Diuréticos

Caso Clínico

O Sr. C, de 70 anos, possui um quadro de taquicardia, hipertensão leve, edema podálico

(edema dos pés e da parte inferior das pernas) e edema pulmonar. Ensaios bioquímicos
sanguíneos não revelam aumento de troponina T (biomarcador para lesão de cardiomiócitos),
porém apresentam ligeiro aumento da creatinina e do nitrogênio de uréia no sangue (BUN). O
ECG mostra evidências do antigo infarto do miocárdio. A ecocardiografia revela diminuição da
fração de ejeção ventricular esquerda (fração de sangue no ventrículo ao final da diástole,
que é ejetada quando o ventrículo se contrai) sem dilatação ventricular. Com base nos
achados clínicos de redução do débito cardíaco, congestão pulmonar e edema periférico, foi
estabelecido o diagnóstico de insuficiência cardíaca congestiva. O aumento de creatinina e
da uréia também indicam um elemento de insuficiência renal. A terapia farmacológica é
instituída incluindo um agente inotrópico positivo, um vasodilatador coronariano, um inibidor
da ECA e um diurético de alça. Após estabilizada a condição do Sr. C, no decorrer de 3 dias a
dose do diurético é diminuída e, em seguida, suspensa. A suspensão do esquema
farmacológico é acompanhada com uma dieta com baixo teor de sal e gordura.

Questionamentos:
1) Por que foi prescrito um diurético de alça para o Sr. C?
2) Quais outros diuréticos estão disponíveis e por que não foram escolhidos para este
contexto agudo?
3) Um grande problema dos diuréticos de alça e tiazídicos é a perda excessiva de K+. Qual
é a alternativa farmacológica utilizada. Explique baseado no mecanismos de ação das
drogas.
 Definições

Diuréticos: drogas que causam diurese (↑ volume de urina)

Natriurese: ↑ excreção renal de Na+

Ações que Explicam o Efeito Diurético

1. Inibição de proteínas transportadoras específicas

2. Inibição enzimática Ações sobre as

células do néfron
3. Antagonismo de receptores hormonais

4. Ação osmótica Modificação do

conteúdo do filtrado
Mecanismo Geral de Transporte da Célula Epitelial Renal

(Goodman & Gilman, 13ª. Ed.)

Processos Renais Básicos: Reabsorção de NaCl no Ramo
Ascendente Espesso da Alça de Henle
O Co-Transporte Na+-K+-2Cl-

(Goodman & Gilman, 13ª. Ed.)

Inibidores do co-transporte Na+-K+-2Cl- “diuréticos
de alça ou potentes”

Furosemida, bumetamida, torsemida e ácido etacrínico

Grupo de drogas quimicamente diversos

Derivados sulfonamídicos - furosemida e bumetamida

Sulfoniluréia: torsemida

Derivado do ácido fenoxiacético - ácido etacrínico

Inibidores do co-transporte Na+-K+-2Cl- “diuréticos
de alça ou potentes”

(Goodman & Gilman, 13ª. Ed.)

 Inibidores do co-transporte Na+-K+-2Cl- “diuréticos
de alça ou potentes”

Principais efeitos na excreção urinária:

↑ Na+, K+, H+, Cl-, Ca2+, Mg2+,, HCO3- e PO42- (furosemida)

Bloqueiam a capacidade de excretar urina diluída.

Farmacocinética:

Absorção- Oral (10-100%)

Eliminação - Renal (60-65%)

Biotransformação (35-40%)

t1/2 – 0,3 - 3,4 hs

Administração: v.o, i.m, e.v.

 Inibidores do co-transporte Na+-K+-2Cl- “diuréticos
de alça ou potentes”

Outros efeitos importantes: venodilatação.

Usos: edema pulmonar agudo, edema da ICC, cirrose, IRC, hipercalcemia,

hipertensão arterial.

Reações adversas:

Desequilíbrio eletrolítico (hiponatremia, hipopotassemia, etc.)

Alcalose.
Hiperglicemia.
Ototoxicidade (++ ácido etacrínico)
Processos Renais Básicos: Reabsorção de NaCl
no Túbulo Contorcido Distal

(Goodman & Gilman, 13ª. Ed.)

 Inibidores do co-transporte Na+-Cl- “diuréticos
tiazídicos e semelhantes às tiazidas”

Tiazídicos: CLOROTIAZIDA, HIDROCLOROTIAZIDA, METICLOTIAZIDA E

BENDROFLUMETIAZIDA
Semelhantes às tiazidas: CLORTALIDONA, INDAPAMIDA E METOLAZONA

(Goodman & Gilman, 13ª. Ed.)

 Inibidores do co-transporte Na+-Cl- “diuréticos
tiazídicos e semelhantes às tiazidas”

Principais efeitos na excreção urinária:

↑ Na+, K+, H+, Mg2+, HCO3 -, Cl- e PO4- (?), ↑↓Ca2+

↓ Capacidade de excretar urina diluída

Farmacocinética

Absorção - Oral (10-70%)

Eliminação - Renal (60-100%); Bile (Clortalidona)

t1/2 – 1,5 - 44 h

Administração: v.o.
 Inibidores do co-transporte Na+-Cl- “diuréticos
tiazídicos e semelhantes às tiazidas”
Usos:

➢ Edema da ICC

➢ Edema causado no período pré-menstrual e terapia de

reposição hormonal

➢ Edema causado por corticoterapia

➢ Diabetes Insipidus nefrogênico

➢ Síndrome nefrótica, IRC e glomerulonefrite aguda

➢ Cirrose hepática

➢ Osteoporose

➢ Intoxicação por Br-

 Inibidores do co-transporte Na+-Cl- “diuréticos
tiazídicos e semelhantes às tiazidas”

Reações Adversas:

Anormalidades hidroeletrolíticas:

Hiponatremia, hipopotassemia, hipocloremia,

hipomagnesemia, hipercalcemia e hiperuricemia, alcalose
metabólica, depleção do vol. extracelular, hipotensão.

↑ glicemia: ↓ secreção de insulina

Processos Renais Básicos: Reabsorção de Na+ e Secreção
de K+ no Túbulo Contorcido Distal e Ducto Coletor

(Goodman & Gilman, 13ª. Ed.)

Processos Renais Básicos: Reabsorção de Na+ e Secreção
de K+ no Túbulo Contorcido Distal e Ducto Coletor

(Goodman & Gilman, 13ª. Ed.)

Diuréticos Poupadores de Potássio Não-Esteroides
TRIANTERENO E AMILORIDA

(Goodman & Gilman, 13ª. Ed.)

 Diuréticos Poupadores de Potássio Esteroides
ESPIRONOLACTONA, ESPLERENONA, CANRENONA, CANRENOATO

(Goodman & Gilman, 13ª. Ed.)

 Diuréticos Poupadores de Potássio
Principais efeitos na excreção urinária:
↑ Na+ e Cl-
↓ K+, H+

Farmacocinética:

Absorção - Oral (15-70%)

Eliminação - Renal (amilorida); Biotransformação
(triantereno e espironolactona - metabólito ativo).
t1/2 – 1,6 – 2,1 h.

Usos: associação com diuréticos de alça e tiazídicos,

hiperaldosteronismo primário.

Reações adversas: hiperpotassemia,

Esteroides: ginecomastia, impotência, diminuição da libido e

irregularidade menstrual.
 Diuréticos Osmóticos
Características Ideais:

- Livremente Filtrado

- Pouco ou nada reabsorvido

- Relativamente inerte

- Resistente ao metabolismo
 Diuréticos Osmóticos
Mecanismo de Ação:
- Inibição da reabsorção proximal ativa

Principais efeitos na excreção urinária:

↑ Na+, K+, Ca2+, Mg2+, HCO3 -, Cl- e PO42-

Farmacocinética:
Administração e.v. (manitol)

Eliminação - Renal (manitol)

t1/2 : 0,25-1,7 h

Usos: IRA, glaucoma, edema cerebral

 Tratamento da Hipocalemia

Diuréticos poupadores de potássio

Alimentação

- Ameixa, laranja, banana, figo, uva passa, damasco,

batata e tomate

Suplementação de potássio

- Xarope

- Comprimido de liberação entérica

- Comprimido com matriz cérea (liberação prolongada)

- KCl microencapsulado
Farmacologia
dos
Antianginosos
 Caso Clínico
GB, um homem de 62 anos de idade com história de hipertensão, diabetes e
hipercolesterolemia começa a sofrer de episódios de dor torácica ao fazer esforço físico. Uma
semana depois do primeiro episódio, GB teve uma crise de dor torácica enquanto cortava
grama. 20 minutos após ter iniciado a crise, GB tomou 2 comprimidos de nitroglicerina
sublingual de sua esposa. Dentro de poucos minutos após ter tomado o medicamento, sentiu-se
muito melhor. Com efeito, GB sente-se tão bem que resolve tomar uma das pílulas de sildenafil
(Viagra®) que um amigo lhe havia oferecido anteriormente. Alguns minutos depois de tomar
sildenafil, GB apresenta rubor e dor de cabeça latejante e sente o coração disparado. Ao
levantar-se, sente tonteira e desmaia. É imediatamente levado ao departamento de emergência,
onde descobrem que está com hipotensão grave. É rapidamente colocado em decúbito dorsal
com as pernas elevadas e monitorado até recuperar a consciência. O médico considera a
administração de um agonista α-adrenérgico, como a fenilefrina, mas a rápida melhora da
hipotensão do paciente após ter sido colocado em decúbito dorsal sugere não haver
necessidade de intervenção farmacológica. Após a recuperação de GB, o médico discute com
ele os perigos de tomar medicamentos sem prescrição e, especificamente, o risco da
administração concomitante de nitratos orgânicos e sildenafil.
 Questionamentos

1 – Qual o mecanismo pelo qual a nitroglicerina sublingual atua tão rapidamente

para aliviar a dor torácica? Considere os mecanismos de ação dessa classe de

drogas.

2 – Quais os efeitos adversos comuns da nitroglicerina?

3 – Como os nitratos orgânicos e o sildenafil podem interagir para produzirem

uma precipitação da pressão arterial?

4 – Qual classe de drogas seria útil para o controle da angina do paciente?

Justifique.
 Sistema Cardiovascular

PA = DC x RP
Coração/Pulmão
(16%)

PA = pressão arterial
AD AE
DC = débito cardíaco (FC x VS)
VE RP = resistência periférica
VD

Sistema Venoso Sistema Arterial

(64% do Volume (13%)
Circulante)

PAM = PAS + (PAD x 2)

3
PAM = Pressão arterial média
PAS = Pressão arterial sistólica
Capilares
Vasos de PAD = Pressão arterial diastólica
(7%)
Resistência
Suprimento e Demanda de O2 do Miocárdio

(Golan 3ª. Ed.)

Consequência da má perfusão tecidual
 Tipos de Angina
“Dor torácica compressiva, súbita e grave que pode irradiar pelo pescoço, pela
mandíbula, pelas costas e pelos braços”

1. Angina típica, clássica, estável ou induzida por esforço

Causada por obstrução (aterosclerose) → isquemia!
Padrão de dor e a intensidade do esforço não variam durante um tempo

2. Angina instável (entre angina estável e IM)

Induzida por esforço menor, que aumenta com novos episódios, associado à
falta de ar súbita.
Qualquer episódio de angina em repouso com mais de 20 min.

3. Angina Prinzmetal, variante, vasoespástica ou de repouso

Ocorre em repouso resultante de espasmo da artéria coronária.
Não está relacionada com atividade física, frequência cardíaca e pressão
arterial.

4. Síndrome coronariana aguda

Emergência resultante do rompimento da ruptura da placa aterosclerótica →
trombose intraluminal e oclusão vascular.
 Estimulação dos Receptores Adrenérgicos

LEMBRETE!!!!!

Tecido e
α1 α2 β1 β2
Efeito
Vasos Constrição/
Constrição -x- Dilatação
Sanguíneos Dilatação
Brônquios Constrição -x- -x- Dilatação
Coração
(Frequência -x- -x- Aumento Aumento
cardíaca)
Coração
Aumento Aumento
(Força de -x- -x-
contração)
Controle Autônomo da Atividade Cardíaca – Estimulação Simpática
Catecolaminas
Ca2+

1

βγ α βγ α + AC
Gs +
AMPc
ATP

PKA
Ca2+

Inervação simpática: Nós sinoatrial e atrioventricular

Contração
Figura adaptada por Bispo-da-Silva, L.B.
Geração de PAs
 β-bloqueadores
Metoprolol, atenolol (β1-seletivos)
Propranolol (não seletivo)

Primeira escolha para angina de esforço, angina instável e síndrome coronária aguda

Podem agravar a angina vasoespástica se utilizados em monoterapia

Mecanismo de ação:

↓ contratilidade e frequência cardíacas (efeitos inotrópicos e cronotrópicos

negativos): ↓ consumo de O2 do miocárdio, no repouso e no esforço!

Preferir os β1-seletivos: menos efeitos adversos!

 β-bloqueadores

Contra indicados: diabetes insulino-dependente, asma, disfunção do nódulo

átrio ventricular;

Não remover abruptamente (precipitação da angina e morte súbita →

sensibilidade aumentada a agonistas beta-adrenérgicos???).
 Nitrovasodilatadores

Nitratos Orgânicos

5-mononitrato
Nitroglicerina Dinitrato de Isosorbida de Isosorbida

Desnitração enzimática
Nitratos orgânicos
Enzimas mitocondriais NO Relaxamento
e outras (?)
 Nitratos orgânicos Ca2+ K+

ATPase
Membrana Plasmática

GTP
K+
NO GCS
Ca2+
GMPc +

PKG Miosina
+ Fosfatase MLCK
-

Pi Pi
+

ATPase

Ca2+ Ca2+ Relaxamento

Figura adaptada por Bispo-da-Silva, L.B.
 Nitratos orgânicos

Venodilatadores (maior quantidade de enzimas

metabolizadoras?);

Vasodilatação arterial: face, pescoço e meninges;

Vasodilatação arterial sistêmica: ↑ doses;

Diâmetro dos vasos vs. Vasodilatação coronariana:

>200 μM (+++); <100 μM (±);
Principais Ações dos Nitratos Orgânicos

(Golan 3ª. Ed.)

 Farmacocinética
Lipossolúveis; administração endovenosa, cutânea, sublingual e oral;

Metabolismo de primeira passagem (exceção: mononitrato de isossorbida)

(Katzung 13ª. Ed.)

Controle das crises: nitroglicerina sublingual

 Nitratos Orgânicos
Tolerância (pouco compreendida): ↓ da resposta vasodilatadora

↓ capacidade do MLV em metabolizar os nitratos

↑ descarga simpática (taquicardia reflexa);
Retenção de Na+ e H2O;
↑ da resposta vascular a agentes vasoconstritores
(Ang II, serotonina e fenilefrina);

Interromper a terapia 8 -12 horas diariamente.

Dependência: vasoespasmo após exposição repetida.

Efeitos adversos: Cefaléia pulsátil, tontura, hipotensão postural, taquicardia;

Interação entre nitratos e inibidores da PDE5: precipitação da angina e morte!

 Bloqueadores de Canais de Ca2+:
Atuam sobre os canais de Cálcio Voltagem Dependentes do tipo L.

Pertencem a 3 classes quimicamente distintas:

1- Fenilalquilaminas (Verapamil)
2- Diidropiridinas (Nifedipino, Anlodipino)
3- Benzotiazepinas (Diltiazem)
Nifedipina

Verapamil
DILTIAZEM
 Mecanismo de Ação dos Bloqueadores
Bloqueador
de Canal de de Canal de Cálcio
Ca2+ do tipo L

2+
Ca2+
Ca

Canal de Ca2+ voltagem

dependente do tipo L

Ca2+

Ca2+ CAM/ Ca2+ MLCK

Pi Pi
Relaxamento
Contração
(Adaptado de Golan 3ª. Ed.)
 Bloqueadores de canal de Ca2+
Propriedades farmacológicas

Tecido vascular: relaxamento do músculo liso, pouco efeito sobre os leitos

venosos → pouco efeito sobre a pré-carga;
Músculo cardíaco

Células cardíacas: podem produzir efeito

inotrópico negativo (↓força de contração)

Nifedipino: não afeta condução AV

Verapamil: ↓ atividade marca-passo e
↓ condução AV

(Adaptado de Rang & Dale, 8ª. Ed)

Efeito vasodilatador: diidropiridinas > verapamil > diltiazem

 Bloqueadores de canal de Ca2+
Usos:
Angina variante: drogas de primeira escolha (vasodilatação coronária)
Angina de esforço: usados quando bloqueadores beta-adrenérgicos não
foram efetivos
Angina instável: verapamil e diltiazem são utilizados se betabloqueadores
não são tolerados e se não há presença de disfunção ventricular/comprometimento
da condução AV

Reações Adversas:

Cefaléia, rubor, tonteira, edema periférico, constipação.

Agravamento da angina (nifedipino): taquicardia reflexa.

Interações medicamentosas importantes:

Verapamil ou diltiazem com beta-bloqueadores (pode causar bloqueio AV

e/ou depressão grave da função ventricular);

Verapamil e digoxina (exacerbação dos distúrbios de condução do nó AV).

 Bloqueadores de canal de Ca2+

Farmacocinética:

Boa absorção oral; metabolismo de primeira passagem

(metabólitos ativos – verapamil e diltiazem; inativos – diidropiridinas).

Ligam-se extensamente à proteínas plasmáticas (70 – 98%).

Anlodipino, felodipino e nifedipino de liberação prolongada (retard)

vs. nifedipina de ação curta.

➢A liberação lenta favorece menos o aparecimento de taquicardia reflexa!

 Bloqueador de canal de Na+

Ranolazina

Mecanismo de ação: Inibe correntes de K+ e Na+ (preferencial) dos

miócitos cardíacos: melhora a sobrecarga de Na+ e Ca2+ intracelular
→ melhora da disfunção diastólica presente na insuficiência cardíaca.

Utilizada como terapia complementar

Absorção v.o.
t1/2 7h
Efeitos adversos: tontura, cefaleia, náuseas. Arritmias??
 Drogas que Afetam

Predominantemente a

a Força de Contração Cardíaca

 Caso Clínico

O Sr. C, de 70 anos, possui um quadro de taquicardia, hipertensão leve, edema podálico

(edema dos pés e da parte inferior das pernas) e edema pulmonar. Ensaios bioquímicos
sanguíneos não revelam aumento de troponina T (biomarcador para lesão de cardiomiócitos),
porém apresentam ligeiro aumento da creatinina e do nitrogênio de uréia no sangue (BUN). O
ECG mostra evidências do antigo infarto do miocárdio. A ecocardiografia revela diminuição da
fração de ejeção ventricular esquerda (fração de sangue no ventrículo ao final da diástole,
que é ejetada quando o ventrículo se contrai) sem dilatação ventricular. Com base nos
achados clínicos de redução do débito cardíaco, congestão pulmonar e edema periférico, foi
estabelecido o diagnóstico de insuficiência cardíaca congestiva. O aumento de creatinina e
da uréia também indicam um elemento de insuficiência renal. A terapia farmacológica é
instituída incluindo um agente inotrópico positivo, um vasodilatador coronariano, um inibidor
da ECA e um diurético de alça. Após estabilizada a condição do Sr. C, no decorrer de 3 dias a
dose do diurético é diminuída e, em seguida, suspensa. A suspensão do esquema
farmacológico é acompanhada com uma dieta com baixo teor de sal e gordura.

Questionamentos:
1) Por que foi prescrito um agente inotrópico positivo o Sr. C?
2) Discuta a segurança da utilização do agente inotrópico e os possíveis efeitos adversos.
3) A utilização de um diurético nesse caso pode interferir nos efeitos do agente inotrópico
positivo?
 Contração do Músculo
Cardíaco:
Importância da capacidade
de armazenamento de Ca2+
no retículo sarcoplasmático

(Adaptado de Rang & Dale, 8ª. Ed)

Controle Autônomo da Atividade

Cardíaca: Estimulação Simpática

(Rang & Dale, 8ª. Ed)

 Drogas que Aumentam a Contratilidade do Miocárdio:
Glicosídeos Cardíacos
“São esteroides, que ocorrem como glicosídeos esteroidais, os quais

apresentam alta especificidade e poderosa ação sobre o músculo cardíaco”.

Dedaleira e Estrofanto

Digitalis purpurea Digitalis lanata Strophantus gratus

Digoxina, Digitoxina e Ouabaína

 Drogas que Aumentam a Contratilidade do Miocárdio:
Glicosídeos Cardíacos

William Withering, 1785 Digitalis purpurea

"No ano de 1775 tive minha atenção despertada para uma receita popular destinada à
cura da hidropisia. Dizia-se que esta receita fora mantida em segredo por uma velha que
conseguia curar pacientes em que o tratamento médico havia falhado (...). A receita
compunha-se de diferentes plantas, em número de 20 ou mais; porém, não foi muito
difícil para um conhecedor destes assuntos perceber que a planta ativa dentre as
empregadas não poderia ser outra senão a digital".
Drogas que Aumentam a Contratilidade do Miocárdio:
Glicosídeos Cardíacos
Estimulação elétrica

Registro

Estimulador
Elétrico
Banho Músculo papilar ventricular de gato
Gold & Catell, 1940
Tecido cardíaco isolado

(Adaptado de Katzung, 9a edição)

 Mecanismo de Ação:
Relação Inibição da Na+/K+ ATPase & Aumento do Ca2+ intracelular

Glicosídeos
Cardíacos

-
 Mecanismo de Ação: Efeitos Autonômicos

Vago
Gold et al., 1939
Freqüência cardíaca

Ach

SA/AV Fibra Muscular

M2
Atropina

Normal

Aumento da Atividade Vagal

Atividade vagal
 Edema Pulmonar Estase
Débito Cardíaco
Sangüínea

Perfusão Renal

Retenção Hídrica Edema

Glicosídeos Cardíacos

Débito Cardíaco Estase

Sangüínea

Perfusão Renal

Edema Periférico Diurese Edema

 Drogas que Aumentam a Contratilidade do Miocárdio:
Glicosídeos Cardíacos

Usos

Insuficiência cardíaca: não melhoram a sobrevida!

Interações importantes

Diuréticos (K+), verapamil, amiodarona (aumentam os

efeitos pró-arrítmicos dos glicosídeos cardíacos)

Farmacocinética

Administração oral ou E.V.

Moléculas polares: excreção renal