FATOR TEMPO EM RESPOSTA DO TECIDO NORMAL À IRRADIAÇÃO

A resposta dos tecidos normais a exposição à radiação terapêutica deve ser

considerada ao longo de uma ampla gama de durações globais de tratamento, a
partir de minutos, em tratamento com dose única estereotáxica, de muitos meses a
anos, como em cenários de re-irradiação. Vários processos distintos definem o fator
tempo para a morbidade induzida pela radiação, diferentemente em diferentes
(grupos de) tecidos. Primeiro, em uma escala curta de minutos a horas, a
recuperação incompleta do dano subletal pode reduzir a tolerância à radiação de um
tecido, particularmente em relação às sequelas de radiação tardias. Em segundo
lugar, ao longo de um intervalo de dias a semanas, isto é, durante um curso regular
de radioterapia fraccionada com tempos de tratamento globais variáveis, a
regeneração tecidual induzida por radiação (repopulação) pode modular a tolerância
à radiação. Esta resposta compensatória induzida por radiação é observada nos
tecidos que respondem precocemente. Em terceiro lugar, ao longo de um intervalo
de meses a anos, a restauração em longo prazo pode ocorrer em alguns tecidos, o
que os torna mais resistentes à re-irradiação.

Repopulação é o termo usado para descrever a resposta de regeneração dos

tecidos que reage precocemente à irradiação fracionada, o que resulta em um
aumento na tolerância à radiação com o aumento do tempo total de tratamento.

 OBSERVAÇÕES CLÍNICAS

Um número de estudos clínicos com protocolos de radioterapia acelerados, isto

é, com um tempo de tratamento global encurtado, resultou num agravamento dos
efeitos secundários da radiação precoce. O exemplo mais proeminente é o teste
CHART de cabeça e pescoço, em que uma dose total de 54 Gy foi administrada em
36 frações em apenas 12 dias, comparado com 66 Gy administrados em 33 frações
em 6,5 semanas no braço controle. Houve um desvio significativo dos efeitos da
mucosa bucal em direção a reações confluentes mais severas, resultando em uma
incidência de 73% com CHART versus 43% com o fracionamento convencional. A
mucosite oral cicatriza em certa proporção de pacientes que recebem radioterapia
para câncer de cabeça e pescoço durante as últimas semanas de tratamento,
enquanto esta é uma observação rara nas fases iniciais da terapia quando doses
abaixo de 2 Gy são administradas. Isso mostra que a capacidade de repopulação é
limitada pela dose de radiação diária ou semanal.

 OBSERVAÇÕES EXPERIMENTAIS

No exemplo ilustrado na fig 01, em que a mucosa oral foi irradiada com 5 ×
3 Gy / semana durante 1, 2 ou 3 semanas, seguida de doses de teste graduadas
para avaliar a tolerância à radiação remanescente. A irradiação ao longo de 1
semana diminuiu claramente a ED50 (dose na qual a ulceração era esperada em
50% dos animais) para a irradiação do teste de terminação, o que reflete a
diminuição da tolerância do tecido residual pela dose fraccionada. Mas, apesar da
irradiação em curso nas semanas 2 e 3 nenhuma redução adicional no teste foi
encontrada, indicando o início dos processos de repopulação compensatória no final
da primeira semana.

Fig 01: Alterações na tolerância à radiação da mucosa oral com o tempo total de
tratamento.

 MECANISMO DE REPOPULAÇÃO

Nos tecidos não perturbados, as células-tronco dividem-se, em média, em uma

nova célula-tronco e uma célula diferenciadora. Essas divisões são chamadas
assimétricas, pois duas células diferentes são geradas. Para produção adicional de
novas células-tronco, como postulado com base na compensação de dose durante a
repopulação, pelo menos uma fração das divisões de células-tronco deve resultar
em duas filhas de células-tronco, esse padrão é descrito como divisão simétrica.
Portanto, uma perda de assimetria das divisões de células-tronco é um mecanismo
essencial subjacente ao repopulação em tecidos normais.

A mucosa oral humana e outros tecidos são capazes de compensar doses

semanais de cerca de cinco vezes 0,5 a 1,0 frações de 2 Gy. Para que isso ocorra,
supondo que a fração sobrevivente das células-tronco após cada fração de 0,5 de
radiação, cinco divisões simétricas são necessárias em 7 dias. Isso requer um
tempo médio de ciclo celular de 1,4 dias se todas as divisões forem simétricas. Em
comparação com tempos de ciclo celular de pelo menos 3,5 dias em tecido não
perturbado, isso indica uma clara aceleração da proliferação de células-tronco como
o segundo mecanismo de repopulação.

Foi demonstrado in vitro que as células “esterilizadas” ainda podem passar por
um número limitado de divisões, mesmo após altas doses de radiação. Portanto,
pode-se supor e indiretamente concluir, a partir de estudos experimentais, que,
similarmente in vivo, podem ocorrer divisões abortivas de células esterilizadas ou
condenadas. Esta atividade proliferativa limitada resulta em células filhas que sofrem
diferenciação quase normal e, deste modo, contrariam a perda de células em curso.
Quantitativamente, na mucosa oral, as células esterilizadas por radiação devem, em
média, passar por duas a três divisões abortivas cada uma, a fim de explicar a
produção celular medida.

 REGULAMENTAÇÃO DE REPOPULAÇÃO
Em conclusão, a perda de assimetria no compartimento de células estaminais é
regulada independentemente da aceleração da proliferação, presumivelmente por
processos autoregulatórios com base na depleção de células estaminais. A
aceleração das divisões de células-tronco, ao contrário, é controlada pela hipoplasia
geral do tecido. A taxa de proliferação de células-tronco se traduz, então, na taxa
inicial de divisões abortivas de células esterilizadas, que subsequentemente
desacelera com acúmulo de danos. No entanto, as células condenadas também
podem responder diretamente aos sinais parácrinos liberados devido à hipoplasia
tecidual.
  CONCLUSÃO
Os processos de repopulação que ocorrem nos tecidos normais que
respondem precocemente à radiação seguem uma biologia muito complexa. Os
principais mecanismos biológicos são perda de assimetria e aceleração da divisão
de células-tronco, bem como divisões abortivas de células esterilizadas. Um número
de parâmetros, que modulam a resposta de repopulação, como a intensidade da
dose (dose semanal), foi identificada. No entanto, os mecanismos regulatórios
precisos (moleculares) da repopulação tecidual durante a radioterapia fracionada
ainda permanecem pouco claros. Estes sinais reguladores seriam alvos atrativos
para a modulação baseada na biologia dos efeitos de radiação nos tecidos normais
que respondem precocemente e, assim, também correspondem aos efeitos tardios
consequentes.