QUÍMICA ORGÂNICA FARMACÊUTICA – EXERCÍCIOS ESTEREOQUÍMICA

QUESTÃO 1) Os aminoácidos são compostos orgânicos quirais essenciais a todos os seres vivos, representando um
total de 20 tipos diferentes, podendo ser divididos em essenciais e não essenciais. Os aminoácidos essenciais (histidina,
isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano e valina) não podem ser sintetizados em nosso
organismo sendo necessário absorvê-los por meio da ingestão de alimentos. Já os aminoácidos não essenciais (alanina,
arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, prolina, serina e tirosina) podem ser
sintetizados no organismo, não sendo vital a sua ingestão para sua disponibilidade.
Os aminoácidos são os blocos de construção que por meio de ligações peptídicas (amídicas) entre si
construirão as estruturas de diversas proteínas. Eles constituem cerca de 20% de nossos corpos ou cerca de 50% de
nossa massa corporal sólida; sendo o maior componente em nossos corpos depois da água.
A estrutura básica dos aminoácidos é constituída de átomos de carbono (C),
hidrogênio (H), oxigênio (O) e nitrogênio (N), tendo um grupo amina e carboxila. O que
difere a estrutura destes compostos orgânicos é a presença de uma cadeia lateral (R)
ligada ao carbono alfa quiral que são distintas entre si.
A quiralidade (ou assimetria) do carbono alfa confere aos aminoácidos atividade óptica (com exceção da glicina
que possui dois hidrogênios no carbono alfa, não tendo, portanto, um carbono assimétrico). Dependendo da direção
do desvio da luz polarizada destes aminoácidos, os mesmo podem receber os prefixos D- e L- quando desviam a luz
polarizada para direita ou esquerda, respectivamente. O corpo humano só é capaz de absorver aminoácidos na forma
levogira, assim os aminoácidos das proteínas em nosso organismo possuem todos a configuração L.
A seguir temos representado a estrutura de um dos isômeros ópticos (D- ou L-) dos diferentes aminoácidos
existentes, com exceção da glicina. Sabendo que nem sempre um composto dextrógiro relaciona-se com a
configuração absoluta do carbono quiral R ou levógiro com configuração do carbono quiral S, responda:
a) Qual a configuração do absoluta do centro quiral (carbono alfa) de cada aminoácido apresentado?
b) Após identificar a configuração absoluta do carbono alfa quiral, e sabendo que as seguintes estruturas de
aminoácidos foram desenhadas na sua forma levógira: L-alanina, L-asparagina, L-ácido aspártico, L-tirosina, L-histidina,
L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina e L-triptofano e os seguintes na forma dextrógira: D-arginina, D-cisteína,
D-ácido glutâmico, D-glutamina, D-prolina, D-serina, D-fenilalanina, D-treonina e D-valina, qual o único aminoácido
levógiro ou dextrógiro que de fato demonstra que a configuração espacial S não necessariamente refere-se a um
composto levógiro ou R a um composto dextrógiro?
QUESTÃO 2) A estrutura diversificada dos aminoácidos assim como sua quiralidade relaciona-se a uma área
interessante de aplicação da química orgânica em alimentos. As proteínas em si não apresentam muito sabor, mas
cada aminoácido isolado tem seu próprio sabor básico característico e a combinação deles é um dos fatores
importantes na definição do sabor dos alimentos. O centro de informação japonês Umami relacionou diferentes
aminoácidos com características organolépticas relacionadas ao sabor dos alimentos como mostrado na figura a
seguir.

Existe uma generalização relativa à influência da quiralidade no sabor dos aminoácidos, isto é, as formas L são
consideradas amargas ou sem sabor enquanto as formas D apresentam sabor adocicado, porém nem sempre isso
ocorre. Por exemplo, alguns pares de enantiômeros, como L- e D-serina e L- e D-alanina, exibem características
relacionadas ao sabor adocicadas e semelhantes. Outros pares de enantiômeros têm gosto bastante diferente um do
outro, como a L-prolina, que tem um componente doce, e a D-prolina, que é amarga.
 Entender a importância da quiralidade de uma molécula não somente para que haja uma interação
farmacológica, mas também interações sensoriais é de suma importância para farmacêuticos que desejem se inserir
por exemplo na área de alimentos. Sabendo que o isômero S do aminoácido Prolina é responsável pelo sabor doce e
sua estrutura correspondente apresenta atividade óptica levógira e o isômero R é responsável pelo sabor amargo
tendo atividade óptica dextrógira, desenhe e nomeie os dois enantiômeros da Prolina relacionados ao sabor doce e
amargo.

QUESTÃO 3) O laboratório de Química Medicinal (LQMED) localizado na faculdade de farmácia da Universidade

Federal Fluminense, possui um grupo de pesquisas que trabalha com a síntese de moléculas com potencial inibitório
de enzimas do tipo serina protease. Visando planejar moléculas com melhores potenciais inibitórios o grupo utiliza
um tipo de síntese chamada de síntese assimétrica, a qual visa a obtenção de compostos enantiomericamente puros,
muitas vezes trabalhando com blocos de construções que contenham carbonos assimétricos como os aminoácidos.
Nesse contexto o grupo realiza o planejamento e síntese de moléculas chamadas de peptideomiméticas, que em geral,
é uma alternativa ao uso dos peptídeos naturais, uma vez que estes geralmente apresentam baixa estabilidade
química, reduzida biodisponibilidade e a suscetibilidade frente a proteases limitando o seu uso na clínica médica.
Dentro deste contexto um aluno de iniciação cientifica planejou uma série de compostos peptideomiméticos
empregando reações conhecidas, por exemplo de substituição nucleofílica sobre um intermediário derivado do
composto quiral isosorbídeo, o qual posteriormente reagiu com uma série de aminoácidos diferentes gerando os
compostos finais do tipo peptideomiméticos, conforme mostrado abaixo.
Observando o esquema sintético apresentado, é possível verificar uma mudança na configuração espacial de
um carbono quiral após a substituição nucleofílica realizada.
a) Você saberia descrever qual o tipo de substituição nucleofílica ocorreu (SN1 ou SN2)? Explique.
b) Em relação aos centros quirais do intermediário-chave, qual a configuração absoluta dos 4 carbonos assimétricos
presentes?
QUESTÃO 4) Um aluno de mestrado estava sintetizando um possível fármaco em um laboratório de química orgânica
da UFF. Para isso, foram testados alguns substituintes para 𝑅1 e 𝑅2 na molécula abaixo. O aluno usou dois possíveis
substituintes para 𝑅1: −𝐶𝐻3 e −𝑁𝐻2 e dois possíveis substituintes para 𝑅2: −𝑁𝐻2 e −𝑂𝐻. Combinando as duas
possibilidades de 𝑅1 com as duas possibilidades de 𝑅2, esse aluno sintetizou alguns compostos e descobriu,
posteriormente, que apenas as moléculas com configuração absoluta R são farmacologicamente ativas. Desenhe todas
as moléculas com configuração R combinando os possíveis substituintes.

QUESTÃO 5) Muitos fármacos apresentam isomeria óptica e seus estereoisômeros podem não apresentar a mesma
atividade farmacológica. Alguns fármacos causaram muitos problemas no passado por serem vendidos como mistura
racêmica, sendo que só um enantiômero possuía atividade farmacológica e o outro não, sendo, por exemplo,
teratogênico como foi o caso da Talidomida. Para que esse tipo de problema não ocorra novamente, você deverá
identificar o(s) centro(s) assimétrico(s) do fármaco abaixo, desenhar todos os seus estereoisômeros, definir sua
estereoquímica absoluta (R ou S) e, por fim, identificar os pares de enantiômeros e possíveis diastereoisômeros.Com
essa identificação, você um dia poderá testar cada estereoisômero e identificar quais são eutômeros e quais são
distômeros.

QUESTÃO 6) O molho Tabasco é feito a partir da pimenta-tabasco, que por sua vez é uma variedade da planta
Capsicum frutescens. Um dos componentes dessa pimenta é o 3-metil-1-pentanol. Quando essa molécula foi isolada
dessa pimenta, se observou a predominância da configuração S para o seu carbono assimétrico. Desenhe a estrutura
química desse composto apresentando a configuração predominante.