D é utilizado quando
o OH ou NH2 no penúltimo carbono (segundo a partir da carbonila) está para a direita, como no S-
gliceraldeído, e L é utilizada quando o OH ou NH2 está para a esquerda.
 Descritores Estereoquímicos

Sistema Erythro e Threo

Se dois centros estereogênicos tiverem dois grupos em comum, podemos atribuir os termos
erythro e threo. Para determinar o uso dos descritores erythro e threo, desenhe o composto
em uma projeção Fischer com os grupos distintivos na parte superior e inferior. Se os grupos
que são iguais são ambos o lado direito ou esquerdo, o composto é chamado erythro; se
estiverem em lados opostos, o composto é chamado threo.
 Descritores Estereoquímicos

Sistema Erythro e Threo

 Há duas eritroses: D e L; Logo as

designações eritro e threo são
insuficientes para definir totalmente a
estereoquímica

 Notar que numa relação erythro as

hidroxilas são anti (na forma
extendida)
 Descritores Estereoquímicos

Sistema Erythro e Threo

 Já numa relação threo as hidroxilas são

syn
 Descritores Estereoquímicos

Descritores M, P para sistemas helicoidais

Olhar através do eixo (tanto faz a direção);

Encontrar o grupo de maior prioridade próximo e longe;

M = minus

P = positive
Mais sobre atropisomerismo

Descritor estereoquímico: M e P (minus; plus)

 Olhar ao longo da ligação que rotaciona;
 Julgar os grupos de maior prioridade em cada lado;
 Inicie do anel mais próximo ao observador e vá do grupo de
maior prioridade ao de menor prioridade;

Primeiro caso descrito (1922)

Mais sobre atropisomerismo
Primeiro caso descrito (1922)
Descritor estereoquímico: Ra e Sa
 Olhar ao longo da ligação que rotaciona;
 Julgar os grupos de maior prioridade em cada lado;
 Inicie do anel mais próximo ao observador, vá do grupo de
maior prioridade ao de menor prioridade, primeiramente no
anel acima do plano e depois vá para o anel atrás do plano.
 Classe I: rotação rápida; tratar como
mistura racêmica;

 Classe III: isômeros estáveis por anos,

facilmente separáveis e tratáveis como
estereoisômeros isoláveis;

 Classe II: problemática; converter em

classe I ou III se possível.
 Boa parte dos fármacos exibe estrutura rígida (fitting sítio ativo), logo a possibilidade de atropisomerismo ocorrer é alta.
 Formas atropisomericas com atividade igual ou diferente?
 Akamptisomerization
Enantiomerization

Enantiomerization

Akamptisomerization
 Interconversão entre diastereoisômeros ocorre a
50°C em solução;

 Processo envolve o oxigênio sendo empurrado

para dentro do plano;
Diastereoisomeria

Diastereoisômeros são definidos como tendo a mesma constituição, mas diferem na

configuração em um ou mais centros estereogênicos.

2R, 3R 2S, 3S

2S, 3R 2R, 3S
Threo Erythro
Resolução Enantiomérica

Diasteroisômeros têm diferentes

propriedades químicas e físicas e
podem ser separados por
métodos convencionais.

Os enantiômeros são
regenerados numa etapa
posterior.
Resolução Enantiomérica
Resolução por Cromatografia

Depende da diferença da interação não ligante entre dois enantiômeros e uma substância quiral.

Esta é a base para a resolução cromatográfica com o uso de adsorventes quirais.

Interações não ligantes

entre os enantiômeros e o
adsorvente forma complexos
diastereoisoméricos de natureza
diferentes.

Isto significa que os dois

enantiômeros irão mover-se
pela coluna velocidades
diferentes e podem ser
separados.
Cromatografia Líquida de Alta Eficiência: HPLC
 O adsorvente é normalmente uma sílica derivatizada com um reagente quiral. Por
exemplo, grupos hidroxílicos na superfície da sílica podem ser covalentemente ligados a
um derivado de aminoácido.

Si H
H O
O N NO2
N
H
O

NO2
 Resolução Cinética
 É baseada na diferença da velocidade de reação entre enantiômeros com um reagente quiral.

 A energia do estado de transição para a reação de uma molécula quiral com outra pode ser diferente
para cada enantiômero, exibindo uma relação diastereoisomérica entre si.

 Também pode ser realizada reagindo os enantiômeros com um reagente não quiral na presença de um
catalisador quiral.
 Excesso enantiomérico

F= fração molar

A ideia é obter grandes ee em 50 % de conversão, pois

visa-se isolar um dos enantiômeros na forma “não
reagida”.

Num caso ideal, se um dos enantiômeros reage muito

mais rápido que o outro (~100x), obtem-se ee ~100% em
conversão de 50 %.

Se as taxas não forem muito diferentes (<10), atinge-se

alto ee apenas em maiores conversões, levando a baixo
rendimento do enantiômero desejado.
 Excesso enantiomérico: quantidade de excesso de um enantiômero em relação à mistura.

Por exemplo, um ee = 20% significa que há 40% de um isômero e 60 % de outro (60 – 40 = 20)
  Razão enantiomérica: re

 Razão diastereomérica: rd
Resolução Cinética

Enzimas são catalisadores

altamente eficientes e seletivos
para uma variedade de
transformações biológicas.

A maioria dessas
transformações envolvem
substratos quirais. E é usual
observar que um enantiômero é
mais reativo que o outro.
A própria enzima é quiral e a interação da enzima com um enantiômero produz uma
relação diastereoisomérica em relação ao outro. Assim, a interação enzima-substrato é
favorável para um dos enantiômeros e esta seletividade pode ser formulada em termos
de “Razão de Seletividade Enantiomérica” (E).

“mistura racêmica”
Excesso enantiomérico (e.e.):
Resolução Enzimática

1S, 2S

Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 7, No. 8, pp. 2247-2250, 1996

Topicidade – (“lugar” em grego)

Grupos Homotópicos, Enantiotópicos, Diastereotópicos

Considere o etano. Se um hidrogênio é substituído por outro ligante, cloro por exemplo, os dois modos de substituição
possíveis geram produtos idênticos.
Os dois hidrogênios são topologicamente, bem como quimicamente, idênticos e são designados ligantes/grupos
homotópicos.

As metilas acima também são homotópicas

 Grupos homotópicos são interconversíveis via uma

operação Cn;
Os produtos de substituição são sobreponíveis  Estão num mesmo ambiente químico, mesmo quando
sob uma influência quiral
Topicidade – (“lugar” em grego)
Se um processo similar envolve os dois prótons em C(2) do butano, uma mistura de
enantiômeros é formada. Assim, os prótons em C(2) são cunhados enantiotópicos, e os
carbonos “centros pró-quirais”

Centros pro-quirais

Se trocado por um Se trocado por um

grupo de maior grupo de maior
prioridade (D) dá  Grupos enantiotópicos são interconversíveis via uma
prioridade (D) dá
configuração R, logo é operação Sn
configuração S, logo é
chamado de pro-R  São distinguíveis quando sob uma influência quiral
chamado de pro-S
Topicidade – (“lugar” em grego)

Os dois prótons C3 são classificados como diasterotópicos. A substituição de qualquer

um deles gera moléculas que têm dois centros quirais

H(R/S ?) H(R/S ?)
CO2

H NH3

Grupos diasterotópicos também podem são pró-quirais e, portanto, podem ser

classificados como pró-R ou pró-S

H D D H
(R/S?) CO2 (R/S?) CO2

H NH3 H NH3
Os dois prótons heterotópicos em C1 tem deslocamentos químicos distintos (diasterotópicos)
Indentificação de enantiomêros via espectroscopia de RMN

No caso da preparação de derivados com novos centros quirais os dois enantiômeros

produzirão diasterômeros diferentes que podem ser identificados por espectros de RMN.

Via derivatização
O agente de derivatização mais usado neste caso é conhecido como reagente de
Mosher. Nele o anel aromático induz deslocamentos químicos diferentes para os
diasterômeros formados  aminas e alcoóis.

CF3
C CO2H
OCH3
Mosher's reagente
 RMN de 19F

J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 12, 1421 – 1430.

Via complexação com reagentes de deslocamento quirais

The complexes formed between the chiral shift reagent and the enantiomers are diastereomeric,
and thus can be resolved in NMR spectroscopy. The paramagnetic nature of the reagents
induces large chemical shifts, further assisting with the resolution of the spectral peaks
associated with the diastereomeric complexes

Europium tris[3-
(heptafluoropropylhydroxymethylene)-(−)-
camphorate]
 Grupos enantiotópicos;
mesmo ambiente químico

Enantiômeros
 Mistura 1:2 D:L

sem com
 Entre as reações enzimáticas que discriminam entre ligantes enantiotópicos está a
oxidação do etanol catalisada pela álcool dehidrogenase do fígado e do fermento.

O etanol é uma molécula pró-quiral e tem sido demonstrado que sua oxidação a
acetaldeído envolve perda do hidrogênio pró-R para a coenzima.

HS HR

H3C OH

D
D H

H3C OH H3C O

(S)-1-deuterio-etanol

H D H

H3C OH H3C O
(R)-1-deuterio-etanol
Classifique em homotópico, enantiotópico ou diasterotópico.

Há um eixo C2

Há um plano de simetria (S1)

 Pró-quiralidade
 Moléculas pro-quirais são aquelas que podem ser convertidas de aquirais para quirais em uma única etapa
Centros pro-quirais

 Centros trigonais também podem ser pró-quirais. A molécula original exibe duas faces para o ataque
nucleofílico. Estas faces têm uma relação de imagem especular e são enantiotópicas.

H3C H
face re

face si
 Essas duas faces são classificadas como “Re” (rectus) ou “Si” (sinister), de acordo com as
regras de seqüência.

 Se os substituintes aparecem no sentido horário ⇨ face Re. Se os substituintes aparecem

em sentido anti-horário ⇨ face Si.
Outros centros trigonais, incluindo ligações duplas C-C, apresentam duas
faces pró-quirais.

Ex.: Ácido E-butenodióico (reação de syn-dihidroxilação)

A adição de -OH syn leva à formação de um par de

enantiômeros; logo as faces são enantiotópicas
Atenção: A classificação homo, enantio e diastereotópico pode ser aplicada para faces, e não apenas
para átomos.
Estereoquímica Reacional: Seletividade vs. Especificidade

Uma reação estereosseletiva é aquela em que um

único reagente pode dar dois ou mais produtos
estereoisoméricos, e um ou mais desses produtos é
preferido sobre os outros - mesmo que a
preferência seja muito pequena.
Estereoquímica Reacional: Seletividade vs. Especificidade

Em uma reação estereoespecífica,

estereoisômeros de um reagente geram
produtos que são estereoisômeros um do
outro. Todas reações estereoespecíficas são
estereosseletivas, mas o contrário não é
válido
  Diferentes quantidades de estereoisômeros são
Estas reações são estereosseletivas? formadas

Estas reações são estereoespecíficas?  Mesmos produtos (e razões) são formados a partir de
diferentes estereoisômeros
Mais exemplos de reações estereoespecíficas
Bromação de alcenos: adição anti
Mais exemplos de reações estereosseletivas
Hidrogenação catalítica

Unfunctionalized alkene usually reacts by preferential syn delivery of hydrogen from the less
hindered face of the double bond. The degree of stereoselectivity is dependent on the reactant
structure, catalysts and reaction conditions. Donor functional groups, particularly hydroxy and
amino can be syn directive.
Reações enantiosseletivas (um caso particular de estereosseletivas)
Reações enantiosseletivas (um caso particular de estereosseletivas)

 1960s: L-DOPA para tratamento de Parkison;

L-DOPA

Síntese tradicional via resolução

enantiomérica após redução da enamida
Reações enantiosseletivas (um caso particular de estereosseletivas)

 Na mesma época, Wilkinson desenvolve um catalisador homogêneo para redução de olefinas

1g R$668.00 (Aldrich, 14/9/18)

Reações enantiosseletivas (um caso particular de estereosseletivas)

 Inspirado pelos resultados de Wilkison, Knowles (Monsanto) substitui a trifenifosfina por uma fosfina
quiral e enantiomericamente pura (1968)

Décima quinta fosfina candidata

Enamida precursora para L-DOPA

 Menthol

Preço: 1g R$ 3,698.00
 A preferência pela produção de um enantiômero ao invés de uma mistura é geralmente explicada em
termos de interações estéricas entre o ligante e o substrato pró-quiral

 Um diagrama de quadrantes identifica areas bloqueadas e abertas do catalisador; o substrato irá se

encaixar de maneira a diminuir as interações desestabilizantes, e assim o hidreto será transferido
preferencialmente a uma das faces da olefina
Reações enantiosseletivas (um caso particular de estereosseletivas)
Reações enantiosseletivas (um caso particular de estereosseletivas)