FUNDAÇÃO TÉCNICO-EDUCACIONAL SOUZA MARQUES

ESCOLA DE MEDICINA SOUZA MARQUES

Fabrício Gomes da Silva

Medicina 3° Ano – Turma 133

RIO DE JANEIRO
2014
Índice
1. Módulo 1.....................................................................................................pg. 3
1.1. Farmacocinética - Absorção.......................................................pg. 4
1.2. Farmacocinética - Vias de Administração...............................pg. 10
1.3. Farmacocinética - Distribuição de Fármacos..........................pg. 17
1.4. Farmacocinética - Biotransformação de Fármacos.................pg. 23
1.5. Farmacocinética - Eliminação de Fármacos...........................pg. 26
1.6. Princípios da Ação Medicamentosa.........................................pg. 29
1.7. Consequências das Interações Medicamentosas......................pg. 33
2. Módulo 2...................................................................................................pg. 39
2.1. Modulação Farmacológica da Transmissão Adrenérgica.......pg. 40
2.2. Usos Terapêuticos das Aminassimpaticomiméticas.................pg. 50
2.3. β-Bloqueadores.........................................................................pg. 59
2.4. α -Bloqueadores........................................................................pg. 65
2.5. Modulação Farmacológica da Transmissão Colinérgica........pg. 73
2.6. Bloqueadores Colinérgicos.......................................................pg. 81
3. Módulo 3....................................................................................................pg.86
3.1. Farmacologia da Transmissão Neuromuscular.......................pg. 87
3.2. Anestésicos Locais....................................................................pg. 95
3.3. Analgesia Central...................................................................pg. 104
3.4. Anti-Inflamatórios Não Esteroidais (AINES).........................pg. 115
3.5. Anti-Inflamatórios Esteroidais Glicocorticoides....................pg. 124
3.6. Controle Farmacológico das Reações Alérgicas...................pg. 133
4. Módulo 4.....................................,,,,,,,,.....................................................pg.139
4.1. Modulação Farmacológica da Excitação Cardíaca.................pg. 140
4.2. Modulação Farmacológica Contração/Relaxamento Cardíaco.....pg. 155
4.3. Farmacologia Contração/Relaxamento do Músculo Liso.......pg. 171
4.4. Neurotransmissores-Transmissão GABAérgica, Glutamatérgica...pg. 179
4.5. Neurotransmissores - Sinapses Serotoninérgicas.....................pg. 190
5. Referências Bibliográficas..............................................................pg.199

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1.1. Farmacocinética - Absorção........................................pg. 4
1.2. Farmacocinética - Vias de Administração.................pg. 10
1.3. Farmacocinética - Distribuição de Fármacos...........pg. 17
1.4. Farmacocinética - Biotransformação de Fármacos..pg. 23
1.5. Farmacocinética - Eliminação de Fármacos.............pg. 26
1.6. Princípios da Ação Medicamentosa...........................pg. 29
1.7. Consequências das Interações Medicamentosas.......pg. 33

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1.1. Farmacocinética - Absorção

 Droga é diferente de Fármaco

 Todo fármaco é uma droga, mas nem toda droga é um fármaco
 Fármacos possuem efeito terapêutico (Substância ativa do medicamento)
 Drogas provocam alterações metabólicas, mas nem sempre tem efeito terapêutico

Farmacocinética – Deslocamento do fármaco no organismo

 O que o organismo faz com o fármaco

Absorção -> Distribuição -> Biotransformação (Metabolização) -> Excreção (Depuração)

Farmacodinâmica - Mecanismo de ação do fármaco

 O que o fármaco faz com o organismo

Fases envolvidas na resposta terapêutica

1. Escolha das vias de administração

2. Fase Farmacêutica

Formulação Terapêutica -> Partículas do fármaco -> Fármaco em solução ->

Fármaco no sangue

3. Fase Farmacocinética – Absorção – Distribuição – Biotransformação – Excreção

4. Fase Farmacodinâmica

Absorção – É quando o fármaco sai de um compartimento e vai para a corrente sanguínea

 É a taxa e a extensão na qual um fármaco deixa o seu local de administração alcançando a

circulação sistêmica

Passagem de fármacos através de membranas celulares

 A membrana plasmática celular representa uma barreira comum a passagem de fármacos

 A membrana plasmática consiste em uma camada dupla de lipídios anfipáticos, formando
uma fase hidrofóbica no interior dessa dupla camada lipídica e uma fase hidrofílica no
exterior no exterior da dupla camada
 Fosfolipídios de membrana – Anfipáticos – Parte Hidrofílica + Parte Hidrofóbica
 A membrana plasmática apresenta uma impermeabilidade relativa a moléculas altamente
polares
 Proteínas da membrana embutidas na camada dupla de fosfolipídios atuam como
receptores, e também são alvos seletivos para ação dos fármacos, também podem atuar
como canais iônicos e transportadores

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Mecanismos de Transporte

Transporte Passivo – Os fármacos atravessam as membranas por processos passivos,sem

gasto de energia

 Difusão Passiva – Ocorre a favor do gradiente de concentração, em virtude da

solubilidade na camada dupla lipídica
 Difusão Facilitada – Ocorre a favor do gradiente de concentração, mas com o auxilio de
carreadores (Seletivo, Saturável)

Transporte Ativo – Ocorre com um gasto de energia, aonde o transporte é mediado por
carreadores. Movimento contra o gradiente de concentração e eletroquímico. Apresenta
algumas características como saturabilidade, seletividade

 Endocitose / Exocitose – Ocorre quando é necessário o transporte de macromoléculas

Fatores que influenciam a absorção de fármacos

1. Propriedades Químicas do Fármaco

2. Fatores Fisiológicos
3. Fatores relacionados ao paciente

1. Propriedades Químicas do Fármaco

 Natureza Química - gás, sólido, liquido
 Tamanho das Partículas
 Formulação Terapêutica – Dependerá da natureza físico-química do fármaco
 Solubilidade – ( Hidrossolúvel x Lipossolúvel ) - Lipossolúveis são melhores absorvidos
 Grau de Ionização – pKa x pH do meio
 Mecanismo de ação
 Local de ação do medicamento
 Dosagem – Quantidade de fármaco na forma farmacêutica

- Revestimento entérico (intestino) - Ocorre esse revestimento entérico para proteger o

fármaco até o seu local de ação, evitando sua metabolização no suco gástrico pelo HCl

Grau de Ionização

Fármacos geralmente são ácidos ou bases fracos

Fármacos sem carga atravessam mais facilmente a membrana

Fármacos em sua forma não ionizada são lipossolúveis (lipossolubilidade relativa) e podem se
difundir mais facilmente através da membrana celular

Formas ionizadas devido a presença de cargas, possuem maior dificuldade de atravessar a

membrana, pois a membrana é neutra

pKa – É o pH no qual metade do fármaco encontra-se em sua forma ionizada e outra metade
do fármaco encontra-se sobre sua forma não ionizada

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AB (Forma não ionizada – lipossolúvel) ----- A+ + B- (Formas ionizada – hidrossolúveis)

AB – Forma não ionizada – Por ser lipossolúveis, e não possuírem carga, se difundem mais
facilmente através da membrana celular

Equação de Henderson – Hasselbach

pH = pKa + log [forma não dissociada] /[forma dissociada]

Ácidos Fracos – Fármacos Ácidos

HA [forma não ionizada = não dissociada] ----- H+ + A- [forma ionizada = dissociada]

Para ácidos -> pH = pKa + log [forma não ionizada] / [forma ionizada]

Ácido não se dissocia em solução de pH ácido – ácidos se dissociam em soluções de ph alcalino

Fármacos ácidos são melhores absorvidos em locais de pH ácidos (estômago), pois neste local
o fármaco se encontra em sua forma não ionizada, facilitando a sua absorção, devido a
ausência de cargas iônicas

Bases Fracas – Fármacos básicos

BH+ [forma ionizada = não dissociada] ----- B° + H+ [forma não ionizada = dissociada]

Para bases -> pH = pKa + log [forma ionizada] / [forma não ionizada]

Fármacos básicos são melhores absorvidos em locais de pH alcalino, pois neste local o fármaco
se encontra em sua forma não ionizada, facilitando sua absorção, devido a ausência de cargas

Exemplo – Influencia do pH na distribuição de um ácido fraco

pKa = pH + log [forma não dissociada] / [forma dissociada]

Fármaco pKa = 4,4 pH estômago = 1,4 pH plasma = 7,4

Fármaco no estômago Fármaco no Plasma

4,4 = 1,4 + log [forma não ionizada] / 4,4 = 7,4 + log [forma não ionizada] /
[forma ionizada] [forma ionizada]

3 = log [forma não ionizada] / [forma -3 = log [forma não ionizada] / [forma
ionizada] ionizada]

1000 / 1 = [forma não ionizada] / [forma 1 / 1000 = [forma não ionizada] / [forma
ionizada] ionizada]

 O fármaco portanto será melhor absorvido no estômago, pois no estômago se encontrará

1000 frações do fármaco em sua forma não ionizada para cada uma fração na forma
ionizada. E o fármaco em sua forma não ionizada é melhor absorvido, devido a ausência de
cargas, e a lipossolubilidade relativa

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Aprisionamento iônico ( Sequestro Iônico) – É quando um fármaco ácido se acumula no lado
mais básico da membrana e um fármaco básico se acumula do lado mais ácido da membrana

A absorção de qualquer fármaco é melhor/maior no intestino, independentemente de suas

cargas. Pois o intestino é um órgão de absorção e de grande extensão , portanto, sua área de
absorção é muito maior que a de outros órgãos, o intestino também conta com a presença de
vilosidades e microvilosidades aumentando assim a sua área de absorção

 Além de que, o epitélio do estômago está recoberto por uma espessa camada de muco e a
área disponível para absorção é pequena, assim dificultando a absorção de fármacos pelo
estômago

Interação entre fármacos

Se há um medicamento (x) que acelera o esvaziamento gástrico de um outro medicamento (y)

[sem alterar a motilidade intestinal], há então uma melhor absorção deste outro
medicamento (y). Pois acelerando-se o esvaziamento gástrico, o medicamento (y) chegará
mais rápido ao intestino, que é o principal órgão de absorção do organismo

 Plasil – Metoclopramida – Acelera o esvaziamento gástrico

Já se há um medicamento (x) que diminui a motilidade gástrica [sem alterar a motilidade

intestinal], ele então, diminuirá a absorção de outro medicamento (y), pois estará atrasando a
chegada do medicamento (y) ao intestino, o principal local de absorção do organismo

 Propantelina – Droga Anticolinérgica – Diminui a atividade parassimpática, diminuindo

assim a motilidade gástrica

2. Fatores Fisiológicos

pH e fluxo sanguíneo do local de absorção

 Maior vascularização do local de absorção - Maior absorção

Área da superfície e tempo de contato

 Maior área da superfície e tempo de contato – Maior absorção

Espessura da membrana

 Menor espessura da membrana - Maior absorção

Eliminação pré-sistêmica – Efeito de 1° passagem

Ocorre principalmente quando o medicamento é ingerido via oral, e ocorre em pequena parte
quando a administração do fármaco se da por via retal

Após o fármaco ser absorvido e ir para a veia porta hepática, é levado para o fígado, no fígado
parte do fármaco é depurado (eliminado), assim ocorre uma pequena perda do medicamento
quando ingerido por via oral, antes do fármaco ir então para a circulação sistêmica

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3. Fatores Relacionados ao Paciente

 Obesidade , Idade

Pessoas obesas e idosas, absorvem com mais dificuldades os fármacos, devido a maior
presença de tecido adiposo

 Uso de outros medicamentos – Interação medicamentosa

 Doenças

Biodisponibilidade (F)

Quantidade de fármaco que chega inalterada a circulação sistêmica

É a extensão em que a fração do fármaco alcança seu local de ação, ou liquido biológico
(sangue) a partir do qual tem acesso ao seu local de ação

0 ≤F ≤1

 Fármacos administrados – Via Intravenosa - F = 1

 Única via que possui biodisponibilidade igual a 100% , F = 1, pois não passa pelo efeito
de 1° passagem
 Fármacos administrados – Outras Vias – F < 1

F (Biodisponibilidade) = ASC (área sobre a curva) = Concentração Plasmática X Tempo

CME – concentração mínima eficaz

 É a concentração mínima eficaz para que o fármaco realize seu efeito terapêutico

Janela Terapêutica ( Índice Terapêutico) – Valor entra a CME (concentração mínima eficaz) e a
concentração tóxica

A área sob a curva (ASC) representa a quantidade do fármaco após a administração de uma
dose

Bioequivalência

É quando dois fármacos possuem o mesmo principio ativo e potencia, a mesma via de
administração, concentração e posologia, e a mesma biodisponibilidade

Taxa e extensão de biodisponibilidade do principio ativo em dois produtos não são

significativamente diferentes

Equivalência Farmacêutica

Medicamento que possui a mesma dose, mesmo principio ativo , posologia e via de
administração idênticas, mas podem possuir uma biodisponibilidade diferente, não possuindo
bioequivalência

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 Medicamento de Referência x Genérico x Similar

Medicamento de Referência – É o medicamento que possui a marca mais famosa, mais

vendida

Medicamento Genérico – É uma cópia fiel do medicamento de referência, possui uma

bioequivalência [mesma biodisponibilidade] com o medicamento de referência

Medicamento Similar – É um medicamento que possui a mesma dose e principio ativo do

medicamento de referencia (equivalência farmacêutica), mas possui uma biodisponibilidade
diferente, e não possui bioequivalência com o medicamento de referência

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1.2. Farmacocinética – Vias de Administração
Absorção – É a transferência de um fármaco do seu local de administração para um
compartimento central – Chegada do fármaco a circulação a partir do local de administração

Biodisponibilidade – Quantidade de fármaco que chega inalterada a circulação sistêmica

Escolha da Via de Administração

 Conhecimento das vantagens/desvantagens da via

 Tipo de formulações (sólidas, semi-sólidas, liquidas, gasosas)
 Enteral ou Parenteral

Pró-Fármaco – É um fármaco que é administrado na sua forma inativa, que precisa ser
metabolizado para seu metabolito exercer sua função (forma ativa)

Cuidado com fármacos a gestantes e lactantes – Alguns fármacos conseguem atravessar a

barreira placentária e chegar aos fetos; e alguns fármacos também são distribuídos através do
leite materno a bebês

Vias de Administração

Vias Enterais

Necessitam de passar pelo sistema entérico

Fármacos podem estar em formas sólidas, liquidas e semi-sólidas

 Sólidas
 Comprimido – São fármacos em pó que passaram por uma compressão
 Cápsulas – Fármacos que apresentam um envolto, geralmente gelatinoso
 Drágeas – Comprimidos que possui um revestimento açucarado, geralmente sacarose
 Semi-sólidas - Supositórios
 Líquidas
 Soluções – Apresentam 1 única fase – solução homogênica
 Suspensões – Apresentam 2 ou mais fases – solução heterogênea
 Xaropes – São açucarados , soluções que geralmente apresentam 1 fase

Via Oral

Vantagens

 Mais Segura – Pode conseguir reverter o efeito de uma superdosagem (lavagem

estomacal)
 Mais Conveniente – Automedicação – Ex: Necessidade do paciente ingerir o remédio
cronicamente todos os dias
 Mais Econômica – Não necessita de profissionais especializados, assepsia ou
material estéril para sua utilização
 Indolor

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Desvantagens

 Passa pelo Efeito de 1° passagem hepática – Redução da biodisponibilidade

 Ação de enzimas – Pode sofrer ação de enzimas gástricas, reduzindo seu efeito
 Padrão de Absorção variável – Depende de cada pessoa/organismo
 Motilidade Gastrointestinal – Aceleramento/retardo do esvaziamento gástrico, vômitos
alteram o padrão de absorção do fármaco
 Fluxo Sanguíneo – Quanto maior fluxo , maior será a absorção
 Tipo de formulação – Ex: Fármacos em comprimidos necessitam de ser degradados para
realizar sua ação, já fármacos líquidos não
 Solubilidade em água – Fármacos lipofílicos em sua forma não ionizada são mais bem
absorvidos
 Tamanho das partículas – Partículas maiores necessitam ser degradas para serem
absorvidas
 Depende da cooperação do paciente
 Irritação da Mucosa gastrointestinal – Fármacos que irritam a mucosa gastrointestinal
necessitam ser administrados associados a um protetor gástrico
 Revestimento Entérico – Fármacos que são destruídos pelas secreções gástricas ou
pelo pH ácido, ou que irritam o estômago, são administrados com revestimento
entérico, que impede a dissolução do fármaco no conteúdo acido do estômago. São
uteis para fármacos como o ácido acetilsalicílico (AAS), que pode causar irritação
gástrica
 Interação Medicamentosa – Um fármaco pode influenciar a absorção/excreção de outro
 Ex: Administração de um fármaco que é metabolizado no fígado por uma enzima e da
origem a um metabólito. Se é administrado outro fármaco que faça uma indução
enzimática na enzima que metaboliza o 1° fármaco, o 1° fármaco será então mais
metabolizado, formando mais metabolitos e diminuindo seu efeito terapêutico

Apresentação de liberação controlada

 Ocorre uma absorção lenta e uniforme

 Objetivo de melhorar a aderência do paciente ao tratamento
 Liberação do fármaco de forma controlada
 Segurar o efeito terapêutico no período noturno
 Reduz a chance de oscilação das concentrações plasmáticas do fármaco, evitando o
risco de efeitos adversos (colaterais)
 Utilizados para fármacos que necessitam ser ingeridos muitas vezes ao dia – Fármacos
que possuam alta frequência de administração

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Via Sublingual

Vantagens

 É uma área ricamente vascularizada, facilitando assim a absorção –A drenagem venosa da

boca dirige-se a veia cava superior direto
 Rápida Absorção – Fármacos lipossolúveis possuem uma melhor e mais rápida absorção
 Fármacos Instáveis ao pH gástrico e os metabolizados pelo fígado, são melhores
absorvidos pela via sublingual, pois esta via evita o efeito de 1° passagem hepática, e
desvia os fármacos de passaram pelo trato gastrointestinal

Desvantagens

 Pequena área de absorção

 Só podem ser administrados pela via sublingual fármacos em pequenas doses
 Fármacos para serem absorvidos por essa via, necessitam ser lipossolúveis
 Técnica de administração

Via Retal

Vantagens

 Quando via oral não é possível para administração, é usado então a via retal
 Rápida Absorção – devido a alta vascularização intestinal
 Pacientes comatosos (em coma), com vômitos – Uma via de melhor absorção é a retal
 Fármacos gástricos irritantes – Podem ser então administrados pela via retal
 Efeito de 1° passagem hepática reduzido – O efeito de primeiro passagem para fármacos
administrados via retal é 50% menor do que o de fármacos administrados via oral

Desvantagens

 Absorção irregular e incompleta

 Irritação da mucosa do reto
 Reflexo de defecação

Fármacos administrados via oral e retal passam pelo efeito de 1° passagem hepática, já a via
sublingual não apresenta efeito de 1° passagem, devido a drenagem direta que transporta o
fármaco direto a veia cava

Vias Parenterais

Geralmente são injeções, e não passam pelo sistema entérico

Injeções – Intravenosa, Intramuscular , Subcutânea

Vantagens Comuns

 Disponibilidade mais rápida, ampla e previsível

 Administração da dose é mais eficaz e precisa
 Pacientes comatosos, inconscientes e em emergências – são utilizados via parenterais

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Desvantagens Comuns

 Assepsia  Risco de administração

 Dolorosas  Custo mais elevado
 Dificuldade em auto-aplicação
Via Intravenosa

Vantagens

 Não passa pelo Efeito de 1° passagem hepática – F =100%

 Utilizada em emergências , e em pacientes inconscientes e comatosos
 Grandes Volumes podem ser injetados
 Consegue administrar soluções irritantes – devido a resistência dos vasos ao fármaco

Desvantagens

 Não se pode injetar por via intravenosa soluções oleosas ou insolúveis, pois podem causar
coágulos e embolia
 Irreversível – Somente em alguns casos pode se usar uma interação medicamentosa, para
neutralizar o efeito
 Reações Adversas – Pois o fármaco pode atingir rapidamente concentrações altas no
plasma e nos tecidos
 Necessidade de assepsia do local de administração + utilização de material estéril
 Injeção lenta ( Infusão x Bolus)
 Infusão – Mantém o acesso venoso, para uma administração constante da medicação
através de uma bomba infusora
 Bolus – Única administração (dose)
 Dificuldade na auto-medicação
 Necessidade de se manter o acesso e uma monitorizarão constante
 Manter uma veia pérvia para futuras administrações se necessário

Via Intramuscular – Inclinação da agulha em ângulo de 90°

Vantagens

 Pode-se administrar substancias irritantes

 Volumes Moderados – até 4 ml
 Absorção depende da vascularização do local de administração
 Absorção pode ser modulada pelo aquecimento local, massagem ou exercício
 Efeito mais rápido que a via oral
 Veículos oleosos, aquosos, suspensão – Podem ser administrados através da via
intramuscular
 Músculos utilizados – Glúteo máximo, deltoide, vasto lateral (em crianças)

Desvantagens

 Dor – Provoca distensão nas fibras musculares, pressionando terminações nervosas

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 Hematomas – Ex: Pacientes que tomam anticoagulantes possuem um maior risco de
apresentar hematomas
 Necessidade de assepsia do local e uso de matéria estéril
 Agulhas com bisel longo

Via Subcutânea

o Inclinação da agulha em ângulo de 45° - Em agulhas normais e pacientes magros

o Inclinação da agulha em ângulo de 90° - Em agulhas hipodérmicas e pacientes obesos

Vantagens

 Absorção lenta e continua pelos capilares

 Soluções Aquosas - absorção pouco mais rápida do que a absorção de suspensões
insolúveis
 Retardo da absorção – Uso de vasoconstritores
 Objetivo do fármaco, ter uma ação local por maior tempo, possuindo uma absorção local
mais lenta
 Ex: Anestesia local associada a aplicação de adrenalina – A adrenalina causa
vasoconstrição diminuindo a absorção do fármaco (menor circulação), aumentando seu
efeito local
 Baixo risco
 Alta biodisponibilidade – F= 75 ~ 99%
 Pellets sólidos (Anticoncepcionais) – A absorção de fármacos implantados sob a forma de
pellets, ocorre de modo lento por um longo período

Desvantagens

 Só pode ser realizada com fármacos não irritantes

 Volumes pequenos – 3ml
 Pode provocar – dor, descamação e necrose

Via Intradérmica - Inclinação da agulha em ângulo de 15°

Vantagens

 Usada para vacinas

 Provocação de reações de hipersensibilidade – Ex: Teste tuberculinico – PPD

Desvantagens

 Mais dolorosa que a subcutânea

 Pequenos volumes administrados – 0,1 a 0,5 ml

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Outras Vias

Via Intra-Arterial

Vantagens

 Efeito Direto - Administração na artéria do órgão

 Ex: Tratamento de tumores hepáticos, cânceres de cabeça e pescoço
 Agentes Diagnósticos – Marcadores de lesões e células
 Sem efeito de 1° passagem hepática, e também sem efeito de perda pulmonar

Desvantagens

 Alto Risco
 Necessidade de especialistas para utilização desta via

Via Intra-Tecal

A barreia hematoecenfálica e o liquido cérebro-espinhal geralmente impedem ou retardam a

entrada de fármacos no SNC. Quando é necessário produzir efeitos locais rápidos dos fármacos
nas meninges ou no eixo cérebro-espinhal, alguns fármacos são injetados diretamente no
espaço subaracnoideo

Vantagens

 Administração no espaço subaracnoide

 Atravessa barreiras hematoencefálicas e hematoliquórica
 Efeito rápido e direto
 Ex: Raquianestesia , tratamento de leucemias, infecções do SNC

Desvantagens

 Alto risco
 Necessidade de ser realizada por especialistas

Via Inalatória (pulmonar)

Vantagens

 Utilizada para fármacos gasosos e voláteis não irritantes

 É um via dupla – Administração x Eliminação
 Rápida absorção pelo epitélio pulmonar e mucosas, devido a maior superfície de absorção
e vascularização
 Possui efeito local ou sistêmico
 Não sofre efeito de 1° passagem hepática

Desvantagens

 Toxicidade por fármacos altamente lipossolúveis

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Via Intra-Articular

 Vantagens - Efeito local

 Desvantagens – Risco de lesão da cartilagem, e componentes da articulação

Via Intraperitoneal

 Não é mais utilizada clinicamente

 Vantagens – Administração na cavidade peritoneal e absorção rápida
 Desvantagens- Alto risco de infecções e aderência intestinal, Somente é usada em
procedimentos laboratoriais (testada em animais)

Vias Tópicas

Pele

 Maior absorção de fármacos lipossolúveis (veículos oleosos) – Pele se comporta como uma
barreira lipídica
 Hidratação, lesão, queimaduras, aumento de temperatura da pele - Aumentam a absorção
 Desvantagens – Devido a alta lipossolubilidade a aplicação em peles lesionadas pode levar
a efeitos tóxicos

Olhos

 Efeito local
 Soluções estéreis
 Pomadas e suspensões diminuem os efeitos indesejáveis
 Absorção sistêmica pelo canal nasolacrimal é indesejável - Pois o fármaco absorvido por
drenagem não esta sujeito ao efeito de primeira passagem hepática, podem ocorrer
efeitos farmacológicos sistêmicos indesejáveis

Mucosas

 Alta vascularização
 Mucosas – Conjuntiva, nasofaringe, orofaringe, colón, uretra, bexiga, vagina
 Objetivo – Efeito local
 Absorção rápida

Perda Pulmonar- Os fármacos administrados na circulação sistêmica por qualquer via, com
exceção de via intra-arterial, estão sujeitos à eliminação potencial na primeira passagem pelos
pulmões, antes da distribuição para o restante do corpo. Os pulmões também atuam como
filtros para partículas que possam ser administradas via intravenosa e constituem uma via de
eliminação de substancias voláteis

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1.3. Farmacocinética – Distribuição de Fármacos
Distribuição - Processo pelo qual o fármaco sai da circulação sistêmica e alcança os diversos
tecidos alvo

Circulação Sanguínea -> Líquidos Intersticiais -> Líquidos Intracelulares

Fase α - Quando a droga sai do plasma para ser distribuída para os tecidos, diminuindo assim a
sua concentração plasmática

Padrão de Distribuição dos Fármacos

 Depois da absorção o fármaco distribui-se para os líquidos intersticiais e intracelulares.

Esse processo depende de alguns fatores fisiológicos e das propriedades físico-químicas
especificas de cada fármaco
 A lipossolubilidade e os gradientes de pH transmembrana são determinantes importantes
dessa captação para os fármacos que são ácidos ou bases fracas
 O sequestro iônico associado aos gradientes de pH transmembrana não é grande
porque a diferença de pH entre o sangue e os tecidos (7,0 x 7,4) é pequena
 O determinante mais importante do fracionamento entre o sangue e os tecidos é a ligação
relativa do fármaco as proteínas plasmáticas e macromoléculas teciduais, que limitam a
concentração do fármaco livre
1- Fatores Fisiológicos que interferem na distribuição de um fármaco
 Fluxo sanguíneo aos tecidos

Órgãos mais irrigados - possuem um maior a porte de fármacos, devido sua vascularização

 Cérebro  Rins  Coração

Tecido ósseo e adiposo possuem um menor a porte de fármacos

 Permeabilidade do endotélio capilar (Barreira hemato-encefálica, barreira placentária)

Barreira Hematoencefálica

A distribuição dos fármacos do sangue para o SNC tem características peculiares

Células endoteliais dos capilares cerebrais não possuem fenestrações (são unidos por junções
de oclusão continuas), além de que, os capilares são recobertos por astrócitos e outras células
gliais dificultando a penetração de fármacos derivados do sangue no SNC

As características peculiares das células endoteliais dos capilares cerebrais e das células gliais
pericapilares constituem a barreira hematoencefálica

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A penetração do fármaco no cérebro então, depende do transporte transcelular, em vez da
transferência paracelular

Fármacos lipossolúveis , em formas não ionizadas são determinantes essenciais para a

passagem do fármaco através da barreira hematoencefálica em direção ao SNC

 Quanto mais lipofílico é o fármaco, maior a probabilidade de que atravessa a barreira

hematoencefálica
 Somente moléculas livres , não ionizadas, lipossolúveis ultrapassam a barreira
hematoencefálica

Transportadores contribuem para o bom funcionamento da barreira hematoencefálica

Processo inflamatório no SNC (meningite) que afete a barreira hematoencefálica- Acidifica o

pH do meio, assim fazendo que se perca a seletividade da barreira hematoencefálica,
facilitando a entrada de ácidos fracos pela barreira hematoencefálica

Barreira Placentária

A transferência dos fármacos pela placenta tem importância fundamental, porque alguns
compostos podem causar anomalias no desenvolvimento do feto

O plasma fetal (pH 7,0) é ligeiramente mais ácido que o plasma materno (pH 7,4), isso pode
provocar o sequestro iônico dos fármacos básico pelo plasma fetal

 Então ocorre o risco de aprisionamento iônico para fármacos básicos que a mãe
ingere, esses fármacos podem sofrer o sequestro iônico no plasma fetal

Drogas tem fácil acesso a barreira hematoplacentária devido a alta vascularização

Transportadores de efluxo estão presentes na placenta e funcionam no sentido de limitar a

exposição fetal aos agentes potencialmente tóxicos

2- Propriedades Físico-Químicas do Fármaco que interferem na distribuição

Coeficiente de participação efetivo (CPE)

 [Forma não ionizada] x Coeficiente de partição lipídio / água

 Coeficiente de partição lipídeo / água (P)
 Coeficiente de partição lipídeo / água (P)  Solubilidade n - heptano / Solubilidade água
 P =concentração da substancia na fase orgânica/ concentração da substancia na fase
aquosa

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Ligação a proteínas plasmáticas

 Fármacos circulam na corrente sanguínea ligados às proteínas plasmáticas, pois possuem

alta afinidade pelas proteínas plasmáticas transportadoras
 A ligação do fármaco a proteínas plasmáticas é um processo reversível, saturável e não-
seletivo

A albumina é o principal carreador dos fármacos ácidos, enquanto a glicoproteína ácida α 1

liga-se ao fármacos básicos

A fração de todo fármaco presente no plasma ligado a proteínas é determinada pela

concentração do fármaco, pela afinidade e pelo número dos locais de ligação do fármaco

Dosagem Plasmática = Fármaco livre + Fármaco ligado a proteínas

Devido a ligação a proteínas pode ocorrer uma super ou subestimação da concentração

plasmática livre do fármaco

 Patologias ligadas a proteínas carreadoras que alteram a concentração plasmática do

fármaco
 Doença hepática severa ou síndrome nefrótica -> Hipoalbuminemia - Aumenta a forma
livre (ativa) do fármaco na circulação
 Câncer, infarto do miocárdio, artrite -> Aumenta a concentração de [α-glicoproteinas] -
Aumentando a forma complexada dos fármacos básicos = diminuindo fármacos livres
 Em casos patológicos (doença hepática, artrite, câncer) é necessário corrigir a dose do
fármaco a ser administrado de acordo com o grau de ligação a proteína plasmática

Quando ocorrem alterações nas ligações do fármaco com proteínas plasmáticas, o fármaco
livre equilibra-se rapidamente em todo corpo e há apenas alteração transitória na
concentração plasmática da fração livre do fármaco

Somente drogas livres podem ser distribuídas pelos tecidos

A ligação de um fármaco às proteínas plasmáticas limita sua concentração nos tecidos e em

seu local de ação, pois apenas a fração livre está em equilíbrio nos dois lados da membranas

Depois que se atingir o equilíbrio de distribuição, a concentração do fármaco ativo (livre) no

liquido intracelular é igual a concentração plasmática

A ligação de um fármaco às proteínas plasmáticas também limita sua filtração glomerular, pois
este processo filtra a água e o fármaco livre , diminuindo assim a sua concentração plasmática,
já quando o fármaco está ligado a proteínas plasmáticas ele não é filtrado, somente a água é
filtrada, assim ocorre um aumento da concentração plasmática do fármaco

A ligação às proteínas plasmáticas geralmente não limita a secreção tubular renal ou o

metabolismo, porque estes processos reduzem a concentração do fármaco livre, que é seguida
rapidamente da dissociação do fármaco ligado as proteínas, restabelecendo assim o equilíbrio
entre as frações livre e ligada

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 Grande quantidade fármacos ligados a proteínas -> Baixa distribuição -> Baixa
metabolização/eliminação = Aumenta a duração e ação do fármaco

Competição entre drogas pela mesma proteína plasmática

 Exemplo: Varfarina - anticoagulante de uso oral, possui uma afinidade média de 45% a
proteínas plasmáticas transportadoras
 Fenilbutazona - anti-inflamatório não esteroidal, possui uma alta afinidade de 99% a
proteínas plasmáticas transportadoras
 Ocorre então uma competição entre os 2 fármacos pelas proteínas transportadoras. Como
a Fenilbutazona possui uma maior afinidade (99%) pelas proteínas, a Fenilbutazona ocupa
então as proteínas, assim a Varfarina fica em sua forma livre no plasma (devido à proteínas
transportadoras estarem ocupadas) , aumentando assim a concentração e Varfarina,
podendo chegar a níveis tóxicos

Ligação de fármacos aos Tecidos

Alguns fármacos acumulam-se nos tecidos em concentrações mais altas do que as detectadas
nos líquidos extracelulares e no sangue

Essa acumulação pode ser atribuída ao transporte ativo, ou mais comumente, a ligação
tecidual

 A ligação tecidual dos fármacos ocorre com os componentes celulares como proteínas,
fosfolipídios ou proteínas nucleares e geralmente é reversível
 Uma fração expressiva do fármaco no corpo pode estar ligada dessa forma a diversos
tecidos, e essa ligação funciona como reservatório, que prolonga a ação do fármaco
nesse mesmo tecido ou em locais distantes, depois do transporte pela circulação
sanguínea

Exemplo - Uso prolongado do antimalárico quinacrina, a concentração do fármaco no fígado

pode ser milhares de vezes maior que o nível sanguíneo

Tecidos Reservatórios - Prolongam a ação do fármaco no corpo

Tecido Adiposo como reservatório

Muitos fármacos lipossolúveis são armazenados por solubilização física na gordura neutra

Em indivíduos obesos, o teor de gordura no corpo pode chegar a 50% e em pessoas magras a
gordura constitui 10% do peso corporal. Por essa razão, o tecido adiposo pode funcionar como
reservatório para os fármacos lipossolúveis

O tecido adiposo é um reservatório estável, pois sua irrigação sanguínea é relativamente

escassa

Exemplo - Até 70% do tiopental (fármaco altamente lipossolúvel) podem estar presentes na
gordura corporal, cerca de 3h depois da administração, quando as concentrações plasmáticas
são inexpressivas e não há efeitos anestésicos detectáveis

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Ossos como reservatório

Os antibióticos do grupo tetraciclina e os metais pesados podem acumular-se nos ossos por
adsorção a superfície dos cristais ósseos e por incorporação final à sua estrutura cristalina

Os ossos podem tornar-se reservatórios para a liberação lenta de agentes tóxicos como
chumbo ou rádio para o sangue, por essa razão os efeitos desses tóxicos podem persistir por
muito tempo depois de cessada a exposição

Redistribuição

Redistribuição do fármaco do seu local de ação para outros tecidos

A cessação do efeito farmacológico depois da interrupção do uso de um fármaco em geral

ocorre por metabolismo e excreção, mas também pode ser causada pela redistribuição do
fármaco do seu local de ação para outros tecidos ou locais

A redistribuição é um fator importante para a cessação do efeito farmacológico,

principalmente para compostos altamente lipossolúveis que atuam no cérebro ou sistema
cardiovascular for administrado rapidamente por injeção intravenosa ou inalação

Exemplo - Utilização do anestésico intravenoso tiopental, fármaco altamente lipossolúvel.

Como o fluxo sanguíneo cerebral é muito grande, o fármaco atinge sua concentração máxima
no cérebro muito rapidamente após a injeção intravenosa. Depois da injeção, a concentração
plasmática diminui a media que o tiopental difunde-se para outros tecidos (por exemplo
músculos). A concentração do fármaco no cérebro se mantém proporcional ao nível
plasmática, porque há pouca ligação do tiopental aos componentes cerebrais. Portanto nesse
exemplo, o inicio e termino da anestesia são rápido. Ambos estão diretamente relacionados
com a concentração do fármaco no cérebro que é proporcional a concentração do fármaco no
plasma, então, como o tiopental se difunde para outros tecidos, a concentração plasmática do
tiopental diminui, assim diminuindo também a concentração de tiopental no cérebro

Administração (dose) -> Sangue -> Distribuição -> Cérebro ->Sangue -> Redistribuição ->
Músculos/Tecido Adiposo ou Biotransformação/Eliminação

Volume aparente de distribuição (Vd)

Seria o volume de liquido corporal em que se distribuía o medicamento se a concentração

plasmática refletisse uma concentração hipoteticamente uniforme em todo o volume de
liquido

Reflete a extensão em que o fármaco está presente nos tecidos extravasculares

Parâmetro importante para determinar a dose do fármaco que deve ser administrada

Vd = Q / Cp

Vd = Volume aparente de Q = Dose administrada Cp = Concentração

distribuição plasmática do fármaco

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 Fármacos de alto peso molecular e alta afinidade a proteínas - Se encontram no plasma
 Fármacos de baixo peso molecular e hidrofílicos - Se encontram no plasma e liquido
intersticial
 Fármacos de baixo peso molecular e hidrofóbicos - Se encontram no plasma, liquido
extracelular e intracelular

Alta distribuição - Ocorre em fármacos de baixo peso molecular e hidrofóbicos

Baixa distribuição - Ocorrem com fármacos de baixo peso molecular e alta afinidade a
proteínas plasmáticas, e são fármacos hidrofílicos

Fatores que influenciam o Vd

 Ligação a proteínas plasmáticas

 Doenças - Ex: Hipoalbuminemia
 Lipossolubilidade
 Obesidade,altura
 Idade

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1.4. Farmacocinética - Biotransformação de Fármacos
São reações que possuem o objetivo de tornar o fármaco mais hidrossolúvel possível, para ser
eliminado na urina

 Substâncias Hidrofílicas -> Eliminação -> Urina (Rins)

 Substâncias Lipofílicas -> Metabolização (Fígado) -> Eliminação -> Urina (Rins)

O metabolismo dos fármacos tem como função gerar metabólitos mais hidrofílicos, e é
essencial a sua eliminação do organismo, bem como a cessação das suas atividades biológicas
e farmacológica, gerando metabólitos inativos e mais polares, facilmente excretados

Fisiológica - Determinar o termino da atividade biológica do fármaco

Farmacológica - Determinar a intensidade e a natureza do efeito farmacológico, além do

aparecimento ou não de toxicidade

Biotransformação

 Geralmente é de natureza enzimática

 Sítios - Fígado, Pulmão, Trato Gastrointestinal, Rins, Plasma
 Tipos de Reações de Biotransformação - Reações de Fase I x Reações de Fase II
 Ocorrem com o objetivo de tornar o fármaco mais Hidrossolúvel

Reações de Fase I - Funcionalização

Reações de não síntese - Catabólicas

 Ocorre a exposição/introdução de um grupo funcional polar (OH,SH,NH²,COOH)

 As enzimas se localizam geralmente no Retículo Endoplasmático Liso (Microssoma)
 Geralmente o metabólito formado é ativo, tóxico ou inativo (geralmente lipossolúvel)

Enzimas Microssomais

 NADPH - Citocromo P450 Redutase

 Citocromo P450 (CYP)
 Flavina Monoxigenases (FMO)

Fase I - Oxidação, Redução, Hidrólises - Forma compostos pouco polares

Reações de Fase I - Sistema Citocromo P450 (CYP)

Ex: CYP 3A4 - Família 3 , Subfamília A, Isoforma 8

Isoformas do CYP 1,2,3 - Isoformas das Famílias 1,2 e 3 do CYP

 Metabolizam Diversos substratos

 Amplas especificidade por substrato
 Perfis característicos de inibição/indução

Sistema Monoxigenase do Citocromo P450 (CYP450) - Exemplos de reações de Fase I

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São oxidases de função mista

 Hidroxilação do núcleo aromático de  Desalogenação

alguns fármacos  Reações de Redução - Aloreduções,
 Desaminação Nitroreduções, Carbonilreduções
 Desaguilação  Reações de Hidrólise
Pró-Fármaco - Os pró-fármacos são compostos farmacologicamente inativos, produzidos com
objetivo de maximizar a quantidade de substância ativa que chega ao local de ação. Os pró-
fármacos inativos são convertidos em metabólitos biologicamente ativos, em geral por uma
hidrólise de uma ligação éster amida (reação de Fase I).

 Ex -Enzima Conversora de Angiotensina (ECA)

Reações de Fase II - Conjugação

Reações de síntese - Anabólicas

 Ocorre uma ligação covalente a um grupo substituinte - Conjuga uma molécula polar
endógena ao fármaco. Ex- Ácido glicurônico, Sulfato, Metila
 A maioria das enzimas das reações de Fase II se localizam no Citoplasma
 Metabólito geralmente é inativo, e hidrossolúvel

Enzimas Não-Microssomais

Desidrogenases, MAO, Peroxidases, Hidrolases, Esterases

Fase II - Conjugação - Síntese - Forma compostos muito polares - Excreção

Reações de Fase II

Reações Sintéticas ou Reações de Conjugação

Enzimas presentes no citoplasma

 Glucorinadação - Enzima Uridina Fosfato Glicouroniltransferase (UGTS) - Conjugação com o

Ácido Glucurônico
 Sulfatação - Enzima Sulfotransferase - Conjuga com o Ácido Sulfúrico (Sulfato)
 Acetilação - Enzima N-acetiltransferase (NAT1 /NAT2) - Conjuga com o acetato
Acetilação geralmente gera metabólitos tóxicos
 Conjugação com a Glutationa - Enzima Glutation-S-transferase (GST)
 Metilação - Metiltransferase (COMT) - Conjugação com Metilas

Fatores que afetam o metabolismo dos fármacos

1. Doenças
 Hepatopatias - Afetam Isoformas do CYP (Fase II)
 Insuficiência Cardíaca severa, Choque - Diminuem a perfusão hepática, afetando enzimas
hepáticas

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 2. Polimorfismo Genético
 Diversidade genética das formas enzimáticas - Aumentam ou diminuem a capacidade
catalítica
 Frequência de variantes alélicos varia de acordo com a raça
3. Sexo - Não Influencia
 Gravidez - Indução de enzimas
 Contraceptivos orais - Inibição potente da CYP 450
4. Idade
 Neonatos - Possuem um baixo grau de amadurecimento das enzimas hepáticas ( Afeta
mais as reações de Fase II)
 Idosos - Apresentam falências de enzimas hepáticas (Afeta mias as reações de Fase I)
5. Fatores Ambientais
 Interações medicamentosas ou medicamento-alimento
 Inibição - Competitiva ou Não Competitiva
Ex - Simetidina, Eritromicina, Cetoconazol
 Indução
 Administração repetida de um fármaco
 Aumenta a síntese, ou degradação de enzimas microssômicas
Ex - Etanol, Omeprazol, Tabagismo

Ex - Paracetamol em excesso (overdose de paracetamol) - Satura as reações de Fase II, então o

paracetamol é metabolizado pela CYP 450 (Fase I), o produto desta metabolização (NAPQI) é
tóxica e pode afetar (danificar) o fígado

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1.5. Farmacocinética - Eliminação de Fármacos
Retirada de H20 - Os compostos polares são eliminados com maior eficiência do que
substâncias com alta lipossolubilidade, que podem sofrer reabsorção

1. Excreção Renal

Filtração - Quanto maior o fluxo da artéria renal, maior será a excreção

 Clearance (Cl) = Depuração

Depuração Renal = Taxa de Filtração Glomerular (TFG) + Taxa de Secreção - Taxa de

Reabsorção

Fatores que alteram a depuração renal - Hipovolemia, Cardiopatias, Insuficiência Renal Aguda

A) Filtração Glomerular
Parâmetros que influenciam a filtração glomerular
 Taxa de Filtração Glomerular (TFG)
 Peso Molecular do Fármaco
 Extensão da ligação a proteínas plasmáticas

B) Secreção Tubular Ativa

Ocorre através de transportadores

 Glicoproteína P - Transporta ânions anfipáticos

 MRP 2 - Transporta metabólitos conjugados
 Outros transportadores são seletivos para fármacos catiônicos
orgânicos (bases orgânicas)
 Ex - Varfarina - Afinidade a proteínas transportadoras tubulares = 45%
 Fenilbutazona - Afinidade a proteínas transportadoras tubulares = 80%
 Assim haverá mais Fenilbutazona ligado a proteínas transportadoras tubulares, e sendo
mais excretado. Devido a maior afinidade de Fenilbutazona, ele deslocará a Varfarina das
proteínas transportadoras tubulares, diminuindo a eliminação de Varfarina, assim
aumentando a fração livre de Varfarina no plasma sanguíneo, e prolongando seu efeito

O pH também interfere na secreção tubular ativa

 Em valores altos de pH (alcalinos), ocorre a maior ionização de drogas ácidas facilitando

(aumentando) sua eliminação
 Em valores baixos de pH (ácidos), ocorre a maior ionização de drogas básicas facilitando
(aumentando) sua eliminação

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 C) Reabsorção Tubular Passiva

Fatores que interferem na Reabsorção Tubular Passiva

 Drogas não ionizadas são mais reabsorvidas

 Tamanho molecular
 Grau de ionização e lipossolubilidade
 pH urinário

Influência do pH urinário na excreção de fármacos

Aprisionamento iônico - Utilidade especial de manipulação do pH da urina

 pH ácidos - Fármacos básicos se encontram mais em sua forma ionizada, facilitando sua
excreção, e diminuindo a sua reabsorção tubular passiva
 pH alcalinos - Fármacos ácidos se encontram mais em sua forma ionizada, facilitando sua
excreção, e diminuindo a sua reabsorção tubular passiva

Ex - Tratamento do envenenamento por fármacos onde haja contribuição do processo de

reabsorção dependente do pH na eliminação total do fármaco

2. Excreção Biliar e Circulação Entero-Hepática

1 - Ingestão do Fármaco 2 - Absorção via Veia Porta

Metabolização no Fígado

 Transportado junto a bile para o intestino, no intestino a conjugação é quebrada, e

somente fica a molécula de fármaco apolar que é excretado nas fezes
 Enzimas produzidas pela flora bacteriana intestinal, quebram a conjugação do fármaco
 Fármaco não conjugado (apolar), é excretado no intestino através das fezes
 No intestino ocorre a reabsorção de fármacos (polares) e metabólitos a partir do intestino
- A microflora Intestinal promove a hidrólise dos metabólitos conjugados, tornando os
apolares e facilitando sua excreção intestinal
Pode prolongar significativamente a presença de fármacos e seus efeitos no organismo
3. Leite

O pH do leite é menor que o pH do plasma - O pH do leite é mais ácido que o pH plasmático

 Compostos básicos podem estar ligeiramente concentrados no leite materno. Fármacos

básicos penetram rapidamente no leite, atingindo a mesma concentração que no plasma
 Já fármacos ácidos são mais concentrados no plasma sanguíneo do que no leite materno
4. Outras Vias de Eliminação

Suor , Saliva, Lágrimas, Pele, Cabelo

 Dependente da difusão de fármacos não ionizados e lipossolúveis através das células

epiteliais dessas glândulas
 É um processo influenciado pelo pH local

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 Farmacocinética Clínica

A farmacocinética clínica tenta estabelecer tanto uma relação quantitativa entre dose e efeito,
quanto uma estrutura básica que permita interpretar as determinações das concentrações dos
fármacos nos líquidos biológicos para o bem do paciente

Volume de Distribuição (Vd) - Indica a distribuição aparente do fármaco por todos os tecidos
extravasculares. É calculado se analisando a dosagem administrada e a concentração
plasmática do fármaco no tempo 0 da fase de eliminação, se analisa essa concentração
plasmática realizando um extrapolamento da curva para o tempo 0 na fase beta

Volume de Distribuição (Vd) = Dose (Q)____________

Concentração Plasmática (Cp)

Tempo de Meia-Vida Beta (T ½ ) - É o tempo que leva para a droga decair em de 50% da sua
concentração plasmática

Fase alfa - Fase de Distribuição Fase beta - Fase de eliminação

É o tempo que a concentração plasmática ou quantidade do fármaco no organismo seja

reduzido a metade

Fornece uma boa indicação do tempo necessário para alcançar o estado de equilíbrio estável

(É o tempo de 4 a 5 meias vidas) após o inicio ou a alteração de um esquema posológico, o

tempo de remoção de um fármaco do corpo e meios de avaliar o intervalo adequado entre as
doses

T ½ Vida Beta = 0,693 x Volume de Distribuição (Vd)

Clearance (Cl)

Concentração de Equilíbrio Estável - É a concentração adequada para a ação do fármaco

(índice terapêutico) é alcançada a partir de 4 a 5 tempos de meias vidas (T ½ Vida Beta)

Dose de Ataque - Indica uma maneira para que se atinja a concentração de equilíbrio estável
de um forma mais rápida. Necessita de saber o Vd (Volume de Distribuição) e a Css
(Concentração de Estado de Equilíbrio)

Dose de Ataque (DA) = Concentração equilíbrio estável(Css) x Volume de Distribuição(Vd)

Biodisponibilidade (F)

Dose de Manutenção - Representa a dose do fármaco necessária ser administrada para

manter o fármaco na concentração de equilíbrio estavél

Dose de Manutenção (DM) - Concentração de equilíbrio estável (Css) x Clearance (Cl)

Biodisponibilidade (F)

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1.6. Princípios da Ação Medicamentosa
Farmacodinâmica - Realiza o estudos do efeitos bioquímicos e fisiológicos das drogas e dos
seus mecanismos de ação no organismo

Mecanismo de Ação dos Fármacos

Agonista (total e parcial) - Se ligam a receptores na forma ativa

 Direto - Agonista mesmo se liga ao receptor e promove a resposta

 Indireto - Ocorre através de 2° mensageiros
 Total - Grande afinidade pelos receptores, ativa os receptores - Gera um
Efeito Máximo
 Parcial - Não possui tanta afinidade pelos receptores, não ativa todos os receptores
independente da dose do fármaco - Não atinge o Efeito Máximo

Antagonista - Não gera resposta celular, bloqueia o receptor e não gera efeito

Agonista Inverso - Se liga preferencialmente a forma inativa do receptor, e gera efeito inverso
ao agonista. Não existe função terapêutica para agonista inverso - Agonista inverso possui
eficácia

Receptores Farmacológicos

Para o fármaco agir no organismo ele necessita se ligar a um receptor

Canais Iônicos

 Fármacos Bloqueadores - Bloqueio da permeação do canal

 Fármacos Moduladores - Modula a abertura ou fechamento do canal iônico

Enzimas

 Fármaco Inibidor - Inibe as enzimas - Ex - Captocril

 Fármaco Falso substrato da enzima - Promove a produção de um metabólito anômalo
 Pró-Fármaco - Se liga a enzima, para se tornar um fármaco ativo

Transportadores (Moléculas Carreadoras)

 Fármaco Inibidor - Bloqueia o transporte de proteínas transportadoras

Tipos de Receptores

 Ionotrópicos - Possui efeito rápido - Ex - Receptor Nicotínico - Acetilcolina

 Metabotrópicos - Ligados a Proteína G - Ex- Receptor Muscarínico - Acetilcolina
 Receptores ligados a Quinases - Efeito demorado - Ex- Receptor de Citocinas
 Receptores Nucleares - São restrito a fármacos lipossolúveis, e possuem um efeito
demorado - Ex - Receptor de estrogênio

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 1. Ionotrópicos - Canais Iônicos controlados por ligante

É formado por 5 subunidades que compõem o canal iônico

Receptor Nicotínico

 Possui 5 subunidades - 2 alfa, beta, gama e teta

 Domínio de ligação - N-Terminal - É onde o fármaco se liga. O domínio de ligação a
acetilcolina é composto pelas subunidades alfa-gama, e alfa-teta
 Domínio Efetor - É responsável por mudar a conformação do receptor

Farmacologia dos canais iônicos

 Receptor GABAa - GABA

 Agonista - Aumentam a afinidade do GABA ao receptor

2. Metabotrópicos - Receptores acoplados a proteína G

 Domínio de ligação - Se localiza na superfície extracelular
 Domínio efetor - É o domínio de acoplamento da proteína G, se localiza no meio
intracelular
 A maioria dos fármacos se liga a receptores metabotrópicos

Proteína G (Gs,Gi,Gq)

São ativadas a partir da troca de seu GDP por uma molécula de GTP, assim ocorre o
desligamento de sua subunidade alfa das subunidades beta e gama

A partir da hidrólise do GTP para GDP, a proteína G tem seu atividade cessada

 Gs - A subunidade alfaS se desliga das subunidades beta e gama, e irá ativa a enzima
adenilil ciclase, que aumentará os níveis de AMPc intracelular, e assim ativará uma quinase
com função fosforilativa a Quinase A (PKA)
 Gi - A subunidade alfaI se desliga das subunidades beta e gama, e irá inibir a enzima
adenilil ciclase, assim diminuindo os níveis intracelular de AMPc, realizando então uma
inibição da PKA
 Gq - A subunidade alfaQ se desliga das subunidades beta e gama, e irá ativar a enzima
Fosfolipase C (PLC), a fosfolipase C irá catalisar reações que formarão como subtrato
Inositol Trifosfato 3 (IP3) e Diácil-glicerol (DAG), aumentando os níveis de IP3 e DAG, irá
ocorrer uma ativação da Quinase C (PKC)
 Go - Seus efeitos ainda são obscuros, os efeitos dessa proteína G devem estar relacionados
principalmente as subunidades beta e gama

Agonistas gerais metabotrópicos - Acetilcolina, Noradrenalina, Glutamato, GABA, Dopamina

Alvos para a Proteína G

 Receptor Beta adrenérgico - Ativa Proteína Gs - Ativando PKA ,que abre canais de Ca+
voltagem-dependentes e fecha canais de K-

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 Receptor Alfa2 Adrenérgico - Ativa Proteína Gi - Diminuindo os níveis de AMPc e inibindo a
PKA - Não abrindo os canais de Ca+ , e deixando os canais de K- abertos

Fim da ação dos receptores metabotrópicos - Acoplados a Proteína Gs-Gi

 Ocorre através da ação da enzima Fosfodiesterase, que converte AMPc em 5’AMP

 Sildenafil (Viagra) - Inibe a enzima fosfodiesterase, aumentando a atividade de proteínas
Gs. Aumenta os níveis intracelulares de AMPc, ativando a PKA, promovendo a entrada de
Ca+ nas células
 Receptor Adrenérgico Alfa1 - Ativa proteína Gq, ativando PLC, que ira aumentar os níveis
intracelulares de IP3 e DAG. DAG ativa a PKA, já IP3 irá ativar no retículo sarcoplasmático
bombas de Ca+, liberando Ca+ do retículo sarcoplasmático. Este Ca+ irá se ligar a
Calmodulina, o complexo Ca+-Calmodulina ativa um quinase de cadeia leve de miosina,
que fosforila as cadeias leves de miosina, fazendo que a miosina se ligue as cadeias de
actina, promovendo assim a contração da musculatura lisa

Dessensibilização em receptores Metabotrópicos - Endocitose + Fosforilação

 Homóloga - Proteínas Quinases podem fosforilar o próprio receptor, que quando

fosforilado não consegue mais ativar a proteína, o receptor então se liga a Arrestina. O
complexo receptor-Arrestina não ativa mais a proteína G, então o receptor é internalizado
por endocitose
 Heterológa - Após o receptor ser ativo por agonistas, e ativar a Proteína G. Esta proteína G
ativa quinases, e essas quinases irão fosforilar outros receptores, que promovem a
redução do acoplamento dos receptores fosforilados a Proteína G. Esses receptores não
são o mesmo receptor ativado pelo agonista. É um processo reversível
 Receptor Beta Adrenérgico - A sua dessensibilização, ocorre no domínio
efetor (tirosina,serina), aonde ocorre o acoplamento da proteína G

3. Receptores ligados a Quinases

 Domínio de ligação - N-Terminal
 Domínio Efetor - Catalítico
 São envolvidos principalmente em processos que controlam o crescimento e a
diferenciação celular, e atuam indiretamente por regulação da transcrição gênica (Câncer,
Resposta Inflamatória)
 Receptores Catalíticos - Receptores ligados a Guanilato Ciclase - Quando ativados
aumentam os níveis intracelulares de GMPc, e irá ativar a Quinase G (PKG)
 Possuem arquitetura e ativação similares aos RFK (Riboflavina Quinase) , porém a porção
enzimática é guanilil-ciclase. Ex- Receptor para o Fator Natriurético Atrial

Receptores do tipo Tirosina-Quinase

Domínio efetor - Resíduo de Tirosina

 A partir da ação do agonista, ativa o resíduo de Tirosina que dimeriliza o receptor, isto
atrai proteínas com domínio SH²

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 Proteínas com resíduo SH² se ligam aos resíduos de tirosina, que ativa a cascata RAS-RAF-
MAP-Quinase, que levam a produção de várias fatores de transcrição, promovendo a
transcrição gênica (diferenciação/proliferação celular)
 Agonistas de Receptores Catalíticos - Citocinas - Se liga a receptores, promovendo a
fosforilação do resíduo de Tirosina, ativa a quinase JAK. A Quinase JAK ligada ao resíduo
de Tirosina fosforilada, ativa STAT que produz fatores de transcrição, que vão induzir a
proliferação de células de defesa

4. Receptores Nucleares
 Domínio de ligação do DNA - “ Dedos de Zinco”
 Os receptores nucleares são restritos a fármacos lipossolúveis
 Fatores de transcrição ativados por ligantes, traduzem os sinais através da modificação da
transcrição gênica
 Possui 4 módulos
AF1
 N-Terminal - Região Co-ativadora de AF1 - É onde ocorre a ligação com o fármaco agonista
 Domínio Central de ligação ao DNA com “dedos de zinco” - Aonde se liga ao DNA
 Região de dobradiça
AF2
 Domínio de ligação ao ligante - Região Co-ativadora de AF2 - Pode -se ligar ao fármaco ou
chaperonas
 Chaperona - Mantém o receptor em repouso no citoplasma, quando o receptor não está
ligado a agonistas. Estabilizando o receptor

Classificação dos Receptores Nucleares

Classe I

 Presentes no citoplasma
 Ligantes principalmente endócrinos
 Exemplos de Receptores Classe I - Glicocorticoides, Mineralocorticoides, Estrógenos,
Prolactina

Classe Hibrida

 Ligantes principalmente endócrinos

 Exemplos de Receptores de Classe Hibrida - Tireoidiano , Vitamina D

Classe II

 Presentes no núcleo
 Ligantes principalmente lipídios
 Detectam aumentos nos níveis de substancias
 Exemplos de Receptores de Classe II - Retinoide ( Ácido B-cis-retinoico, Vitamina A),
Farnenoide (Ácidos biliares), Oxiesterol Hepático (Oxiesterois), Ativador de proliferação de
peroxissomos (Ácidos Graxos)

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1.7. Consequências das Interações Medicamentosas
Dose -- Farmacocinética --> Concentração Efetiva ---- Farmacodinâmica ---> Efeito

 Farmacocinética - São os efeitos do organismo faz no fármaco

 Farmacodinâmica - São os efeitos do fármaco no organismo

Efeito Máximo = Eficácia = Emax - Pode variar de 0 a 1, ou 0 a 100%

 Indiferença Farmacológica

 Fármaco A de efeito = 1 (100%)  Fármaco B de efeito = 1 (100%)

 Antagonismo - Um fármaco antagonista, afeta a ação do agonista

 A ->Emax = 1  A+B -> Emax < 1

 Sinergismo - Dois fármacos quando associados produzem um efeito maior que 1

 A ->Emax = 1  A+B -> Emax > 1

Interações Farmacocinéticas

Um fármaco interfere na ação farmacocinética de outro

Exemplos

 A+B -> B pode alterar a absorção, distribuição, metabolização, e eliminação do fármaco A

 Como B pode aumentar o efeito de A
 B desloca A das proteínas plasmáticas - Aumenta a fração livre do fármaco
 B inibe a biotransformação de A - Mantém a fração ativa do fármaco A por mais tempo
 B reduz a eliminação de A - Deixa o fármaco A por mais tempo ativo
 B aumenta a absorção de A - Aumenta a concentração efetiva de A

Interação Fármaco-Receptor

 Afinidade - Tendência de um fármaco se ligar ao receptor

 Eficácia - Tendência de ativação do receptor uma vez ligado
 Ka - Constante de associação do fármaco ao seu receptor
 Kd - Constante de dissociação do fármaco ao receptor

Ocupação do receptor pelo fármaco - Regulada pela afinidade - Ka

Ativação - Regulada pela eficácia

Fármaco se liga ao receptor e forma o complexo Fármaco-Receptor que gera um efeito

terapêutico

Fármacos agonistas ou antagonistas - Possuem afinidade ao receptor, mas somente o fármaco

agonista possui eficácia, o antagonista não possui eficácia

 Agonista - E ≠ 0  Antagonista - E = 0

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Fármaco A Agonista + Receptor  Complexos Fármaco-Receptor  Complexo Fármaco-
Receptor Ativado  Resposta

Fármaco B Antagonista + Receptor  Complexos Fármaco-Receptor  Nenhuma Resposta

Teoria Clássica da Ocupação dos Receptores

Fármaco A Agonista + Receptor  Complexos Fármaco-Receptor  Complexo Fármaco-

Receptor Ativado  Resposta

 Kd - Constante de  E - Eficácia Intrínseca  [R] - Número de

dissociação receptores
Teoria Clássica de Ocupação dos Receptores - [A] x E x [R]
[A] + Kd

Esquema - Estímulo Limiar x Ocupação do Receptor x Receptor Reserva

 Estímulo Limiar - Número mínimo de receptores que devem ser ocupados para que se haja
um estímulo suficiente para gerar um efeito
 Receptor de Reserva - Número de receptores que não são necessário ser ocupados para
que se gere um Emáx

Curva Dose -Resposta

Pode-se avaliar a partir da análise da Curva Dose-Resposta os aspectos farmacodinâmicos de

um fármaco

Tipos de Representação Gráfica da Curva Dose-Resposta

Gráfico em escala linear - É uma hipérbole, este gráfico apresenta uma dificuldade para
observar variações pequenas de valores

Gráfico Duplo Recíproco - Apresenta os valores invertidos é útil para observar os valores de Kd
e Emáx. Corta o eixo Y no valor inverso ao do Kd (CE 50) e o eixo X no valor inverso ao Emáx

Gráfico em Escala Logarítmica - O é gráfico mais utilizado para representações de curva dose
resposta, é útil para se observar pequenas variações do efeito em relações a doses

Principais Parâmetros da Curva Dose-Resposta

Página 34
 Eficácia - (Atividade Intrínseca, Efeito máximo, Emáx) - Resposta máxima produzida pelo
fármaco

Depende - Número de complexos fármaco-receptores ativados, eficiência com que o receptor

ativado produz a ação celular

 Potência - É a medida da quantidade do fármaco necessária para desencadear uma

determinada resposta

Depende da - Afinidade, Eficácia, Número de receptores, acessibilidade do fármaco

 Inclinação da Curva - A inclinação da porção central, aproximadamente linear, tem um

importância mais teórica do que prática

Uma inclinação acentuada da significa que mínimas variações na dose podem causar grandes
variações no efeito do fármaco

Relação Kd = DE 50

DE 50 = CE 50 - Dose necessária para produzir 50% efeito máximo

Importância do Kd - Avalia a afinidade da droga com o receptor. O Kd apresenta o mesmo

valor numérico do que a DE 50 (CE 50)

 Kd é numericamente igual ao DE 50 (CE 50)

 Quanto menor o Kd, maior a afinidade da droga com o receptor, e menor terá que ser a
quantidade da droga para produzir a metade do efeito máximo (CE 50)
 Quanto maior o Kd menor a afinidade, maior terá que ser a quantidade da droga para se
produzir o mesmo efeito

Kd e CE 50 possuem o mesmo valor, mas estudos experimentais diferentes

 Kd se analisa a constante de dissociação do fármaco, se observando o receptor do fármaco

 CE 50 se analisa a concentração do fármaco em que se tem 50% do efeito máximo,
observando todo o tecido

Tipos de Agonista - E > 0

 Agonista Total (Pleno) - Alcança o Efeito máximo de 100% (E = 1 ou 100%)

 Agonista Parcial - Não alcança o efeito máximo de 100%, mesmo ocupando todos o
receptores ( 0 < E < 1)

A diferença entre agonistas totais e parciais reside na relação entre ocupação e resposta

O agonista parcial possui efeito menor que 1 (0 < E < 1), mesmo que todos os receptores sejam
ocupados

 Agonista Inverso - Emáx < 0, possui efeito oposto ao agonista. Possui afinidade e eficácia

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Ex - Benzodiazepínicos potencializando os efeitos do GABA produz uma ação ansiolítica. A
betacarbolina ligando-se no mesmo receptor produz ansiedade, impedindo a ligação do GABA
ao receptor, e produz um efeito inverso ao produzido pelo GABA

Modelo de Dois Estados

O receptor possui duas conformações - Ativa x Inativa

 Agonista Total - Possui uma maior afinidade pelo receptor no

estado ativo
 Agonista Parcial - Possui uma afinidade menor que o agonista
total pelo receptor no estado ativo
 Antagonista - Possui a mesma afinidade pelas duas conformações (ativa e inativa)
 Agonista Inverso - Possui uma maior afinidade pelo receptor no estado inativo

Antagonismo - Emáx = 0

Antagonismo Químico

 São reações químicas entre substâncias, onde uma impede a ação do outra

Antagonismo Farmacocinético

 Uma substância que afeta aspectos farmacocinéticos de outra, afetando a absorção,

distribuição, metabolização ou a excreção de outra substância
Fármacos que provocam indução de enzimas microssomias - Ex- Varfarina e Rifampicina

Antagonismo Competitivo Reversível

 Ambas substâncias se ligam aos mesmo receptores

 Maiores concentrações do agonista, deslocam o antagonista dos
receptores, e possibilitam o alcance do Emáx pela ação dos agonistas
 Desloca a curva para a direita - Aumentado o Kd = CE 50
 Não Altera o Emáx
 Aumento da concentração do agonista restaura o efeito máximo

Antagonismo Competitivo Irreversível

 Ambas as substâncias se ligam aos mesmos receptores

 O antagonista se dissocia muito lentamente dos receptores, ou não se dissocia deles
 Desloca a curva para a direita - Aumentando o Kd = CE 50
 Redução do efeito máximo - Diminui Emáx
 O aumento da concentração do agonista não restaura o Emáx

Antagonismo Não Competitivo

 Não há competição pelo mesmo sítio de ligação, e a afinidade do agonista (Kd) não se
altera
 Redução da resposta máxima, mesmo na presença de altas concentrações do agonista
 Não há descolamento da curva para a direita

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 Ex - Noradrenalina - B1 no coração - Provoca o Influxo de Ca+ / Verapramil - Bloqueia os
canais de Ca+

Antagonismo Fisiológico

 Substâncias endógenas do organismo que produzem efeitos opostos

 Simpático - Noradrenalina - Receptor B1 - Aumenta a frequência cardíaca
 Parassimpático - Acetilcolina - Receptor M2 - Diminui a frequência cardíaca
Controle da produção dos ácidos gástricos - Histamina, Gastrina
 Acetilcolina - Estimula a produção de ácidos gástricos - HCl
 Prostaglandinas - Inibe o efeito excessivo da produção de HCl

Sinergismo

Fármaco A + Fármaco B - Agonistas do mesmo receptor

 Fármaco A + Receptor A  Complexo Fármaco-Receptor ARa

 Fármaco B + Receptor A  Complexo Fármaco-Receptor BRa
 B provoca um aumento da afinidade de A pelo receptor - Aumentando a potência de A
 Efeito máximo (Emax) não se modifica - E = 1
 Desloca a curva para a esquerda
 Diminui o Kd (CE 50)
 Modulação Alostérica Positiva

Ex: Benzodiazepínicos e GABA

Fármaco A + Fármaco B  Agonistas de Receptores diferentes

 Fármaco A + Receptor A  Complexo Fármaco-Receptor ARa

 Fármaco B + Receptor B  Complexo Fármaco-Receptor BRb
 Potência de A não se altera
 Ocorre aumento do Efeito máximo (Emáx)

Somação (Adição) - 1 < E < 2

 O Emáx ultrapassa o Emáx de um dos fármacos sinérgicos, mas não ultrapassa o Emáx dos
dois fármacos somados
 Ex - Paracetamol + Codeína

Potencialização - E > 2

 O Emáx final é maior que a soma dos efeitos individuais dos 2 fármacos
 Ex - Adrenalina + Lidocaína; Álcool com alguns fármacos

Curva Dose-Resposta Quantal

Curva Sigmoidal - Resposta cumulativa, somando todas as doses isoladas

Página 37
Índice Terapêutico

Define a segurança de um fármaco. Quanto mais distante da dose letal, maior a segurança

A droga é considerada segura se o índice terapêutico é menor que (<) 10

Índice Terapêutico - DL 50
DE 50
 DL 50 - Dose letal, capaz de produzir óbitos (letalidade) em metade da população (50%)
experimental
 DE 50 - Dose necessária para se produzir efeito em (50%) metade da população
experimental

Reações Inesperadas aos Medicamentos

Idiossincrática (Idiossincrasia) - Inesperada e geralmente devida a sensibilidade anormal à

droga, relacionada a aspectos genéticos

 Ex - Anti-histamínico (agitação x sonolência)

Alérgica - Dependente da reação antígeno-anticorpo após sensibilização por exposição prévia

ao antígeno. Inesperada em uma primeira ocorrência, mas totalmente previsível a partir deste
evento

 Ex - Contrastes Iodados

Anafilactóide - Semelhante às reações alérgicas, mas independente de sensibilização ou reação

antígeno-anticorpo. Normalmente consequente da liberação de Histamina e Serotonina por
bases orgânicas

 Ex - Contrastes Iodados

Página 38
2.1. Modulação Farmacológica da Transmissão Adrenérgica .....pg. 40
2.2. Usos Terapêuticos das Aminassimpaticomiméticas.............pg. 50
2.3. β-Bloqueadores..............................................................pg. 59
2.4. α -Bloqueadores.............................................................pg. 65
2.5. Modulação Farmacológica da Transmissão Colinérgica.....pg. 73
2.6. Bloqueadores Colinérgicos........................................pg. 81

Página 39
2.1. Modulação Farmacológica da Transmissão Adrenérgica

Sistema Nervoso Somático

 Possui somente uma fibra eferente

 Não há sinapse ganglionar
 Atua sobre musculatura esquelética (movimentos voluntários)

Sistema Nervoso Autônomo

Possui 2 fibras eferentes - Fibra Pré-Ganglionar e Fibra Pós-Ganglionar

 Nervo - Conjunto de Axônios

 Gânglio - Conjunto de corpos celulares dos neurônios

Sistema Nervoso Autônomo Parassimpático

 Fibra Pré-Ganglionar - Longa - Colinérgica - Libera Acetilcolina

 Receptor no Gânglio - Nicotínico (Ionotrópico)
 Fibra Pós-Ganglionar - Curta - Colinérgica - Libera Acetilcolina
 Receptor no Órgão Alvo - Muscarínico (M1,M2,M3,M4,M5) [Metabotrópico]
 Atua sobre o músculo cardíaco e liso, células glandulares, terminações nervosas
 Não atua no tecido adiposo, fígado, pâncreas, adrenal, glândulas sudoríparas
 Presente no Eixo Crânio-Sacral
 3D - Digestão, Diurese, Defecação

Ações Parassimpático

 Miose - Contração da Pupila

 Aumenta motilidade do Trato Gastrointestinal
 Diminui o Cronotropismo e Inotropismo
 Contrai bexiga
 Bronconstrição

Sistema Nervoso Autônomo Simpático

 Fibra Pré-Ganglionar - Colinérgica - Libera Acetilcolina - Curta

 Receptor no Gânglio - Nicotínico (Ionotrópico)
 Fibra Pós-Ganglionar - Adrenérgica - Libera Noradrenalina/Adrenalina - Longa
 Receptor no Órgão Alvo - Adrenérgico (Metabotrópico)
 Alfa - Alfa1, Alfa2
 Beta - Beta1, Beta2, Beta3

Página 40
  Atua sobre músculo cardíaco e liso, células glandulares, terminações nervosas glândulas
sudoríparas e músculo liso vascular renal
 Eixo Toráco-Lombar
 Luta ou Fuga - Estresse, Exercício
 Exceções
 Glândulas Sudoríparas - Fibras Colinérgicas - Liberam Acetilcolina
 Vasculatura Renal - Dopamina - Age sobre receptor de dopamina - D1

Ações Simpático

 Midríase - Dilatação da Pupila

 Diminui a motilidade do Trato Gastrointestinal
 Inotropismo Positivo (Aumento da força de contração do miocárdio)
 Cronotropismo Positivo (Aumento da frequência cardíaca)
 Glicogenólise, Gliconeogênese e Lipólise - Promove o catabolismo, disponibiliza glicose
 Broncodilatação

Parassimpático Simpático
Fibra Pré-ganglionar Longa Curta
Colinérgica - Libera Acetilcolina Colinérgica - Libera Acetilcolina

Todas as fibras pré-ganglionares são colinérgicas (liberam acetilcolina) atuando no receptor nicotínico no
gânglio, tanto no simpático como no parassimpático
Fibra Pós-ganglionar Curta Longa
Colinérgica - Libera Acetilcolina Adrenérgica - Liberam Adrenalina e
Noradrenalina
Receptores Receptores Muscarínicos no órgão efetor Receptores alfa e beta adrenérgicos no
Receptor M1, M2, M3, M4, M5 órgão efetor

Eixo Crânio-Sacral Toráco-Lombar

Parassimpático Simpático
Predominância Saciedade / Repouso Luta / Fuga
Digestão / Defecação / Diurese Estresse/ Emergência / Exercício

Catecolaminas

Possuem anel catecol

 Noradrenalina - Transmissor liberado pelas terminações nervosas adrenérgicas
 Adrenalina - Hormônio secretado pela medula da glândula adrenal
 Dopamina - Precursor metabólico de ambas (adrenalina e noradrenalina), também é um
neurotransmissor e neuromodulador
 Isoproterenol (Isoprenalina) - Derivado sintético da noradrenalina, catecolamina sintética

Página 41
Síntese de Noradrenalina

1. L-Tirosina --- Tirosina Hidroxilase-- Dopa

2. Dopa -----Dopa Descarboxilase --- Dopamina
3. Dopamina --- Dopamina Beta-hidroxilase -- Noradrenalina
4. Noradrenalina ---Feniletanoamina N-metiltransferase -- Adrenalina
 L-Tirosina - Presente na dieta
 Dopamina Beta-hidroxilase - Pode ser liberada no sangue, permitindo sua dosagem, para
avaliar a ação do sistema simpático

Etapa Limitante - Enzima Tirosina Hidroxilase

Tirosina Hidroxilase - A produção exacerbada de noradrenalina realiza um feedback negativo

na etapa limitante, inibindo a enzima Tirosina Hidroxilase, inibindo a síntese de catecolaminas

 Alfa-metiltirosina - É um fármaco inibidor da Tirosina Hidroxilase, sendo um análogo da

Tirosina, provoca uma queda da síntese de noradrenalina
 Carbi-Dopa - Inibe Dopa Descarboxilase Dissulfiram - Inibe Dopamina Beta-hidroxilase
 Inibindo a síntese de Noradrenalina/Adrenalina, se diminui a disponibilidade destas
catecolaminas

Glândula Adrenal

Na medula adrenal, atuam as fibras pré-ganglionares simpáticas que liberam acetilcolina que
atua sobre receptores muscarínicos, e age estimulando a Tirosina Hidroxilase, para aumentar a
síntese de catecolaminas (noradrenalina e adrenalina)

Córtex Adrenal

 Zona Glomerulosa - Sintetiza Mineralocorticoides - Aldosterona

 Zona Fasciculada - Sintetiza Glicocorticoides - Cortisol
 Zona Reticulada - Sintetiza Hormônios Sexuais

Medula Adrenal - Células Cromafins sintetizam e liberam catecolaminas - Noradrenalina e

Adrenalina

Feocromocitoma - Tumor na Adrenal, que promove uma grande liberação de catecolaminas

No estresse, o hipotálamo estimula a secreção de ACTH (Hormônio Adreno-corticotrófico) que

estimula a liberação de cortisol pelo córtex da adrenal. O cortisol estimula as enzimas Dopa-
descarboxilase e Feniletanoamina N-metiltransferase, na medula adrenal, assim aumentando a
síntese de noradrenalina (catecolaminas)

Transporte Vesicular - Transportador Vesicular de Monoaminas

Especificidade pelos substratos Noradrenalina = Adrenalina

Localização Membrana da Vesícula Sináptica
Outros Substratos Dopamina, Serotonina, Guanitidina
Inibidores Reserpina, Tetrobenazina

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Transportador Vesicular de Monoaminas - Realiza o transporte da noradrenalina para uma
vesícula após ser sintetizada nas células pré-sinápticas

Reserpina - Inibe que a Noradrenalina entre nas vesículas, logo se ela não entra, ela não é
liberada, diminuindo os níveis livres de noradrenalina. Reserpina pode ser um causador de
depressão. É usada para diminuir a pressão (anti-hipertensivo)

Liberação de Catecolaminas

A Noradrenalina é liberada dessas vesículas ( que estão nas células pré-sinápticas) através de
um estimulo

Aumento de Ca+ intracelular promove o acoplamento da vesícula na membrana pré-sináptica,

e a exocitose dos neurotransmissores na fenda sináptica

Antes de ser vesiculada a noradrenalina pode ser degrada pela MAO

Liberação - Inibida por bloqueadores de canais de Ca+, que impede a liberação de

Noradrenalina na fenda sináptica

Metildopa - Promove a produção de Metil-Noradrenalina que atua no receptores alfa2 -

adrenérgicos da células pré-sinápticas que está acoplado a proteína Gi. Ativando esses
receptores alfa2, irá ativar a Proteína Gi, que inibirá a enzima adenilil ciclase, diminuindo os
níveis intracelulares de AMPc, não abrindo canais de Ca+, diminuindo o Ca+ intracelular,
diminuindo assim a exocitose de neurotransmissores catecolaminas .A alfa-metildopa é um
anti-hipertensivo fraco, usado em gestantes

Agonistas alfa-2 adrenérgicos - Ativam Proteína Gi, que inibirá a enzima adenilil ciclase,
diminuindo os níveis intracelulares de AMPc, não abrindo canais de Ca+, diminuindo o Ca+
intracelular, diminuindo assim a exocitose de neurotransmissores catecolaminas

Antagonistas dos receptores alfa-2 adrenérgicos - Aumentam a noradrenalina liberada

Destinos da Noradrenalina

1. Circulação Sanguínea - Metabolizada

2. Captação 1 - Depende de Gradiente de Na+ . Captada pelo terminal, na membrana pré-
sináptica, aonde as catecolaminas podem ser degradas pela enzima MAO ou ser vesiculada
3. Captação 2 - Depende de gradiente de Na+. Captada pelo órgão efetor, na membrana pós-
sináptica, aonde as catecolaminas podem ser degradas pela enzima COMT

Quando ocorre a liberação de noradrenalina, ela pode atuar nos receptores alfa e beta. Ela
também pode voltar para a célula que a sintetizou e liberou, por meio da Captura 1, podendo
ser vesiculada novamente ou degrada pela MAO, que está presente na célula que sintetiza
Noradrenalina / Adrenalina

Ela também pode sofrer Captura 2 na célula pós-sináptica, não atuando nos receptores alfa e
nem beta, sendo degrada pela enzima COMT que está presente nas células pós-sinápticas
(nunca presente nas células pré-sinápticas). Nessa Captura 2, a noradrenalina pode ser
degrada tanto pela MAO como pela COMT

Página 43
Antidepressivos Tricíclicos - São inibidores da Captura 1, diminuindo a degradação de
Noradrenalina pelas células pré-sinápticas pela enzima MAO, assim aumentando a
disponibilidade de Noradrenalina

Inibidores da MAO (Antidepressivos - Tranilcipromina) - Diminuem a degradação de

Noradrenalina, e aumentam a quantidade Noradrenalina para ser vesiculada e posteriormente
liberada

Metilfenidato (Ritalina) - Inibe a Captura 1, aumentando os níveis de

noradrenalina/adrenalina. Pode causar dependência, euforia e déficit de atenção

Anfetaminas

 Aumenta a liberação de Noradrenalina, agindo sobre a Captura 1 - Inibe o apetite

 Anfetamina penetra no terminal nervoso pela Captura 1, entra também na vesícula
sináptica pelo transportador de monoamina vesicular, quando a anfetamina entra, a
noradrenalina sai da vesícula, e é liberada na fenda sináptica através da Captura 1. Assim
aumenta a noradrenalina livre para atuar nos receptores pós-sinápticos, potencializando a
ação da Noradrenalina
 Anfetamina inibe a MAO, diminuindo a degradação de noradrenalina (pré-sináptico)
 Anfetamina consegue liberar noradrenalina pela Captura 1, isso só ocorre com a
anfetamina

Corticoides- Inibem a Captura 2, diminuindo a degradação de catecolaminas pelas células pós-

sinápticas através da enzima COMT, assim aumentando a disponibilidade da Noradrenalina
(catecolaminas)

Captação 1 Captação 2
Neuronal Extraneuronal
Vmáx Baixa taxa e alta afinidade Alta taxa e baixa afinidade
Especificidade Noradrenalina > Adrenalina Adrenalina > Noradrenalina
Localização Membrana Pré-Sináptica Membrana Pós-Sináptica
(Neuronal) (Órgão Efetor)
Outros Substratos Me-NA, Tiramina Noradrenalina, Dopamina,
Serotonina, Histamina
Inibidores Cocaína, Antidepressivos Corticosterona,
Tricíclicos, Ritalina, Fenoxibenzamina,
Desipromina, Normetanfetamina
Fenoxibenzamina
Degradação da Noradrenalina

MAO -Monoamino oxidase COMT - Catecol-o-metiltransferase

Localização Mitocondrial Citosólica
Distribuição Pré-Sináptica Pós-Sináptica
Inibidor NÃO Seletivo Tranilcipromina (MAO-A, MAO- ------------
B)
Inibidor Seletivo Moclobemida - MAO-A - Entacapona
Aumenta a serotonina
Selegilina - MAO-B - Dopamina

Página 44
MAO - Monoamino oxidase - Está presente nas mitocôndrias dos neurônios pré-sinápticos.
Degradam monoaminas e não são seletivos. Catecolaminas recaptadas pela Captação 1 são
degradas nas células pré-sinápticas via MAO

 MAO-A - Degrada preferencialmente serotonina

 MAO-B - Degrada preferencialmente dopamina

COMT - Catecol-o-metiltransferase - Está presente nas células pós-sinápticas (órgão efetor),

nunca está presente na fibra pré-sináptica. Degrada Catecol

Na fibra pré-sináptica, a MAO degrada a Noradrenalina e Adrenalina, formando um

metabólito, que a COMT metaboliza em MOPEG e VMA

MOPEG, VMA - Podem ser dosados para diagnósticos, quadros de hipertensão

 MOPEG - Sangue e Urina

 VMA - Urina

MOPEG - 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenoglicol

VMA - Ácido Vanililmondílico

DOPGAL - 3,4 diidroxifenilglicolaldeido DOMA - 3,4 diidroximanduco

DOPEG - 3,4 diidroxifeniletilenoglicol MOPGAL - metoxi-hidroxi-fenilglicoaldeido

Bloqueio de Receptores

Inibem a reação de noradrenalina com os receptores nas células pós-sinápticas

 Antagonistas de receptor alfa adrenérgico
 Antagonista de receptor beta adrenérgico

Página 45
 Receptores Adrenérgicos - São todos Metabotrópicos

Alfa 1 - Está associado a proteína Gq, quando ativada a subunidade alfaq se desliga da
subunidade beta e gama. A subunidade alfaq irá ativar a fosfolipase C (PLC). A fosfolipase C
ativa produz os segundos mensageiros IP3 e DAG. DAG irá ativar a proteína quinase C (PKC)
que irá fosforilar outras proteínas, já o IP3 irá aumentar a concentração de Ca+ intracelular,
formando assim, o complexo Ca+Calmodulina

 Alfa 1  Proteína Gq  Fosfolipase C  IP3 + DAG

 IP3  Aumenta o Ca+ Intracelular
 DAG  PKC  Fosforila Substratos

Alfa 2 - Está associado a proteína Gi, quando ativada a subunidade alfai se desliga da
subunidade beta e gama. A subunidade alfai irá inibir a enzima adenilil ciclase, diminuindo
assim os níveis intracelulares de AMPc, assim não irá ativar a abertura de canais de Ca+,
dificultando a exocitose de neurotransmissores. O receptor adrenérgico alfa 2 também esta
associado a proteína Go, que inibe os canais de Ca+, impedindo a exocitose de
neurotransmissores

O receptor Alfa 2 está localizado tanto na membrana pré-sináptica, como na membrana pós-
sináptica

 Alfa 2  Proteína Gi  Inativa Adenilil Ciclase  Diminui os níveis intracelulares de

AMPc  Não abre canais de Ca+
 Alfa 2  Proteína Go  Inibe canais de Ca+

Beta 1,2,3 - Está associado a proteína Gs, quando ativada sua subunidade alfas se desliga da
subunidade beta e gama. A subunidade alfas irá ativar a enzima adenilil ciclase, aumentando
os níveis intracelulares de AMPc, pela conversão de ATP em AMPc catalisada pela enzima
adenilil ciclase, este aumento de AMPc provoca a ativação da proteína quinase A (PKA), que irá
produzir a fosforilação de outras proteínas, gerando as respostas celulares, que pode ser a
abertura de canais de Ca+

 Beta 1,2,3  Proteína Gs  Ativa Adenilil Ciclase  Aumenta os níveis intracelulares de

AMPc  Ativa PKA  Fosforila outras Proteínas  Respostas Celulares
Noradrenalina - Maior afinidade por receptores adrenérgicos Alfa
Adrenalina - Em baixas concentrações possui afinidade igual por receptores adrenérgicos
Alfa e Beta. Em altas concentrações possui maior afinidade a receptores beta

Alfa 1 Alfa 2 Beta 1 Beta 2 Beta 3

Proteína G Gq Gi Gs Gs Gs
2° Mensageiros Aumento de Diminuição de Aumento de Aumento de Aumento de
Ca+ AMPc AMPc intracelular AMPc AMPc
intracelular intracelular intracelular intracelular
Potência de Agonistas NA > Ad > Iso NA > Ad > Iso Iso > Ad =NA Iso > Ad > NA Iso = Ad > NA

Agonistas Seletivos Fenilefrina Clonidina Dobutamina Salbutamol BRL 37344

Antagonistas Seletivos Prozosina Iombina Atenolol Butoxamina ICI 118551

Página 46
Ações - Sistema Nervoso Autônomo Simpático

Receptor Efetor Resposta

Alfa 1 (Gq) Músculo Liso Vascular Contração
Músculo Radial da Íris Midriase - Dilatação da Pupila
Musculatura Lisa Contração de Esfíncter
Genitourinária Ejaculação
Contração do útero
Musculatura Lisa Intestinal Hiperpolarização, relaxamento
Coração Aumenta a força contrátil ,
arritmias
Fígado Glicogenólise, Gliconeogênese

Alfa 2 (Gi) Neurônio (pré-sináptico) Diminui a liberação de

neurotransmissor
Ilhotas Pancreáticas (Células Diminui a secreção de Insulina
Beta)
Plaquetas Agregação Plaquetária
Músculo Liso Vascular Contração

Beta 1 (Gs) Coração Aumenta a força de contração

Rins - Células
Justaglomerulares
(Inotropismo)
Aumento da frequência cardíaca
(Cronotropismo)
Aumento da velocidade de
condução AV (Dromotropismo)
Aumenta secreção de renina -
Ativa Sistema Renina-
Angiotensina-Aldosterona,
aumenta a pressão arterial

Beta 2 (Gs) Musculatura Lisa (Vascular, Relaxamento

Brônquica, Genitourinária) Broncodilatação

Musculatura Esquelética Glicogenólise, captação de K+

Fígado Glicogenólise , Gliconeogênese

Beta3 (Gs) Tecido Adiposo Lipólise e Termogênese

Fibras Colinérgicas Simpáticas Vasoconstricção cutânea, e Aumenta a secreção de glândulas

- Receptor Alfa 1 músculos piloeretores sudoríparas

Página 47
Efeito Noradrenalina - Adrenalina - Isoproterenol

 PA (Pressão Arterial) = DC (Débito Cardíaco) X RVP (Resistência Vascular Periférica)

 DC (Débito Cardíaco) = Frequência Cardíaca x Volume Sistólico
 Pressão Arterial Média (PAm) = (PA sistólica + PA diastólica)/3 + PA diastólica

Noradrenalina- Atua preferencialmente sobre receptores alfa

 Diminui Frequência de Pulso - Mantém o Débito Cardíaco - Ocorre devido ao aumento da

resistência vascular periférica (receptor alfa1), que provoca um grande aumento da
pressão arterial. Através do reflexo dos barorreceptores, há uma inibição do simpático e
ativação do parassimpático. Promovendo então uma queda da frequência cardíaca, com
consequente queda da frequência de pulso
 Isso só ocorre em administrações intravenosas (IV). Pois se fosse uma administração
subcutânea, este reflexo não iria ocorrer, pois não haveria um aumento rápido da pressão
arterial
 Aumenta Resistência Vascular Periférica - A noradrenalina atuando sobre receptores
alfa1, promovem a contração da musculatura lisa vascular, aumentando assim, a
resistência vascular periférica
 Aumenta Pressão Arterial Média - Ocorre devido ao aumento da resistência vascular
periférica, provocado por ação da noradrenalina sobre receptores alfa1

Adrenalina - Atua preferencialmente em receptores beta

 Aumenta Frequência de Pulso - Aumento do Débito Cardíaco - Isso ocorre devido a ação
da adrenalina sobre os receptores beta 1, que promovem o aumento da frequência
cardíaca (cronotrópico positivo)
 Diminui Resistência Vascular Periférica - A adrenalina age sobre receptores beta2 que
promovem o relaxamento da musculatura lisa vascular, diminuindo assim a resistência
vascular periférica
 Mantém Pressão Arterial Média -A adrenalina promove um queda pressão diastólica
devido ao efeito provocado no receptor beta2 que promove o relaxamento da
musculatura lisa vascular, assim diminuindo a resistência vascular. E também ocorre um
aumento da pressão sistólica, provocado por sua ação em receptores beta1, que aumenta
a força de contração e frequência cardíaca

Isoproterenol - É um beta agonista

 Aumenta Frequência de Pulso - Aumento do Débito Cardíaco - Atuando sobre receptores

beta1, o isoproterenol possui efeitos inotrópicos (força de contração) e cronotrópicos
(frequência cardíaca) positivos, o que acaba aumentando a frequência de pulso
 Diminui Resistência Vascular Periférica - O Isoproterenol por ser um beta agonista, age
sobre os receptores beta2 provocando um relaxamento da musculatura lisa vascular,
diminuindo assim a resistência vascular periférica
 Diminui Pressão Arterial - Devido ao isoproterenol diminuir a resistência vascular
periférica (beta2), ele promove uma queda da pressão diastólica, com ligeira queda da
pressão arterial média

Página 48
Ações do Simpático - Metabolismo

 Músculos - Beta 2 - Glicogenólise e Glicólise

 Fígado - Beta 2 - Glicogenólise e Gliconeogênese
 Tecido Adiposo - Beta 3 -Lipólise

Página 49
2.2. Usos Terapêuticos das Aminassimpaticomiméticas
Ação Direta - Age diretamente sobre os receptores alfa e beta

Ação Indireta - Age indiretamente, aumentando a liberação de catecolaminas, ou diminuindo

sua degradação

 Anfetamina - Aumenta a liberação de noradrenalina

 Inibidores da MAO

Ação Mista - Age tanto de forma direta agindo sobre os receptores, e também age
indiretamente, aumentado a liberação ou diminuindo a degradação de catecolaminas

1) Catecolaminas Endógenas

Catecolaminas - Possuem anel catecol. Este anel catecol torna as catecolaminas polares, por
esse motivo não ultrapassam a barreira hematoencefálica, assim não chegam ao SNC

Catecolaminas não podem ser administradas por via oral, pois sofrem degradação por enzimas
presentes no trato gastrointestinal

Adrenalina

 Parada Cardiorrespiratória - Beta1 - Aumenta a pressão de perfusão e

melhora a hemodinâmica
 Asma (emergência) - Beta2 - Broncodilatação. Gera também vasoconstrição periférica,
receptor alfa1, podendo causar edema pulmonar, e também diminui a liberação de
mediadores químicos dos mastócitos, e diminuem a secreção de muco nos brônquios
pulmonares, receptor beta2
 Choque Anafilático - Beta2 - Age nos mastócitos diminuindo a liberação de mediadores
inflamatórios
 Acrescentada a anestésicos locais - Alfa1 -Promovem vasoconstrição local, baixa dose. A
vasoconstrição faz com que o anestésico atue mais tempo no local de ação, prolongando
sua ação no local e evitando efeitos colaterais
 Agente Homeostático Tópicos - Alfa1 - Em regiões com sangramento promove
vasoconstrição local

Noradrenalina - Age preferencialmente em Alfa

 Prolongar a ações de anestésicos locais - Vasoconstrição - Alfa1

 Agente Homeostático Tópico em regiões com sangramento - Alfa1 - Produz vasoconstrição
 Insuficiência Cardíaca Aguda - PAS < 70 mmHg. O coração está deficiente em realizar a
função de bomba cardíaca. Noradrenalina agindo em receptores beta1, melhora o
desempenho cardíaco, aumentando o inotropismo e o cronotropismo. Em pressões
maiores que 70mmHg o efeito da noradrenalina pode aumentar muito a PAS e
sobrecarregar o coração

Página 50
Dopamina

Propriedades farmacológicas (efeito dose-dependente)

Indicada para pacientes com problemas renais, mas deve-se tomar cuidado com a volemia

Doses Baixas (<5mg) - Receptor D1 Vascular

 Renais, mesentéricos e coronários

 Vasodilatação Renal

Doses Intermediárias (5-10mg) - Receptor Beta1

 Aumenta a força de contração (inotropismo) e a frequência cardíaca (cronotropismo)

Doses Altas (>10mg) - Receptor Alfa1

 Produz vasoconstrição geral

Usos Terapêuticos

 Tratamento da Insuficiência Cardíaca Aguda - Com sinais de choque, quando envolve

comprometimento renal - PAS - 70-100 mmHg
 Choque Séptico ou Cardiogênico - Deve-se corrigir a hipovolemia previamente ou a
hipotensão - PAS 70 a 90 mmHg
 Diurética e Natriurética

Efeitos Indesejáveis

 Náuseas  Angina
 Vômitos  Arritmias
 Taquicardia - Beta1
 Vasoconstrição Periférica - Pode gerar hipóxia tissular (mais comumente com adrenalina)

Farmacocinética

 Por via oral não possui efeitos, pois é degrada pela MAO e COMT, no Trato Gastrointestinal
 Administração Intravenosa (IV)
 Necessidade de se monitorar a Pressão Arterial e Eletrocardiograma, juntamente com a
diurese
 Interromper o uso quando houver grande queda do volume da urina (diurese), ou
aumento expressivo da frequência cardíaca, ou devido a presença de arritmias
 T ½ = 2 min
2) Agonistas Alfa1 Seletivos

Metoxamina - Possui ação direta, age direto estimulando o receptor alfa1

 Vasoconstrição - Aumenta a Resistência Vascular Periférica (dose-dependente)

 Aumento da Pressão Arterial - Ativa o reflexo barorreceptor
 Efeito Adverso - Bradicardia Sinusal (reflexo vagal)
 Bloqueio dos receptores Beta em altas concentrações

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 Pouco uso Clínico - Indicado em alguns casos de Hipotensão (Administração Intravenosa)
 T ½ - 1h

Fenilefrina - Ação direta

 Vasoconstrição - Aumenta a Resistência Vascular Periférica (dose-dependente)

 Aumento da Pressão Arterial - Devido a vasoconstrição

Uso Clínico

 Descongestionante nasal em formulações nasais,a vasoconstrição diminui a secreção da

mucosa
 Midríatico em formulações oftálmicas - Dilata a pupila - Utilizado para exames de vista
 T ½ - Curta

Efeitos Adversos

 Hipertensão  Bradicardia - Reflexo Vagal

Outros agonistas Alfa1 seletivos

Mefentermina - Ação Mista - Usado na prevenção da hipotensão pós anestesia espinhal

Metaraminol - Ação Mista - Indireta aumentando a liberação de catecolaminas e diminuindo a

degradação de catecolaminas, e ação direta nos receptores

Miodrina - Ação direta - É um pró-fármaco e seu metabólito ativo é Desglimidodrina. Usado

em hipotensão postural, possui maior ação venosa

3) Agonistas Alfa2 Seletivos

Pré-Sináptico - O Receptor alfa2 está ligado a proteínas Gi e Go, e quando ativado, age
inibindo a enzima adenilil ciclase, diminuindo os níveis intracelulares de AMPc, não ativando
canais de Ca+, impedindo a liberação de noradrenalina nas fibras pré-sinápticas

Pós-Sináptico - Vasoconstrição atuando em receptores alfa2 pós-sinápticos localizados nos

vasos - Provoca aumento da Pressão Arterial - Quando administrado Via Intravenosa

Farmacocinética

Fármaco Eliminação T ½ Vida

Clonidina* Renal 50% Inalterada 6 - 24h
Guanfacina Renal 50% Inalterada 12 - 24h
Guanabenzo Renal, é extensamente 4 - 6h
metabolizada pelo fígado -
Efeito de 1° passagem hepática

Página 52
Clonidina

 Usada na hipertensão, pois “inibe” o simpático

 Vasoconstrição - Pouco importante, via receptores pós-sinápticos - alfa2 nos vasos
 Supressão do Sistema Nervoso Simpático e redução da liberação de noradrenalina - Efeito
via receptores alfa2 pré-sinápticos no tronco encefálico e nervos simpáticos pós-
ganglionares
 Aumento do Tônus Vagal com queda da Frequência Cardíaca e do Débito Cardíaco

Efeito Farmacológico

 Vasos - Administração Intravenosa - Vasoconstrição inicial seguida por vasodilatação.

Ocorre uma vasoconstrição inicial devido a ação da Clonidina sobre os receptores alfa2
pós-sinápticos localizados nos vasos, logo após devido ação da clonidina sobre fibras pré-
sinápticas, provoca uma menor liberação de noradrenalina causando a vasodilatação
 Administração Via Oral - Vasodilatação - Por via oral, a clonidina não será disponibilizada
rapidamente, e irá agir sobre receptores alfa2 no tronco encefálico gerando vasodilatação
 Coração - Diminui a Frequência Cardíaca - Atua em receptores pré-sinápticos alfa2
diminuindo liberação de noradrenalina
 Vasos - Possuem maior concentração de receptores adrenérgicos tipo alfa1
 Clonidina atravessa a barreira hematoencefálica

Usos Terapêuticos

 Hipertensão - Não é fármaco de 1° escolha

 Redução dos calores da menopausa - Via Transdérmica
 Tratamento da Síndrome de Abstinência do álcool e do tabaco - Diminui o desejo
 Anestesia -Aumento da estabilidade hemodinâmica, sedação pré-operatória, efeito
ansiolítico, ressecamento de secreções e analgesia
 Déficit de Atenção pela hiperatividade - Ainda controverso

Efeitos Adversos da Clonidina

 Boca Seca - f = 50% (Biodisponibilidade) - Receptor alfa2

 Sedação - f = 50% (Biodisponibilidade)
 Depressão - Atua em fibras pré-sinápticas do simpático diminuindo a liberação de
noradrenalina
 Disfunção Sexual
 Bradicardia
 Síndrome de Abstinência com interrupção - Cefaleia, Taquicardia, Tremor, Sudorese, Dor
Abdominal, Hipertensão de Rebote
 Náusea, Tonteira
 Dermatite de contato -Via transdérmica

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4) Agonistas Beta Não Seletivos - Agem tanto em receptores Beta1 como receptores Beta2

Dopamina

 Propriedades farmacológicas - Efeito dose-dependente

 Baixas Doses ( < 5 mcg/Kg/min) - Receptor D1 Vascular
 Renais, mesentéricos e coronarianos
 Efeito - Vasodilatação Renal
 Doses Intermediárias ( 5 -10 mcg/Kg/min) - Receptor Beta1
 Efeito - Inotropismo Positivo - Aumenta a força de contração do coração
 Altas Doses ( > 10 mcg/Kg/min) - Receptor Alfa1
 Efeito - Vasoconstrição geral

Dobutamina - Age preferencialmente em Beta1

 Possui centro de assimetria - É uma mistura racêmica de 2 enantiômeros

 (-) Dobutamina - Agonista alfa1, e agonista beta fraco
 (+) Dobutamina - Antagonista alfa1 , agonista beta potente
 Saldo - Agonista beta. Atua tanto em beta1 quanto em beta2, porém, possui uma maior
afinidade a beta1

Efeitos Farmacológicos - Balanço entre os efeitos do enantiômeros Beta > Alfa

 Inotropismo Positivo - Aumenta força de contração do coração > Cronotropismo Positivo -

Aumenta a frequência cardíaca.
 Menos arritmogênica pois aumenta mais a força de contração (inotropismo) do que a
frequência cardíaca (cronotropismo)
 Aumenta o Débito Cardíaco
 Manutenção da Resistência Vascular Periférica
 Pode ocorrer aumento da Pressão Arterial
 PA (Pressão Arterial) = DC (Débito Cardíaco) X RVP (Resistência Vascular Periférica)
 DC = Frequência Cardíaca x Volume Sistólico

Usos Terapêuticos

 Tratamento da Insuficiência Cardíaca Aguda - Exceto quando PAS < 70 mmHg -

Dobutamina age sobre receptores beta1 preferencialmente, aumentando o inotropismo e
o cronotropismo
 Infarto Agudo do Miocárdio
 Tratamento à curto prazo da descompensação cardíaca após cirurgia cardíaca
 Choque Cardiogênico, Séptico, Circulatório (Problema de perfusão sanguínea) - Somente
quando a PAS> 90 mmHg

Efeitos Adversos

 Aumento o consumo de O2 do miocárdio

 Possibilidade de tolerância
 Aumento da velocidade de condução Átrio-Ventricular

Página 54
 Aumento da taxa de resposta ventricular em paciente com fibrilação atrial
 Possibilidade de desenvolvimento de ativação ventricular ectópica, o normal é no Nó
Sinoatrial

Farmacocinética

 Administração - Intravenosa
 T ½ - 2 min - Não se faz dose de ataque, já que sua meia vida é curta

Isoproterenol (Isoprenalina) - Age preferencialmente em Beta2

Efeitos Farmacológicos

 Diminui a Resistência Vascular Periférica - Diminuindo a Pressão Diastólica (Receptores

Beta2)
 Pressão Sistólica inalterada ou levemente aumentada
 Aumento do Débito Cardíaco, efeitos inotrópicos e cronotrópicos positivos
 Relaxamento do músculo liso quando o tônus está aumentado - Ex - Broncodilatação

Usos Terapêuticos

 Em Emergências para estimular a Frequência Cardíaca - Em pacientes com bradicardia

 Asma - Promove broncodilatação (Beta2) e diminui a liberação de mediadores inflamatório
dos mastócitos - Não é fármaco de 1° escolha, visto que há fármacos beta seletivos

Efeitos Adversos

 Palpitações (Beta1)
 Taquicardia Reflexa
 Cefaleia
 Ruborização da pele - Vasodilatação Periférica
 Isquemia Cardíaca - Principalmente coronariopatias, devido ao grande aumento do
consumo de O2 pelo coração
 Arritmias

5) Agonistas Beta2 Seletivos

Efeitos Farmacológicos

 Broncodilatação
 Diminui a resistência das vias aéreas
 Diminui a liberação de leucotrienos,histamina e outros mediadores inflamatórios dos
mastócitos
 Aumento da função mucociliar
 Diminui a permeabilidade microvascular - Devido a diminuição da liberação de mediadores
inflamatórios pelos mastócitos
 Normalmente usado para efeitos locais

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Farmacocinética

Administração preferencial via inalatória (aerosol) para efeitos locais - Ex: Tratamento da Asma

Ação Intermediária (3-6h) Ação Longa (>12h)

Metaproterenol Salmeterol
Albuterol (Salbutamol) Formoterol
Bitolterol (pró-fármaco) São utilizados no tratamento da Asma,
Pirbuterol durante o período noturno, devido a sua
Terbutalina maior duração/biodisponibilidade no
Fenotereol organismo. Possuem um inicio de ação mais
demorado
Terbutalina (Ritodrina) - Age sobre receptores beta2 - É utilizada para retardar o parto,
promove o relaxamento da musculatura uterina

Usos Clínicos

 Doenças Obstrutivas das Vias Aéreas

 Tratamento do broncoespasmo agudo
 Asma - Quando há forte componente inflamatório, se torna necessário o uso de anti-
inflamatórios (corticosteroides) associados à fármacos agonistas beta2

Efeitos Adversos

 Tremor da musculatura esquelética - Beta2 - Vasodilatação

 Cansaço, apreensão, ansiedade
 Taquicardia - Reflexo a vasodilatação
 Tolerância
 Aumento da hiperatividade brônquica a longo prazo - Nos fármacos agonistas beta2
seletivos de ação longa ou em doses excessivas. Em longo prazo pode ocorrer a
dessensibilização dos receptores, para isso torna necessário o uso de menores doses
associados a corticoides
 Hiperglicemia - Em pacientes diabéticos é necessário o ajuste da dose de insulina, pois o
receptores beta2 ativos aumentam a liberação de insulina

6) Aminas Simpaticomiméticas de Ação Indireta

 Anfetamina  Metanfetamina  Efedrina (Ação Mista)

(Cuidado uso abusivo)
Anfetamina

 Aumenta a liberação de Noradrenalina, agindo na membrana pré-sináptica sobre a

Captura1
 Anfetamina penetra no terminal nervoso pela Captura 1, entra também na vesícula
sináptica pelo transportador de monoamina vesicular, quando a anfetamina entra, a
noradrenalina sai da vesícula, e é liberada na fenda sináptica através da Captura 1. Assim
aumenta a noradrenalina livre para atuar nos receptores pós-sinápticos, potencializando a
ação da Noradrenalina. A anfetamina também inibe a MAO

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 Noradrenalina age preferencialmente receptores alfa

Efeitos Farmacológicos

 Aumento da Resistência Vascular Periférica e Pressão Arterial (Receptor alfa1) - Devido a

maior liberação de noradrenalina que agirá sobre os receptores alfa1
 Diminuição da Frequência Cardíaca - Reflexo Barorreceptor
 Manutenção do Débito Cardíaco em doses terapêuticas
 Contração dos esfíncteres bexiga - Diminui a diurese
 Trato Gastrointestinal - Relaxamento quando a atividade pronunciada, e vice-versa
 Estímulo do centro respiratório bulbar
 Podem ocorrer arritmias em doses altas
 Diminui o grau de depressão central causado por várias drogas

Potencial de Abuso

 Alerta, diminui o cansaço, diminui apetite, aumenta do humor e da iniciativa e auto-

confiança, habilidade de concentração aumentada (apesar da maior atividade mental
podem ocorrer maior probabilidade de erros)
 Melhora da performance física
 Efeitos podem ser revertidos por superdosagem ou uso repetido

Usos Clínicos

 Obesidade - Inibe o apetite

 Distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção

Toxicidade e Efeitos Adversos

 Extensão das ações terapêuticas - Resultado de altas doses e uso prolongado

 Tremor  Insônia
 Convulsão  Coma
 Anorexia
 Alucinação Paranoica - LSD = Serotonina, Ecstasy
 Efeitos Cardiovasculares - Hipertensão, palpitação, arritmias, dor anginosa
 Dependência e Tolerância - Mais comum com o efeito anorexígeno e uso prolongado

Tratamento

 Acidificação da urina com cloreto de Amônio (Intravenoso), sedativos, antagonistas alfa-

adrenérgicos
 A acidificação da urina facilita a eliminação de fármacos básicos (anfetamina = fármaco
básico), pois fármacos básicos em pH ácido se encontraram em sua forma ionizada,
facilitando sua excreção pelos rins na urina, e diminuindo sua reabsorção tubular passiva

Dependência e Tolerância

 Anfetamina é um medicamento tarja preta

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 Tolerância - Necessidade do uso de doses crescentes, é mais comum em indivíduos
dependentes

Interações Farmacodinâmicas - Anfetaminas + ________

Reserpina - Evita a vesiculação da noradrenalina. Provoca então a redução dos efeitos pela
depleção da noradrenalina das terminações pré-sinápticas

Inibidores da MAO (IMAO - Tranilcipromina) - Ocorre potencialização dos efeitos por

impedimento da inativação da Noradrenalina pela enzima MAO (membrana pré-sináptica)

Tiramina - Está presente em queijos fungados/ muito fermentados. Interação particularmente

importante com a tiramina, que é substrato da MAO. A Tiramina por ser um substrato da
MAO, irá saturar as enzimas, e assim não haverá MAO para degradar noradrenalina.
Aumentado a noradrenalina livre, potencializando seus efeitos

Imipramina - Redução dos efeitos por impedimento da captação pelas terminações nervosas

Principais Usos Clínicos dos Fármacos Simpaticomiméticos Diretos e Indiretos

Parada Cardíaca Adrenalina (IV)

Choque Cardiogênico Dobutamina (IV)
Dopamina (IV)
Reações Anafiláticas Adrenalina (IM, IV) - Age em Beta2 nos Mastócitos
Asma Salbutamol - Ação Rápida
Salmeterol - Demora um pouco agir em crises
Terbutalina - Prolonga o Parto
Descongestão Nasal Oximetazolina
Fenilefrina
Metoxamina
Efedrina/Pseudoefedrina - Efeito adverso -
Vasoconstrição - Aumento RVP - Aumento PA -
Diminui FC - Reflexo Bradicardia
Associação a Anestésicos Locais Adrenalina - Vasoconstrição que retém o
medicamento, necessitando uma menor dose de
anestésico
Hipotensão Fenilefrina
Hipertensão Clonidina

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2.3. Inibidores da Função Adrenérgica - β-Bloqueadores
Propriedades Farmacológicas

β-Bloqueadores - Funcionam melhor quando há uma atividade aumentada do sistema

adrenérgico

Bloqueio β1

β1 - Localização - Coração, Rins

Sistema Cardiovascular - Principal Efeito Terapêutico

 Redução do consumo de O2 pelo Miocárdio - MVO2

 Melhor Relação entre oferta e consumo de O2
 Redução do Inotropismo e Cronotropismo
 Redução do efeito das catecolaminas sobre o miocárdio
 Redução do Débito Cardíaco
 Devido a redução da Frequência Cardíaca e do Volume Sistólico
 DC = Fc x Vs
 Redução da Condução Átrio-Ventricular
 Tomar cuidado na administração associada a antiarrítmicos
 Redução da Pressão Arterial - Devido a Redução do Débito
 PA = DC x RVP
 Ocorre principalmente em pacientes hipertensos
 Uma das principais indicações para tratamento da hipertensão
 Redução da liberação de Renina plasmática pelas células justaglomerulares do Rim
 Contribui para a Redução da Pressão Arterial

Bloqueio β2

 Redução da Performance no Exercício por Redução do Fluxo Sanguíneo para o Músculo

Esquelético
 Efeito mediado pela inibição da vasodilatação
 Cuidado com atletas
 Elevação Transitória da Resistência Vascular Periférica
 Pois o Bloqueio β2, impede a vasodilatação provocada através da ativação destes
receptores por catecolaminas, assim , prevalece o efeito α1 de vasoconstrição,
aumentando transitoriamente a Resistência Vascular Periférica, após algum tempo a
Pressão Arterial se normaliza
 Em pacientes hipertensos ocorre uma leve redução da RVP a longo prazo
 Aumento da atividade Pressora da Adrenalina
 Adrenalina - Possui maior afinidade a receptores β
 O Bloqueio dos receptores β, faz com que a adrenalina atue mais sobre os
receptores α

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 Redução do Tônus Simpático
 Receptor β2 Pré-Sináptico - Efeito Excitatório - Estimula a liberação de noradrenalina
 O Bloqueio de β2, faz com que se prevaleça o efeito de α2 pré-sináptico, promovendo
uma queda na liberação de catecolaminas e uma redução do tônus simpático
 Redução da Glicogenólise e Gliconeogênese
 Hipoglicemia - Redução da Glicemia
 Cuidado em Pacientes Diabéticos Insulino-Dependentes - Pois o paciente não irá
perceber os sinais do quadro hipoglicêmico
 Sinais da Hipoglicemia - Taquicardia , Tremores
 O Uso de Bloqueadores β Não Seletivos, impede que o paciente diabético insulino-
dependente perceba os sinais de uma quadro de hipoglicemia
 Bronconstrição
 Relevante em pacientes que já tenham doenças pulmonares
 Relevante em pacientes com Asma ou Doenças Pulmonares Obstrutivas Crônicas
(DPOC)
 Em pacientes com Asma ou DPOC - Utilizar β-Bloqueadores seletivos para β1 - Para
evitar o efeito de Bronconstrição

Feocromocitoma - Tumor na Glândula Adrenal, Hipersecretante de catecolaminas

 Tratamento Pré-Operatório do Feocromocitoma

 Primeiro - Bloqueio α - O bloqueio α é realizado para se ter um controle da Pressão
Arterial, que em pacientes com Feocromocitoma se encontra muito elevada
 Segundo - Bloqueio β - O bloqueio β só é realizado após o bloqueio α para evitar o efeito
do aumento da atividade pressora da adrenalina

Usos Terapêuticos

 Doenças Cardiovasculares
 Principais indicações dos β-Bloqueadores
 Hipertensão Arterial
 Efeito Bloqueio β1
 Efeito Bloqueio β2
 Isquemia Miocárdica, Doença Arterial Coronariana, Miocardia Hipertrófica
 Angina Pectoris
 Redução do gradiente de saída
 Redução do consumo de O2 pelo miocárdio
 Redução do trabalho cardíaco
 Arritmias Cardíacas
 Controle da Frequência Ventricular
 Redução da Condução Átrio-Ventricular
 Cuidado em pacientes que já usam antiarrítmicos - Pode causar bradicardia severa e
chegar à óbito
 Insuficiência Cardíaca Compensada
 Exceto na Insuficiência Cardíaca Congestiva Descompensada

Página 60
  Uso SOMENTE em Insuficiência Cardíaca Compensada - A Insuficiência Cardíaca
Compensada, é quando o sistema simpático já está ativado, auxiliando no prognóstico
da Insuficiência
 A longo prazo - Insuficiência Cardíaca Crônica - Hipertrofia Cardíaca, começa a
promover áreas de fibrose, fazendo uma remodelação cardíaca
 β-Bloqueador - Reduz a remodelação cardíaca, aumentando a sobrevida dos
pacientes
 Resposta Terapêutica mais evidente quando o tônus adrenérgico está aumentado
 Cuidado com o uso após ter se instalado a remodelação cardíaca (fibrose), que é um
processo irreversível. Cuidado com o uso exarcebado
 Outros Usos
 Hipertireoidismo
 Efeitos semelhantes a atuação simpática no hipertireoidismo
 No Hipertireoidismo - Aumenta a expressão de receptores β-Adrenérgicos
 Redução da ação resultante do aumento da expressão dos receptores β-Adrenérgicos
 Inibição da conversão de T4 em T3
 Reduz as arritmias induzidas pela Hiperatividade Adrenérgica
 Profilaxia da Enxaqueca
 Fisiopatologia da Enxaqueca - Atividade aumentada da via Serotoninérgica
 Redução da ativação da via Serotoninérgica
 β-Bloqueador não tem efeito terapêutico no tratamento da fase aguda da enxaqueca
 Relacionado a receptores β2
 Controle dos Sintomas Agudos do Pânico - Tremor e Taquicardia
 Ocorre por hiperativação adrenérgica - Em transtornos do pânico
 Controle desta hiperatividade adrenérgica
 Glaucoma
 Redução da produção do Humor Aquoso
 Favorece a Miose - Aumento do escoamento/drenagem do Humor Aquoso
 Prevenção Primária de Sangramentos por Varizes Esofágicas nos pacientes com
Hipertensão Portal causada em casos de Cirrose Hepática
 Feocromocitoma Pré-operatório
 Primeiro deve ser administrados Bloqueadores α, para evitar o efeito colateral do Bloqueio β

Efeitos Adversos

Bloqueio β1

 Insuficiência Cardíaca Congestiva em pacientes susceptíveis

 Bradicardia
 Cuidado com o uso de Bloqueador- β associados a outros fármacos que fazem bradicardia
 Redução dos sintomas associados a hipoglicemia
 Pacientes Diabéticos Insulino-Dependentes - Não produzem Taquicardia e Tremores, que
são sintomas característicos de crises hipoglicêmicas. Assim pacientes diabéticos insulino-
dependentes podem não perceber quando estão sofrendo de uma crise hipoglicêmica

Página 61
Bloqueio β2

 Broncoconstrição
 Em pacientes Asmáticos ou que sofrem de Doenças Pulmonares Obstrutivas Crônicas
(DPOC)
 Aumento da resistências das vias respiratórias em pacientes com doenças
broncoespásticas
 Atraso da recuperação da hipoglicemia induzida pela Insulina

Não resultante do Bloqueio- β - Sistema Nervoso Central

 Distúrbios do Sono - Pesadelos, Insônia

 Fadiga
 Depressão

Evitar Efeito Rebote - A retirada do uso de fármacos β-Bloqueadores após o tratamento, deve
ser gradual após o uso prolongado

Evitar o Uso de β-Bloqueadores

 Doenças Pulmonares Obstrutivas Crônicas - DPOC

 Diabetes Mellitus Insulino-Dependentes
 Insuficiência Cardíaca Congestiva Descompensada
 Bradicardia Importante - FC < 60 bpm
 PAS < 100 mmHg

Características Farmacológicas dos Antagonistas dos Receptores β-Adrenérgicos

 Não existem β-Bloqueadores Seletivos para β2

 ASI - Atividade Simpaticomimética Intrínseca
 Capacidade que alguns fármacos tem em ativar receptores adrenérgicos na ausência de
catecolaminas
 C.P. L./A - Coeficiente de Partição Lipídeo / Água
 Quanto maior o C.P.L./A - Maior a chance do fármaco ultrapassar a barreira
hematoencefálica e chegar ao Sistema Nervoso Central
 F (Vo) - Fator de Biodisponibilidade por Via Oral
 T ½ Vida - Tempo necessário para as concentrações do fármaco decaírem em 50%

Fármaco Bloqueio ASI C.P.L/A F (Vo) T ½ (h)

Propanolol β1 e β2 0 3,65 0,25 3-5
Nadolol β1 e β2 0 0,7 0,35 20-24
Timolol β1 e β2 0 2,1 0,50 4
Pindolol β1 e β2 ++ 1,75 0,75 3-4
Labetalol α1, β1 e β2 - - 0,20 3-4
Carvedilol α1, β1 e β2 - - 0,30 7-10

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 Fármaco Bloqueio ASI C.P.L/A F (Vo) T ½ (h)
Celiprolol β1 β2 - 0,30 5
Metoprolol β1 0 2,15 0,40 3-7
Atenolol β1 0 0,23 0,50 6-7
Esmolol β1 0 - - 0,15
Acebutolol β1 + 1,9 0,40 3-4

Farmacocinética

 Bloqueadores β-Adrenérgicos - Vias de Eliminação

 Propanolol - Extensa metabolização hepática, eliminado sobre a forma de metabólitos
 Atenolol - Pouco metabolizado pelo fígado, eliminado sob sua forma ativa

Bloqueadores β-Adrenérgicos - Extensamente metabolizados pelo Fígado

 Propanolol  Betaxolol  Oxeprenolol

 Metoprolol  Benvatolol  Penbutolol
 Labetalol  Dilevantol
Bloqueadores β-Adrenérgicos - Extensamente metabolizados pelos Rins

 Atenolol  Sotalol
 Nadolol  Carteolol
Fármacos que promovem a Indução de Enzimas Microssomais

 Rifampicina, Fenitoína, Barbitúricos

 Aumentam a metabolização do Propanolol

Diminuem a absorção de β-Bloqueadores

 Colestiramina, Sais de alumínio, Colestipol

Fármacos que Inibem as Enzimas Microssomais

 Cimetidina, Furosemida, Clorpromazina

 Aumenta os efeitos Anti-Hipertensivos do uso do Propanolol
 Aumenta os Efeitos Adversos

Melhor Eficácia Tratamento Anti-Hipertensivo - Uso de associação de fármacos que produzam

o efeito desejado da queda da Pressão Arterial

Interações Medicamentosas

Farmacodinâmicas

 Sinergismo na Depressão Nodal

 Bloqueadores dos Canais de Ca+ - Digoxina, Amiodarona
 Sinergismo de Efeito com outros Anti-Hipertensivos
 Antagonismo do Efeito Anti-Hipertensivo
 AINES - Anti-Inflamatórios Não Esteroidais - Promovem a redução do efeito Anti-Hipertensivo

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Propriedades Farmacológicas e Farmacocinéticas dos β-Bloqueadores

β-Bloqueadores - Divididos em 3 Classes

 β-Bloqueador de 1° Geração - Clássicos

 Não Seletivos
 Nadolol  Propanolol
 Pembutolol  Timolol
 Pindolol

 β-Bloqueador de 2° Geração
 Seletivos - Receptores β1
 Acebutolol  Esmolol
 Atenolol  Metropolol
 Bisoprolol

 β-Bloqueador de 3° Geração
 Realizam o bloqueio de receptores β, além de apresentam outros efeitos em outros
receptores
 Ações adicionais destes β-Bloqueadores de 3° Geração é detectável apenas em doses muito
maiores do que as necessárias para o Bloqueio β

 β-Bloqueadores de 3° Geração Não Seletivos

 Carteolol
 Carvedilol
 Labetalol

 β-Bloqueadores de 3° Geração β1-Seletivos

 Betaxolol
 Celiprolol

Alguns Bloqueadores β-Adrenérgicos de 3° Geração possuem ações cardiovasculares

adicionais, que são mecanismos sugeridos que contribuem para a vasodilatação

 Produção de Óxido Nítrico

 Agonismo dos Receptores β2
 Bloqueio da Entrada de Ca+
 Abertura dos Canais de K+
 Atividade Antioxidante

Seleção dos β-Bloqueadores

 Hipertensão e Angina - Todos com eficácia semelhante

 Observar as diferenças farmacocinéticas e farmacodinâmicas e a presença de problemas
clínicos associados
 Escolher o fármaco com eficácia documentada para a doença em questão

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2.4. Inibidores da Função Adrenérgica - α -Bloqueadores

Bloqueadores α1 - Seletivos

Bloqueio α1

 Inibe a Vasoconstrição induzida por Catecolaminas Endógenas

 Pode ocorrer Vasodilatação
 Redução da Pressão Arterial - Devido a diminuição da Resistência Vascular Periférica
 Intensidade Variável - Depende da atividade Simpática no momento que o
antagonista é administrado
 Aumento da Frequência e Débito Cardíaco - Reflexo Barorreceptor
 Diminui o Retorno Venoso
 Diminui a Pré e Pós-Carga Cardíaca
 Ativa Sistema Renina-Angiotensia-Aldosterona - Retenção de Líquidos
 Melhora o Perfil Lipídico
 Diminui Lipoproteína de Baixa Densidade (LDL), diminui Triglicerídeos, e aumenta a
concentração de Lipoproteína de Alta Densidade (HDL)
 Relaxamento do Músculo Liso
 Reduz a Liberação de Glicose
 Tratamento de alguns Sintomas da Hiperplasia Prostática Benigna
 Sintoma - Resistência a Emissão Urinária
 Bloqueio α1 - Permite o relaxamento do Músculo Liso e Diminui a Resistência a
Emissão da Urina

Usos Terapêuticos

Hipertensão Arterial

Os bloqueadores adrenérgicos α1-seletivos , agem realizando um antagonismo

dos receptores adrenérgicos α1, impedindo a ação de catecolaminas endógenas
sobre estes receptores. Este bloqueio dos receptores α1 localizados nas arteríolas e veias,
inibe a vasoconstrição que é induzida por catecolaminas endógenas, assim podendo ocorrer
uma vasodilatação. Esta inibição da vasodilatação, provoca uma queda na Resistência Vascular
Periférica, que irá causar uma diminuição da Pressão Arterial

A inibição da vasoconstrição também provoca uma diminuição do Retorno Venoso ao

coração, diminuindo assim a pré-carga cardíaca, assim não aumentando o débito cardíaco

Bloqueadores adrenérgicos α1 seletivos¸ não possuem ação sobre os receptores α2, assim,
não promovem um aumento da liberação de catecolaminas das terminações nervosas
simpáticas no coração, esse fato associado a redução da pré-carga explica a ausência de
taquicardia reflexa

Prazosin - Atua também no Sistema Nervoso Central, suprimindo a descarga simpática. O

prazosin atua deprimindo a função barorreflexa em pacientes hipertensos

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Insuficiência Cardíaca Congestiva

O efeitos dos antagonistas α1 a curto prazo, são decorrentes da dilatação das artérias e veias,
com consequente redução da pré-carga e da pós-carga, aumentando o débito cardíaco e
diminuindo a congestão pulmonar

Hiperplasia Prostática Benigna (HPB)

Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) - Homens idosos,podem

apresentar uma Hiperplasia Benigna da Próstata, que produz uma
obstrução uretral sintomática, resultando em um fluxo urinário fraco,
polaciúria (aumento de micções com diminuição do volume de urina
por micção) e nictúria (excreção noturna de urina quase igual à
diurna). Esses sintomas ocorrem devido a uma combinação da pressão mecânica exercida
sobre a uretra pela próstata hiperplásica, e também devido ao aumento do tônus do músculo
liso mediado pelos receptores α1 na próstata e no colo de bexiga. Os receptores α1 no trígono
da bexiga contribuem para a resistência ao fluxo de urina

Bloqueadores adrenérgicos α1 seletivos - Diminui a resistência ao fluxo de urina em

pacientes com hiperplasia prostática benigna . Promovem um relaxamento do músculo liso no
colo da bexiga, na cápsula da próstata e na uretra prostática. Os principais fármacos utilizados
são o Transulozin e o Silodazin, pois possuem uma menor chance de causarem hipotensão
postural (ortostática) do que os outros fármacos bloqueadores adrenérgicos α1 seletivos. Isso
ocorre, pois estes fármacos, o Transulozin agem preferencialmente no subtipo α1a, que é o
receptor predominante na próstata

Finasteriada, Duasterida - São utilizados no tratamento da HPB juntamente com

bloqueadores adrenérgicos α1 seletivos. Estes fármacos inibem a conversão de testosterona
em diidrostestosterona, e podem reduzir o volume da próstata, pela diminuição da
estimulação hormonal

Síndrome de Raynaud

A Síndrome de Raynaud tem inicio após exposição ao frio ou após situação

de estresse intenso.Estes vasos sanguíneos normais possuem um sistema de
controle que se inicia com sensores nervosos da pele, estes sensores nervosos
captam a temperatura do ambiente e manda estas informações ao Sistema
Nervoso Central. O córtex cerebral, processa estas informações e manda um sinal , através da
estimulação simpática, para os vasos sanguíneos da pele, estimulando a vasoconstrição destes
vasos, ativando os receptores adrenérgicos α1, em temperaturas mais frias. A patogenia da
Síndrome de Raynaud sugere que os receptores adrenérgicos α presente na musculatura lisa
dos vasos sanguíneo da pele estão hiperativos ou expressos em quantidade aumentada,
causando assim uma resposta exagerada às temperaturas frias, produzindo uma grande
vasoconstrição causando os sintomas da Síndrome de Raynaud. São causadas pela
vasoconstrição dos vasos sanguíneos da pele, que resulta em uma redução do fluxo sanguíneo
para a pele, podendo provocar cianose que é causada pela diminuição da oxigenação nos
pequenos vasos sanguíneos, e até isquemia. A pele fica fria.

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 Bloqueadores adrenérgicos α1 seletivos - A ação destes fármacos, bloquearia os
receptores adrenérgicos α1, impedindo a estimulação simpática de receptores hiperativos ou a
estimulação de uma grande quantidade de receptores α1 presente no músculo liso dos vasos
sanguíneos da pele em respostas termorregulatórias a temperaturas frias, assim impedindo a
intensa vasoconstrição, que provocaria uma queda no fluxo sanguíneo por esses vasos,
evitando a cianose e isquemia ocasionada por essa queda do fluxo sanguíneo

Tiramina - Está presente em queijos fungados/ muito fermentados. A Tiramina é um

substrato da MAO. A Tiramina por ser um substrato da MAO, quando presente em grandes
quantidades irá saturar as enzimas, e assim não haverá MAO para degradar noradrenalina.
Aumentado a noradrenalina livre, potencializando seus efeitos. Em indivíduos que são usuários
de fármacos inibidores da MAO, como a seleglina ou moclobemida, e apresentam uma
intoxicação por Tiramina, possuem uma grave deficiência na degradação da noradrenalina pela
MAO nos neurônios pré-sinápticos, assim aumentando em grande escala a quantidade de
noradrenalina livre, podendo esta noradrenalina estimular excessivamente receptores
adrenérgicos α1 nos vasos sanguíneos, promovendo vasoconstrição, aumentando a
Resistência Vascular Periférica podendo provocar crises hipertensivas

Bloqueadores adrenérgicos α1 seletivos - Agem bloqueando os receptores adrenérgicos

α1, impedindo a estimulação excessiva de noradrenalina nestes receptores, assim evitando o
surgimento de crises hipertensivas

Dislipidemias - Hiperlipidemias - Estão relacionadas com o aumento de lipídios

sanguíneos, especialmente o colesterol e triglicerídeos contidos em lipoproteínas de baixa
densidade (LDL), e na maioria dos casos associados a um decréscimo da lipoproteína de alta
densidade (HDL), o que predispõe ao surgimento de doença aterosclerótica

Bloqueadores adrenérgicos α1 seletivos - Tendem a exercer efeitos favoráveis sobre os

lipídios séricos, diminuindo as lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e os triglicerídeos, e
aumentam as concentrações de lipoproteínas de alta densidade (HDL). Assim melhorando o
perfil lipídico e diminuindo o risco de doença aterosclerótica em pacientes com hipertensão

Aterosclerose - Tem inicio a partir de uma lesão endotelial, a partir desta lesão endotelial,
ocorre uma infiltração de LDL na túnica íntima das artérias, o LDL presente no interior das
artérias da inicio ao processo formação da placa de ateroma. Altas concentração plasmáticas
de LDL, associado a hipertensão favorecem assim o surgimento da Aterosclerose,
Bloqueadores adrenérgicos α1 seletivos, diminuem esta concentração de LDL além também de
possuírem efeitos terapêuticos no tratamento da pressão arterial, prevenindo a doença
aterosclerótica

Outro efeitos do bloqueadores adrenérgicos α1 seletivos, é o aumento do HDL. A

lipoproteína de alta densidade, HDL, é considerada o colesterol “bom”, pois realiza o
transporte reverso do colesterol, retirando o colesterol das células e levando-o para o fígado
para ser metabolizado e eliminado. Este aumento de HDL também age contribuindo na
prevenção da doença aterosclerótica

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Efeitos Adversos

 Hipotensão Postural
 Vasodilatação provoca uma queda da Resistência Vascular Periférica, provocando uma
queda da Pressão Arterial, que é mais evidente quando o paciente se encontra em
posição ortostática
 Síncope - Desmaio
 Causada devido a queda da Pressão Arterial

Efeitos Adversos Inespecíficos

 Cefaleia
 Tontura
 Astenia

Fármacos

Prazosin - Bloqueador α-adrenérgico com maior afinidade para receptores adrenérgicos

α1, possuindo potências semelhantes nos subtipos α1a, α1b, α1d. Possui biodisponibilidade
em administrações orais de 50-70%, liga-se fortemente a proteínas plasmáticas, proteína α1
ácida, e apenas 5% se encontram livre no plasma, doenças que modificam a concentração
desta proteína (processos inflamatórios) podem alterar a fração livre do fármaco. É
extensamente biostransformado no fígado, e somente pequena quantidade é excretada
inalterada pelo rim. Possui meia-vida plasmática de 3h. Utilizado no tratamento da
Hipertensão Arterial.

Doxazozin - Bloqueador α-adrenérgico seletivo α1, um análogo estrutural do prazosin, e

também não é seletivo para os subtipos de receptores α . Possui meia-vida de
aproximadamente 20h, biodisponibilidade e a extensão de biotransformação são semelhantes
ao do prazosin.Seus metabólitos, são em sua maior parte, eliminados pelas fezes. Possui ações
benéficas no tratamento da Hiperplasia Prostática Benigna

Terazozin - É um bloqueador α -adrenérgico seletivo α 1, análogo estrutural e menos

potente que o Prazosin, não possui especificidade para os receptores α1a, α1b, α1d. É uma
fármaco mais hidrossolúvel, com alta biodisponibilidade (>90%), meia-vida de eliminação de
cerca de 12h. Utilizado clinicamente no tratamento da Hiperplasia Prostática Benigna

Transulozin - Bloqueador α-adrenérgico seletivo α1, é uma benzenossulfonamida, que

possui alguma seletividade pelo subtipo α1a e α1d dos receptores α. Essa seletividade pode
favorecer o bloqueio dos receptores α1a na próstata, sendo eficaz no tratamento de
Hiperplasia Prostática Benigna, com pouco efeito sobre a pressão arterial. Apresenta meia-vida
de 5 a 10h. É extensamente biotransformada por CYPs. Possui um efeito adverso que é a
ejaculação anormal

Silodosina - Bloqueador α-adrenérgico seletivo α1, possui uma seletivadade para

receptores α1a em comparações com os receptores α1b. É biotransformada por diversas vias.
O fármaco é aprovado para o tratamento da Hiperplasia Prostática Benigna e é registrado
como tendo menos efeitos na pressão arterial do que os antagonistas seletivos do subtipo não

Página 68
α1. Efeitos adversos como tonturas, hipotensão ortostática e ejaculação retrógada podem
ocorrer

Alfuzosin - Bloqueador α-adrenérgico seletivo α1, derivado da quinazolina, sem

seletividades para os subtipos dos receptores α1. Utilizada no tratamento da Hiperplasia
Prostática Benigna, não é utilizada para o tratamento da Hipertensão. Biodisponibilidade de
64%, meia-vida de 3 a 5 horas. É metabolizada pela CYP3A4. O Alfuzosin é contraindicado em
pacientes com risco de síndrome do QT prolongado

Bloqueadores α2 - Seletivos

Bloqueio α2

 Aumenta Efluxo Simpático

 Potencializa a Liberação de Noradrenalina - Bloqueio α2 Pré-Sináptico
 Aumenta a Pressão Arterial
 Maior liberação de Adrenalina que age sobre os receptores α1 nos vasos periféricos e
beta1 no coração, provocando um Aumento da Pressão Arterial
 Aumenta a liberação de Insulina nas Ilhotas Pancreáticas
 Reduz Agregação Plaquetária
 Estímulo a Lipólise

Usos Terapêuticos

 Disfunção Erétil
 Iombina age bloqueando receptores adrenérgicos α2 localizados em pequenos vasos
penianos, assim impedindo a contração destes pequenos vasos, promovendo uma
vasodilatação, e facilitando o fluxo de sangue para o interior do corpo
cavernoso
 Efeitos Centrais - Aumenta o Libido, auxilia no tratamento de pacientes com
Disfunção Erétil
 Neuropatia Diabética
 Hipotensão Postural

Efeitos Adversos

Fármacos

Iombina

 Antagonista Competitivo Seletivo para os Receptores α2

 Alcaloide Indolalaquilamina - Estrutura semelhante a Reserpina
 Atravessa a Barreira Hematoencefálica e chega ao SNC - Atua produzindo elevação da
Pressão Arterial e Frequência Cardíaca
 Intensifica a Atividade Motora - Provoca Tremores

Página 69
Bloqueadores α - Não Seletivos

Bloqueio α -Não Seletivo

Resistência Vascular Periférica - Agindo bloqueando os receptores α-adrenérgicos

estes bloqueadores não seletivos, causam uma redução progressiva da Resistência Vascular
Periférica, devido ao antagonismo dos receptores α-adrenérgicos (α1 principalmente, com
também participação de α2) nos vasos sanguíneos.

Frequência Cardíaca- A ação destes bloqueadores α-adrenérgicos não seletivos, ocorre

aumentando a estimulação cardíaca, pois, devido ao bloqueio dos receptores α2-adrenérgicos
localizados nas terminações pré-sinápticas, ocorre um aumento da liberação de noradrenalina
dos nervos simpáticos, essa noradrenalina agindo sobre receptores beta localizados no
coração, irá provocar uma maior estimulação cardíaca, aumentando a Frequência Cardíaca.
Ocorre também uma taquicardia reflexa, devido a vasodilatação provocado pelo antagonismo
deste bloqueadores α-adrenérgicos não seletivos, que diminui a Resistência Vascular
Periférica, provocando uma Hipotensão, que irá ser percebida pelos barorreceptores
localizados no seio carotídeo e no seio aórtico, e irão provocar uma taquicardia reflexa.

Aumento do Débito Cardíaco - Ocorre devido a taquicardia reflexa, ocasionada pela

hipotensão que provocará uma estimulação simpática reflexa, e também devido a ação destes
bloqueadores sobre receptores α2 pré-sinápticos que provocará maior liberação de
noradrenalina, que irá agir no coração aumentando a frequência cardíaca (cronotropismo),
provocando o aumento do débito

Retorno Venoso - Os bloqueadores α-adrenérgicos não seletivos, agindo sobre os

receptores α1, realizam uma inibição a vasoconstrição provocada por catecolaminas
endógenas, podendo ocorrer uma vasodilatação. Esta inibição da vasoconstrição em vênulas,
irá provocar um menor aporte de sangue ao átrio direito, diminuindo assim o retorno venoso

Pressão Arterial - A ação dos bloqueadores α-adrenérgicos não seletivos sobre receptores
α-adrenérgicos localizados nos vasos sanguíneos provoca, um bloqueio da ação das
catecolaminas sobre estes receptores. Catecolaminas agindo sobre estes receptores
provocariam uma constrição aumentando a Resistência destes vasos e aumentado assim a
Pressão Arterial. Com o bloqueio destes receptores, deixará de ocorrer a vasoconstrição,
podendo o vaso sofrer uma vasodilatação, causando uma Hipotensão, que no caso da
fenoxibenzamina e fentolamina é mais evidente quando o paciente está em posição ortástica,
denominada de Hipotensão Postural.

Efeitos Adversos

 Hipotensão Postural
 Taquicardia Reflexa
 Arritmias Cardíacas
 Eventos isquêmicos cardíacos - Infarto Agudo do Miocárdio

Inibição reversível da ejaculação pode ocorrer, devido a impossibilidade de contração do

músculo liso dos vasos deferentes e ductos ejaculatórios

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Estimula a musculatura lisa do TGi, e também aumenta a secreção gástrica devido
em parte a liberação de histamina - Usada com cautela em pacientes com historia de
úlcera péptica

Usos Terapêuticos

Feocromocitomas - São tumores localizados na medula da glândula adrenal (suprarrenal),

afetando as células cromafins, que são as responsáveis por realizar a síntese e secreção de
catecolaminas (noradrenalina e adrenalina) da medula adrenal. Estes tumores, promovem
uma hipersecreção de catecolaminas pela medula adrenal

Tratamento - A maioria dos Feocromocitomas são tratados cirurgicamente, com

adrenolectomia, retirada da glândula adrenal, mas , para que esta cirurgia ocorra é necessário
anteriormente a realização de um controle terapêutico da pressão arterial e dos efeitos da
liberação maciça de catecolaminas na circulação, e para este controle são utilizado fármacos
bloqueadores α-adrenérgicos não seletivos associados a beta-bloqueadores e em alguns casos
também a metirosina

Bloqueadores α-adrenérgicos não seletivos - Fenoxibenzamina, Fentolamina - Agem

controlando os episódios de hipertensão grave e minimizando outros efeitos adversos das
catecolaminas, como contração do volume plasmático e lesões do miocárdio. O antagonismo
realizado por estes fármacos em receptores α-adrenérgicos, impede a ação de grande
quantidade de catecolaminas liberadas pelo feocromocitoma nestes receptores, que
provocariam uma grande vasoconstrição, aumentando muito a Resistência Vascular Periférica
e a Pressão Arterial, o bloqueio destes receptores promove um controle da Pressão Arterial. A
Conduta Terapêutica a ser realizada é iniciar o tratamento com fenoxibenzamina 1 a 3
semanas antes da cirurgia, aumentando a dose progressivamente em dias alternados até se
obter o efeito desejado na pressão arterial

β -Bloqueadores - Propranolol (β -Bloqueador não seletivo)- São utilizados no

tratamento do feocromocitoma, mas somente após o uso de bloqueadores α-adrenérgicos não
seletivos. São utilizados para evitar o efeito da grande estimulação de receptores β-
adrenérgicos provocada pela liberação intensa de catecolaminas pelo feocromocitoma. O uso
destes β-Bloqueadores deve sempre ocorrer depois do uso de bloqueadores α-
adrenérgicos não seletivos, para evitar o aumento da atividade pressora da adrenalina,
impedindo o efeito colateral provocado pelo bloqueio β que provoca aumento da atividade α
devido ao bloqueio dos receptores β. O bloqueio destes receptores β-adrenérgicos, também
pode intensificar a hipertensão arterial, bloqueando receptores β2 que promoveriam
vasodilatação, diminuindo a resistência vascular periférica e a pressão arterial. A inibição de
receptores β2 vasodilatadores provoca um estímulo a ação de receptores α-adrenérgicos
vasoconstritores, agravando a hipertensão

Metiltirosina - É um inibidor competitivo da Tirosina-Hidroxilase, pois é um análogo

estrutural da Tirosina. A enzima Tirosina-Hidroxilase á responsável pela etapa limitante da
velocidade de síntese das catecolaminas, uma inibição desta enzima provoca uma queda da
síntese de catecolaminas

Página 71
Controle de curta duração da Hipertensão Arterial em pacientes com Feocromocitoma

Aliviar pseudo-obstrução do intestino em pacientes com Feocromocitoma - Resultado dos

Efeitos inibitórios das catecolaminas nos músculos lisos intestinais

Tratamento de crises Hipertensivas Graves que se seguem após a retirada abrupta de

clonidina ou que podem resultar da ingestão de alimentos contendo Tiramina durante o uso
de inibidores da MAO não seletivos

Tratamento da Disfunção Sexual Masculina - A injeção intracavernosa de fentolamina pode

causar hipotensão ortástica e priapismo. Injeções intrapenianas repetitivas podem causar
reações fibróticas

Fentolamina - Bloqueador adrenérgico α não seletivo - Via Intracavernosa - Os efeitos da

Fentolamina no tratamento da disfunção erétil são decorrentes do bloqueio adrenérgico α não
seletivo, bloqueando receptores α adrenérgicos localizados nos vasos sanguíneos penianos,
promovendo uma dilatação (vasodilatação) de pequenos vasos penianos, e também possui
efeito promovendo o relaxamento da musculatura lisa trabecular cavernosa, o que permite o
aumento do fluxo sanguíneo arterial ao corpo cavernoso, levando à ereção, ocorre também
uma ligeira tumefação na glande e no corpo esponjoso

Pode causar como efeito adverso a hipotensão postural e priapismo (ereção prolongada e
dolorosa). Injeções intrapenianas repetitivas podem causar reações fibróticas

Reverter ou reduzir a duração da anestesia em tecidos moles - Simpaticomiméticos são

administrados com frequência junto com anestésicos locais para retardar a remoção do
anestésico causando vasoconstrição. A fentolamina pode ajudar a reverter este efeito,
antagonizando a vasocontrição induzida pelo receptor α

Fármacos

Antagonistas α-Adrenérgicos Não Seletivos - Bloqueadores α Clássicos

Fenoxibenzamina - Composto haloalquilamina, realiza um antagonismo irreversível nos

receptores α-adrenérgicos , que é caracterizado pela ligação de ambas as substâncias
(agonistas x antagonistas) aos mesmos receptores, ocorrendo uma redução do efeito máximo
dos agonistas, e que nem o aumento da concentração do agonista não restaura o Emáx,
deslocando a curva para a direita, aumentando o Kd =CE 50

Fentolamina - É uma imidazolina, que produz um antagonismo competitivo com os agonistas

dos receptores α-adrenérgicos ,no qual ambas as substâncias
(agonista x antagonista) se ligam aos mesmos receptores, mas não
há alteração do efeito máximo do agonista, que ainda pode ser
alcançado, pois, maiores concentrações do agonista deslocam o
antagonista dos receptores possibilitando o alcance do Emáx,
ocorre uma deslocamento da curva para a direita com um
aumento de Kd = CE 50

Página 72
2.5. Modulação Farmacológica da Transmissão Colinérgica
Parassimpático

 Miose - Contração da Pupila

 Aumento da Salivação
 Redução do Cronotropismo e Inotropismo
 Aumento da Secreção Bronquíolar
 Aumento da atividade Estomacal e Pancerática
 Aumento da Secreção Biliar
 Contração da Bexiga
 Relaxamento de esfíncter

Síntese e Liberação de Acetilcolina - Ach

 A acetilcolina é sintetizada nas terminações nervosas da fibra nervosa colinérgica, onde

fica em alta concentração armazenada em vesículas até sua liberação
Acetil Coa + Colina -- Enzima Colina AcetilTransferase -> Acetilcolina
 Acetilcolina não consegue ultrapassar a membrana sem o auxilio de carreadores. A
Acetilcolina é então transportada através do Carreador de Acetilcolina para o interior da
vesícula
 Ocorre então a Despolarização de Membrana - Promovendo um Influxo de Ca+ que faz
com que a vesícula se ancore no terminal pré-sináptico e realize a exocitose da Acetilcolina
 Acetilcolinaesterase - Localizada na Fenda Sináptica, degrada a Acetilcolina em íon Acetato
e Colina
Acetilcolina ---Acetilcolinaesterase ---> Acetato + Colina
 A colina formada pela degradação da acetilcolina é então transportada de volta para a
terminação nervosa, onde é usada repetidamente para síntese de acetilcolina

Drogas que bloqueiam Acetilcolinesterase - Aumenta a quantidade de Acetilcolina, e

potencializa sua ação - Drogas Colinomiméticas de Ação Indireta

Vesamicol - Bloqueio do Carreador de Acetilcolina - Bloqueia a entrada de Acetilcolina na

vesícula

Bloqueadores de Canais de Ca+ - Diminuem a liberação de Acetilcolina

Bloqueadores de Potenciais de Ação - Diminuem a liberação de Acetilcolina

Hemicolínico - Impede a recaptação da colina para o terminal pré-sináptico

Toxina Botulínica - Impede a exocitose do neurotransmissor Acetilcolina

Página 73
Receptores Pós-Sinápticos

Receptores Nicotínicos

 Receptores Ionotrópicos - Acoplados a um canal iônico

 Pentâmero - 5 Subunidades proteicas em torno de um eixo formando um poro
 Seletividade Iônica - Somente Cátions Monovalentes (Na+ e K+) passam por esse poro no
receptor nicotínico
 Canal Aberto - Influxo (Entrada) de Na+ e Efluxo (Saída) de K+
 Gera Despolarização da Membrana
 Ativado por Agonistas Nicotínicos
 Inativo por Antagonistas Nicotínicos - São antagonistas competitivos reversíveis . Agem
sobre a Junção Neuromuscular a bloqueando

Antagonista Nicotínico - Tubocurarina (Curare) - Impede a atividade da Acetilcolinas sobre os

receptores Nicotínicos. Provoca paralisação muscular (Curarização Muscular)

Receptores Nicotínicos

Nicotínicos Localização Transdução do Sinal Efeito

N1 Gânglios Autônomos Inotrópico Despolarização Ganglionar
Neuronal Medula Adrenal Abertura de Canal Catiônico Rápida Transmissão Ganglionar
Despolarização da Membrana Liberação de Adrenalina
N2 Placa Motora Ionotrópico Contração Muscular Estriada
Muscular Abertura de Canal Catiônico Esquelética
Despolarização da Membrana

Receptores Muscarínicos

 Receptores Metabotrópicos - Acoplados a Proteína G

 Ativados por Agonistas Muscarínicos
 Inibidos por Antagonistas Muscarínicos - Antimuscarínicos

Receptores Muscarínicos

Receptor M1

Localização - Córtex, Hipocampo, Gânglios Autônomos (Simpáticos e Parassimpáticos) e

Células Parietais

Proteína Gq - Ativa Fosfolipase C - Produz Segundos Mensageiros - IP3 e DAG - DAG ativa PKC,
que irá fosforilar outras proteínas - IP3 aumenta a concentração de Ca+ Intracelular
 M1  Proteína Gq  Fosfolipase C  IP3 + DAG
 IP3  Aumenta o Ca+ Intracelular
 DAG  PKC  Fosforila Substratos
 M1 - Importante no Aprendizado e Memória (Córtex e Hipocampo)
 Células Parietais - Regula a secreção de HCl

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Receptor M2

Localização - Cardíaco, Musculatura Lisa, Receptor Pré-Sináptico

Proteína Gi - Inativa Adenilil Ciclase - Diminui os níveis intracelulares de AMPc - Não irá ativar a
abertura de canais de Ca+
 M2  Proteína Gi  Inativa Adenilil Ciclase  Diminui níveis intracelulares de AMPc 
Não abre canais de Ca+
 Receptor M2 Pré-Sináptico - Favorece a Hiperpolarização da célula, através da abertura de
canais de K+ - Inibe a liberação de Acetilcolina
 Cardíaco -Diminui a Frequência Cardíaca

Receptor M3

Localização - Presente na maioria dos tecidos - Glândulas Exócrinas, Músculo Liso e Vaso

Proteína Gq - Ativa Fosfolipase C - Produz Segundos Mensageiros - IP3 e DAG - DAG ativa PKC,
que irá fosforilar outras proteínas - IP3 aumenta a concentração de Ca+ Intracelular
 M3  Proteína Gq  Fosfolipase C  IP3 + DAG
 IP3  Aumenta o Ca+ Intracelular
 DAG  PKC  Fosforila Substratos
 Músculo Liso Brônquio - Broncoconstrição
 Vasodilatação - Pois promove a liberação de NO pelas Células Endoteliais
 Músculo Liso - Contração Trato Gastrointestinal - Peristalte

Junção Neuromuscular

 Alta densidade de receptores Nicotínicos

 Motoneurônio - Potencial de Ação - Liberação de Acetilcolina - Receptores Nicotínicos -
Necessários para a Contração Muscular
 Dessensibilização de Receptores Nicotínicos - Quando se tem Acetilcolina em excesso na
Junção Neuromuscular, ocorre o processo de dessensibilização, podendo provocar uma
paralisia muscular

Receptor Muscarínico Localização Mecanismo de Sinalização

M1 - M1a, Neurais SNC, Neurônios Pós-Ganglionares PGq  Cascata IP3 e DAG 
Excitatório Simpáticos, Células Parietais Aumento da Condutância ao Ca+
Gástricas PGs  Via Adenilato Ciclase 
Diminui Condutância ao K+
M2 - M2a, M2 Cardíaco Coração, Músculo Liso, Nível Pré- PGi  Via (-) Adenilato Ciclase 
Inibitório Sináptico, Gânglios do Simpático e Diminui AMPc  Diminui
Parassimpático Condutância ao Ca+ e aumenta K+
M3 - M3b, M3 Glandular Glândula Exócrinas, Músculo Liso, PGq  Cascata IP3 e DAG 
Excitatório Endotélio Vascular, SNC Aumento da Condutância ao Ca+
M4 - Inibitório SNC PGi  Via (-) Adenilato Ciclase 
Diminui AMPc
M5 - Excitatório SNC PGq  Cascata IP3 e DAG 
Aumento da Condutância ao Ca+

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Agentes Colinomiméticos

Drogas de Ação Direta

Agonistas Muscarínicos e Nicotínicos - Agem diretamente sobre os receptores

Agonistas Muscarínicos - Ação Direta

 Acetilcolina e Ésteres Sintéticos da Colina

 Metacolina
 Carbacol
 Betanecol
 Alcaloides Naturais
 Pilocarpina
 Muscarina
 Arecolina
 Oxotremorina

Fármaco Receptor Muscarínico Receptor Nicotínico

Acetilcolina +++ +++
Carbacol ++ +++
Metacolina +++ +
Betanecol +++ -
Muscarina +++ -
Pilocarpina ++ -
Oxotremorina ++ -

Propriedades Farmacológicas

Sistema Cardiovascular Diminui Frequência Cardíaca

Diminui Dromotropismo
Diminui Força de Contração (Inotropismo)
Vasodilatação - Liberação de NO pelas Células Endoteliais
Trato Gastrointestinal Aumenta Motilidade e do Tônus Intestinal
Aumenta Secreção Gástrica
Trato Urinário Contração do Músculo Detrusor da Bexiga
Aumenta Peristalte Uretral
Aumenta Pressão de Esvaziamento
Diminui a Capacidade da Bexiga
Relaxamento de Esfíncter
Glândulas Aumente Secreção das Glândulas
Lacrimais, Sudoríparas, Salivares, Traqueobrônquicas, Digestivas
Aparelho Respiratório Broncoconstrição
Olho Miose - Contração da Pupila - Contração do Esfíncter da Íris
Contração do Músculo Ciliar - Adaptação da Visão

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Usos Terapêuticos

Agonista Indicação
Betanecol Atonia Gástrica Pós-Operatória
Betanecol Íleo Paralitico
Betanecol Retenção Urinária Pós-Operatória e Pós-Parto
Pilocarpina Xerostomia após radiação da Cabeça e Pescoço
Pilocarpina Tratamento do Glaucoma de Ângulo Aberto
Crise de Glaucoma de Ângulo Fechado
Reversão da adesão da Íris com a Lente quando associado a Midríaticos
Estudos para agonistas Doença de Alzheimer
M1 Seletivos

Receptores Colinérgicos - Nicotínicos

Receptor Junção Abertura de um canal Despolarização da Placa

Nicotínico Nm Neuromuscular intrínseco iônico Terminal, Contração do
Músculo Esquelético

Receptor Gânglios Autônomos Abertura de um canal Despolarização do Neurônio

Nicotínico Nn Medula Supra-Renal intrínseco iônico Pós-Ganglionar, Secreção de
Catecolaminas

Contra-Indicações

 Asma - Promove Broncoconstrição, afetando mais a respiração

 Hiper-Tireoidismo - Potencializa muito os efeitos do próprio Hipertireoidismo no Trato
Gastrointestinal
 Insuficiência Coronariana - Acentua a redução do Débito Cardíaco
 Doença Ácido-Péptica - Devido o aumento da Secreção Gástrica

Efeitos Adversos

 Rubor - Devido a Vasodilatação provocada pela NO liberada pelas Células Endoteliais

 Sudorese - Devido ao aumento da secreção de glândulas
 Cólicas Abdominais - Devido ao aumento da Motilidade Gastrointestinal
 Salivação (Sialorréia) - Aumento da Secreção Salivar
 Cefaleia - Vasodilatação no Sistema Nervoso Central
 Dificuldade de acomodação visual

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Drogas de Ação Indireta

Agonistas Muscarínicos - Ação Indireta

Anticolinaesterásicos - Agem bloqueando a enzima Acetilcolinesterase inibindo a degradação

da Acetilcolina, aumentando os níveis de Acetilcolina

Uso de Anticolinaesterásicos - Aumento o efeito da Acetilcolina tanto sobre Receptores

Nicotínicos como Receptores Muscarínicos. Quando há a necessidade que se tenha uma
resposta nicotínica e muscarínica

 Efeito Difuso entre Receptores Muscarínicos e Nicotínicos

Acelticolinaesterase

 Presente nas Sinapses Neuronais e nas Hemácias

 Pseudo-Colinaesterase - Nas Plaquetas, Fígado, Plasma

Anticolinaesterásicos - Inibição da Acetilcolinesterase

Reversíveis

 Edrofônio
 Amebomônio
 Neostigmina
 Fisotigmina
 Piridostigmina

Irreversíveis - Organosfosfarados

 DFP
 Tabun, Sarin, Soman - “Gases dos Nervos”
 Paration
 Malation
 TEPP
 Ecotiofato - Único com aplicação clínica

Mecanismo de Ação dos Anticolinaesterásicos

 Anticolinaesterásicos Reversíveis - Os Anticolinaesterásicos Reversíveis agem sobre os

sítios ativos da Acetilcolinaesterase, o sítio aniônico e o sítio esterásico da enzima,
inativando estes sítios , esta inativação pode ser desfeita, assim reativando a enzima
 Anticolinaesterásicos Irreversíveis - Atuam por uma Fosforilação do sítio esterásico da
Acetilcolinaesterase, condicionando um regeneração extremamente lenta da enzima

Pralidoxima - São re-ativadores enzimáticos. Transferem a ligação fosfato, e reativam a enzima

Acetilcolinaesterase permitindo que a enzima volte a sua função normal

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Propriedades Farmacológicas

 Miose - Hiperemia Conjuntival - Queda da Pressão Intra-Ocular

 Aumenta Motilidade Gastrointestinal - Aumenta a secreção de HCl
 Secreção Glandular - Brônquios , Sudoríparas, Salivares, Lacrimais, Gástricas
 Bradicardia - Queda do Débito Cardíaco, Diminui a Pressão Arterial
 Estimulação seguida de Depressão, dos Gânglios Autonômicos e da Junção Neuromuscular
- Dessensibilização dos Receptores devido ao excesso de Acetilcolina

Usos Terapêuticos

Fármaco Indicação
Neostigmina Íleo Paralitico e Atonia da Bexiga
Fisotigmina Glaucoma
Ecotiofato (Quando não
responde a Fisotigmina)
Neostigmina Descurarização
Neostigmina Miastenia Gravis
Piridostigmina
Amebomônio
Edrofônio - Diagnóstico
Fisotigmina Intoxicação com Drogas Anticolinérgicas
Donepezil Doença de Alzheimer
Rivastigmina
Galantamina

Miastenia Gravis

 Doença Auto-Imune - Anticorpos destroem Receptores Nicotínicos da Placa Motora,

diminuindo massivamente a densidade de Receptores Nicotínicos. Assim não tem como se
manter uma contração. Provoca Fadiga Muscular excessiva, altera o Tônus Muscular, pode
causar Ptose Palpebral como sintoma
 Edrofônio - Diagnóstico - Ptose Palpebral devido a não manutenção do tônus muscular.
Edrofônio possui uma meia-vida curta e pode ser utilizado no diagnóstico de Miastenia
Gravis. Edrofônio inibe a enzima Acetilcolinaesterase, impedindo a degradação da
Acetilcolina, assim a Acetilcolina pode agir sobre receptores na placa motora e voltar a
manter o tônus muscular, e aliviar o sintoma de Ptose Palpebral

Contra-Indicações

 Asma
 Hipertireoidismo
 Insuficiência Coronária
 Doença Ácido-Péptica

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 Intoxicação por Organofosforados

Aguda

Pela exposição local a vapores ou aerossóis ou após Pela Ingesta

a inalação
Miose Acentuada Náuseas e Vômitos
Congestão Conjuntival Sialorréia - Secreção abundante de Saliva
Dor Ocular Cólicas Intestinais
Visão Embaçada Diarréia
Rinorréia - Secreção excessiva da Mucosa Nasal Sudorese

Aumento da Secreção Brônquica Miofasciculações

Broncoconstrição Lacrimejamento

Intoxicação Grave

 Sialorréia  Broncoespasmo
 Defecação e Micção Involuntárias  Confusão Mental
 Sudorese  Fala Arrastada
 Lacrimejamento  Convulsões
 Bradicardia  Alucinações
 Hipotensão  Fraqueza e Fadiga Muscular
Diagnóstico

 História de exposição e sintomas característicos

 Determinação da atividade da Acetilcolinaesterase nos Eritrócitos e no Plasma

Tratamento

 Atropina - Fármaco de Uso Obrigatório no Tratamento de Intoxicação por

Organofosforados - Age bloqueando receptores muscarínicos
 Pralidoxima - Reativador da acetilcolinesterase
 Medidas de Suporte Geral
 Lavagem de Pele e Mucosas
 Manutenção das Vias Aéreas Desobstruídas
 Respiração Artificial - Caso necessário
 Anticonvulsivantes

Intoxicação com Anticolinaesterásicos

 Chumbinho - Carbamato Albicarbe - Anticolinaesterásico Reversível

 Cólicas e Incontinência Urinária
 Confusão Mental
 Convulsões
 Alterações da Frequência Cardíaca

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2.6. Inibidores da Função Colinérgica - Bloqueadores Colinérgicos
Antagonistas Muscarínicos

Mecanismo de Ação

Antagonismo Competitivo dos Receptores Muscarínicos

Alcaloides Naturais

 Atropina - Atropa belladona e Datura stramonium

 Escapolamina - Hyocyanmus niger

Derivados Sintéticos e Semi-Sintéticos

 Homatropina
 Semi-sintético
 Tropicamida
 Colírio Midríatico
 Ciclopentolato
 Colírio Midríatico
 Pirenzerpina
 Receptor M1
 Usado em casos de Gastrite
 Diminui a liberação de HCl
 Diciclomina
 Ipratrópio
 Amina 4° - Não atravessa a Barreira
Hematoencefálica
 Pouco seletivo
 Tiotrópio
 Amina 4°- Não atravessa a Barreira Hematoencefálica
 Maior seletividade para receptores M1 e M3
 Metilatropina
 Tolterodina
 Possui maior seletividade para receptor M3
 Benzatropina

Aminas Terciárias (3°)

 Atropina, Escapolamina
 Ultrapassam a Barreira Hematoencefálica e chegam ao SNC

Aminas Quaternárias (4°)

 Ipratrópio, Tiotrópio
 Não atravessam a Barreira Hematoencefálica

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Propriedades Farmacológicas

Glândulas

 Diminui a Secreção de Glândulas - Lacrimais, Sudoríparas, Salivares, Traqueobrônquicas

 Diminui Secreção de Glândulas Salivares -Pode provocar Xerostomia e Dificuldade de
Deglutição e Fala
 Atropina - Diminui a Depuração Mucociliar
 Ipratrópio / Tiotrópio - Não reduz a Depuração Mucociliar

Sistema Cardiovascular

 Bradicardia seguida por Taquicardia

 Atropina em baixas doses causa Bradicardia, pois age no Bulbo promovendo um Estímulo
Vagal (Receptor M1)
 Reversão Total da Diminuição de Pressão Arterial produzida por Agonistas Muscarínicos
 Bloqueia a Vasodilatação Periférica e Hipotensão mediada por Ésteres da Colina
 Rubor Atropínico
 Rubor por Dilatação dos Vasos Sanguíneos em resposta ao Aumento da Temperatura -
Decorrente da menor secreção de suor , provocando pele quente e seca

Olho

 Midríase
 Ciclopegia - Paralisia da Acomodação Visual
 Aumento da Pressão Intra-Ocular
 Prejudicial em pacientes que com Glaucoma de Ângulo Fechado

Trato Urinário - Retenção Urinária

 Relaxamento do Músculo Detrusor

 Redução da Pressão de Esvaziamento
 Aumento da capacidade da Bexiga
 Eliminação do peristaltismo Uretral induzida por Fármacos
 Contração do Esfíncter

Sistema Respiratório

 Relaxamento do Músculo Liso das Vias Aéreas

 Ressecamento das mucosas do Trato Respiratório
 Cuidado - Rolhas Mucosas em pacientes com Doenças das Vias Respiratórias

Trato Gastrointestinal - Constipação

 Diminuição do Tônus e Motilidade Intestinal

 Diminuição da Secreção Gástrica (Receptor M1) e Salivar (Receptor M3)
 Diminui a Secreção de Saliva Fluída

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Sistema Nervoso Central

 Fármacos mais Lipossolúveis - Aminas Terciarias (3°)

 Atropina, Escapolamina
 Redução da Atividade Motora e Tremor
 Escapolamina
 Depressão Central - Sonolência, Amnésia, Fadiga, Sono sem sonhos
 Euforia - Cuidado com abuso
 Atropina
 Doses baixas causam Excitação Vagal
 Doses Intermediárias causam Cansaço, Alucinação, Irritação, Desorientação, Delírio
 Doses mais Altas causam Depressão com Colapso Circulatório, Insuficiência
Respiratória após Paralisia e Coma

Efeitos Dose-Dependente da Atropina

Dose (mg) Efeitos

0,5  Bradicardia discreta
 Leve Xerostomia
 Diminuição da Sudorese
 Leve Excitação Vagal por Estimulação do Bulbo e Centros Cerebrais mais altos
1,0  Intensa Xerostomia
 Sede
 Taquicardia
 Discreta Midríase
2,0  Taquicardia
 Palpitações
 Intensa Xerostomia
 Midríase Moderada
 Ciclopegia
5,0  Todos os sintomas anteriores exacerbados
 Dificuldade para Deglutir e Falar
 Agitação e Fadiga
 Cefaleia
 Pele Quente e Seca
 Diminuição do Peristaltismo Intestinal
 Dificuldade de Micção
>10,0  Todos os sintomas anteriores exacerbados
 Pulso Rápido e Fraco
 Turvamento Visual Intenso
 Inquietação e Excitação
 Alucinações e Delírios - Coma

Usos Terapêuticos

 Predominante para Inibir os efeitos do Sistema Parassimpático

 Maior Limitação
 Efeitos Colaterais concomitantes a Resposta Terapêutica
 Antagonistas Seletivos aos Subtipos de Receptores ainda em estudos clínicos

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 Seletividade
 Obtida pela Via de Administração
 Modificação Química que limita a absorção - Efeitos locais

Trato Gastrointestinal

 Colón Irritável - Diclomina, Propantelina

 Espasmos - Atropina
 Doença Ácido-Péptica - Não é Fármaco de 1° escolha
 Pirenzerpina - Maior Seletividade para Receptor M1 e M4 em relação a M2 e M3

Trato Genitourinário

 Enurese Infantil (“Xixi na Cama”) e Paraplegia Espástica - Tolterodina

 Associado a fármacos analgésicos na Cólica Renal (Pouca contribuição) - Atropina

Sistema Nervoso Central

 Profilaxia da Cinetose - Enjôo de Movimento - Escapolamina - Via Transdérmica - Região

Mastóidea Pós-Auricular
 Parkinsonismo e Efeitos Colaterais Extrapiramidais dos Antipsicóticos - Benztropina

Sistema Respiratório

 DPOC e Asma Brônquica - Tiotrópio e Ipratrópio - Via Inalatória

Oftalmologia

 Tropicamida, Ciclopentolato -Efeito menos duradouro

 Atropina, Escapolamina - Efeito de longa duração
 Utilizados para produzir Midríase, Ciclopegia
 Prevenção da adesão da Lente com a Íris quando associado a Mióticos
 Exame de Retina e Disco Óptico
 Em casos de usos de fármacos com efeito de longa duração para uso Oftalmológico -
Necessário o Uso de Mióticos conjuntamente

Sistema Cardiovascular

 Bradicardia Sinusal Sintomática - Após Infarto Agudo do Miocárdio - Atropina

 Bradicardia devido ao Tônus Vagal Excessivo
 Assistolia

Intoxicação por Anticolinaesterásicos

 Acidental por Inseticidas Organofosforados, Descurarização, Tratamento da Miastenia

Gravis
 Intoxicação com Cogumelos Inocybe ou Clytocybe - Possuem Alcaloides
Parassimpaticomiméticos como Muscarina, Pilocarpina e Arecolina

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Pré-Anestésicos

 Prevenção da Resposta Vagal Reflexa na manipulação cirúrgica de Vísceras -Atropina

 Reversão do efeito de Bloqueio Neuromuscular por Anticolinaesterásicos - Atropina

Contra-Indicações

 Taquicardia
 Hiperplasia Prostática Benigna
 Constipação
 Glaucoma de Ângulo Fechado
 Fibrilação Atrial

Efeitos Adversos

 Depende do Objetivo do Uso

 Boca,Pele e Olhos Secos
 Aumento da Temperatura Corpórea
 Rubor - Rubor Atropínico
 Taquicardia
 Constipação
 Retenção Urinária
 Diminuição da Acuidade Visual
 Fotofobia

Farmacocinética

Antagonista Absorção Excreção

Aminas 4° Pouca por Via Oral, Subcutânea e Inalatória Fezes
Ipratrópio, Tiotrópio Lenta pela Conjuntiva
Aminas 3° Rápida - Trato Gastrointestinal Renal
Atropina, Escapolamina

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3.1. Farmacologia da Transmissão Neuromuscular.......pg. 87
3.2. Anestésicos Locais....................................................pg. 95
3.3. Analgesia Central...................................................pg. 104
3.4. Anti-Inflamatórios Não Esteroidais (AINES).........pg. 115
3.5. Anti-Inflamatórios Esteroidais Glicocorticoides...pg. 124
3.6. Controle Farmacológico das Reações Alérgicas...pg. 133

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3.1. Farmacologia da Transmissão Neuromuscular

 Junção Neuromuscular - Região de Sinapse entre o Motoneurônio e a Fibra Muscular

 Unidade Motora - Um Motoneurônio inervando 1 ou mais fibras musculares

Receptor Nicotínico Nm (N²)

 Receptor Ionotrópico - Pentâmero composto por 5 Subunidades Proteicas - 2α, 1β, 1ɣ, 1Δ
 Localização - Células Musculares
 Necessita da ligação de 2 Acetilcolinas nas 2 subunidades α para abrir o Receptor que é um
Canal Iônico, e permitir a passagem de Íons monovalentes

Receptor Nicotínico Nn (N¹)

 Localização - Fibra Pré-Sináptica

 Estimula a liberação de Acetilcolina da Fibra Pré-Sináptica

Contração Muscular

Sinapse - Inicia pela despolarização do Motoneurônio (Fibra Pré-

Sináptica) que promove um influxo de Ca+. Este influxo de Ca+ promove a
exocitose das vesículas contendo Acetilcolina

1. Acetilcolina se liga as subunidades α Receptor Nicotínico Nm (N²) - Promove abertura do

Canal Iônico, assim gerando um influxo de Na+ para o interior da Fibra Muscular, gerando
um Potencial de Placa Motora (Despolarização)
2. Este Potencial de Placa Motora gera uma Despolarização que faz com que se ative outros
canais, os Canais de Na+ Voltagem-Dependente. Os Canais de Na+ Voltagem-Dependentes
ativos, permitem um influxo de Na+ para Fibra Muscular e geram um Potencial de Ação
3. Potencial de Ação se propaga pela Fibra Muscular através dos Túbulos T
4. Despolarização da Fibra Muscular promove uma mudança conformacional no Receptor de
Dihidropiridina (DHP)
5. Receptor DHP está ligado ao Receptor de Rianodina - Mudança conformacional no
Receptor DHP também provoca mudanças nos Receptor de Rianodina
6. Receptor de Rianodina Ativado - Promove a abertura de um Canal de Ca+ localizado no
Retículo Sarcoplasmático
7. Saída de Ca+ do Retículo Sarcoplasmático - Aumenta concentração de Ca+ no Sarcoplasma
8. Ca+ se liga a Troponina C - Provoca um deslocamento da Tropomiosina - Expõe Sítios
Ativos da Actina - Miosina se liga aos Sítios Ativos da Actina
9. Quebra de ATP em ADP - Deslizamento do Filamento de Actina sobre o Filamento de
Miosina
10. Contração Muscular

Acetilcolina  Receptor Nm (N²)  Influxo de Na+ - Potencial de Ação  Receptor

Dihidropiridina  Receptor Rianodina (Retículo Sarcoplasmático)  Aumenta [Ca+] no Citosol
 Ca+ se liga a Troponina C  Desloca Tropomiosina  Expõe sítio ativo da Actina  Miosina
se liga a sítio ativo da Actina  Quebra ATP em ADP  Contração Muscular

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Síntese de Acetilcolina e Liberação

1) Colina é captada pelo Terminal Nervoso Pré-Sináptico através do

Carreador de Colina por um Processo Ativo - Etapa Limitante
2) AcetilCoa + Colina -------Colina Acetiltransferase-----> Acetilcolina
3) Acetilcolina é vesiculada e para ser liberada é preciso que a célula sofra uma
Despolarização, com entrada de Ca+² para Exocitose das Vesículas contendo Acetilcolina
4) Acetilcolina ------Acetilcolinaesterase--------> AcetilCoA + Colina

Etapa Limitante - É a Captação de Colina para o Terminal Nervoso Pré-Sináptico através do

Carreador de Colina

Hemicolínico - Inibe o Carreador de Colina, impedindo a entrada de Colina no terminal pré-

sináptico, diminuindo a síntese de Acetilcolina

Vesamicol - Impede a vesiculação da Acetilcolina, diminuindo a liberação de Acetilcolina

Toxina Botulínica - Inibe a liberação da Acetilcolina

Anticolinaesterásicos - Neostigmina - Inibe a enzima Acetilcolinaesterase, assim aumentando

a concentração de Acetilcolina, e potencializando seu efeito

Dantrolene - Inibe a Liberação de Ca+ do Retículo Sarcoplasmático, age sobre o Receptor de

Rianodina Tipo 1, assim inibindo a Contração Muscular

Anestésicos Locais - São Bloqueadores de Canais de Na+, inibem a despolarização da Fibra Pré-
Sináptica do Neurônio, impedindo assim a liberação de Acetilcolina

Bloqueadores Neuromusculares

 Evitam a Contração Muscular

 Não causam Anestesia, nem Analgesia - Somente Paralisia Muscular
 Foram produzidos à partir do Curare, de onde se extraí a d-Tubocurarina

1- Despolarizantes

Estrutura Química - Semelhante à Acetilcolina

 Agonistas do Receptor Nicotínico Nm (N²)

 Não são degradados pela Acetilcolinaesterase
 Reversão de Efeito - Não pode ser realizada por Anticolinaesterásicos

Bloqueadores Neuromusculares - Despolarizantes

 Succinilcolina  Decametônio  Suxametônio

Succinilcolina,Decametônio - São 2 moléculas de Acetilcolina

Despolarizantes - Ligam-se ao Receptor Nicotínico Nm e agem como Acetilcolina (Agonista do

Receptor), despolarizam a Fibra Muscular, permanecendo ligados ao Receptor por uma
Período de Tempo relativamente longo, causando Paralisia Flácida

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Fases do Bloqueio - Bloqueadores Neuromusculares - Despolarizantes

Fase I - Despolarização

 Bloqueador Neuromuscular Despolarizante liga-se ao Receptor Nicotínico Nm (N²)

 Receptor Nicotínico Nm Ativado - Abre Canais de Na+ - Despolarização da Fibra Muscular
 Contração Mantida
 Não responde a novos Potenciais de Ação - Pois a Fibra Muscular não se Repolariza
 Fasciculações Musculares Transitórias  Paralisia Flácida

Reversão do Efeito - O Uso de Anticolinaesterásicos NÃO irá reverter o efeito

 Resistentes a Acetilcolinaesterase - Acetilcolinaesterase não consegue degradar os

Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes
 Degradados por outras Colinesterases - Pseudocolinaesterase, Butirilcolinaesterase (Plasma)

Fase II - Dessensibilização (Resistência à Despolarização)

 Repolarização da Membrana Muscular

 Dessensibilização do Receptor Nicotínico Nm ao efeito da Acetilcolina
 Paralisia Flácida da Musculatura
 Agonista pode desligar-se do Receptor, mas a Paralisia Flácida se mantém devido a
Dessensibilização do Receptor ao efeito da Acetilcolina (Agonista)

Fase I Fase II
Inicio Imediato Transição Lenta
Dependência da Dose Baixa Alta ou Após Infusão Prolongada
Recuperação Rápida Prolongada
Inibição da Potencialização Reversão
Acetilcolinaesterase
Resposta Muscular Fasciculação  Paralisia Flácida Paralisia Flácida

Anticolinaesterásico (Neostigmina) - Inibe a enzima Acetilcolinaesterase e aumenta a

concentração de Acetilcolina, agonista do Receptor Nicotínico - Potencializa os efeitos da
Succinilcolina (Bloqueador Despolarizante) que também é um agonista do Receptor Nicotínico

2- Não Despolarizantes - Competitivos (Estabilizadores ou Estabilizantes)

 Antagonista Competitivo do Receptor Nicotínico Nm (N²)

 Não despolarizam a Fibra Muscular - Não desencadeiam resposta
 Reversão de Efeito - Anticolinaesterásicos (Neostigmina) - Anticolinaesterásicos irão inibir a
enzima Acetilcolinaesterase, aumentando os níveis de Acetilcolina e permitindo que a
Acetilcolina desloque o Bloqueador Neuromuscular Competitivo do Receptor Nicotínico
Nm e reverta o Efeito de Bloqueio Muscular

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 Mecanismo de Ação

 Relaxamento Muscular + Paralisia Flácida

 Bloqueador Neuromuscular Competitivo se liga ao Receptor Nicotínico Nm (Antagonista)
 Evita a ligação e ação da Acetilcolina no Receptor Nicotínico Nm
 Não Ativa o Receptor Nicotínico - Não ocorre influxo de Na+ para a Fibra Muscular
 Não despolariza a Fibra Muscular - Relaxamento Muscular
 Paralisia Flácida

Estrutura Química

Derivados de Esteroides de Amônio

 Pancurônio
 Vecurônio
 Rocurônio
 Ropacurônio
 Pipecurônio

Derivados da Benzilisoquinolina

 Atracúrio
 Mivacúrio
 Doxacúrio
 Cisatracúrio

Classificação dos Bloqueadores Neuromusculares

 Estrutura Química  Mecanismo de Ação  Duração da Ação

Agente Classe Química Mecanismo de Ação Duração Observações
Succinilcolina Ultracurta Hidrólise por Colinesterases
Éster de Colina Despolarizante Plasmáticas
Suxametônio
Decametônio
d-Tubocurarina Longa Depuração Hepática, Eliminação
Renal
Doxacúrio Longa Eliminação Renal
Atracúrio Benzilisoquinolina Competitivo Média Hidrólise por Esterases
(Não Despolarizante) Plasmáticas
Degradação Espontânea
Mivacúrio Curta Hidrólise por Colinesterases
Plasmáticas
Pancurônio Eliminação Renal (Lenta)
Pipecurônio Longa
Rapacurônio Metabolismo e Clearance
Ésteres de Amônio Competitivo
Média Hepático
(Não Despolarizante)
Rocurônio Metabolismo Hepático
Vecurônio Eliminação Renal, Metabolismo e
Clearance Hepático

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Pancurônio, Pipecurônio e Doxacúrio

 Tempo de Ação - Longo

 Eliminação Renal Lenta
 Vantagens - Podem ser utilizadas Menores Doses com o objetivo de se ter
Menores Efeitos Colaterais
 Desvantagens - Início de Ação Lento e Demora para Reversão de Efeito

Rapacurônio, Vecurônio e Rocurônio

 Tempo de Ação - Intermediário

Mivacúrio

 Tempo de Ação - Curto

 Degradado por Esterases Plasmáticas

Atracúrio

 Eliminação - Hidrólise por Esterases Plasmáticas ou Degradação Espontânea de Hoffman -

Clivagem na N-Aquila da Benzilisoquilonina
 Utilizado em Pacientes com Problemas Renais
 Metabólito - Laudanosina - Atravessa a Barreira Hematoencefálica e pode gerar
Convulsões
 Cisatracúrio - Forma de Atracúrio, que não produz o Metabólito Laudanosina

Farmacocinética

 Bloqueadores Neuromusculares - Inativos por Via Oral (VO)

 Formas de Administração - Intramuscular (IM) ou Intravenosa (IV)
 NÃO Atravessam Barreira Hematoencefálica - Pois são Polares - Não possuem ação no SNC
 Exceção - Laudanosina - Metabólito do Atracúrio - Lipossolúvel, pode atravessar a Barreira
Hematoencefálica e agir no SNC e gerar Convulsões

Sequência Característica da Paralisia Induzida pelos Bloqueadores Neuromusculares

Bloqueador Competitivo (Não Despolarizante)

 Relaxamento Muscular  Paralisia Flácida

Bloqueador Despolarizante

 Fasciculações Musculares  Paralisia Flácida Colinesterase Plasmática  Reversão

Ordem de Bloqueio Neuromuscular
1- Pequenos Músculos de Movimentos Rápidos - Olhos, Maxilar, Laringe
2- Membros, Tronco
3- Músculos Intercostais
4- Diafragma - Provoca Parada Respiratória

Recuperação - Ocorre em Sentindo Inverso

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Efeitos Adversos

Efeito Agentes
Sistema Nervoso Central (SNC) Ausente - Amônios 4° Não penetram na
Barreira Hematoencefálica
Bloqueio Ganglionar Tubocurarina
(Diminui a liberação de Noradrenalina)
Hipotensão
Taquicardia - Reflexa à Hipotensão
Bloqueio Vagal - Taquicardia Tubocurarina
Pancurônio
Estímulo Ganglionar Succinilcolina
Vagal - Bradicardia (Baixas Doses) Efeito Dose-Dependente
Simpático - Hipertensão e Taquicardia (Altas Doses)
Hiperpotassemia (Hipercalemia) Succinilcolina
Liberação de Histamina - Mastócitos Tubocurarina
Broncoespasmos Mivacúrio
Hipotensão Atracúrio
Secreção Excessiva - Salivar e Brônquica Doxacúrio
Hipercalemia - Problema - Dificulta a Repolarização e Facilita a Despolarização -Diminuindo
assim o limiar do potencial de ação - Pode provocar Problemas Cardíacos, devido a maior
excitabilidade do Coração

Cuidado com Succinilcolina

1- Gera Desequilíbrio Eletrolítico - Apneia Prolongada

2- Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) em pacientes com uso de Digitálicos ou Diuréticos
3- Traumatismos ou Queimaduras Extremas - Perdem K+

Contra-Indicações de Succinilcolina

1- Lesões da Medula Espinhal com Paraplegia ou Quadriplegia

2- Distrofia Muscular - Pois piora o quadro do Bloqueio Muscular - Miastenia Graves
3- Crianças menores de 8 anos - Desequilíbrio Eletrolítico - Hiperpotassemia

Usos Terapêuticos

1- Adjuvante na Anestesia Geral - Principal Uso - O Uso de Bloqueadores Neuromusculares

juntamente a Anestesias Gerais, possibilita uma diminuição da dose do Anestésico usada
2- Procedimentos Ortopédicos - Correção de Luxações e Alinhamento de Fraturas
3- Entubação Endotraqueal
4- Laringoscopia, Broncoscopia, Esofagoscopia
5- Prevenção de Trauma em Terapia Eletroconvulsiva - Periférico, pois não age no SNC
6- Controle de Espasmos Musculares

Toxina Botulínica - BOTOX

 Clostridium Botulinum
 Bloqueia a Liberação Vesicular de Acetilcolina temporariamente
 Provoca Paralisia Flácida do Músculo Esquelético

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Usos Terapêuticos

 Espasmos e Distonias
 Remoção de Linhas Faciais - Injeção Intramuscular ou Intradérmica
 Imunoresistência - Pois diminui a concentração de Acetilcolina, assim aumenta a
atividade Simpática, diminuindo a Imunidade

Indicações - Intramuscular (IM) ou Intradérmica (ID)

 Estrabismo
 Espasmo Hemifacial
 Distonia Oromandibular, Distonia Cervical
 Remoção de Linhas Faciais associadas a estimulação nervosa ou atividade muscular excessiva

Toxicologia

Sintomas

 Apneia Prolongada - Succinilcolina

 Colapso Cardiovascular
 Liberação de Histamina
 Desequilíbrio Eletrolítico

Tratamento

Bloqueadores Neuromusculares - Não Despolarizantes ou Competitivos

 Anticolinaesterásicos - Neostigmina ou Edrofônio - Aumenta a concentração de

Acetilcolina e promove uma queda da Pressão Arterial
 Aminas Simpaticomiméticas - Aumenta a Pressão Arterial, usada para reverter o efeito
do uso de Anticolinaesterásicos
 Atropina - Bloqueio Muscarínico - Para evitar o excesso do estímulo Parassimpático,
pelo aumento nos níveis de Acetilcolina provocado pelo uso de Anticolinaesterásicos
 Anti-Histamínicos - Evitar os efeitos da liberação de Histamina

Bloqueadores Neuromusculares - Despolarizantes

 Suporte Cardiorrespiratório

Bloqueadores Neuromusculares - Interações Medicamentosas

 Sinergismo
1) Antibióticos Aminoglicosídeos
 Estes Antibióticos competem com o Ca+
 Aumenta a ação do Bloqueador, pois diminui a liberação de Acetilcolina
2) Bloqueadores de Canais de Ca+
3) Anestésicos Locais
4) Fármacos Antiarrítmicos
 Evita Despolarização - Diminui liberação de Acetilcolina - Aumentando a ação do Bloqueador

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Bloqueadores Neuromusculares - Despolarizantes

Sinergismo -Neostigmina - Anticolinaesterásico age inibindo a enzima Acetilcolinaesterase,

assim aumentando a concentração de Acetilcolina livre. Acetilcolina irá agir nos Receptores
Nicotínicos Nm agindo como um agonista, fazendo um sinergismo com os Bloqueadores
Neuromusculares Despolarizantes que também são agonistas do Receptor Nicotínico Nm

Bloqueadores Neuromusculares - Competitivos (Não Despolarizantes)

Sinergismo - Anestésicos Gerais

 Usados em conjuntos, para diminuir a Dose do Anestésico Geral utilizado

 Diminuição do Efeito Adverso
 Aumenta o Efeito do Bloqueio
 Hipertermia Maligna - Anestésicos Halogenados -Halotano, Isoflurano, Sevoflurano

Antagonismo - Neostigmina - Anticolinaesterásico age inibindo a enzima Acetilcolinaesterase,

aumentando os níveis de Acetilcolina livre, que então irá competir com o Bloqueador
Neuromuscular Competitivo pelo Receptor Nicotínico Nm, e a Acetilcolina é um Agonista do
Receptor Nicotínico, já o Bloqueador Competitivo é um Antagonista

Hipertermia Maligna

 Doença Farmacogenética desencadeada por Anestésicos Halogenados e pela

Succinilcolina
 Caracterizada por Hipermetabolismo do Músculo Esquelético
 Liberação Anormal de Ca+ do Retículo Sarcoplasmático - Provoca uma Contração Muscular
Maciça que produz uma Grande Quantidade de Calor
 Apresenta Mortalidade acima de 70% dos casos
 Propensão à Hipertemia Maligna - Mutação no Receptor RYR-1

Sintomas

 Contratura - Devido a maior quantidade de Ca+

 Rigidez - Devido a maior quantidade de Ca+
 Produção de Calor pelo Músculo Esquelético - Aumento da Temperatura Corporal
 Aceleração do Metabolismo Muscular
 Acidose Metabólica - Devido ao aumento do metabolismo muscular que produz uma maior
quantidade de Lactato
 Taquicardia
 Hipertermia Grave

Tratamento

 Dantrolene Intra Venoso (IV) - Inibe a liberação de Ca+ a partir do Retículo Sarcoplasmático
 Resfriamento Rápido
 O² a 100% - Elimina CO² - Auxilia no Controle da Acidose
 Controle da Acidose

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3.2. Anestésicos Locais

Analgesia - Inibição da Dor

Anestesia - Bloqueio da Atividade Sensorial, Motora, Térmica, incluindo à sensação de Dor

Dor

 Estímulo realizado por um Potencial de Ação

 Nociceptores - Percebem estímulos dolorosos, e por Vias Aferentes mandam a informação
de Dor para o Sistema Nervoso Central (SNC)
 Anestésicos Locais atuam sobre os Nervos (Fibras Aferentes), Bloqueando Canais de Na+
assim bloqueando a gênese de Potenciais de Ação, impedindo que a informação de Dor
chegue ao Sistema Nervoso Central (SNC)
 Anestésicos Locais não atuam no Sistema Nervoso Central (SNC), só no Sistema Nervoso
Periférico (SNP)

Potencial de Ação - Eventos Iônicos

 Fase 1 - Potencial de Repouso - Canal de Na+ Fechado e Canal de K+ Aberto

 Fase 2 - Estímulo / Despolarização - Abrem Canais de Na+ Voltagem-Dependente
 Fase 3 - Despolarização da Fibra
 Fase 4 - Fecham Canais de Na+ e Abrem os Canais de K+
 Fase 5 - Repolarização
 Fase 6 - Hiperpolarização

Canal de Na+

Formado por 4 Subunidades Proteicas α e Subunidades β

 Subunidade α1 - É a Subunidade Sensível a Voltagem

 Subunidade α3 e α4 - São os alvos para a Ação dos Anestésicos Locais, que mantém os
Canais de Na+ no Estado Inativo

Anestésico Local - Age no interior do Canal de Na+ aonde se encontram Cargas Negativas, nas
Subunidades Proteicas α3 e α4 (S5 e S6). Provocando a Inativação dos Canais de Na+, através
de Fosforilação destas Subunidades

Estados do Canal de Na+

1. Canal Fechado - No Estado Fechado do Canal de Na+ , ele pode ser reaberto desde que
ocorra um estímulo que ultrapasse o limiar de voltagem para abrir o Canal
2. Canal Aberto - No Estado Aberto do Canal de Na+, o canal permite a passagem de íons Na+
através de seu poro
3. Canal Inativado - O Canal de Na+ no Estado Inativado não pode ser ativado, independente
da Intensidade do Estímulo

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Características dos Anestésicos Locais

1- Paralisia Sensorial e Motora na área inervada

2- Inibição da gênese e propagação do Potencial de Ação
3- Reversibilidade
4- Ausência de Efeitos Sistêmicos na dose ideal do Anestésico Local
5- Estrutura Química - Classificação dos Anestésicos

Estrutura Química e Classificação dos Anestésicos Locais

1) Anel Aromático - Porção Lipofílica (Hidrofóbica)

2) Cadeia Intermediária - Éster ou Amida
3) Amina 3° ou 2° - Porção Hidrofílica - Parte do Anestésico que se Ioniza

Ésteres - Procaína (Sintético da Cocaína), Tetracaína, Benzocaína

 Benzocaína - É o único Éster que não possui a parte Hidrofílica, uma Amina 2° ou 3°. Por
este motivo é um Anestésico extremamente Lipossolúvel

Amidas - Lidocaína, Bupivacaína, Prilocaína, Ropivacaína

Tempo de Ação

 Ésteres - Degradados por Esterases Plasmáticas - Menor Tempo de Ação, pois são
degradados mais rapidamente
 Amidas - Degradas por CYP’s no Fígado -Maior Tempo de Ação

Propriedades Químicas e Relação Atividade-Potência

Parte Aromática - Define a Hidrofobicidade (Lipossolubilidade) - Determina a afinidade por

Membranas Plasmáticas

 Maior Parte Aromática - Maior a Lipossolubilidade (Hidrofobicidade) - Maior a Potência e

Duração de Ação, e Maior Risco de Toxicidade
 Benzocaína - Mais Hidrofóbica que outros Anestésicos Locais, pois não possui a parte
Hidrofílica (Amina 2° ou 3°)

Parte Amina - Determina o Grau de Ionização - Passagem de moléculas pelas Membranas

 Anestésicos Locais - Grupo Amina - Compostos somente por Aminas 2° ou 3°

 Amina 4° - Sempre vai estar Ligada à uma Carga Positiva (Ligação Tetravalente), por isso
sua Passagem pelas Membranas estará prejudicada, pois ela estará impedida de assumir
uma Forma Livre. Por isso, Aminas 4° não são utilizadas como Anestésicos Locais

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Anestésicos Locais

Mecanismo de Ação
Anestésicos Locais - Inativam os Canais de Na+, assim impedindo a Despolarização da Células,
não gerando Potencias de Ação - Impedem que informações de Dor obtidas por Nociceptores
sejam enviadas por Vias Aferentes para o SNC, assim impedindo a sensação de Dor

Bloqueiam Canais de Na+ Voltagem-Dependente - Evitam Geração e Condução do Impulso

Nervoso

Anestésico Local - Necessita obrigatoriamente entra na Fibra Nervosa para atuar no Canal de
Na+ Sensível à Voltagem para poder Inativar o Canal

 Canal de Na+ Aberto - Para os Anestésicos Locais agirem é necessário que o Canal de Na+
esteja na sua Forma Aberta, para o Anestésico Penetrar e Bloquear o Canal
 Canal de Na+ Inativo - Exceção - Benzocaína, por Não Possuir em sua Estrutura Química a
Parte Amina, é um Anestésico muito Lipossolúvel, por este motivo, a Benzocaína consegue
atuar no Canal no Estado Inativo, mantendo-o Inativado
 Canal de Na+ Fechado - Nenhum Anestésico Local age no Estado Fechado dos Canais de
Na+

Anestésicos Locais - Mecanismo de Ação

Anestésico Local - Se liga no Canal de Na+ quando este está Aberto e estabiliza o Canal no
Estado Inativado

Anestésicos Locais - São todos Bases Fracas, mas são comercializados na forma de Sais junto
com o Ácido Clorídrico, estando sob a sua forma Ionizada

 Para os Anestésicos exercerem sua ação é necessário que eles atravessem a Membrana
Celular
 Necessário saber o pH do Tecido de Administração do Anestésico, para que esse Sal possa
se dissociar e dar origem à Forma Não Ionizada do Anestésico Local, e o Anestésico possa
passar pelas Membranas

No pH Tecidual - O pH Tecidual (7,4) faz com que o Anestésico Local (Base Fraca) se Dissocie e
libere sua Forma Não Ionizada, isso facilita a sua passagem pelas Membranas Celulares

No Interior das Células - O pH se torna mais Ácido, fazendo que o Anestésico (Base Fraca) fique
em sua Forma Ionizada, facilitando a ação de Inibição do Canal de Na+ pelo Anestésico, pois o
Canal de Na+possui Cargas Negativas em seu interior

 Bloqueio do Canal de Na+ - Realizado quando o Anestésico se encontra em sua Forma

Ionizada, mas para atravessar a Membrana Externa dos Nervos (Epineuro) e a Membrana
Citoplasmática o Anestésico Local necessita estar em sua Forma Não Ionizada

Anestésico Local - Para atuar e Bloquear o Canal de Na+, é necessário que antes ocorra um
Potencial de Ação para abrir o Canais de Na+ Voltagem-Dependente, e o Anestésico exerça sua
ação na Parte Interna do Canal

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Via Hidrofílica (Uso Dependente - Bloqueio Fásico)

 Anestésicos Locais - Menos Lipossolúveis

 Presença de 2 Tamponamentos
 Anestésico Local (Base Fraca) quando Administrado em um Tecido que possui um pH de
aproximadamente 7,4, sofre Dissociação e assume sua Forma Não Ionizada - Facilitando a
entrada do Anestésico pelas Membranas Celulares
 Anestésico Local no Interior das Células - pH mais Ácido, o Anestésico Local ( Base Fraca)
assume sua Forma Ionizada, assim facilitando a Interação do Anestésico com aminoácidos
localizados na Subunidade α Interior do Canal de Na+, estabilizando o Canal de Na+ na
Forma Inativa, mas necessita da Abertura dos Canais de Na+ por um estímulo
(Dependência do Uso) para poderem entrar e bloquear o Canal

Via Hidrofóbica (Uso Não Dependente) - Benzocaína

 Anestésicos Locais - Mais Lipossolúveis

 Benzocaína - Não possui Parte Amina (Hidrofílica), Anestésico muito Lipossolúvel
 Anestésicos Locais Mais Lipossolúveis como a Benzocaína , independem do pH do meio
para exercer sua ação
 Anestésicos Lipossolúveis penetram na Membrana da Fibra Nervosa e podem Penetrar
diretamente os Canais de Na+, mesmo no Estado Inativo, não dependem da abertura do
Canal para exercerem sua ação

Inflamação e/ou Infecção - Processos Inflamatórios fazem com que o pH do Tecido se torne
mais Ácido, diminuindo o valor de pH. Isso dificulta com que ocorra a Dissociação do
Anestésico Local, fazendo com que o Anestésico se encontre em maior concentração em sua
Forma Ionizada, prejudicando seu efeito. Em Processos Inflamatórios, se faz necessário, tratar
primeiro a Inflamação/Infecção para depois proceder o uso de Anestésicos Locais

 Tecidos Mais Básico - Maior Efeito do Anestésico Local

Bloqueio Diferencial

1) Concentração do Anestésico Local

 Maior Concentração do [Anestésico Local] - Maior a chance de Efeitos Colaterais, e do
Anestésico cair na Circulação Sistêmica
2) Difusibilidade
 Menor o Tamanho da Molécula - Mais fácil do Anestésico se dissociar
3) Diâmetro do Nervo
 Menor o Diâmetro do Nervo - Mais Rápido o Anestésico Local irá conseguir chegar até os
Canais de Na+ e Bloquear esses canais
4) Distância entre os Nódulos de Ranvier
 Fibras Não Mielinizadas - São Mais Sensíveis a Anestésicos Locais, pois são mais finas e não
possuem condução saltatória, além de uma baixa velocidade de condução
 Fibras com Nódulos de Ranvier Pertos (Menos Afastados) - Maior à sensibilidade a
Anestésicos

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 Maior Distância entre os Nódulos de Ranvier - Maior a Dose do Anestésico Local é
necessária, pois a velocidade da propagação do Potencial de Ação é grande
5) Frequência de Ativação - “Uso Dependente”
 Maior Frequência de Ativação (Estimulação) da Fibra Nervosa - Maior número de vezes o
Canal de Na+ se encontra no Estado Aberto - Maior facilidade do Anestésico atuar

Bloqueio Diferencial

Sensação Dolorosa  Térmica  Tátil  Pressão Profunda  Função Motora

Bloqueio das Fibras Sensitivas (Menor Calibre e Amielinizadas)  Bloqueio das Fibras
Somáticas (Fibras de Maior Calibre e Mielinizadas)

Bloqueio Frequência-Dependente

 Maior a Frequência de Estímulos da Fibra Nervosa - Maior Número de Canais de Na+ se

encontraram no Estado Aberto- Maior Facilidade do Anestésico
Local Atuar - Maior Efeito do Anestésico

Tipos de Fibras Nervosas

Fibras A (α, β, γ, δ)

 Fibras Maiores (Grossas) - Mielinizadas

 Alta Velocidade de Condução
 Fibras A α - Fibras Motoras - Sensibilidade Tátil e Proprioceptiva
 Fibras A β e A γ - Sensibilidade Tátil e Térmica - Primeiras Mielínicas Bloqueadas
 Fibras A δ e C - Sensibilidade Dolorosa
 Anestésico Local - Maior dificuldade em Atuar nestas Fibras, Últimas Fibras a serem
Bloqueadas

Fibras B

 Fibras Pequenas e Mielinizadas

 Fibras Eferentes Pré-Ganglionares do Sistema Nervoso Autônomo - Ação em Temperatura
e Pressão

Fibras C - Sensitiva

 Fibra Menores e Amielinizadas

 Baixa Velocidade de Condução
 Fibras C - Sensibilidade Dolorosa
 Anestésico Local - Age melhor nestes fibras, sendo estas muito bloqueadas, primeiras a
Sofrerem o Bloqueio

Ordem do Bloqueio

Fibras C (Sensitivas/Dor) Fibras A δ Fibras B Fibras A γ Fibras A βFibras A α (Motor)

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Farmacocinética

1- Absorção

 Lipossolubilidade - Quanto Maior a Lipossolubilidade - Maior será a facilidade do

Anestésico em penetrar a Membrana
 Doses Altas - Aumentam a chance de Efeitos Colaterais, e do Anestésico chegar a
Circulação Sistêmica
 Sítio - Quanto Maior a Inervação - Maior será o Bloqueio realizado pelo Anestésico
Intercostal  Caudal  Epidural  Plexo Ciático/Femoral

Adição de Vasoconstritor - Adrenalina

 Promove a Vasoconstrição com Redução do Fluxo Sanguíneo Local

 Aumenta Duração do Efeito do Anestésico Local na Região desejada
 Aumenta o Sucesso do Bloqueio
 Diminui a Dose de Anestésico Necessária a ser administrada
 Reduz a Concentração do Fármaco na Circulação Sistêmica - Menor Toxicidade
 Absorção mais Lenta
 Diminui Sangramentos

Contra-Indicado - Em Áreas Pouco Vascularizadas e com Circulação Colateral Limitada (Mãos,

Pés, Orelhas, Testículos) e em Extremidades - Pode ocorrer o Risco de Isquemia e Necrose

Efeito Vascular Bifásico (Adrenalina) - Adrenalina agindo sobre Receptor α1 promove

Vasocontrição, mas Adrenalina se ligando a receptores α2 provoca Vasodilatação

Influência do pH na Latência da Anestesia

pH Ácidos - Os Anestésicos Locais (Bases Fracas) encontram-se em sua Forma Ionizada, ligados
a Cargas Positivas (H+) - Diminuindo sua Lipossolubilidade - Dificultando a Passagem do
Anestésicos pelas Membranas

pH Básicos - Os Anestésicos Locais (Bases Fracas) encontram-se em sua Forma Não Ionizada,
sem Cargas Positivas - Aumenta a Lipossolubilidade do Anestésico - Facilita a Passagem do
Anestésicos pelas Membranas

Latência da Anestesia Local - Reduzida com adição de Bicabornato (HCO³-) - Basificando o meio

 Mais Básico pH do Meio - Menor Latência - Maior a quantidade de Formas Não Ionizadas
do Anestésico - Mais Rápido o Início da Ação do Anestésico
 pH > pKa - Anestésico Forma Não Ionizada (Dissociada)
 Mais Ácido pH do Meio - Maior a Latência - Maior quantidade de Formas Ionizadas - Maior
a dificuldade do Anestésico em ter Efeito e de Iniciar sua ação
 pH < pKa - Anestésico Forma Ionizada (Não Dissociada)
Adição de Bicabornato (HCO³-) - Basifica o Meio, Diminui a Latência da Anestesia Local

 Anestésicos Locais Administrados Juntos a um Sal - Objetivo de Aumentar a Solubilidade do

Anestésico e Facilitar sua Administração

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 2- Distribuição

Fração Livre x Fração Ligada

Fração Ligada a Proteínas Plasmáticas - Não é Distribuída, Metabolizada - Assim aumenta seu
tempo de ação, e o Anestésico fica mais tempo no organismo

Amidas - Alfa-1 Glicoproteína Ácida

 Câncer, Traumatismo, IAM - Aumenta a quantidade de Alfa-1 Glicoproteína Ácida

 Amidas Grande Afinidade por Proteínas Plasmáticas + Degradas por CYP’s - Anestésicos
Locais Amidas possuem Maior Tempo de Ação

Vascularização - Maior Vascularização - Maior Distribuição - Maior Degradação

 Anticoncepcionais - Diminuem a quantidade de Proteínas Plasmáticas

 Bebês - Possuem poucas proteínas plasmáticas

Tretocaína - Tempo longo da ação - Pois Esterases tem dificuldade de a degradar - Assim
possuem um Maior Tempo de Ação

Fármaco Livre - Toxicidade SCV e SNC - Efeitos Colaterais em caso de Absorção Sistêmica

3- Eliminação

Ésteres - Metabolismo Plasmático por Esterases Inespecíficas - Menor Tempo de Meia Vida,
Clearance independe do Fluxo e Função Hepática

Amidas - Metabolismo Hepático por CYP’s - Maior Tempo de Meio Vida, Clearance depende do
Fluxo e Função Hepática

Clearance Alto - Anestésico Local com Clearance Alto apresenta Maior Margem de Segurança

Injeção Intratecal (Líquor) - Efeito do Anestésico Local permanece até sua absorção para
Circulação Sistêmica

Associações

 Adrenalina - Vasoconstrição
 Analgésicos Opióides - Melhorar a Anestesia e Analgesia - Evitam a liberação de
Neurotransmissores que levam à dor
 α2 Adrenérgicos - Analgesia - Regulação da Liberação de Catecolaminas

Hipersensibilidade aos Anestésicos Locais

 Situações Raras - Mais comum com o Uso de Anestésicos de Cadeia Éster

 Ésteres e seus Metabólitos podem ser reconhecidos como Antígenos pelo Sistema Imune
 Tipo Éster - Metabólito PABA - É um Alérgeno
 Alergia aos Convulsionantes - Metilparabeno (Antimicrobiano), Metabissulfito

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Toxicidade Sistêmica

SNC - Sistema Nervoso Central

 Estimulação - Inquietação e Tremor - Convulsões

 Depressão - Insuficiência Respiratória

SCV - Sistema Cardiovascular

 Diminui a Excitabilidade Elétrica, Velocidade de Condução e Força de Contração do

Miocárdio
 Arritmias Cardíacas
 Dilatação Arteriolar - Pode ser causada por Anestésicos Locais - Bloqueio Simpático -
Diminui Retorno Venoso, Circulação Prejudicada, Redução do Débito Cardíaco
 Dilatação Arteriolar
 Efeitos Adversos (Toxicidade) do Anestésico Local no Sistema Cardiovascular, predomina o
Sistema Parassimpático, pois o Anestésico Local favorecem o Efeito Parassimpático

Tratamento da Toxicidade Sistêmica

 Prevenção
 Conhecimento da Farmacocinética
 Monitorização
 Oxigenoterapia
 Anticonvulsivante / Relaxamento Muscular
 Efedrina e Atropina
 Arritmias Ventriculares Graves - O2 e Ventilação, Parada Cardiorrespiratória, Cardioversão,
Epinefrina

Utilização Clínica

 Anestesia Locorregional e Analgesia

 Bloqueio de Nervos Periféricos
 Anestesia Tópica
 Infiltração Anestésica
 Raquianestesia
 Anestesia Peridural

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 Anestésicos Locais

Amida

Lidocaína (Xilocaína) Anestésico Local mais Usado

Bupivacaína Trabalho de Parto devido ao Pouco Bloqueio Motor
Arritmias Ventriculares Graves
Mistura Racêmica - Levógera Não Causa Efeito Colateral
Prilocaína Pouca Vasodilatação
Metemoglobinemia - Formação de O-Toluidina - Prejudica a Hematose,
prejudicando oxigenação - Pois muda concentração de Ferro nas
Hemoglobinas

Éster

Procaína Baixa Potência - Início Lento

Curta Duração do Efeito
Procaína libera PABA
Contra-Indicado com Sulfonamidas - Antibióticos antagonista do PABA
Tetracaína Efeito de Longa Duração
Benzocaína Uso Tópico - Pastilhas Orais

Outros

Dibucaína Uso Tópico

Ropivacaína, Cloroprocaína, Mistura Racêmica
Etidocaína, Mepivacaína, Levógera (S) - Não tem Efeito Colateral
Proparacaína, Articaína Dextrógera (R) - Tem Efeito Colateral

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3.3. Modulação Farmacológica da Dor - Analgesia Central
Analgésicos de Ação Central - Analgésicos Opióides

Analgésicos Opióides - Fármacos capazes de aliviar Dores de Média a Alta Intensidade

Dor - Experiência Sensorial subjetiva e complexa, de natureza cognitiva e emocional,

normalmente provocada por Estímulos Nocivos. Mecanismo de Defesa que avisa a presença de
algo indesejável ao Organismo

Dor - Sensação desagradável cuja experiência emocional está associado com estímulo de lesão
tecidual real ou potencial. Anuncia um estado de emergência e urgência para o organismo.
Apesar de causar desconforto é uma modalidade sensorial de grande valor adaptativo

Nocicepção - Conjunto de Eventos Neurais através do qual os Estímulos Nocivos são

detectados e o impulso é transmitido para o Sistema Nervoso Central (SNC)

Dor Rápida x Dor Lenta

Fibras Aferentes Primárias

Fibra Aδ

 Mielinizada - Possui Bainha de Mielina

 Condução Saltatória
 Dor Rápida, Aguda - Bem Localizada
 Localização - Músculos e Vísceras

Fibra C

 Amielínica
 Condução mais Lenta do Impulso
 Dor Lenta - Crônica (Dor em Queimação) - Mal Localizada e Discriminada
 Localização - Pele

Dor Aguda Subaguda Dor Crônica

Minutos-Dias Semanas Meses-Anos
Estimulação Nociceptiva -------------------------------------------------------------------->

Hiperalgesia -------------------Consolidação da Hiperalgesia-------------------------->

Dor Aguda Dor Crônica

Função Função de Alerta Sem Função Fisiológica
Etiologia Agente Externo Desconhecida
Duração Transiente < 6 Meses Prolongada (Meses ou Anos)
Exemplos Dor Somática e Visceral Dor Neuropática, Dor
Fantasma, Cefaléia, Câncer

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Neurofisiologia da Dor

Vias de Condução da Dor

Aferências - Estímulo Doloroso é conduzidos pelas Fibras Aferentes Primárias (Fibras Aδ e

Fibras C) - Passando pelas Tratos EspinoTalâmicos (Paleo e Neo) - Chegando ao Córtex
Somatossensorial e ao Córtex Pré-Frontal

Estímulos Dolorosos além de Estimular Nociceptores podem também promover a liberação de

substância Químicas que aumentam a Sensibilidade à Dor

Nociceptores  Fibras Aferentes Primárias  Trato EspinoTalâmico  Córtex Pré-Frontal e

Córtex Somatossensorial

Fibras Aδ (Mielínica, Rápida) - Passam pelo Trato NeoespinoTalâmico (TNET)

Fibras C (Amielínica, Lenta) - Passam pelo Trato PaleoespinoTalâmico (TPET)

 Estímulo Doloroso e também Substâncias Químicas que este estímulo possa ter liberado -
Estimulam Nociceptores
 Dos Nociceptores saem Fibras Aferentes Primárias - Fibras Aδ e Fibras C
 No Corno Dorsal da Medula Espinhal as Fibras Aferentes Primárias fazem Sinapse com
Fibras Aferentes Secundárias
 Fibras Aδ - Sistema NeoespinoTalâmico
 Tálamo  Córtex Somatossensorial  Percepção e Localização da Dor
 Fibras C - Sistema PaleoespinoTalâmico
 Formação Reticular  Sistema Límbico  Tálamo  Córtex Pré-Frontal 
Componente Afetivo Emocional (Dor com Sensação de Sofrimento)

Mecanismo da Dor Referida - Dor na Região mais próxima do Órgão afetado, devido a
presença de Vias Aferentes Viscerais, Tegumentar e/ou Músculo Esquelética próxima a região

Mecanismo de Dor Periférica

Nociceptores

 Terminações Nervosas Livres

 Amplamente Distribuídos em todos os Tecidos - Exceto Sistema Nervoso
Central
 Estímulos - Térmicos, Químicos e Mecânicos

Injúria Tecidual - Provoca o Aumento da concentração de [K+] e associado a Liberação de

Histamina pelos Mastócitos, e aumento de Prostaglandinas, Bradicininas  Aumentam a
Sensibilização Dolorosa (Hiperalgesia)

Liberação de Prostaglandinas e Bradicininas Potencializam (Amplificação da Intensidade) à Dor

Fatores Químicos desencadeiam Potenciais de Ação nos Nociceptores que levam informações
à Fibras Aferentes Primárias. Estas Fibras levam informações ao Corno Dorsal da Medula,
fazendo sinapses com Fibras Aferentes Secundárias

Página 105
Modulação da Via Nociceptiva - Dor Central

Neurotransmissores e Receptores envolvidos com a Dor

Glutamato (Principal)

 Receptor AMPA-Cainato
 Receptor NMDA (n-metil-d-aspartato) - Receptor Ionotrópico

Substância P (Envolvida principalmente com a Fibra C)

 Receptor - Neurocininas -NK, NK2 e NK3

Peptídeo Relacionado ao Gene da Calcitonina (CGRP)

 Receptor de Peptídeo Relacionado ao Gene da Calcitonina (R-CGRP)

Facilitação da Transmissão Sináptica - Amplificação da Dor (Hiperalgesia)

Corno Dorsal da Medula

 Fibras Aferentes Primárias (Fibras Aδ e C) liberam Glutamato que age primeiramente em

Receptores AMPA na Fibra Aferente Secundária, abrindo Canais de Na+ - Gerando um
Influxo de Na+ e Despolarizando a Fibra Nervosa Secundária
 Receptor NMDA - Normalmente fica bloqueado pela presença de Íons Magnésio (Mg++)
 Essa Despolarização, desloca Íons Magnésio (Mg++) do Receptor NMDA - Ativando
Receptor NMDA - Permitindo a entrada de Ca+ (Via Proteína Gq - PLC - DAG e IP3 -
Aumenta Ca+ Intracelular)

 O Aumento de Ca+ Intracelular ativa o Complexo Ca+-Calmodulina

 Complexo Ca+-Calmodulina ativado, age ativando uma Quinase de Calmodulina II
 Quinase de Calmodulina II Fosforila o Receptor AMPA - Aumentando a Transcrição de
RNAm para expressar uma maior Quantidade de Receptores AMPA na membrana
 Amplificando a Sensibilidade à Dor

 Aumento de Ca+ Intracelular ativa Óxido Nítrico Sintetase (NOS) -Aumenta a Síntese de NO
 Óxido Nítrico (NO) estimula a Fibra Aferente Primária (Fibras Aδ e C) a liberar Maior
quantidade de Glutamato

 Substância P age em Receptores Neurocininas (NK1, NK2 e NK3) e ativa Proteína Gq -

Ativando Fosfolipase C (PLC) - Produzindo Segundos Mensageiros DAG e IP3 - Provocando
o Aumento de Ca+ Intracelular

 Isso faz com que se alcance o Limiar dos Canais de Na+ Voltagem-Dependente na Fibra
Aferente Secundária - Abrindo Canais de Na+ Voltagem-Dependente - Gerando Potencial
de Ação - Transmitindo a informação de Dor para Centros Superiores no SNC

Página 106
Regulação da Dor

Teoria do Portão Medular - Melzack e Walk 1965

Fibras Aδ

Portal da Dor - Aberto

 Nociceptores Estimulam Fibras Aδ que levam Informações de Dor ao Corno Dorsal da

Medula - Aonde fazem sinapses liberando Glutamato e Estimulando Fibras Aferentes
Secundária
 Fibras Aferentes Secundárias liberam Glutamato e estimulam Fibras Encefalinérgicas -
Secretam Encefalina
 Encefalinas são Neurotransmissores Inibitórios - Inibem Neurônios Gabaminérgicos que
secretam GABA
 Neurônios Gabaminérgicos Inibidos - Deixam de secretar GABA, um Neurotransmissor
Inibitório
 Não Secreção de GABA - Não Inibe (Deixa Ativado) o Sistema de Analgesia Central (SAC)
 Portal da Dor Fechado - GABA ficava sempre sendo liberado, Inibindo o SAC
 Ação do Sistema de Analgesia Central (SAC) - Alívio da Dor, Inibe a Via Ascendente da Dor -
Diminuindo a Dor

Portal da Dor - Fechado

 Fibras Aδ - Liberam Glutamato e Estimulam Substância Gelatinosa da Medula

 Substância Gelatinosa Ativada - Libera Encefalinas (Neurotransmissor Inibitório) - Inibe a
Fibra Aferente Secundária
 Fechando o Portão da Dor - Impedindo a Progressão do Estímulo de Dor e Não Ativando o
Sistema de Analgesia Central (SAC)

Fibras C

Fibra C - Portal da Dor Sempre aberto

 Nociceptores Estimulam Fibras C que levam Informações de Dor ao Corno Dorsal da

Medula - Aonde fazem sinapses liberando Glutamato e Estimulando Fibras Aferentes
Secundárias
 Fibras Aferentes Secundárias liberam Glutamato e estimulam Fibras Encefalinérgicas -
Secretam Encefalina
 Encefalinas são Neurotransmissores Inibitórios - Inibem Neurônios Gabaminérgicos que
secretam GABA
 Neurônios Gabaminérgicos Inibidos - Deixam de secretar GABA, um Neurotransmissor
Inibitório
 Não Secreção de GABA - Não Inibe (Deixa Ativado) o Sistema de Analgesia Central (SAC)
 Ação do Sistema de Analgesia Central (SAC) - Alívio da Dor, Inibe a Via Ascendente da Dor -
Diminuindo a Dor

 Fibras C - Liberam Glutamato e Estimulam um Interneurônio Encefalinérgico (Inibitório)

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 Interneurônio Encefalinérgico - Libera Encefalina que Inibirá a Substância Gelatinosa da
Medula
 Substância Gelatinosa Inibida - Deixará de realizar Inibição sobre a Fibra Aferente
Secundária - Portão da Dor sempre Aberto por Estímulos da Fibra C

Fibras Aβ

 Auxiliam no Alívio da Dor

 Fibras Aβ Ativadas - Por Estímulos Mecânicos como Massagens ou Acupuntura
 Fibras Aβ Ativadas - Inibem as Fibras C - Auxiliam ao Fechamento do Portão da Dor
 Provocam um auxílio no Alívio a Estímulos Dolorosos

Modulação Central da Dor

Via Descendente da Dor - Sistema de Analgesia Central (SAC)

 Via Ascendente - Fibras Aferentes Primárias (Fibras Aδ e Fibras C) - Corno Dorsal da

Medula - Fibras Aferentes Secundárias - Fibras Encefalinérgicas - Fibras
Gabaminérgicas

Glutamato e Substância P - Despolarizam o Feixe EspinoTalâmico (Via Ascendente)

 Portal da Dor Fechado - GABA tonicamente Inibindo o SAC (Via Descendente da

Dor )
 Portal da Dor Aberto - GABA é Inibido - Ativando o SAC (Via Descendente da Dor)

Via Descendente da Dor

 Substância Periaquedutal Ativada - Pela Inibição da liberação de GABA - Portal da Dor

Aberto
 Substância Periaquedutal faz sinapse liberando Glutamato e Estimulando o Locus
Cerúleo
 Locus Cerúleo envia Fibras Descendentes que fazem Sinapse, secretam Noradrenalina
e Serotonina, no Corno Dorsal da Medula com as Fibras Aferentes Primárias

Sistema de Analgesia Central (SAC) - Libera Serotonina, Noradrenalina no Corno Dorsal da

Medula

 GABA e Opióides Endógenos - Não são liberados pelo SAC, mas sim por outros
Neurônios Acessórios
 Opióides Endógenos - Endorfinas, Dinorfinas, Encefalinas

Via Descendente (SAC) inibe a Via Ascendente (Fibras Aδ e Fibras C - Trato

EspinoTalâmicos)

Ação da Via Descendente da Dor - SAC

 Serotonina (Receptor 5-HT-1a)  GABA

 Noradrenalina (Receptor α2 - Gi)  Opióides Endógenos

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Fibras Aferentes Primárias (Fibras Aδ e Fibras C)

 Todos estes Neurotransmissores liberados pelo SAC (Via Descendente) ou Neurônios

Acessórios - Serotonina, Noradrenalina, GABA, Opióides Endógenos
 Agem em seus respectivos Receptores na Fibra Aferente Primária - Inibem Canais de Ca+
 Inibindo a Exocitose de Neurotransmissores (Glutamato) na Fibra Aferente Primária

Fibra Aferente Secundária

 Estes Neurotransmissores liberados pelo SAC (Via Descendente) ou Neurônios Acessórios -

Serotonina, Noradrenalina, GABA, Opióides Endógenos
 Agem em seus respectivos Receptores na Fibra Aferente Secundária - Provocam um
Aumento da Condutância a íons [K+]
 Provocam Hiperpolarização das Fibras Aferentes Secundárias

SAC (Via Descendente da Dor) - Provoca Analgesia - Impede a Transmissão da Dor para Centros
Superiores no Sistema Nervoso Central (SNC), Inibindo a Via Ascendente

Controles Inibitórios Descendentes - Via Descendente

Via Descendente (SAC) - Inibe a Via Ascendente (Fibras Aδ e Fibras C - Tratos EspinoTalâmicos)

Mesencéfalo
 Principal estrutura no SAC responsável pela Analgesia
 Substância Cinzenta Periaquedutal (PAQ) - Recebe estímulos derivados do Hipotálamo,
Córtex e Tálamo
 Substância Cinzenta Periaquedutal (PAQ) - Enviam estímulos, ativando o Núcleo Magno da
Rafe

Bulbo

 Núcleo Magno da Rafe - Recebe estímulos da Substância Cinzenta Periaquedutal e

também do Núcleo Reticular Paragigantocelular (Ponte)
 Núcleo Magno da Rafe - Envia Fibras Descendentes que secretam Serotonina (5-HT) e
Encefalinas no Corno Dorsal da Medula - Inibindo a Via Ascendente da Dor

Ponte

 Locus Coeruleus - Enviam Fibras ao Corno Dorsal da Medula que secretam Noradrenalina -
Inibindo a Via Ascendente da Dor

Corno Dorsal da Medula - Serotonina, Encefalinas e Noradrenalina

 Inibem a liberação de Neurotransmissores (Glutamato) na Fibra Aferente Primária

 Hiperpolarizam, inibindo a despolarização da Fibra Aferente Secundária
 Inibindo a Via Ascendente da Dor

Opióides

 Atuam tanto a Nível Central como a Nível Periférico

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 Nível Central - Atuam sobre a Substância Cinzenta Periaquedutal e Núcleo Reticular
Paragigantocelular, Estimulando estes Núcleos; e também agem Inibindo diretamente
Fibras Aferentes no Corno Dorsal da Medula - Inibição da Via Ascendente da Dor
 Nível Periférico - Dessensibiliza receptores, aumentando o Limiar de Despolarização -
Provocando Analgesia

Fármacos Utilizados no Alívio da Dor

Ação Periférica

 AINES
 Anestésicos Locais (ALs)

Ação Central

 Opióides - Ação Mista - Atuam tanto na Periferia quanto a nível Central

 Anestésicos Gerais
 Fármacos Não Opióides de Ação Central
 Clonidina - Agonista α2 - Proteína Gi - Inibe Canais de Ca+ na Fibra Aferente Primária
impedindo a exocitose de neurotransmissores; e Hiperpolariza a Fibra Aferente
Secundária, aumentando a Condutância ao [K+]
 Amitriptilina - Antidepressivo Tricíclico - Evita a Receptação de Noradrenalina e
Serotonina (5-HTP) - Aumentando a Ação destes Neurotransmissores - Inibindo a Via
Ascendente da Dor

Hipnoanalgésicos - Histórico

 Papaver somniferum - Papoula - Planta de qual é extraído o Ópio

 Todos Opióides são derivados de alguma forma do Ópio

Analgésicos de Ação Central - Analgésicos Opióides

Analgésicos Opióides - Fármacos capazes de aliviar dores de Média a Alta Intensidade

Classificação dos Analgésicos Opióides

Agonistas Puros

 Agonistas Totais - Alta Eficácia

 Morfina  Fentanil  Meperidina
 Heroína  Sulfentanil (Petidina)
 Metadona
 Agonistas Parciais - Baixa Eficácia
 Codeína  Propoxifeno
Sem Efeito Analgésico

 Loperamida (Imozec) - Não Atravessa a Barreira Hematoencefálica (BHE), não possui efeito
Analgésico - Reduz o Peristaltismo - Utilizado no Tratamento da Diarreia

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Agonistas Parciais - Antagonistas (Agonistas Mistos)

 Pentazocina  Buprenorfina
Antagonistas - Utilizados para Reversão do Efeito Analgésico

 Naloxona  Naltrexona

Receptores Opióides

µ (Mi) - κ (Kapa) - δ (Delta)

Seletividade dos Analgésicos Opióides - Tipos de Receptores

Fármacos µ (Mi) κ (Kapa) δ (Delta)

Agonistas Puros
Agonistas Totais
 Morfina, Heroína +++ ++ +
 Metadona +++ - -
 Mepridina (Petidina) ++ + -
 Fentanil, Sulfentanil +++ - +
Agonistas Parciais
 Codeína, d-Proproxifeno ++ ++ +
Agonistas Parciais / Mistos
Pentazocina Antagonista + +++ +
Nalorfina Antagonista ++ Agonista Parcial ++ -
Buprenorfina Agonista Parcial +++ Antagonista ++ -
Antagonistas
Naloxona, Naltrexona Antagonista +++ Antagonista +++ Antagonista +

Mecanismo de Ação dos Opióides

Receptores Mecanismo Ligante Endógeno Antagonista

µ (Mi) - µ1, µ2 Receptores acoplados à Proteína Encefalina
Gi β -Endorfina
Diminuem AMPc Intracelular Naloxona
κ (Kapa) - κ1, κ2, κ3 Aumentando a Condutância a Dinorfina Naltrexona
Íons [K+]- Diminui Excitabilidade
Diminui Influxo de [Ca+] -Diminui
δ (Delta) - δ1, δ2, δ3 Liberação de Neurotransmissores Encefalina

Efeitos dos Analgésicos Opióides

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 Efeitos dos Analgésicos Opióides

 Analgesia - Antinocicepção + Componente Afetivo

 Supressão do Reflexo de Tosse
 Euforia/Disforia
Sistema Nervoso Central (SNC)  Sedação
 Depressão Respiratória
 Miose
 Náuseas e Vômitos
Sistema Cardiovascular (SCV)  Doses Terapêuticas - Isento Efeitos Cardiovasculares
 Altas Doses - Hipotensão (Histamina) e Bradicinina (Bulbo)
Trato GastroIntestinal (TGI)  Constipação - Aumenta o Tônus mais Diminui a Motilidade do TGI
 Retardo do Esvaziamento Gástrico
Trato Biliar  Contração do Músculo Liso Biliar - Constricção do Esfíncter de Oddi
 Cólica Biliar
Trato GenitoUrinário (TGU)  Diminui Função Renal - Diminui Filtração Glomerular
 Contração Esfíncter - Retenção Urinária
Útero  Prolonga a Gestão - Diminui o Tônus Uterino
 Aumenta a liberação de ADH, Prolactina, Somatotrofina
Neuroendócrino  Diminui liberação de LH, FSH, e Adrenocorticotrófico
 Diminui Cortisol e Testosterona
Outros  Liberação de Histamina - Vasodilatação Cutânea, Sudorese e Prurido
 Depressão do Sistema Imune - Uso Prolongado
 Morfina utilizada no Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) - Provoca a Vasodilatação
(Histamina) com Diminuição da Pré-Carga Cardíaca
 Constipação - Pode ocorre devido a diminuição da liberação de Acetilcolina, sem ocorrer
uma depressão parassimpática
 Depressão do Sistema Imune - Devido a menor concentração de Acetilcolina, ocorre um
predomínio do efeito Simpático provocando a Depressão do Sistema Imune

Indicações Terapêuticas

1. Dor Moderada / Severa - Visceral ou Pós-Operatória

Opções de Escolha
 Opióide Forte  AINES + Opióide Fraco  AINES
 Maior Eficácia - Morfina - Buprenorfina - Meperidina - Fentanil - Sulfentanil
 Menor Eficácia - Codeína - Propoxifeno - Pentazocina - Nalbufina
2. Supressão da Diarreia - Codeína, Difenoxilato, Loperamida
3. Supressão da Tosse - Codeína, Dextrometorfano, Levopropoxifeno
4. Pré-Medicação Anestésica
 Pré-Medicação - Ansiolítico + Sedativo + Analgésico
5. Evitar a Síndrome de Abstinência - Metadona - Diminuição da Dependência de Morfina
6. Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) - Morfina

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 Efeitos Adversos

Efeitos Agudos

 Náuseas, Vômitos*  Retenção Urinária*  Hipotensão

 Constipação  Depressão
 Sedação* Respiratória*
 Broncoconstrição
Efeitos Crônicos

 Euforia*  Imunossupressão  Tolerância, Dependência

*Uso Contínuo - Leva ao desenvolvimento de Tolerância

Intoxicação

 Sedação Intensa  Depressão

 Convulsões Respiratória
 Miose  Coma
Tratamento

 Ventilação Mecânica
 Naxolona (Opióide Antagonista) - Via Intravenosa (IV)

Potência Analgésica x Propensão ao Vício/Abuso

Quanto Maior a Potência Analgésica (Eficácia) - Maior é a Propensão que o Analgésico Opióide
leva ao Vício

 Maior Propensão ao Vício ( Mais Potentes) - Morfina, Meperidina, Metadona, Fentanil

 Menor Propensão ao Vício (Menos Potentes) - Codeína, Pentazoina, Buprenorfina, Propoxifeno

Tramadol - Ação Analgésica - Inibe a Captação de Noradrenalina e Serotonina, possui maior

afinidade para Receptores δ

Farmacocinética

Vias de Administração - Via Oral (VO), Intramuscular (IM), Intravenosa (IV), Intratecal, Bomba
Infusora

Morfina

 Via Oral - Absorção Lenta

 Variável - Efeito de 1° Passagem Hepática - Fator de Biodisponibilidade (F) = 0,2
 Metabolismo Hepático - Morfina 6 glicuronídeo - Este Metabólito é Polar e mais Potente
que a Morfina - Mas Não Ultrapassa Barreira Hematoencefálica

Distribuição - Sistema Nervoso Central, Barreira Placentária

Eliminação Renal e Biliar - Circulação Êntero-Hepática

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Fentanil - Mais Lipossolúvel, Mais Potente que a Morfina

Naloxona - Usada em Emergências por ser Administrada Via Intravenosa (IV), possuindo um
Tempo de Meia Vida menor

Naltrexona - Administrada por Via Oral (VO) utilizada em condições não emergenciais

Fármacos T ½ (H) Via Dose Duração

Morfina 2h Parenteral 10 mg 3-4h
Oral 30 mg
Metadona 15 - 40 h Parenteral 10 mg 6-8h
Oral 20 mg
Meperidina 3-4h Parenteral 100 mg 3-4h
Oral 300 mg
Codeína 2-4h Parenteral 75 mg 3-4h
Oral 130 mg
Propoxifeno 6 - 12 h Oral 130 mg 4-6h
Buprenorfina 5h Parenteral 0,3 - 0,4 mg 6-8h
Nalbufina 4-6h Parenteral 10 mg 3-4h
Fentanil 3-4h Parenteral 0,1 mg 1-2h

Contra-Indicações

 Lesão Cerebral
 Gravidez
 Impedimento da Função Pulmonar - Enfisema
 Insuficiência Hepática e Renal - Diminuir a Dose
 Cuidado Uso de Opióides em Gestantes - Pode provocar Depressão Respiratória do
Neonato

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3.4. AINES - Anti-Inflamatórios Não Esteroidais
Processo Inflamatório

Sinais Cardinais da Inflamação

 Calor  Dor
 Rubor  Perda de Função
 Edema

Processo Inflamatório - Possui várias Etiologias como Infecções (Bacterianas, Virais, Fúngicas),
Necrose Tecidual, Trauma e Injúria Física ou Química ou a Presença de Corpos Estranhos

Macrófagos, Leucócitos (Polimorfonucleares) - São Recrutados para a área de Inflamação

Macrófagos, Neutrófilos, Mastócitos, Plaquetas Circulantes, Células do Endotélio Vascular, e

também as próprias Células Teciduais Lesadas - Produzem uma vasta gama de Mediadores
Químicos em resposta à Inflamação

Mediadores Inflamatórios - Hiperalgesia

 Agem de forma sinérgica provocando uma alteração no mecanismo de transdução

Periférica do Estímulo Nociceptivo
 Aumentando a Sensibilidade de transdução dos Nociceptores
 Provocando Redução no Limiar de percepção do Estímulo Doloroso, com um exagerada
resposta dos Nociceptores a menores estímulos - Hiperalgesia

Estimulação dos Nociceptores - Estimula Fibra Aferentes Primárias - Produzem um Reflexo

Axônico local, que resulta na liberação de Neuropeptídeos, como a Substância P - Provocando
uma Maior Estimulação do Processo Inflamatório e Intensificação da Hiperalgesia

 Substância P - Produz Desgranulação de Mastócitos - Liberação de Histamina-Vasodilatação

- Aumento da Permeabilidade Vascular com Extravasamento de Plasma - Edema
 Substância P - Estimula a Síntese de Óxido Nítrico (NO) pelo Endotélio Vascular -
Provocando Vasodilatação e Extravasamento de Mediadores Inflamatório para os Tecidos -
Estimulando e Sensibilizando os Nociceptores Terminais - Aumentando a Hiperalgesia

Processo Inflamatório - Libera Substâncias que Potencializam ou Ativam a Sensação da Dor

Processo Inflamatório - Substâncias que Ativam os Nociceptores - Provocam Sensação de Dor

 Aumento da concentração de [K+]  Bradicinina

 Serotonina (5-HT)  Histamina
Processo Inflamatório - Substâncias que Hipersensibilizam (Hiperalgesia) Nociceptores -
Aumentando a Sensibilidade à Dor

 Prostaglandinas  Leucotrienos
Prostaglandinas e Leucotrienos - Sensibilizando os Nociceptores, Diminuindo o Limiar de
percepção de Estímulos Dolorosos - Aumentando a Sensação de Dor (Hiperalgesia)

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Metabolismo do Ácido Aracdônico

Ácido Aracdônico - Ácido Graxo Poli-Insaturado com 20 Carbonos - Derivado da Conversão de

um Ácido Graxo localizado na Membrana Plasmática das Células pela Enzima Fosfolipase A2

Membranas Celulares -----Fosfolipase A2 -------> Ácido Aracdônico

 Mediadores do Ácido Aracdônico (Eicosanoides) - São mediadores derivados do

Metabolismo do Ácido Aracdônico pelas enzimas Ciclooxigenase (COX) e Lipooxigenase
(LOX), produzindo respectivamente Prostaglandinas e Leucotrienos
 Eicosanoides - Ligam-se à Receptores Acoplados à Proteína G em vários tecidos, mediando
virtualmente as fases da Inflamação

Ácido Aracdônico -------- Ciclooxigenase (COX1 / COX2) --------> Prostaglandinas

Prostaglandinas

 Enzima - Ciclooxigenase - COX 1 / COX 2

 Produção - Mastócitos, Macrófagos, Células Endoteliais entre outras
 Envolvidas em reações Vasculares e Sistêmicas da Inflamação

Ações

 Vasodilatação
 Vasodilatação Renal
 Broncodilatação
 Controle da Agregação Plaquetária
 Hiperalgesia - Aumentando a Sensibilidade dos Nociceptores
 Febre

Ácido Aracdônico --------- Lipooxigenase (LOX) ----------------> Leucotrienos

Leucotrienos

 Enzima - Lipooxigenase - LOX

 Produção - Leucócitos

Ações

 Leucotrieno B4 (LTB4) - Quimiotaxia de Leucócitos

 Leucotrieno C 4 (LTC4), D4 (LTD4), E4 (LTE4) - Efeitos Vasculares - Vasoconstrição
 Leucotrieno C 4 (LTC4), D4 (LTD4), E4 (LTE4) - Broncoespasmos
 LTC4, LTD4, LTE4 - Aumentam a Permeabilidade Vascular (Mais potentes que a Histamina)
 Produção de Espécies Reativas do Oxigênio (EROs)

 AINES - Bloqueiam de Forma Competitiva a Enzima Ciclooxigenase (COX1 e COX2)

 Glicocorticóides (Anti-Inflamatórios Esteroidais) - Inibem Enzima Fosfolipase A2

Ciclooxigenase (COX)

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Ciclooxigenase 1 (COX 1)

 COX 1a = COX 1  COX 1b = COX 3

 Enzima Constitutiva
 Localização - Maioria dos Tecidos
 COX 1 - Mucosa Gástrica - Aumenta à Produção de Muco e Diminui a produção de HCl -
Proteção Gástrica

Ciclooxigenase 2 (COX 2)

 Enzima Indutível
 Atividade da COX 2 está relacionada ao Processo Inflamatório
 COX 2 - Formação Induzida em Resposta à Inflamação
 Localização Constitutiva - Sistema Nervoso Central (SNC), Epitélio Traqueal, Rins,
Endotélio, Mucosa Gástrica
 Síntese de Prostaglandinas envolvidas na Dor, Febre e Inflamação
 Plaquetas - COX 2 é expressa constitutivamente e está relacionada a produção de
Prostaciclinas (PGI2)
 COX 2 - Centro Termorregulador no Hipotálamo (SNC) - Relacionada à Febre , devido a
Diminuição da Perda de Calor

Equilíbrio entre a produção de Tromboxano (TXA2) e Prostaciclina (PGI2)

Prostaciclina (PGI2) - COX 1 e COX 2

 Antiagregante - Anti Adesão Plaquetária

 Vasodilatador
 Diminui Remodelamento Vascular
 Diminui o Metabolismo do Colesterol

Tromboxano A2 (TXA2) - COX 1

 Pró-Trombótico
 Pró-Adesão Plaquetária
 Vasoconstritor
 Aumenta o Remodelamento Vascular

PGD2, PGE2, PGF2a

 Vasodilatação - Edema

 COX 1 - Produção principalmente de Tromboxano A2 (TXA2)

 COX 1 - Auxilia na Proteção Gástrica
 COX 2- Produção principalmente de Prostaciclinas (PGI2)

Efeitos relacionados à Inibição da COX 1

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Efeitos Vasculares

 Diminui a Síntese de Tromboxano A2 (TXA2)

 Diminui Atividade Plaquetária - Diminui Agregação Plaquetária

Efeitos - Trato GastroIntestinal

 Trato GastroIntestinal - Diminui Síntese de Prostaglandinas (PGE2) e Prostaciclinas (PGI2)

 Aumenta Secreção Ácida Gástrica - Disfunção e Lesão da Mucosa
 Gastrites, Erosões, Ulcerações e Hemorragias - Úlcera Medicamentosa
 Diminui a Formação de Muco

Efeitos - Renais

 Diminui as Prostaglandinas Renais

 Vasoconstrição Renal
 Diminui Filtração Glomerular - Diminui Fluxo Sanguíneo para os Rins

Efeitos relacionados à Inibição da COX 2

 Aumenta a Síntese de Tromboxano A2 (TXA2)

 Diminui a Síntese de Prostaciclinas (PGI2)

Efeitos Vasculares

 Ativação Plaquetária
 Vasconstrição
 Aumenta o Risco de Trombose

Efeitos Renais

 Diminui a Produção de Prostaglandinas Renais

 Diminui Vasodilatação Arteriolar Renal - Diminui Filtração Glomerular
 Diminui Fluxo Sanguíneo Glomerular
 Diminui o Antagonismo à Vasopressina (ADH)
 Estímulo a Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona - Retenção Hídrica
 Retenção de Na+ e Água - Aumento da Pressão Arterial - Gera Edema
 Agrava a Insuficiência Cardíaca Congestiva e Insuficiência Renal em Pacientes Susceptíveis
 Diminui Vasodilatação

Função Fisiopatológicas das Prostaglandinas e Efeitos dos AINES

 Prostaciclina (PGI2) - Vasodilatação, Diminui Agregação Plaquetária

 Tromboxano (TXA2) - Vasoconstrição, Agregação Plaquetária

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 Função Efeito dos AINES
Prostaglandinas (PGE2) Sensibilização das Terminações Nervosas das Analgésico
e Prostaciclinas (PGI2) Fibras Nociceptivas (Fibras Aδ e C) Dor Leve à Moderada
Prostaglandinas (PGE2) Centro Termorregulador - Febre Antipirético
Prostaglandinas Mediador do Processo Inflamatório Anti-Inflamatório
(PGs)
Tromboxano Potente Agregante Plaquetário Antiagregante Plaquetário
(TXA2)
Prostaglandinas (PGE2) Mucosa Gástrica - Diminui secreção de HCl - Epigastralgia, Náuseas,
e Prostaciclinas (PGI2) Aumenta Secreção de Muco (Citoprotetor) Gastrite, Úlcera, Sangramento
GastroIntestinal
Prostaglandinas (PGE2) Vasodilatação Renal Retenção de Na+ e Fluídos -
Edema
Prostaglandinas (PGE2) Útero - Contrações Prolonga a Gestação

AINES - Anti-Inflamatórios Não Esteroidais

AINES - Mecanismo de Ação

 Atuam a Nível Periférico - Não atuam a Nível Central

 AINES Bloqueiam de Forma Competitiva as Enzimas do Metabolismo do Ácido Aracdônico
 Competem Reversivelmente com o Ácido Aracdônico pela ligação ao Sítio Ativo
Ciclooxigenase da COX

Diminuindo a Produção de Prostaglandinas e a Hiperalgesia provocada por estas

Prostaglandinas

Aspirina, Indometacina e Salicilato - Inibem a Produção Enzimática de Prostaglandinas

Exceção - Aspirina (Ácido Acetilsalicílico)

 Inibição Irreversível da Ciclooxigenase - COX 1 e COX 2

 Promove a Acetilação da Serina 530 na COX1 e Serina 516 na COX2
 Baixas Doses - Usada como Antiagregante Plaquetário - Diminui produção de Tromboxano A2
 Plaquetas - Fragmentos de células (Anucleadas)
 Não consegue Sintetizar novas Ciclooxigenases (COX) - Inibição da COX realizada pela
Aspirina é Irreversível - Efeito dura por toda a vida da Plaqueta - 8 Dias

COX 1 x COX 2

Codificados por Genes Distintos, localizados em Cromossomos diferentes

AINES - Inibidores da Ciclooxigenase (COX)

1- Não Seletivos
2- COX 2 Seletivos

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AINES - Mecanismo de Ação - Mecanismos Adicionais Propostos

 Inibição da Quimiotaxia de Leucócitos

 Inibição de Radicais Livres
 Antagonismo da Bradicinina
 Inibição da Ativação de Neutrófilos
 Inibição da Atividade da PLC
 Inibição da Liberação de Citocinas

Efeitos Terapêuticos - AINES

 Efeito Anti-Inflamatório - Inibem as Enzimas Ciclooxigenases (COX 1 e COX 2) - Diminuindo

a Produção de Prostaglandinas, que são Mediadores Inflamatórios
 Existem AINES que não são Anti-Inflamatórios
 Efeito Analgésico - Diminuem a Síntese de Prostaciclinas (PGI2) e Prostaglandinas (PGE2)
que sensibilizam as Fibras Aferentes Primárias à Dor (Hiperalgesia)
 Efeito Antipirético - Diminuem a Síntese de Prostaglandina E2 (PGE2) no Hipotálamo -
Diminuindo o Efeito Pirogênico destas substâncias sobre o Centro Termorregulador no
Hipotálamo
 Efeito Antiagregante Plaquetário - Inibe a Enzima Ciclooxigenase (COX), diminuindo a
Formação de Tromboxano A2 (TXA2) que é um Potente Agregante Plaquetário

AINES Não Seletivos - Inibem COX 1 e COX 2

 Ibuprofeno  Piroxicam
 Diclofenaco  Ácido Mefenâmico
 Indometacina  Cetorolaco
 Fenilbutazona

AINES Salicilatos - Não Seletivos

Aspirina (Ácido Acetilsalicílico) - Diflunisal

 Ácido Acetilsalicílico (AAS) - Inibidor Irreversível Não Seletivo das COX (COX 1 e COX 2)
 Baixas Doses - Inibidor Seletivo COX 1 - Diminui a produção de Tromboxano A2 - Diminui
Agregação Plaquetária - Efeito Antitrombótico
 Ácido Acetilsalicílico - A Inibição da COX 1 é Pré-Sistêmica, ocorre antes de sua
Metabolização
 Aspirina - No Metabolismo Hepático, ela forma Metabólitos Ativos e Inativos - Também
ocorre com os Salicilatos
 Ácido Acetilsalicílico (AAS) - Pode precipitar Crises Asmáticas em pacientes susceptíveis -
Devido a Inibição Irreversível das COX - Diminuindo a quantidade de Prostaglandinas,
prevalecendo o efeito de Leucotrienos sobre os Brônquios - Broncoconstrição

 Eliminação - Ácido Acetilsalicílico

 Eliminado em sua Forma Conjugada ou também em sua Forma Livre
 Ácido Acetilsalicílico - Alcalinizar a Urina facilita a sua Excreção, pois grande parte do AAS é
eliminado em sua Forma Livre na Urina

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 Síndrome de Reye - Acomete Crianças com quadros Virais e pode ser desencadeada pelo
Ácido Acetilsalicílico (AAS) - Cursa com Dor de Cabeça (Cefaleia) e Distúrbios Hepáticos

Paracetamol

 Inibidor Não Seletivo da Ciclooxigenases (COX 1 e COX 2)

 Analgésico e Antipirético - Não Possui Efeito Anti-Inflamatório
 Ação Analgésica - Diminui a Produção de Prostaglandinas, Diminuindo o Efeito de
Hiperalgesia
 Ação Antipirética - Inibição da COX no Cérebro e na Medula
 NÃO POSSUI Ação Anti-inflamatória - Inflamação Aumenta a concentração de Peróxidos
no Tecido Inflamado. O Aumento da Concentração de Peróxidos - Inibe a capacidade do
Paracetamol de Inibir a COX e Inibir o Processo Inflamatório
 Boa alternativa aos Ácidos Acetilsalicílicos (AAS)
 Inibe COX 3 - Parece estar envolvida com as Substâncias Inflamatórias
 Paracetamol - Não Reduz Agregação Plaquetária - Pode ser utilizado em pacientes com
Dengue para se tratar Dor e Febre - Evita possíveis complicações (Petéquias e
Pequenas Hemorragias), pelo fato de não interferir na Agregação Plaquetária

Paracetamol - Metabolismo

Metabolismo Hepático
 Conjugação com Sulfato ou Glucoronídeo - Pode Formar Metabólito Inativo
 Oxidação pelo Citocromo P450 - Forma Metabólito N-Acetilbenzoiminoquinona (NAPQI)

Paracetamol em Altas Doses - Metabolizado por Via de Oxidação pelo Citocromo P450 - Forma
Metabólito NAPQI - Hepatotóxico

Metabólito - NAPQI - Hepatotóxico - NAPQI se une a Glutationa Hepática

 NAPQI + Glutationa - Gera Metabólito Inativo que é Eliminado

 Glutation - Antioxidante, funções para Proteção Hepática
 União de Metabólitos NAPQI a Glutationa - Satura moléculas de Glutationa - Aumentando
a Hepatotoxicidade
 Hepatotoxicidade Agravada com o Uso de Álcool - Álcool em seu Metabolismo Hepático
também se liga a Glutationa - Facilitando a saturação de Glutationa Hepática
 N-Acetilcisteína - Em Casos Crônicos é utilizado para se repor as Reservas de Glutationa - É
um precursor da Síntese de Glutationa

Dipirona

 Inibidor Não Seletivo da Ciclooxigenases (COX 1 e COX 2)

 Dipirona - Efeito Analgésico e Antipirético - NÃO POSSUI Efeito Anti-Inflamatório
 Maior Seletividade para COX 3 - Em Estudo Ainda
 Abertura dos Canais de K+ na Fibra Sensitiva - Diminui a sensação de Dor - Analgésico

Efeito Colateral

 Agranulocitose - Aplasia da Medula (Em Uso Crônico)

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 Vasodilatação e Hipotensão
 Retirado do Mercado nos EUA e em alguns Países da Europa devido a Supressão Medular

AINES - Seletivos COX 2

AINES - Seletivos COX 2 - Maior Ação em Inibir COX 2 > COX 1

 Meloxicam  Etodolaco  Nimesulida

AINES - Seletivos COX 2

 Colecoxibe  Lumiracoxibe  Deracoxibe

 Parecoxibe  Valdecoxibe
 Etoricoxibe  Rofecoxibe

AINES Seletivos COX 2 - Maioria dos Fármacos é Terminados em -Coxibe

AINES Seletivos COX 2

 Objetivo - Redução dos Efeitos Colaterais dos AINES Não Seletivos

 Evitar a Diminuição da Proteção da Mucosa Gástrica

Inibidores Reversíveis da COX 2

 Fracos Inibidores da COX 1

 Risco Aumentado de Evento Cardiovascular
 Risco Cardiovascular - Eventos Pró-Trombóticos
 Quanto Maior a Seletividade para COX 2 - Maior propensão ao Efeito Pró-Trombótico
 Rofecoxib - Retirado do Mercado porque seu uso foi associado a Eventos Trombóticos
 FDA recomendou aviso na Caixa - Risco Aumentado de Eventos Cardiovasculares

AINES - Características Farmacocinéticas Comuns (Todos)

 Boa Absorção Oral

 Alta Ligação à Proteínas Plasmáticas
 Encontrado no Fluído Sinovial após Doses Repetidas
 Metabolização Hepática (CYP3A, CYP2C)
 Excreção - Urina, Bile e Fezes

Vias de Administração - AINES

 Oral
 Retal
 Tópica - Diclofenaco
 Intramuscular - Diclofenaco, Piroxicam, Dipirona, Tenoxicam
 Intravenosa - Dipirona, Tenoxicam, Cetoprofeno

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AINES - Usos Terapêuticos

 Anti-Inflamatórios - Exceto Paracetamol e Dipirona

 Analgésico
 Antipirético - Exceto Diflunisal, não tem Efeito Antipirético
 Artrite Reumatóide e Osteoartrite
 Dor Músculo Esquelética
 Hérnia de Disco
 Dismenorréia - Cólica Menstrual - Dor durante o Fluxo Menstrual
 Dor Pós-Trauma
 Dor Pós-Operatória
 Dor Oncológica - Associação com Opióides
 Antiplaquetários - Ácido Acetilsalicílico (AAS)
 Prevenção do Câncer de Colo - AINES COX 2 Seletivos (Prostaglandinas)
 Doença de Alzheimer

AINES - Efeitos Adversos

 Náuseas, Vômitos - AINES Não Seletivos

 Gastrite, Ulceração e Intolerância Gástrica
 Inibição da Função Plaquetária
 Prolonga o Trabalho de Parto
 Alteração da Função Renal
 Retenção de Sal e Água
 Edema
 Hipertensão - Descontrole do Controle da Hipertensão Arterial
 Reações de Hipersensibilidade ao Salicilato
 Hepatotoxicidade
 Síndrome de Reye - Ácido Acetilsalicílico (AAS)
 Salicilismo e Distúrbios Neurológicos - Podendo chegar ao Coma

AINES - Contra-Indicações

 Insuficiência Renal
 Úlcera Gástrica - Utilizar Protetores Gástricos associados como Ranitidina e Omeprazol
 Hipertensão
 Distúrbios de Coagulação
 Viroses Hemorrágicas (Dengue)
 Hipersensibilidade ao Salicilato
 Gravidez - Contração Prematura do Canal Arterial Intra Uterino
 Crianças, Idosos, Aleitamento

AINES - Interações Medicamentosas

 Anti-Hipertensivos - Reduz o Efeito da Terapia Anti-Hipertensiva

 Anticoagulantes - Aumenta a propensão a Hemorragias
 Álcool e Paracetamol - Diminui as Reservas de Glutation - Hepatotoxicidade

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 3.5. Anti-Inflamatórios Esteroidais - Glicocorticoides

Glândula Adrenal (Supra-Renal)

Córtex

 Zona Glomerulosa - Mineralocorticoides - Aldosterona

 Zona Fasciculada - Glicocorticoides - Cortisol
 Zona Reticulada - Androgênios

Medula Adrenal

Catecolaminas - 80% Adrenalina e 20% Noradrenalinav

Regulação da Liberação de Cortisol

Eixo Hipotalâmico - Hipofisário - Adrenal

 Hipotálamo - CRH - Fator Liberador de Corticotrofina

 Adeno-Hipófise - ACTH - Corticotrofina ou Hormônio Adreno
Corticotrófico
 Adrenal - Glicocorticoides (Cortisol)

 Hipotálamo libera CRH que estimula a Adeno-Hipófise a secretar ACTH

 ACTH age sobre o Córtex Adrenal estimulando a Produção e Secreção de Cortisol,
Aldosterona e Androgênios Sexuais
 Feedback Negativo (-) - Altas concentrações de Cortisol - Inibem a produção e secreção de CRH a
nível Hipotalâmico e de ACTH a nível Hipofisário
 Estresse - Estimula a secreção de CRH pelo Hipotálamo, aumentando o estímulo a liberação de
ACTH pela Adeno-Hipófise que agirá sobre o Córtex Adrenal estimulando a secreção de Cortisol

Síntese de Corticosteroides

Precursor dos Corticosteroides - Colesterol

 Colesterol é convertido em Pregnenolona pela Ação da Enzima Colesterol Desmolase

Colesterol ------Colesterol Desmolase------> Pregnenolona
 ACTH - Estimula a Ação da Enzima Colesterol Desmolase

Síntese de Glicocorticoides

 Pregnenolona passa por várias Reações Intermediárias levam a produção de 11-

Desoxicortisol que a partir da ação da Enzima 11β-hidroxilase produz o Cortisol
(Glicorticoide)
11-Desoxicortisol -------11β-hidroxilase ------> Cortisol

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Síntese de Mineralocorticoides

 Pregnenolona passa por outras Reações Intermediárias levam a produção de

Corticoesterona que a partir da ação da Enzima Aldosterona Sintase produz a Aldosterona
Corticoesterona -------Aldosterona Sintase------> Aldosterona
 Angiotensina II - Estimula a Ação da Enzima Aldosterona Sintase

Síntese de Hormônios Sexuais - Androgênios

 Pregnenolona sofre Reações Intermediárias que levam a produção de intermediários como

a Desidroepiandrosterona (DHEA) e a 17-Hidroxiprogesterona, que a partida da ação de
enzimas irão formar a Andostenediona (Androgênios)
17-Hidroxiprogesterona ------17,20 Liase --------> Andostenediona (Androgênio)

Glicocorticoides Exógenos

 Hidrocortisona  Dexametasona  Cortisona

 Triancinolona  Prenisolona  Betametasona

Glicocorticoides

 Cortisol - Hidrocortisona
 95% da Atividade Glicocorticoide
 Hidrocortisona - Forma Sintética do Cortisol - Possui a mesma Potência que o Cortisol
 Corticoesterona
 4% da Atividade Glicocorticoide - Menos Potente que o Cortisol
 Cortisona
 Sintética - Quase tão Potente quanto o Cortisol
 Prednisona
 Sintética - 4x Mais Potente que o Cortisol
 Metilprednisona
 Sintética- 5x Mais Potente que o Cortisol

Corticoterapia - Terapia usando Glicocorticoides Exógenos

Mecanismo de Ação dos Glicocorticoides

 Glicocorticoides no Plasma possuem uma Alta Taxa de Ligação à Proteínas Plasmática

Específicas - Transportina ou Globulina de Ligação à Glicocorticoides (CBG)
 Plasma - Cortisol + Transportina (CBG)

Glicocorticoides - Ação Intracelular

 Glicocorticoides - Não age em Receptores na Membrana

 Precisa penetrar na Membrana Celular para ter sua Ação no Interior da Célula
 Necessita ser Muito Lipossolúvel - Para ultrapassar a Dupla Membrana Lipídica Celular

Citoplasma das Células - Glicocorticoides se liga a Receptores de Glicocorticoides (GR)

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Receptor de Glicocorticoides (GR)

 Localizados no Citoplasma
 Chaperonas (Proteínas de Choque Térmico - HSP) - Quando os Receptores de
Glicocorticoides não estão ligados a Glicocorticoides, eles são Estabilizados por
Chaperonas, que realizam a Ancoragem dos Receptores de Glicocorticoides no Citoplasma,
mantendo o Receptor em seu Estado Inativo (HSP 90)
 Glicocorticoides - Se ligam ao Receptor de Glicocorticoides promovendo o Desligamento
das Chaperonas, deixando o Receptor em sua Forma Ativa

Complexo - Glicocorticoide + Receptor de Glicocorticoide (GR)

 O Complexo Glicocorticoide - Receptor (GR) - Penetra no Núcleo, e forma um Dímero

 Dímero - São 2 Complexos Glicocorticoide-Receptor de Glicocorticoide (GR) no Núcleo
 Dímero no Núcleo - Ativação de alguns segmentos específicos de DNA - Ativando ou
Inibindo a Transcrição Gênica

GRE - Elemento Responsivo ao Glicocorticoide

 GRE é Ativado pelo Complexo Dímero (Glicocorticoide - Receptor (GR)) - Podem promover
o Mecanismo de Ativação ou Inibição da Transcrição Gênica

Efeito Anti-Inflamatório - Glicocorticoide

Ativação GRE - Ativa a Transcrição Gênica de Anexina 1 (Lipocortina 1)

 Anexina 1 - Inibe a Enzima Fosfolipase A2

 Fosfolipase A2 Inibida- Impede toda a cascata do Ácido Aracdônico - Inibindo a
Produção de Prostaglandinas (PGE2), Prostaciclinas (PGI), Leucotrienos (LT)

Ativação GRE - Inibe a Transcrição Gênica de Citocinas , Inibe a atividade da Enzima COX-2 e
também Inibe a atividade da Óxido Nítrico Sintetase (sNO)

Mecanismo de Ação dos Glicocorticoides

Ação Intranuclear

 Induzir/Ativar ou Inibir/Reprimir a Transcrição Gênica

Ação Permissiva - Ação no Nível da Membrana Celular

 Induz/Aumenta a Expressão de alguns Receptores

 Aumenta a Expressão de Receptores α-Adrenérgicos no Músculo Liso Vascular
 Receptores α-Adrenérgicos - Vasoconstrição - Aumenta Resistência Vascular Periférica
- Aumenta Pressão Arterial
 Aumenta a Expressão de Receptores de Angiotensina II (AT-1)
 Angiotensina II - Estimula a Produção de Aldosterona
 Aldosterona - Promove a Recaptação de Na+ e H²O - Aumentando a Volemia -
Aumentado a Pressão Arterial
 Relacionados ao Efeito Colateral de Hipertensão Arterial

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Interação dos Receptores de Glicocorticoides (GR) - Fatores de Transcrição NF-kB e AP-1

 Regulam a Expressão de Componentes do Sistema Imune

 Reprime a Expressão de Citocinas

Efeitos dos Glicocorticoides

Resposta Inflamatória

 Glicocorticoides - Promove a Produção de Anexina 1 - Anexina Tipo1 realização a Inibição

da enzima Fosfolipase A2
 Inibe Fosfolipase A2 - Diminui a Produção de Ácido Aracdônico
 Diminui a Produção de todas as Vias do Metabolismo do Ácido Aracdônico - Ciclooxigenase
(COX) e também Lipooxigenase (LOX), diminuindo a produção de:
Prostaglandinas (PGE) Prostaciclinas (PGI)
 Vasodilatação  Vasodilatadora
 Hiperalgésica  Antiagregante Plaquetário
 Citoproteção Gástrica
Tromboxano A2 (TXA2) Leucotrienos (LT)
 Vasoconstritor  Quimiotáxico
 Agregante Plaquetário  Broconconstritor
 Inibe a Expressão de Citocinas
 Diminui a Ativação de Células do Sistema Imune (Células T)
 Diminui Proliferação de Fibroblastos
 Inibem todas as Fases da Resposta Inflamatória

Metabolismo - Proteínas

 Estimula - Catabolismo Proteico

 Ativação do Catabolismo Proteico Muscular
 Aumenta a Liberação de Aminoácidos - Substratos para Síntese de Glicose Hepática
 Redução da Síntese de Proteínas Musculares
 Aumento da Síntese de Proteínas Plasmáticas pelo Fígado
 Efeito Colateral - Fraqueza Muscular, Atrofia Muscular

Metabolismo - Carboidratos

 Estímulo da Síntese de Glicose pelo Fígado

 Estímulo da Síntese de Glicogênio pelo Fígado - Reserva de Glicose
 Inibe a Utilização de Glicose Perifericamente
 Internalização de Transportadores de Glicose (GLUT) nas Membranas Celulares dos
Tecidos Periféricos
 Redução da Captação e Utilização da Glicose Perifericamente
 Efeito - Hiperglicemia
 Aumenta a Liberação de Insulina (Controle Endógeno)
 Efeito Colateral - Uso Prolongado - Aumenta a Liberação de Insulina, em resposta
aos Níveis Hiperglicêmicos, provoca a Resistência a Insulina - Efeito Diabetogênico

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  Contra-Indicação - Pacientes Diabéticos

Metabolismo - Lipídios

 Aumento da oferta de Ácidos Graxos Livres

 Mobilização de Gordura - Utilizando-a para Função Energética e Substrato para a Síntese
de outros Compostos
 Redistribuição da Gordura Corporal
 Diferente Afinidade que os Adipócitos possuem ao Efeito de Glicocorticoides ou Insulina
 Membros - Maior Sensibilidade ao Cortisol - Lipólise
 Tronco (Esqueleto Axial) - Maior Afinidade a Insulina - Efeito Lipogênico Central

Células Sanguíneas

 Aumento da Série Vermelha - Hemoglobinas, Eritrócitos, Plaquetas

 Redução da Taxa de Remoção da Circulação e/ou Aumento da Liberação
 Aumento da Viscosidade Sanguínea - Efeito Trombogênico
 Redução da Série Branca - Eosinófilos, Basófilos, Monócitos, Linfócitos
 Aumento do Sequestro nos Tecidos e/ou Supressão da Migração
 Depressão do Sistema Imune - Imunossupressão
 Efeito Terapêutico - Pós-Transplantes
 Contra-Indicado - Infecções Recorrentes

Células Ósseas

 Diminui Função dos Osteoblastos

 Aumento da Atividade dos Osteoclastos
 Efeito Colateral - Osteopenia podendo levar a Osteoporose
 Aumenta o Risco de Fraturas Ósseas

Rim

 Menor Re-Absorção Renal de Ca+ - Hipocalcemia

 Aumento da Re-Absorção Renal de Na+ e Excreção de K+ e H+ - Retenção Hidrossalina
 Cuidado - Uso de Diurético Expoliadores de K+ com Anti-Inflamatórios Esteroidais -
Hipocalemia Acentuada - Aumento da Excreção de K+

Trato GastroIntestinal (TGI)

 Estímulo da Produção de Ácido e Pepsina Gástricos

 Efeito Colateral - Gastrite, Úlcera, Perfuração
 Menor Absorção de Ca+ - Hipocalcemia

Sistema Nervoso Central (SNC)

 Glicocorticoides são Lipossolúveis - Ultrapassam a Barreira Hematoencefálica (BHE) e

possuem Efeitos Centrais
 Comportamento - Euforia, Insônia, Inquietação
 Humor - Melhor do Humor, Bem-Estar

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  Sintomas Psicóticos
 Labilidade Emocional
 Contra-Indicação - Pacientes Psicóticos

Sistema Cardiovascular (SCV)

 Hipertensão Arterial

Músculo Esquelético

 Fraqueza Muscular, Fadiga

Farmacocinética

 Absorção
 Depende do Corticoide, da preparação, da Via de Administração
 Ligação à Proteínas Plasmáticas
 Glicocorticoides - 90% Ligado à Proteínas Plasmáticas + 10% Livre no Plasma
 Albumina
 Transportina ou CBG - Globulina de Ligação à Glicocorticoides
 Metabolismo Hepático e Extra-Hepático
 Eliminação Renal

Saber diferenciar a Retenção de Na+ - Para Uso diferenciado em Pacientes Hipertensos e

Pacientes com Problemas Renais

Atividade
Anti-Inflamatório Tópica Retenção de Dose Oral Formas Disponíveis
Na+ Equivalente (mg)
Ação Curta
Hidrocortisona 1 1 1 20 Oral, Injetável, Tópica
Cortisona 0,8 0 0,8 25 Oral
Ação Intermediária
Prednisona 4 0 0,8 5 Oral
Prednisolona 4 4 0,8 5 Oral, Injetável, Tópica
Metilprednisona 5 5 0,5 4 Oral, Injetável, Tópica
Mepredinisona 5 0 0 4 Oral, Injetável
Triancinolona 5 5 0 4 Oral, Injetável, Tópica
Parametasona 10 0 0 2 Oral, Injetável
Ação Longa
Betametasona 25-40 10 0 0,6 Oral, Injetável, Tópica
Dexametasona 30 10 0 0,75 Oral, Injetável, Tópica

Usos Terapêuticos

 Anti-Inflamatório
 Imunossupressor
 Antialérgico
 Reposição Hormonal de Insuficiência Adrenal

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Exemplos Usos Terapêuticos - Glicocorticoides

 Doenças Endócrinas - Terapia de Reposição

 Doença de Addison - Insuficiência Adreno-Cortical Primária Crônica
 Doenças Vasculares e do Colágeno  Doenças Gastrointestinais
 Lúpus Eritematoso Sistêmico  Necrose Hepática Aguda
 Reações e Processos Alérgicos  Doenças Neurológicas
 Asma  Esclerose Múltipla
 Doenças Dermatológicas  Doenças Oftalmológicas
 Dermatites  Conjuntivite Alérgica
 Processos Inflamatórios Osteo-Articulares
 Doenças Pulmonares  Doenças Hematológicas
 Pneumonia Aspirativa  Anemias Hemolíticas
 Doenças Renais  Doenças Infecciosas
 Síndrome Nefrótica  AIDS
 Transplante de Órgãos  Doenças Oncológicas
 Prevenção e Tratamento  Linfomas
Retirada da Corticoterapia

Corticoterapia - O Uso de Glicocorticoides Exógenos por um Longo Período de Tempo

 Provoca Atrofia da Adrenal -Inibição da Secreção de Cortisol por Glicocorticoides Exógenos

 Podendo provocar uma Deficiência de Cortisol após Interrupção Abrupta da Administração
 Necessário - Fazer Retirada Gradual para um Retorno Fisiológico da Atrofia Adrenal

Síndrome de Cushing

 Excesso de Cortisol - Podendo ser causado por um Tumor Funcionante da Adrenal ou

Tumores Secretores de ACTH

Sinais e Sintomas

 Côncava de Búfalo  Hipertrofia Cardíaca  Amenorréia

 Obesidade Centrípeta  Distúrbio Emocional  Fraqueza Muscular
 Face em Lua Cheia  Hiperplasia Adrenal  Equimoses
 Osteoporose  Estrias Abdominais

Efeitos Colaterais - Glicocorticoides

Corticoterapia Prolongada

 Metabolismo Glicídico
 Efeito Diabetogênico - Hiperglicemia, Aumento da Resistência a Insulina
 Metabolismo Lipídico
 Redistribuição da Gordura Corporal
 Membros - Ação do Cortisol - Lipólise
 Tronco - Efeito Lipogênico Central

Página 130
 Metabolismo Proteico
 Atrofia Muscular
 Fraqueza Muscular e Flacidez
 Estrias Violáceas
 Metabolismo Mineral
 Retenção Hidrossalina
 Hipopotassemia (Hipocalemia)
 Hipocalcemia
 Distúrbios Hormonais
 Excesso de Cortisol pode Alterar as Vias de TSH e GH
 Distúrbio do Crescimento/Nanismo, Hipotireoidismo
 Sistema Cardiovascular (SCV)
 Aumento da Atividade Adrenérgica - Hipertensão - Efeito Trombogênico
 Sistema Nervoso Central (SNC)
 Euforia, Insônia, Agitação, Psicose/Ansiedade/Depressão
 Trato Gastrointestinal (TGI)
 Úlceras Silenciosas e Perfuração
 Sangue
 Aumento da Série Vermelha - Aumentado Plaquetas e Hemácias
 Efeito Trombogênico - Aumenta a Agregação Plaquetária
 Redução da Série Branca - Linfo/Mono/Eosinopenia
 Redução da Imunidade - Aparecimento de Infecções Atípicas ou Oportunistas ou
Reativação de Infecções Latentes
 Olho
 Elevação da Pressão Intra-Ocular
 Catarata Subcapsular Posterior

Contra-Indicações

 Úlceras Pépticas
 Infecções Recorrentes e Ativas
 Diabetes Mellitus
 Psicoses
 Osteoporose
 Glaucoma

Interações Medicamentosas - Glicocorticoides x ___________

 Fenitoína, Carbamazepina, Rifampicina

 Aceleram o Metabolismo Hepático dos Glicocorticoides
 Antiácidos
 Diminuem a Biodisponibilidade de Glicocorticoides
 Diminuem o Efeito dos Glicocorticoides
 Necessário - Ajustar a Dose

Página 131
 Estrogênios e Contraceptivos
 Aumentam o Tempo de Meia Vida dos Glicocorticoides - Prolongando sua Ação
 Cuidado com a Toxicidade
 AINES - Anti-Inflamatórios Não Esteroidais
 Aumentam a Incidência de Efeitos Gastrointestinais
 Diuréticos Expoliadores de K+
 Aumenta a Excreção de K+
 Aumentam a Hipocalemia

Página 132
3.6. Controle Farmacológico das Reações Alérgicas

Síntese de Histamina

Histamina - substância relacionada ao desenvolvimento de reações alérgicas, processos

inflamatórios e controle das secreções gástricas

 Histidina ----L-histidina descarboxilase -----> Histamina

Armazenamento (Grânulos secretores) -Histamina

1- Mastócitos* - Nos tecidos

 Células da epiderme, mucosa gástrica, brônquica e intestinal, sistema nervoso central
2- Basófilos - No Sangue

Liberação - Histamina

 Imunológica
 Histamina como mediador de reações alérgicas imediatas - Tipo I
 Química
 Induzida por fármacos
 Exemplos - Morfina, Tubocurarina, Succinilcolina

Metabolismo - Histamina

 Existem 2 Vias de Metabolização da Histamina - Metilação x Oxidação

 Metilação - Formação de um metabólito que pode ser dosado na urina, o N-metil histamina
 Elevadas doses de N-metil histamina na Urina - Sugestivo de Mastocitose

Receptores para Histamina

Receptores de Histamina - Receptores Metabotrópicos, acoplados a Proteína G

Receptor Proteína G Localização

H1 Gq Principal para Sintomas Alérgicos
Estimulatório Células neurais, Vias Aéreas, Hepatócitos, Células epiteliais, Neutrófilos,
Eosinófilos, Linfócitos T, Linfócitos B, Monócitos, Dendrócitos
H2 Gs Principal para Secreções Gástrica
Estimulatório Células neurais, Vias Aéreas, Hepatócitos, Células epiteliais, Neutrófilos,
Eosinófilos, Linfócitos T, Linfócitos B, Monócitos, Dendrócitos
H3 Gi Neutrófilo, Monócito, Neurônio histaminérgico, Inibe a liberação e
Inibitório síntese de Histamina
H4 Gi Medula Óssea, Células hematopoiéticas, Eosinófilos, Neutrófilos,
Inibitório Basófilos, Monócitos,

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Efeitos da Histamina

Sistema Cardiovascular

 Dilatação dos pequenos Vasos (Vasodilatação)

 Rubor
 Redução da Resistência Vascular Periférica - Redução da Pressão Arterial - Hipotensão
 H1 - Vasodilatação (Via NO) - Células Endoteliais - Mais rápida
 H2 - Vasodilatação (Via AMPc) - Células Musculares Lisas Vasculares - Mais lenta
 Aumento da Permeabilidade Vascular - H2
 Aumento da Força de contração - H2
 Aumento da Frequência Cardíaca - H2

Sistema Nervoso

 Receptor H1
 Estado de Alerta  Êmese
 Inibição do apetite  Pró-Algésico
 H1 - Terminações nervosas sensoriais
 Epiderme
 Prurido
 Receptor H3
 Receptor H3 pré-sináptico - Modulação da liberação de Neurotransmissores

Músculo Liso

 Receptor H1
 Broncoconstricção
 Contração do Músculo Liso Intestinal

Sintomas das Doenças Alérgicas

 Receptor H1
 Prurido  Rinorreia  Broncoespasmo
Secreção Gástrica

 Receptor H2
 Células Enterocromafins - Estimulam a liberação de Histamina, que age em Receptor
H2, no qual vai aumentar a produção de ácido [H+]

Usos Clínicos

 Usos Clínicos - Pouco usado atualmente

 Prova de Função Pulmonar
 Teste de Secreção Gástrica de Ácido
 Teste cutâneo de Alergia - Controle positivo (+)

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Contra-Indicações

 Pacientes Asmáticos
 Pacientes com Úlcera ativa de sangramento gastrointestinal

Toxicidade

 Rubor  Pápulas
 Hipotensão  Broncoconstricção
 Taquicardia reflexa  Mal estar gastrointestinal
 Cefaleia
Antagonista dos Receptores Histamínicos - Anti-Histamínicos

1) Antagonistas H1 - Anti-Histamínicos H1
2) Antagonistas H2
3) Antagonistas H3

Antagonistas H1 - Anti-Histamínicos H1

Mecanismo de Ação - Agonismo Inverso (Anti-Histamínico H1), mas supõe que também ocorra
a Inibição Competitiva Reversível (Antagonismo H1)

Anti-Histamínicos H1 - 1° Classe ou Clássicos ou 1° Geração

 Fármacos altamente lipossolúveis - Atravessam a Barreira Hematoencefálica (BHE) e

produzem intensa sonolênica
 Cloridrato de Difenidrina - 4 - 6h (Tempo de duração)
 Clorfeniramina (Polaramine) - 4 - 6h (Tempo de duração)
 Cloridrato de Prometazina (Fenergan) - 4 - 6h (Tempo de duração)

Anti-Histamínicos H1 - 2° Geração

 NÃO atravessam a Barreira Hemato-Encefálica - Sem efeitos no Sistema Nervoso Central

 Muitos efeitos Cardiotóxicos
 Glicoproteína P - Realiza a detoxificação do Anti-Histamínico
 Fexofenadina (Alegra) - 24h
 Loratadina (Cloritin) - 12h

Anti-Histamínicos H1 - 1° Geração Anti-Histamínicos H1 - 2° Geração

Posologia 3 ou 4x/dia 1 ou 2x/dia

Lipossolubilidade Lipofílicos - Atravessam a BHE Não são Lipossolúveis - NÃO
Não são substratos da Glicoproteína P atravessam a BHE
São substratos da Glicoproteína P
Efeitos Adversos Causam diversos efeitos adversos Não causam tantos efeitos adversos
Toxicidade Presente Ausente (geralmente)

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Efeitos Farmacológicos

Efeitos associados ao Bloqueio H1

1) Inibição dos seguintes efeitos

 Broncoconstricção
 Vasodilatação (Via NO)
 Aumento da Permeabilidade Capilar
 Formação de Edema
 Prurido, Rinorreia
 Aumento da secreção de glândulas salivares, lacrimais e da árvore brônquica
2) Sedação
 Principalmente os Anti-Histamínicos H1 de 1° Geração (Etanolamidas, Difenidrina)
 Intensidade variável entre os subgrupos químicos
3) Ações Anti-nauseantes e Anti-Heméticas

Efeitos Não associados a Bloqueio H1

 Efeito Antimuscarínico
 Bloqueio dos Receptores alfa-adrenérgicos (Prometazina)
 Hipotensão Ortostática em indivíduos susceptíveis
 Bloqueio da Serotonina (5-HT)
 Principalmente os Anti-Histamínicos H1 de 1° Geração
 Ciproeptadina semelhante a Fenotiazinas
 Bloqueio dos Canais de Na+ em membranas excitáveis
 Principalmente os Anti-Histamínicos H1 de 1° Geração
 Ação Anestésica local (Prometazida) - Efeito menos comum, só ocorre em doses
maiores que as doses terapêuticas
 Propriedades Anti-Inflamatórias
 Possível efeito em suprimir a ativação de NFKb pela Histamina
 NFKb - Fator de transcrição relacionado com a produção de citocinas pró-inflamatórias
e moléculas de adesão

Usos Clínicos

 Prevenção e tratamento de Reações Alérgicas

 Rinite Alérgica
 Anti-Histamínicos H1 - Utilizados para evitar a Rinorreia e Prurido
 Fármaco de Escolha - Corticoides, e uso de Agonistas alfa1
 Urticária
 Prefere-se Anti-Histamínicos H1 de 2° Geração - Principalmente em pacientes Idosos
 Dermatite Atópica
 Prefere-se Anti-Histamínicos H1 de 1° Geração (Difenidrina)
 Profilaxia da Cinetose e Distúrbios Vestibulares
 Anti-Histamínicos H1 de 1° Geração - São mais eficazes (Prometazina)
 Eficácia aumentada quando associados a Efedrina ou Anfetamina

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Farmacocinética

 Boa absorção por Via Oral

 Amplamente distribuídos pelo corpo (1° Geração x SNC)
 T ½ Vida - 7-40h
 Metabolismo Hepático (CYP 450) e Eliminação Renal
 Pró-Fármacos
 Terfenadina, Ebastina -----CO² ------> Fexofenadina, Cerebastina

Efeitos Colaterais

 Sistema Nervoso Central

 Sedação  Zumbido
 Tontura  Fadiga
 Convulsão em crianças
 Ação Antimuscarínica (Anti-Histamínicos H1 de 1° Geração)
 Xerostomia  Retenção Urinária
 Visão Turva  Constipação
 Distúrbios Gastrointestinais - Reduzem com administração durante as refeições
 Dermatite Alérgica
 Arritmias Cardíacas (Raro)
 Não ocorre em doses terapêuticas
 Prolonga o Intervalo QT (ECG)

Interações Farmacológicas

Farmacocinéticas

 Inibição do Metabolismo pela CYP dos Bloqueadores H1

 Interação com Macrolídeos (Eritromicina)  Arritmias Cardíacas
 Indução do Metabolismo pela CYP dos Bloqueadores H1
 Interação com Benzodiazepínicos

Farmacodinâmicas - Sinergismo

 Antagonistas H1 Sedativos + Fármacos depressores do SNC, Álcool

 Antagonistas H1 com propriedade Bloqueadora Autonômica - Bloqueadores Alfa/
Antimuscarínicos

Antagonistas H2

 Mecanismo de Ação - Bloqueio dos receptores + Agonismo Inverso

 Estruturas Químicas - Cimetidina, Ranitidina

Efeitos Farmacológicos associados ao Bloqueio H2

 Redução da secreção de Ácido Gástrico

 Efeitos Cardiovasculares - Insignificantes em doses terapêuticas
 Potencialização da Resposta Imune??

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Efeitos Farmacológicos NÃO associados ao Bloqueio H2

 Inibição do Sistema Oxidativo de metabolização de fármacos do Citocromo P450 -

Cimetidina e Ranitidina
 Inibição do Metabolismo Gástrico de 1° Passagem do Etanol -
Cimetidina,Ranitidina e Nizatidina
 Inibição da depuração renal de fármacos básicos - Cimetidina e Ranitidina
 Ações Anti-androgênicas - Cimetidina

Usos Clínicos

 Úlceras Pépticas Duodenais, Úlceras Gástricas, Esofagite Erosiva, Doença do Refluxo

Gastro-Esofágico (DRGE)
 Condições Hipersecretoras - Síndrome de Zollinger-Ellison (Tumor secretor de Gastrina),
Mastocitose sistêmica, Múltiplos adenomas endócrinos
 Hérnia de Hiato
 Úlceras induzidas por estress

Farmacocinética

 Metabolismo Hepático
 Eliminação Renal
 Baixo T ½ Vida

Efeitos Colaterais

 Efeitos Colaterais mais comuns e brandos

 Diarreia  Cefaleia  Vômitos
 Tontura  Erupções Cutâneas  Artralgia
 Sonolência  Constipação
 Efeitos Colaterais mais raros e graves
 Disfunção do SNC - Confusão, Delírio, Alucinação, Fala arrastada
 Disfunção Sexual
 Homens - Ginecomastia, Redução contagem de espermatozoides, Impotência reversível
 Mulheres - Galactorreia
 Discrasias Sanguíneas
 Granulocitopenia, Trombocitopenia, Neutropenia, Anemia Aplástica

Toxicidade Hepática

 Efeitos Colestáticos reversíveis - Cimetidina

 Hepatite reversível com ou sem Icterícia - Ranitidina

Interações Farmacológicas - Farmacocinéticas

 Inibição do Metabolismo de outros fármacos pelos Bloqueadores H2

 Bloqueiam a CYP 450
 Varfarina, Fenitoína, Lidocaína

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4.1. Modulação Farmacológica da Excitação Cardíaca...........................pg. 140
4.2. Modulação Farmacológica da Contração/Relaxamento Cardíaco...pg. 155
4.3. Farmacologia da Contração e Relaxamento do Músculo Liso.........pg. 171
4.4. Neurotransmissores - Transmissão GABAérgica e Glutamatérgica.pg. 179
4.5. Neurotransmissores - Sinapses Serotoninérgicas..............................pg.190

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4.1. Modulação Farmacológica da Excitação Cardíaca
Sistema Cardiovascular

 Fundamental para a manutenção do Equilíbrio Homeostático

 Transporte de Nutrientes
 Transporte de Metabólitos
 Transporte Hormonal
 Transferência Térmica

Excitação Rítmica do Coração

 Coração - Gera Impulsos Elétricos Rítmicos

 Contração do Miocárdio
 Átrios se contraem
 Enchimento do Ventrículo
 Diferentes Porções do Ventrículo se Contraem quase simultaneamente
 Gerando Pressão nas Câmaras Ventriculares

Vias de Geração e Condução do Impulso Elétrico Cardíaco

Nó Sino-Atrial (Nó SA)

 Localização - Junção Veia Cava Superior e Átrio Direito

 Principal Marca-Passo Cardíaco
 Automatismo - Gera sua própria Despolarização (Ativação)
 Ritmicidade - Regularidade da Atividade Marca-Passo

Vias Internodais - Conduzem o Impulso gerado no Nó Sino-Atrial até o Nó Átrio-Ventricular

Nó Átrio-Ventricular (Nó AV)

 Localização - Septo Interatrial

 Realiza um Retardo fisiológico da Condução Elétrica Cardíaca

Feixe de His - Ramos Direito e Esquerdo

 Localização - Septo Interventricular

 Condução Unidirecional - Conduzem o Impulso Elétrico somente em direção aos
Ventrículos, impedem que ocorram Fenômenos de Reentrada por essa Via

Fibras de Purkinje

 Conduzem o Impulso pelas paredes do Ventrículo

 Alta Velocidade de Condução - Muitas Junções GAP

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 Potencial de Membrana em Repouso

 [Na+] e [Ca+] - Mais Concentrados Fora do Miócito

 [K+] - Mais Concentrado Dentro do Miócito, Maior Permeabilidade em Repouso

Potencial de Repouso (Em) = -90 mV

 Potencial de Difusão de [K+] - Se os Íons [K+], fossem os únicos fatores causadores do

Potencial de Repouso, ele seria -94 mV
 Potencial de Difusão de [Na+] - O potencial,somente, dos Íons [Na+] é de +61 mV
 Bomba de Na+/K+ (ATPase Na+/K+) - Transporta 3 Íons [Na+] para Fora da célula, e 2
Íons [K+] para Dentro da Célula, gerando - 4 mV

Juntando todos estes fatores é possível calcular o Potencial de Repouso que é -90 mV

Energia para o Movimento Iônico

 Diferenças entre Concentrações Iônicas no meio Intracelular e Extracelular

 Geram um Gradiente Elétrico e um Gradiente Químico -Fornecem a Energia para o
Movimento dos Íons durante o Potencial de Ação

Potencial de Ação - Correntes Iônicas

Inclinação da Fase Despolarizante Inicial (Fase 0) - 2 tipos de Potenciais de Ação Cardíaco

Potencial de Ação Cardíaco - Resposta Rápida

Localização - Miócitos Atriais e Ventriculares, Fibras de Purkinje

 Potencial de Repouso - Mais Negativo - -90 mV
 Velocidade e Amplitude dos Potencias de Ação - Maiores

Fase 0 - Despolarização (Ascendente)

 Canais de Na+ Voltagem-Dependente Abertos - Influxo de [Na+]

 Estímulos que despolarizem a Fibra Cardíaca até Limiar de Excitabilidade (-65 mV), abre
Canais de Na+ Voltagem-Dependente - Gerando Despolarização dos Miócitos

Fase 1 - Repolarização Parcial

 Canais de K+ Abertos - Efluxo de [K+]

 Breve período inicial de Repolarização
 Canais Transientes (Ito) de K+ - Efluxo Transiente de K+, repolariza parcialmente a célula
 Período Refratário Efetivo (Fase 0-3) - Canais de Na+ no Estado Inativo - Não importando
a Intensidade do Estímulo não se pode gerar novos potencias de ação nesta fase

Fase 2 - Platô

 Equilíbrio entre Efluxo de K+ e Influxo de Ca+

 Canais Lentos de Ca+ - Influxo de Ca+
 Canis Transientes (Ito) de K+, Canais Ik² e Ik³ - Efluxo de K+

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Fase 3 - Repolarização (Descendente)

 Efluxo de K+
 Canal Retificador Tardio de K+ e Canais Ito - Promovem o Efluxo de K+
 Período Refratário Relativo (Fase 3-4) - Canais de Na+ no Estado Fechado - Algum
estímulo que ultrapasse o Limiar de Excitabilidade pode gerar um novo Potencial de Ação

Fase 4 - Repouso

 Potencial de Membrana de Repouso (EmV) = -85 a -90 mV

 Maior Permeabilidade em Repouso ao [K+]
 Bomba de Na+/K+ ATPase - Restaura as concentrações iônicas de Repouso
 ATPase de Ca+ - Elimina os íons [Ca+] do Interior da Célula

Potencial de Ação Cardíaco - Resposta Lenta

Localização - Nó Sino-Atrial (SA), Nó Átrio-Ventricular (AV)

 Potencial de Repouso - Menos Negativo - -55 a -60 mV

 Velocidade e Amplitude dos Potencias de Ação são Menores

Fase 0 - Despolarização Lenta e Gradual

 Influxo de Ca+ gerando a Despolarização

 Despolarização NÃO DEPENDE da corrente de [Na+]

Fase 1 - INEXISTENTE no Potencial de Resposta Lenta

Fase 2 - Repolarização Lenta - Ausência de Platô Definido

 Platô curto e não estável

 Influxo de Ca+ contrabalanceado pelo Efluxo de K+

Fase 3 - Repolarização Rápida

 Canais de K+ Abertos - Efluxo de [K+]

 Canais de Ca+ - Estado Fechado

Fase 4 - Despolarização Diastólica

 Potencial Marcapasso = -55 a -60 mV

 Nó Sino-Atrial
 Fase 3 - Ocorre um grande Efluxo de K+ que Hiperpolariza a Célula que ativa Canais de
Na+ que geram a Corrente Funy (If)
 Corrente Funny (If) de Na+ - Gera um Influxo de Na+ que inicia a despolarização
 Essa Despolarização Inicial faz com que o potencial de membrana se torne mais
positivo, ativando Canais de Ca+, o Influxo de Íons Ca+ é o principal responsável pela
Despolarização Diastólica

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Diferença dos Potenciais de Ação - Aplicação

 Tetrodotoxina - Bloqueador de Canais de [Na+]

 Manganês - Bloqueador de Canais de [Ca+]

Nó Sino-Atrial - Fibra de Resposta Lenta

 Tetrodotoxina - Não Altera em nada no Potencial de Ação Nodal

 Manganês - Bloqueia o Potencial de Ação

Fibras de Purkinje - Fibra de Resposta Rápida

 Tetrodotoxina - Transforma o Potencial de Ação Resposta Rápida em Potencial de

Ação Resposta Lenta
 Manganês - Ausência da Fase 2 (Platô) no Potencial de Ação de Resposta Rápida

Diferenças das Fibras Cardíacas

Parâmetro Fibras Rápidas Fibras Lentas

Localização Átrios, Ventrículos e Nodo Sino-Atrial
Fibras de Purkinje Nodo Átrio-Ventricular
Despolarização [Na+] [Ca+]
Potencial de Repouso -90 mV -60 mV
Amplitude do Potencial de Ação 130 mV 35-75 mV
Recuperação da Excitabilidade Imediata após Repolarização Tardia após Repolarização
Inibidores Anestésicos Locais Antagonistas Ca+
Colinérgicos Pouco Efeito Inibição
Adrenérgicos Excitação Excitação
Fase 4 Estável - Levemente Instável Despolarização Diastólica Espontânea

Propriedades Eletrofisiológicas do Tecido Cardíaco

Eletrofisiológicas

Cronotropismo - Automatismo

 Velocidade de Contração
 Capacidade do Coração de gerar seus próprios estímulos elétricos, independentemente de
influencias extrínsecas ao órgão
 Automatismo - Modificado por diversos fatores, adaptando a frequência do contração do
coração as necessidades fisiológicas ou alterando-se em situações patológicas

Batmotropismo - Excitabilidade

 Capacidade do Miocárdio de Reagir quando estimulado - Reação que se estende por todo
o órgão

Dromotropismo - Condutibilidade

 Velocidade de Condução dos Impulsos Elétricos

Página 143
 Condução do Processo de Ativação Elétrica por todo o Miocárdio, numa sequencia
sistematicamente estabelecida, a qual se segue a contração do Coração como um todo

Mecânicas

Inotropismo - Contratilidade

 Força de Contração
 É a propriedade do Coração de se contrair ativamente como um todo, uma vez estimulada
toda a sua musculatura, resultando na Contração Sistólica

Lusitropismo - Distensibilidade

 Capacidade de Relaxamento Global do Coração, uma vez cessada sua Contração -

Corresponde a Fase de Relaxamento Diastólico

Automatismo

 Marca-passo Normal - Nó Sino-Atrial

 Marca-passo Latente - Nó Átrio-Ventricular, Feixe de His e Ramos e Fibras de Purkinje
 Simpático - β1 - Aumentando o Automatismo
 Parassimpático - M2 - Diminuindo o Automatismo

Excitabilidade e Condutibilidade

Condutibilidade  dV / dT = Vmáx

Velocidade de Condução no Miocárdio

 Fibras de Purkinje = 500 V/s

 Fibras Ventriculares = 200 V/s
 Fibras Atriais = 100-200 V/s
 Nó Átrio-Ventricular = 5-15 V/s

Eletrofisiologia Cardíaca - Eletrocardiograma (ECG)

Eletrofisiologia - Preocupa-se com a Origem e Propagação do Estímulo Elétrico Cardíaco

Início da Ativação Elétrica - Disparo do Nó Sino-Atrial

 Onda P - Contração (Ativação) Atrial

 Intervalo PR - Condução Átrio-Ventricular
 Nó Átrio-Ventricular - Feixe de His - Retardo Fisiológico da Condução
 Complexo QRS - Contração (Ativação) Ventricular
 Ativação Septal
 Ativação das Paredes Livres
 Ativação das Porções Basais
 Onda T - Recuperação (Relaxamento) Ventricular
 Onda U - Ativação Ventricular Tardia

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Refratariedade

 Curto espaço de Tempo que a Célula Cardíaca fica Incapaz de responder a Estímulos
 Período Refratário Efetivo ou Absoluto (PRE) - Fases 0-3 - Período que o Miócito é Incapaz
de gerar novo Potencial de Ação, não importando a Intensidade do Estímulo
 Período Refratário Relativo (PRR) - Fase 3-4 - Período onde um Estímulo que ultrapasse o
Limiar de Excitabilidade pode gerar um novo Potencial de Ação no Miócito

Arritmias

Arritmias - Distúrbios na Origem do Impulso e/ou na Condução do Impulso

 Antiarrítmicos - Substâncias capazes de prevenir ou reverter Arritmias Cardíacas

 Antiarrítmicos - Atuam diretamente nas Células Cardíaca, inferindo uma ação dos
Neurotransmissores ou Modificando suas Propriedades Elétricas de modo a corrigir
alterações de Automatismo e/ou Condutibilidade

Classificação Simplificada das Arritmias

 Local de Origem - Supraventriculares e Ventriculares

 Taquiarritmia e Bradiarritmia

Distúrbios dos Ritmos Cardíacos

 Atividade de Marca-Passo Ectópica

 Bloqueio Cardíaco - Lesão Isquêmica do Nó Átrio-Ventricular, gerando Contrações
Independentes
 Pós-Despolarizações Tardias
 Reentrada

Fatores que Precipitam ou Exacerbam as Arritmias

 Anormalidades Eletrolíticas
 Anormalidades Metabólicas
 Cardíacas
 Exemplo - Miocardiopatias, Isquemia, Estimulação Mecânica (Cirurgia, Catéter)
 Autonômicas ou Endócrinas
 Excesso de Catecolaminas - Feocromocitoma
 Hipertireoidismo
 Medicamentos - Antiarrítmicos, Antidepressivos

Principais Arritmias

1. Bradiarritmias
 Bradicardia Sinusal após Infarto do Miocárdio (IAM)

2. Taquiarritmias
 Flutter e Fibrilação Atrial
 Taquicardia Supraventricular Paroxística

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 Contrações Ventriculares Prematuras - Extrassístoles
 Taquicardia e Fibrilação Ventricular

Mecanismos das Arritmias Cardíacas

1. Alteração na Formação do Impulso

1.1 Modificação do Automatismo Sinusal
 Taquicardia / Bradicardia Sinusal
1.2 Automatismo Anormal - Foco Ectópico
 Atividade Deflagrada
 Pós-Despolarizações Tardias / Pós-Despolarizações Precoces

2. Alteração na Condução do Impulso (Reentrada)

2.1 Taquiarritmias
 Extrassístoles - Despolarizações Precoces
 Taquicardias - Frequência Cardíaca (FC) > 100 bpm
2.2. Bradiarritmias
 Escapes - Despolarizações Tardias
 Bradicardias - Frequência Cardíaca (FC) < 60 bpm

Automatismo Sinusal Alterado

 Bradicardia Sinusal
 Tratamento - Atropina
 Taquicardia Sinusal
 Estiramento, Hipocalemia
 Catecolaminas
 Exemplo - Estresse, Ansiedade, Dor, Tabagismo, Feocromocitoma
 Tratamento - β-Bloqueadores, Estímulo Vagal

Taquiarritmias por Atividade Deflagrada

Pós-Despolarizações Tardias - DAD (Delayed Post-Despolarization)

 Aumento da Condutância ao [Ca+]

 Isquemia Miocárdica
 Estresse Adrenérgico
 Intoxicação Digitálica

Pós-Despolarização Precoce - EAD (Early Post-Despolarization)

 Aumento da Duração do Potencial de Ação - Aumento do Intervalo QT - TV

 Bloqueador dos Canais de K+
 Diminuição da Condutância a [K+] e [Mg+]
 Bradicardia

Torsades de Pointes - Taquicardia Ventricular Polimórfica, associada ao Prolongamento do

Intervalo QT

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 Taquiarritmias por Alteração na Condução - Fenômeno de Reentrada

Condições para Reentrada

1. Circuito
2. Região de Condução Lenta - Bloqueio Unidirecional
3. Condução do Impulso Retrógrado

Localização da Reentrada

 Ventrículos - Junção das Fibras de Purkinje com o Tecido Ventricular - Taquicardias

Ventriculares
 Átrio - Flutter Atrial e Fibrilação Atrial
 Nó Átrio-Ventricular - Arritmias Supra-Ventriculares por Reentrada
 Via Acessória - Síndrome de Wolf-Parkinson-White (WPW)

Reentradas - Junção das Fibras de Purkinje com Tecido Ventricular - Taquicardias Ventriculares

Tratamento Farmacológico

 Bloqueio Unidirecional  Bloqueio Bidirecional

 Aumento do Período Refratário Efetivo (PRE)
 Queda da Velocidade de Condução

Reentradas Atriais - Flutter Atrial e Fibrilação Atrial

Interferência Farmacológica - Objetivos

 Bloqueio Unidirecional  Bloqueio Bidirecional

 Aumento do Período Refratário Efetivo (PRE)
 Queda da Velocidade de Condução
 Reduzir a Taxa de Despolarização Ventricular

Reentradas Nodais (TSV) - Interferência Farmacológica

 Bloqueio Unidirecional  Bloqueio Bidirecional

 Aumento do Período Refratário Efetivo (PRE)
 Queda da Velocidade de Condução

Síndrome de Wolf-Parkinson-White (WPW)- Reentrada por Via Acessória

 Condução Alterada por Reentrada - Taquicardia por Reentrada

 Síndrome de Wolf-Parkinson-White - Presença de Via Acessória de Condução Átrio Ventricular
 Extrassístoles Atriais ou Ventriculares - Podem iniciar esta Taquiarritmia de Reentrada
 Despolarização Atrial Precoce pelo Nó Sino-Atrial- Conduzida pela Via Fisiológica até o Nó
Átrio-Ventricular e depois Feixe de His e Fibras de Purkinje gerando a Contração Ventricular
 Estímulo Precoce pode Reentrar Retrogradamente nos Átrios pela Via Acessória
 Mesmo Impulso vai novamente ser conduzido pelo Nó Átrio-Ventricular / Feixe de His por
todo o Ventrículo e novamente irá sofrer o fenômeno de Reentrada pela Via Acessória

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Eletrocardiograma - Padrão de Wolf Parkinson White

 Intervalo PR - Curto
 Complexo QRS - Precoce e Alargamento e Espessamento do Ramo Inicial de QRS
 Onda Delta - Localizada no inicio do Complexo QRS. Representa um Complexo QRS Pré-
Excitado, que é a Despolarização Inicial que ocorre pela Via Acessória

Tratamento Farmacológico - Síndrome de Wolf-Parkinson-White

 Tratamento Recomendado - Ablação por Cateter

 β-Bloqueadores (Classe II) e Bloqueadores de Canais de Ca+ (Classe IV) e Digoxina
 Promovem uma Redução da Velocidade de Despolarização
 Prolongamento do Período Refratário da Via Fisiológica
 Facilitam a Transmissão do Impulso pela Via Acessória - Taquicardia por Reentrada
 NÃO devem ser utilizados para tratamento da Síndrome de Wolf-Parkinson-White

Fármacos que Atuam na Excitabilidade Cardíaca

Adenosina

 Diminui AMPc e Aumenta o [K+], Acetilcolina nos Nodos e Diminui a corrente de [Ca+]
 Desaminação no Endotélio
 Dose de Ataque - Intravenosa (IV)
 Efeitos Adversos - Assístole, Dispnéia, Angina, Tonturas, Náuseas
 Usos Clínicos - Arritmia Supraventricular de Reentrada

Glicosídeos Cardíacos

 Inibidores da Bomba Na+ /K+ ATPase

 Diminuição do Automatismo e Aumento do Potencial de Repouso nos Nodos e Células
Atriais - Aumenta o Tônus Vagal
 Diminuição da Velocidade de Condução e Aumento do Período Refratário no Nó Átrio-
Ventricular
 Uso Clínico - Fibrilação Atrial

Antiarrítmicos

Classificação dos Antiarrítmicos

Classes Mecanismo Fármacos

I Bloqueador de Canal de Na+
a  Vc /  PRE Quinidina, Procainamida, Disopiramida
b  Vc /  PRE Lidocaína, Mexiletina
c  Vc /  PRE Propafenona, Encainida, Flecainida
II β-Bloqueador Propranolol, Atenolol, Sotalol
III Bloqueador de Canal de K+ Amiodarona, Sotalol
Dofetilide e Ibutilide
IV Bloqueador de Canal de Ca++ Verapramil, Diltiazem

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Antiarrítmicos Classe I - Bloqueadores de Canais de Na+

 Aumenta o Limiar de Despolarização

 Diminui a Velocidade de Condução - QRS
 Diminui o Automatismo das Fibras de Purkinje - Diminui a Inclinação da Fase 4
 Aumenta a Refratariedade

Efeitos - Antiarrítmicos Classe I (Ia, Ib, Ic)

 Fibras de Resposta Rápida - Diminui Amplitude e Velocidade do Potencial de Ação

 Transforma Potencias de Ação de Resposta Rápida em Resposta Lenta
 Não altera em nada o Potencial de Ação de Resposta Lenta
 Quinidina (Ia)- Além de realizar o Bloqueio de Canais de Na+ também Bloqueia Canais de
K+, Prolongando a fase de Repolarização, Aumentando a Duração do Potencial de Ação

I Bloqueio de Canal de Na+ Tempo Recuperação Vc PRE Fármaco

Ia ++ - Canal Aberto 1- 10 s   Quinidina
Ib + - Canal Inativado <1s   Lidocaína
Ic +++ - Canal Aberto / Inativo > 10 s  0- Encainida

Antiarrítmicos Classe I - Bloqueadores de Canais de Na+ - Subdivisão

 Ia - Quinidina, Procainamida
 Repolarização Prolongada
 Ib - Lidocaína
 Repolarização Encurtada
 Ic - Encainida, Flecainida, Propafenona
 Nenhuma Alteração na Repolarização

Subdivisão de Classe I - Deve-se à Cinética da Interação com os Canais de Na+

 Classe Ia (Quinidina, Procainamida) - Cinética de Recuperação 1 - 10s

 Classe Ib (Lidocaína) - Cinética de Recuperação < 1s
 Classe Ic (Encainida, Flecainida, Propafenona) - Cinética de Recuperação > 10s

Subgrupo Ia - Quinidina e Procainamida

Fármacos Na+ K+ M2 α
Quinidina ++ + ++/+++ ++
Procainamida ++ +
Efeitos Mecanismo Antiarrítmico Efeitos Gastrointestinais Queda da Pressão
ECG - PR QRS QT Aumenta os Efeitos Arterial
Simpáticos

Indicação Clínica

 Arritmias Ventriculares
 Reversão Aguda e Prevenção de Taquicardia Supraventricular

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 Prevenção da Taquicardia Ventricular ou da Fibrilação Ventricular

Quinidina - Efeitos Colaterais

Sistemas Efeitos Adversos

Hipotensão - Bloqueio α
Sistema Cardiovascular Taquicardia Sinusal e  Vc NAV
Torsades de Pointes
Trato Gastrointestinal Diarréia
Náuseas e Vômitos
Cefaleia
Zumbidos e Perda de Audição
Neurológico (Cinchonismo) Distúrbios Visuais
Confusão Mental
Delírio e Psicoses
Depressão Medular
Imunológico Trombocitopenia
Hepatite
Lúpus Eritematoso

Subgrupo Ib - Lidocaína

Mecanismo Antiarrítmico

 Bloqueio de Canal de Na+ no Estado Inativo

 Diminui Velocidade de Condução (Vc) - Inibe Reentrada
 Diminui Automatismo Fibras de Purkinje
 Aumento Limiar para Fibrilação
 Tecidos Despolarizados, Frequência Cardíaca Elevada
 Tecidos com Potencial de Ação (PA) Prolongado (Ventrículo)

Vantagens

 Doses Terapêuticas - 1-4 mg/min

 Ritmo Sinusal ou Condução Normal
 Hipotensão
 Contratilidade do Miocárdio

Administração - Endovenosa (EV) para tratar ou prevenir Arritmias Ventriculares pós IAM

Indicação
 Arritmias Ventriculares - Droga de Escolha
 Tratamento e Prevenção da Taquicardia Ventricular e Fibrilação Ventricular durante e
imediatamente após o Infarto Agudo do Miocárdio (IAM)

Efeitos Adversos

 Sistema Nervoso Central - Depressão Respiratória e Convulsão

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 Subgrupo Ic - Flecainida, Encainida e Propafenona

Fármacos Mecanismo Automatismo Período Refratário Velocidade de Contratilidade

Efetivo (PRE) Condução (Vc)
Flecainida Bloqueio de Na+ e K+    
Propafenona Bloqueador β e Na+    
Mecanismo de Ação - Bloqueia Canal de Na+ no Estado Aberto/Inativo
ECG - PR - QRS - 0 QT

Indicação

 Prevenção da Taquicardia Supra-Ventricular (TSV) - Fibrilação Atrial

 Prevenção da Taquicardia Ventricular - Uso Crônico?
 Taquiarritmias Recorrentes associadas a Vias de Condução Anormal -
Síndrome de Wolf-Parkinson-White

Antiarrítmicos Classe II - β-Bloqueadores

Mecanismo de Ação

 Adrenérgicos - Cronotropismo e Inotropismo Positivos

 Antagonismo Competitivo a ação de Catecolaminas em Receptores β, Impedem o
Aumento de AMPc intracelular promovido por catecolaminas, diminuindo o Influxo de Ca+
 Efeito - Encurtam o Platô, Redução da Velocidade de Despolarização com uma Redução da
Frequência Cardíaca

 Propranolol (Inderal®)  Esmolol  Atenolol (Atenolol®)

 Acebutalol  Metoprolol  Timolol
Fármacos Mecanismo Automatismo PRE, Velocidade de Contratilidade
Condução (NAV)
Propranolol Bloqueio β Não Seletivo   
Atenolol Bloqueio β1 Seletivo
ECG - PR - 0QRS - 0/ QT
Sotalol Bloqueio β e Bloqueio de K+
Indicação

 Profilaxia de Taquiarritmias pelo Aumento da Atividade Simpática

 Controle da Taxa Ventricular nas Taquicardia Supra-Ventriculares (TSV)
 Reduz a Mortalidade Pós-IAM
Contra-Indicação - Síndrome de Wolf-Parkinson-White

Efeitos Adversos

 Broncoespasmo
 Efeitos Cardiovasculares e Centrais

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Antiarrítmicos Classe III - Bloqueadores de K+

 Bloqueadores de Canais de K+ Retificadores

 Inibem a Saída de K+ da Célula - Prolongam a Duração da Repolarização (Fase 3)
 Aumentam a Duração do Potencial de Ação
 Prolongam o Platô
 Aumenta o Período Refratário
 Ibutilide - Aumenta a Condutância ao Na+ e Despolarização - QT

Fármacos K+ β α Efeitos Cardiovasculares

Amiodarona +++ ++ ++ ECG - PR - QRS - QT

 Pressão Arterial -  Frequência Cardíaca
Efeitos Extra-Cardíacos
0/ - Contratilidade - Bloqueio Átrio-Ventricular
Dofetilide +++ QT
Ibutilide +++ Sem Efeitos Extra-Cardíacos

Amiodarona

 Taquicardia Ventricular (TV) ou Fibrilação resistente a outras drogas

 Prevenção da Fibrilação Atrial
 Diminui Mortalidade Pós-IAM
 Amiodarona - Trial Metal-Analysis Investigators

Ibutilide

 Conversão da Fibrilação ou Flutter Atrial em Ritmo Sinusal

Dofetilide

 Manutenção do Ritmo Sinusal após a Cardioversão da Fibrilação Atrial

Antiarrítmicos Classe IV - Bloqueadores de Canais de Ca+

 Verapramil  Diidropiridinas - Nifedipina e Amlodipina

 Diltiazem
Efeitos
 Diminuem o Platô
 Diminuem o Período Refratário
 Fibras de Resposta Lenta - Diminuem a Despolarização e Velocidade de Condução

Indicação Terapêutica

 Arritmias - Principalmente Verapramil

 Taquicardias Supraventriculares por Reentrada Nodal
 Controle da Taxa Ventricular - Taquicardia Supraventriculares (TSV)
 Hipertensão - Nifedipina
 Angina - Principalmente Nifedipina

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Contra-Indicação - Síndrome de Wolf-Parkinson-White

Efeitos Adversos

 Bradicardia Sinusal
 Bloqueio Átrio-Ventricular (AV)
 Diminuição da Contratilidade - Diminuição do Débito Cardíaco (DC)
 Hipotensão
 Constipação - Verapramil por Via Oral
 Diidropiridinas - Rubor e Edema

Diidropiridinas - Nifedipina e Amlodipina

 Mais Seletivos para Canais de Cálcio da Musculatura Lisa

 Bloqueio de Canais de Ca+ no Músculo Liso - Vasodilatação
 Pode ocorrer Taquicardia Reflexa

Verapramil

 Cardio Seletivo

Diltiazem

 Não-Seletivo

No Passado  Verapramil Administrado por Via Intravenosa (IV) - Extinguir Taquicardias

Supra-Ventriculares (TSV) - Atualmente seu uso para este fim é raro, pois a Adenosina é mais
segura

Resumo

Taquicardia Supra-Ventricular (TSV)

 Antiarrítmico Classe Ia - Quinidina, Procainamida

 Antiarrítmico Classe Ic - Flecainida, Propafenona
 Antiarrítmico Classe III - Amiodarona, Dofetilide, Ibutilide

Taquicardia Ventricular (TV)

 Antiarrítmico Classe Ib - Lidocaína

 Antiarrítmico Classe III - Amiodarona

Nó Átrio-Ventricular (NAV)

 Antiarrítmico Classe II - Bloqueadores β -Adrenérgicos

(Propranolol)
 Antiarrítmico Classe III - Bloqueadores de Canais de K+ (Amiodarona)
 Antiarrítmico Classe IV - Bloqueadores de Canais de Ca+ (Verapramil)
 Digitálicos e Adenosina

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Outras Drogas e Íons usados em Arritmias

 Atropina - Antagonista Muscarínico

 Bradicardia Sinusal com Alterações Hemodinâmicas
 Adrenalina - Agonista Adrenérgico
 Parada Cardíaca
 Isoprenalina - Agonista Adrenérgico
 Bradicardia por Bloqueio Cardíaco
 Adenosina
 Taquicardia Supra-Ventricular (TSV) por Hipercalcemia
 Cloreto de Magnésio
 Fibrilação Ventricular

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4.2. Modulação Farmacológica da Contração e Relaxamento Cardíaco

Contração Cardíaca

 Nó Sino-Atrial (SA) - Células Marca-Passo geram Despolarizações Espontâneas, que são

conduzidas por todo o Músculo Cardíaco
 Túbulos T - Distribuem a Excitação das Fibras Cardíacas para o interior de outras células
 Essa despolarização, promove a geração de Potencial de Ação nos Miócitos
 Potencial de Ação -Abre Canais de Ca+ Voltagem-Dependente - Influxo de [Ca+]
 Influxo de [Ca+] - Ativa Receptores de Rianodina, que são Canais de [Ca+] presentes no
Retículo Sarcoplasmático, que é um local de armazenamento de Ca+ Intracelular
 Receptor de Rianodina Ativo - Grande Liberação de [Ca+] do Retículo Sarcoplasmático
 [Ca+] se liga a Troponina C  Complexo [Ca+]-Troponina C interagem com a Tropomiosina,
desbloqueando os Sítios Ativos da Actina
 Contração Muscular Cardíaca

Receptor β1-Adrenérgicos (Catecolaminas) - Se ligam ao Receptores β1, Ativando a Enzima

Adenilil Ciclase, que Aumenta os níveis de AMPc - Ativando PKA - PKA fosforila Canais de Ca+
no Sarcolema e causa Aumento no Influxo de Ca+  Aumentando a Força Contrátil

Insuficiência Cardíaca

Múltiplas Causas

 Hipertensão Arterial  Doença de Chagas  Cardiopatias

 Valvulopatias  Álcool Isquêmica ou Dilatada
 Arritmias

Geralmente - Débito Cardíaco (DC) Abaixo do normal

 Disfunção Sistólica - Força Inadequada para Ejeção normal do sangue

 Disfunção Diastólica - Relaxamento Inadequado para enchimento normal

Fisiopatologia - Insuficiência Cardíaca

Queda do Débito Cardíaco - DC

 Ativação do Sistema Nervoso Simpático

 Vasoconstrição
 Aumenta Pressão Venosa Central
 Diminui Perfusão Tecidual
 Diminui Fluxo Sanguíneo Renal

 Ativação do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

Promove o Aumento da Síntese e Secreção de Renina

Página 155
 Angiotensinogênio ---- Renina ------> Angiotensina I
 Angiotensina I -----Enzima Conversora de Angiotensina I (ECA) ------> Angiotensina II
 Angiotensina II - Age sobre o Receptor AT I
 Estimulação Simpática + Vasoconstrição - Aumentando a Resistência Vascular
Periférica (RVP) - Aumentando a Pressão Arterial (PA)
 Estimula o Remodelamento Cardíaco e o Crescimento Vascular
 Age sobre as células do Córtex da Adrenal - Estimulando a Secreção de Aldosterona
 Aumento Secreção de Aldosterona - Reabsorção de Na+ e H²O - Aumento da Volemia -
Aumento da Pressão Arterial

O Aumento da Pressão Venosa Central aumenta a Pré-Carga

A Queda do Fluxo Sanguíneo Renal junto a Vasoconstrição promove Aumento da Pós -Carga

Sintomas

 Dispnéia e Ortopnéia
 Fadiga
 Tosse - Hemoptise
 Edema
 Oligúria

Origem (Etiologias)

 Insuficiência Coronária  Cardiomiopatia Chagásica

 Hipertensão Arterial  Doença Valvular
Mecanismos

 Sobrecarga
 Dilatação e Hipertrofia
 Ativação do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
 Ativação do Sistema Adrenérgico
 Remodelamento Cardíaco

Falência Cardíaca - Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC)

Origens

 Doenças Coronarianas Isquêmicas

 Sobrecarga de Volume
 Sobrecarga de Pressão

Consequências

 Disfunção Ventricular Sistólica

 Disfunção Ventricular Diastólica

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Insuficiência Cardíaca

Insuficiência Cardíaca Sistólica

 Força de Ejeção (Fej) - Diminui

 Volume Sistólico Final (VSF) - Aumenta
 Volume Diastólico Final (VDF) - Aumenta
 Pressão Diastólica Final (PDF) - Aumenta

Insuficiência Cardíaca Diastólica

 Força de Ejeção (Fej) - Normal

 Volume Diastólico Final (VDF) - Diminui
 Pressão Diastólica Final (PDF) - Aumenta
 Diminui o Relaxamento Ventricular
 Aumenta a Rigidez Ventricular

Fisiopatologia

1. Hipertensão Arterial - Miocardiopatias

2. Aumento da Pré e/ou Pós-Carga - Diminui Ejeção
3. Insuficiência Sistólica e Diastólica
4. Remodelagem Cardíaca - Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC)

Remodelamento Cardíaco - Falência Cardíaca

Falência Cardíaca

 Aumento da Pré e Pós-Carga

 Expansão do Volume
 Provoca um Estresse da Parede Ventricular
 Aumento da Secreção de Catecolaminas e Angiotensina II
 Aumenta e Expressão de Proto-Oncogenes
 Aumenta a Produção de Fatores de Crescimento
 Aumento a Síntese de Matriz Proteica Extracelular
 Indução da Apoptose de Miócitos
 Promove a Proliferação de Fibroblastos
 Fibrose do Miocárdio
 Aumento da Secreção de Aldosterona
 Remodelamento Ventricular - Disfunção Ventricular

Intervenção Farmacológica - Objetivos

Insuficiência Cardíaca Aguda
Alivio dos Sintomas
Ajuste Hemodinâmico
Prevenção da Morte
Aumento do Inotropismo
Diminui Retenção Hidrossalina
Insuficiência Cardíaca Crônica
Alivio dos Sintomas
Ajuste Hemodinâmico
Melhora da Qualidade de Vida
Prevenção da Agudização e Mortalidade
Controle da Remodelação Cardíaca

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 Sítios de Ação de Drogas

Falência Cardíaca

Queda do Débito Cardíaco (DC)

 Digoxina, Inotrópicos - Aumentar o Débito Cardíaco
Queda do Débito Cardíaco - Ativa o Sistema Nervoso Simpático promovendo Vasconstrição
e o Aumento do Remodelamento Cardíaco
 β-Bloqueadores, Digoxina
Simpático + Angiotensina II = Vasoconstrição  Aumento da Pressão de Enchimento
Ventricular
 Vasodilatadores - Diminuir a Pressão de Enchimento Ventricular
Queda do Débito Cardíaco
Angiotensinogênio ---- Renina ------> Angiotensina I
Angiotensina I -----Enzima Conversora de Angiotensina I (ECA) ------> Angiotensina II
Angiotensina II - Age sobre o Receptor AT I - Aumenta a Síntese e Secreção de Aldosterona
 Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensinogênio (I-ECA)
 Antagonistas de Receptor de Angiotensina II - AT1
Aldosterona - Favorece o Remodelamento Cardíaco
 Espironolactona - Inibe a ação da Aldosterona no Remodelamento Cardíaco
Aldosterona - Aumenta a Retenção de Água e [Na+] - Aumentando a Pressão de
Enchimento Ventricular
 Diuréticos -Podem diminui a Retenção de Água e Na+

Agentes Inotrópicos Positivos

Conceito

 Inotrópico Positivo (+) - É um agente que Aumenta a Força ou energia de Contração Muscular
 Cardiotônico - É um agente Inotrópico Positivo (+) que Aumenta a Contratilidade Miocárdica

Função

 Aumentar a Contratilidade Miocárdica - Promovendo o Aumento da Concentração e

disponibilidade de Ca+ Intracelular

Objetivo

 Garantir uma oferta satisfatória de Oxigênio aos Tecidos - Corrigindo o Débito Cardíaco
Inadequado

Principais Agentes Inotrópicos Positivos

Inotrópicos Digitálicos

 Glicosídeos Cardíacos
 Digoxina

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Inotrópicos Não Digitálicos

 Catecolaminas
 Dobutamina  Noradrenalina
 Dopamina  Isoprenalina (Isoproterenol)
 Inibidores da Fosfodiesterase
 Milrinona  Amirinona
 Sensibilizadores de Cálcio
 Levosimendan

Glicosídeos Cardíacos - Digitálicos (Digoxina)

Mecanismo de Ação

Efeito Inotrópico Positivo (+) - Inibição da Bomba de Na+/K+ ATPase

 Ação da Bomba de Na+/K+ ATPase - Colocar 3 [Na+] para fora do Miócito com um
Contra-Transporte de 2 [K+] para o Interior da célula

Inibição da Bomba de Na+/K+ ATPase - Faz com que se Acumule [Na+] no Interior do Miócito

Bomba Trocadora de Na+/Ca+ - Bombeia [Na+] para Fora do Miócito, associado a um Contra-
Transporte de [Ca+] para Dentro do Miócito

Aumentando o [Ca+] no Interior do Miócito - Aumentando a Força de Contração Cardíaca

Efeito Vagomimético - Aumenta a Estimulação Parassimpática e Diminui o Simpático

Efeito Natriurético - Inibição da Liberação de Renina

Efeito Inotrópico Positivo (+)

 Bloqueio da Bomba de Na+/K+ ATPase

 Aumento do Débito Cardíaco

Efeito Antiarrítmico

 Estimulação Vagal
 Nó Átrio-Ventricular - Diminui a Velocidade de Condução e Aumenta o Período
Refratário Efetivo (PRE)

Efeitos Cardíacos - Digital

1. Aumenta a Força de Contração

 Acelera o encurtamento
2. Diminui a Frequência Cardíaca
 Aumenta o Tônus Vagal
 Diminui a Hiperatividade Simpática
 Diminui a Velocidade de Condução Átrio-Ventricular

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3. Alteração do Ritmo
 Bloqueio Átrio-Ventricular
 Focos Ectópicos - Pós-Potenciais

Efeitos Benéficos - Digital

 Bradicardia
 Aumenta da Fração de Ejeção (Fej) e do Débito Cardíaco (DC)
 Redução da Pressão Venosa
 Redução do Edema
 Redução da Estase Pulmonar

Efeitos Farmacológicos - Digital

 Aumento da Contratilidade Cardíaca

 Inibição da Bomba de Na+/K+ ATPase
 Lentificação Cardíaca
 Redução da Velocidade de Condução pelo Nó Átrio-Ventricular
 Aumenta da Atividade de Marcapasso Ectópico
 Aumento do Tônus Vagal
 Ressensibilização de Barorreceptores
 Regulação da Atividade do Sistema Nervoso Simpático

Efeitos Hemodinâmicos dos Digitálicos

Débito Cardíaco (DC) = Frequência Cardíaca (Fc) x Volume Sistólico (Vs)

Pressão Arterial (PA) = Débito Cardíaco (DC) x Resistência Vascular Periférica (RVP)

Paciente Normal

 Inibição da Bomba de Na+/K+ ATPase - Aumento da concentração de [Ca+]

 Aumenta a Contratilidade Cardíaca
 Vasoconstrição - Aumento da Resistência Vascular Periférica e da Resistência Vascular
 Redução do Débito Cardíaco

Paciente Falência Cardíaca Congestiva

 Inibição da Bomba de Na+/K+ ATPase - Aumento da concentração de [Ca+]

 Aumenta a Contratilidade Cardíaca
 Diminui Atividade Simpática - Aumenta atividade Parassimpática
 Vasodilatação - Queda da Resistência Vascular Periférica e da Resistência Vascular
 Bradicardia - Diminui Velocidade de Condução do Nó Átrio-Ventricular
 Aumento do Débito Cardíaco

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Farmacocinética

Propriedades Digoxina Digitoxina

Lipossolubilidade Média Alta
Biodisponibilidade 75% >90%
Ligação à Proteínas Plasmáticas 20-40% >90%
T ½ - Eliminação 40h 168 Dias
Concentração Terapêutica 0,5-1,5 ng/mL 10-25 ng/mL
Plasmática
Concentração Terapêutica Tóxica >2 ng/mL >35 ng/mL
Dose Diária 0,125-0,5 mg 0,05-2 mg
Dose Digitalização 0,5-0,75 mg - 8 em 8h (3 Doses) 0,2-0,4 mg com 12h (3 Doses)
Metabolismo Hepático <20% >80%
Eliminação Renal Biliar
Uso Clínico da Digoxina na Falência Cardíaca

Glicosídeos Cardíacos - Eficazes na Falência Cardíaca com Ritmo Sinusal (Normal)?

 Digoxina - Reservada para Pacientes com Falência Cardíaca e Fibrilação Atrial

 Digoxina - Diminui a Mortalidade por Falência Cardíaca, mas Aumenta a Mortalidade
por Arritmias
 Retirada de Digoxina - Piora dos Sintomas e Diminui a Tolerância a Exercícios

Usos Terapêuticos

 Fibrilação Atrial
 Insuficiência Cardíaca Crônica por Disfunção Sistólica

Consequências do Uso de Digitálicos - Pacientes com Insuficiência Cardíaca

 Aumento do Inotropismo - Aumento do Débito Cardíaco (DC)

 Redução da Arritmia
 Redução da Dispnéia e Cansaço
 Aumento da Perfusão Tecidual
 Aumento do Débito Sanguíneo Renal
 Redução do Edema

Efeitos Adversos - Digitálicos

1. Bloqueio Átrio-Ventricular
2. Arritmia Ventricular
 Pós-despolarização
 Bigerminismo - Taquicardia Ventricular
3. Vômito
4. Alterações Visuais
 Escotomas - Amarelo
 “Visão Amarela” - “Visão Branca” - Diploplia
5. Pequeno Índice Terapêutico - Toxicidade

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Intoxicação Digitálica

1. Sintomatologia
 Náuseas e Vômitos
 Arritmias - ESV-TV
 Alterações Visuais
2. Tratamento
 KCl Venoso
 Lidocaína

Toxicidade Digitálica

Sistemas Sintomas
Trato Gastrointestinal Anorexia
Náuseas e Vômitos
Dor Abdominal
Visual Visão Turva e Halos Amarelo/Verde
Cardíaco Arritmias Atriais e Ventriculares
Bloqueio Átrio-Ventricular
Neurológico Fadiga
Delírio, Confusão Mental
Vertigem
Nervosismo, Insônia
Depressão
Verificar Nível Plasmático - Digoxina, [K+], Uréia e Creatinina

 Hipocalemia [K+] - Fator de Risco para Toxicidade Digitálica

Tratamento das Arritmias causadas por Toxicidade de Digoxina

 Interromper Administração/Ajuste da Dosagem

 Atropina - Marcapasso Ventricular Temporário pode ser necessário
 Corrigir Hipocalemia [K+] - Administração de K+ Intravenosa (IV) ou Via Oral (VO) e
monitorar os níveis plasmáticos
 Sulfato de Magnésio (MgSO4) - 1-2g Via Intravenosa (IV)
 Carvão Ativado ou Colestiramina - Aumenta Eliminação Gastrointestinal
 Antiarrítmicos - Lidocaína ou β-Bloqueador
 Imunoterapia Antidigoxina - Anticorpo Antidigitálico - Fab fragmentos para Digoxina
 Intoxicação Grave - Sem Antídoto

Interações Medicamentosas - Digoxina

Interação Medicamentosa - Aumentam o Efeito da Digoxina

 Eritromicina  Propafenona  Simpaticomiméticos

 Tetraciclina  Hipocalemia  Verapramil
 Omeprazol  Diuréticos  Amiodarona
 Quinidina  Glicocorticoides  β-Bloqueadores

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Interações Farmacocinéticas

Monitorar [Digoxina] sérica - Digoxina - Janela Terapêutica estreita - 1-2 ng/mL

Aumentam a Concentração Plasmática (Cp) da Digoxina

 Captopril (Inibidor da ECA), Quinidina, Verapramil, Propafenona, Amiodarona, Diltiazem,

Nifedipina
 Diminuem o Clearance e/ou Volume de Distribuição - Aumentam a Concentração
Plasmática (Cp) da Digoxina

 Eritromicina, Omeprazol, Tetraciclina

 Aumento da Absorção - Aumento da Concentração Plasmática (Cp) de Digoxina

 Ciclosporina
 Diminuição da Função Renal

Diminuem a Contração Plasmática (Cp) da Digoxina

 Colestiramina, Neomicina, Sulfasalazina

 Diminuem a Absorção - Diminuem a Contração Plasmática (Cp) da Digoxina

 Albuterol
 Aumento do Volume de Distribuição - Diminuição da Contração Plasmática (Cp) da
Digoxina

 Tiroxina
 Aumento do Volume de Distribuição e Clearance Renal - Diminuição da Concentração
Plasmática (Cp) da Digoxina

Interações Farmacodinâmicas

Monitorar Eletrocardiograma

 Bloqueadores β -Adrenérgicos e Verapramil/Diltiazem

 Diminuição da Condução/Automaticidade do Nó Sino-Atrial ou Átrio Ventricular
 Diminuição da Contratilidade

 Diuréticos
 Aumento do Efeito da Digoxina
 Risco de Intoxicação Digitálica

 Simpaticomiméticos
 Aumento da Automaticidade

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 Principais Agentes Inotrópicos Positivos - Não Digitálicos

Catecolaminas - Dobutamina, Dopamina, Noradrenalina, Isoproterenol (Agonista β)

 Rápido inicio de Ação - Alto Consumo de Oxigênio (O²) no miocárdio

 Cuidado com o uso durante Isquemia Miocárdica

Atividade Adrenérgica das Catecolaminas

Catecolaminas/Receptores α1 α2 β1 β2 Dopa
Dopamina 0 / +++ + ++ ++ +++
Dobutamina + 0 +++ + 0
Noradrenalina +++ +++ + 0 0
Isoproterenol 0 0 +++ +++ 0

Mecanismo de Ação Inotrópico - Catecolaminas

 Catecolaminas se ligam ao Receptor Adrenérgico β1 Cardíaco

 Ativa Proteína Gs - Ativa enzima Adenilil Ciclase - Aumenta os níveis intracelulares de AMPc
 Aumento do AMPc Intracelular - Promove o Aumento do Ca+ Intracelular
 Aumento da Contratilidade Cardíaca - Inotropismo Positivo

Dobutamina

Efeitos Farmacológicos

 (-) Dobutamina
 Agonista α1 Potente - Vasoconstrição, Inotropismo Positivo
 Agonista β1 Fraco - Inotropismo Positivo
 (+) Dobutamina
 Agonista Parcial α1 + Agonista β2 Potente - Diminuição da Vasoconstrição da (-) Dobutamina

Balanço entre os Efeitos dos Enantiômeros

 Inotropismo Positivo
 Vasodilatação
 Aumento do Fluxo Sanguíneo Renal

Farmacocinética - Dobutamina

 Administração Intravenosa (IV) - Infusão Contínua

 T ½ Vida - 2 min
 Sem necessidade de Dose de Ataque

Usos Terapêuticos

 Insuficiência Cardíaca Aguda - Emergência

 Insuficiência Cardíaca Severa Refratária a Agentes Orais

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Efeitos Colaterais

 Piora da Angina
 Aumento da Isquemia
 Tolerância
 Arritmias - Taquiarritmias

Dopamina

Efeito Dose-Dependente

D1 > β1 > α1
 Mais Arritmogênica que Dobutamina (Maior Risco de Piorar Angina)
 Considerar associação de baixas doses com Dobutamina

Baixas Doses < 2,5 ug/Kg/min

 Efeitos Desejados
 Agir sobre Receptores Dopaminérgicos (+)
 Vasodilatação Renal, Mesentérica e Esplâncnica
 Aumento da Diurese

 Efeitos Adversos - Vasodilatação, Hipotensão

 Cuidado - Deve ser administrada somente Intravenosa (IV), cuidado para não extravasar,
pois pode acarretar em intensa vasoconstrição local e necrose tecidual
 Náuseas, Vômitos, Arritmias e Agravamento da Vasoconstrição Pulmonar

Médias Doses - 5 a 10 ug/Kg/min

 Efeitos Desejados
 Age sobre Receptores β1
 Aumento da Contratilidade Miocárdica - Aumenta o Volume Sistólico
 Aumenta a Diurese
 Mínimo Efeito sobre a Frequência Cardíaca (FC)

 Efeitos Adversos
 Palpitações, Taquicardia, Náuseas e Vômitos

Altas Doses > 10 ug/Kg/min

 Efeitos Desejados
 Receptores α1
 Vasoconstrição das Arteríolas e Veias - Aumenta Resistência Vascular Periférica (RVP) -
Aumenta a Pressão Arterial (PA)
 Efeitos Adversos
 Vasoconstrição Periférica, Hipertensão, Taquiarritmias, Hipoperfusão Renal, Escaras e
Gangrena de Extremidades

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Farmacocinética

 Administração Intravenosa (IV)

 T ½ Vida - 1,7 min
 Não atravessa Barreira Hemato-Encefálica (BHE)
 Metabolizada e Inativada pela MAO e COMT - Parte é transformada em Noradrenalina e
Adrenalina
 Excreção - Renal

Inibidores da Fosfodiesterase - Inodilatadores

 Milrinona  Amrinona  Xantinas

Mecanismo de Ação - Inotrópicos - Vasodilatadores (Inodilatadores)

Milrinona, Amrinona, Xantinas - Inibem a enzima Fosfodiesterase III (PDE III)

 Enzima Fosfodiesterase III - Catalisa a reação de Inativação do AMPc

 AMPc -----Fosfodiesterase III (PDE III) -----> AMP Inativo

Aumentam os níveis Intracelulares de AMPc

Miócitos Cardíacos

 Aumento do AMPc Intracelular - Ativa a Proteína Quinase A (PKA)

 PKA Fosforila Canais de [Ca+]
 Aumentando [Ca+] Intracelular
 Diminui a Saída de [K+]
 Inotrópico Positivo - Aumenta o Débito Cardíaco (DC)
 Cronotrópico Positivo - Aumenta a Frequência Cardíaca (FC)

Músculo Estriado - Aumento de AMPc Intracelular  Contração

Músculo Liso Vascular - Artérias e Veias

 Aumento do AMPc Intracelular - Promove Relaxamento - Vasodilatação

 Inibe Canais de [Ca+] - Diminuindo o Influxo de [Ca+] para o Interior das células do
Músculo Liso
 Diminuindo o [Ca+] Intracelular
 Ativa Canais de [K+] - Aumenta Efluxo de [K+]
 Vasodilatação

Músculo Liso - Aumento de AMPc Intracelular  Relaxamento

Milrinona, Amrinona (Inanrinona)

Pertencem a uma Nova Classe de agentes - Bipiridinas

Agente de 1° Geração - Atualmente com Uso Limitado

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  Atividade não é mediada por Receptores - Baseia-se na Inibição seletiva da Fosfodiesterase III
 Provocando um Acúmulo de AMPc no Miocárdio
 Aumento do AMPc Intracelular - Efeitos Inotrópico, Vasodilatador, Lusitrópico
 Aumento da Força de Ejeção
 Aumento da Frequência Cardíaca
 Aumento da extensão do Relaxamento do Miocárdio
 Preferível usar a Milrinona
 Mecanismo de Ação Misto - Bloqueio da Fosfodiesterase III (PDEIII) + Bloqueio de Canal de Na+

Efeitos Farmacológicos

 Inodilatadores - Efeito Inotrópico Positivo + Efeito Vasodilatador (Arteriolar e Venoso)

 Inotrópico - Aumento do Ca+ no Interior dos Miócitos
 Vasodilatação - Maior condutância a [K+] (gK+) e Aumento do Óxido Nítrico
 Diminuição da Resistência Vascular Periférica
 Aumento do Débito Cardíaco
 Pouca alteração na demanda de O²
 Efeito sobre a Frequência Cardíaca (FC) e Pressão Arterial (PA) depende da dose
 Predominância do Efeito Vasodilatador - Queda da Pressão Arterial com Aumento da
Frequência Cardíaca

Usos Terapêuticos

 Insuficiência Cardíaca Aguda em pacientes hospitalizados

 Insuficiência Ventricular Esquerda

Milrinona

 Droga de 2° Geração - 15x mais Potente que a Amrinona

 Melhora o Débito Cardíaco - Pois melhora Contratilidade
 Vasodilatação - Diminuição da Resistência Vascular Periférica, da Resistência Vascular
Pulmonar e da Pré-Carga
 Único agente que melhora a Função do Ventrículo Direito
 Comparativamente com a Dobutamina - Milrinona é um Inotrópico Menos Potente, porém
um Vasodilatador Mais Potente

Farmacocinética

 Maior Seletividade para Fosfodiesterase III (PDE III)

 Administração - Parenteral
 Via Oral (VO) - Provoca Efeitos Colaterais Intoleráveis
 T ½ Vida - 1-2 h - Menor Tempo ½ Vida comparado a Amrinona
 T ½ Vida sem Insuficiência Cardíaca (IC) - 30-60 min
 T ½ Vida com Insuficiência Cardíaca (IC) - 150 min

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 Excreção - 10-40% Inalterados na Urina
 Efeitos Colaterais mais Raros

Efeitos Adversos

 Aumenta levemente o Consumo de Oxigênio pelo Miocárdio - Menos que a Dobutamina

 Arritmias Cardíacas
 Isquemia Miocárdica
 Hipotensão Arterial
 Aumento de Lipídios - Triglicerídeos e LDL
 Maior Mortalidade com Uso em Longo Prazo

Amrinona (Inanrinona) - Farmacoinética

 T ½ Vida sem Insuficiência Cardíaca (IC) - 2-4 h

 T ½ Vida sem Insuficiência Cardíaca (IC) - 12 h
 Maior Duração de Efeitos Colaterais
 Necessidade de Dose de Ataque

Efeitos Colaterais - Inibidores da Fosfodiesterase III

 Tolerância com perda da atividade

 Arritmias Cardíacas - Taquicardia Ventricular
 Trombocitopenia - Maior probabilidade para Amrinona
 Náuseas e Vômitos
 Hepatotoxicidade - Alteração das Enzimas Hepáticas
 Toxicidade da Medula Óssea

Sensibilizadores de Cálcio

Levosimendan

 Levosimendan - É um revolução no mundo dos Agentes Inotrópicos

 Nova estratégia no tratamento da Insuficiência Cardíaca Descompensada

Antiga estratégia terapêutica para compensar a Disfunção Contrátil Sistólica

 Agentes Inotrópicos
 Aumento do [Ca+] Intracelular  Mais Arritmogênicos
 Aumento do Consumo de O²
Mecanismo de Ação

 Inotropismo - Sensibilização de Cálcio através da Ligação Reversível à Troponina C -

Aumentando a Contratilidade
 Aumenta a Contratilidade Cardíaca - Aumenta a Afinidade do Ca+ pela Troponina C
 Sem Aumentar o [Ca+] Intracelular
 Vasodilatação - Abertura de Canais de K+ sensíveis à ATP

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 Inibe Fosfodiesterase III (PDE III) - Efeito Vasodilatador
 Diminui Interleucina 6 (IL-6) e Fatores de Apoptose Cardíaca

Efeitos Farmacológicos

 Inotropismo Positivo - Efeito sobre a Troponina C

 Vasodilatação - Ativação de Canais de K+ ATP-Dependentes
 Redução da Pré e Pós-Carga - Redução da Resistência Vascular Sistêmica e Pulmonar
 Aumento da Performance Miocárdica sem alteração substancial no consumo de O²
 Diminui Mortalidade a curto e médio prazo

Farmacocinética

 Administração - Via Intravenosa (IV)

 T ½ Vida - 1h
 Metabólito Ativo - T ½ Vida Longo entre 75-80h
 97-98% -de Ligação à Proteínas Plasmáticas - Albumina
 Metabolismo Hepático e Eliminação Renal e nas Fezes

Efeitos Adversos

 Bem Tolerado - Cefaleia e Hipotensão

 Taquicardia - Taquicardia Ventricular
 Isquemia Miocárdica
 Fibrilação Atrial
 Extrassístoles
 Palpitações

Não aumenta o Risco de Hipotensão e Isquemia em pacientes com Insuficiência Cardíaca por
Infarto do Miocárdio

Cuidado - Pacientes com Insuficiência Respiratória e Hepática, Hipotensão Severa, Taquicardia

Severa- Corrigir Hipovolemia previamente

Efeitos Clínicos

 Aumento o Índice Cardíaco sem aumentar o Consumo de O² (MVO²)

 Diminui a Pressão Capilar Pulmonar
 Diminui Pré e Pós-Carga
 Aumenta o Fluxo Coronário
 Não tem Efeito Adverso na Função Diastólica
 Baixo Potencial para Arritmia

Usos Terapêuticos

Insuficiência Cardíaca Aguda - Emergência

Falência Ventricular Aguda

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Perspectiva

Falência Cardíaca - Redução do Débito Cardíaco

 Fármaco - Digitálicos - Diminuem Sintomas e Hospitalização

Falência Cardíaca - Aumenta Angiotensina II
 Estimula Síntese e Secreção de Aldosterona
 Retenção de Na+ e H²O
 Fármaco - Espironolactona (Inibidor da ECA)
Falência Cardíaca - Aumenta Catecolaminas
 Estimulam o Remodelamento Cardíaco
 Fármaco - β-Bloqueadores
Falência Cardíaca - Aumenta Endotelina
 Aumenta a Contratilidade Miocárdica
 Diminui Frequência Cardíaca
 Vasoconstrição
 Estimula Vasopressina
 Fármaco - Bloqueadores de Receptores de Endotelina
Falência Cardíaca - Aumenta Peptídeo Natriurético Atrial (PNA)
 Vasodilatação
 Aumenta Filtração Glomerular
 Diminui secreção de Aldosterona
 Diminui secreção de Vasopressina
 Fármaco - Peptídeo Nesiritide
 Fármaco - Omapatrilat (Oral) - Inibe degradação do Peptídeo Natriurético Atrial e
Bloqueia a Enzima Conversora de Angiotensinogênio (I-ECA)

Agentes Inotrópicos Negativos

 Bloqueadores dos Receptores β-Adrenérgicos

 Bloqueadores dos Canais de Ca+

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4.3. Farmacologia da Contração e Relaxamento do Músculo Liso
Músculo Liso Vascular

 Contração - Vasoconstrição
 Dilatação - Vasodilatação

Músculo Liso - Aspectos

 Fibras Musculares Lisas - Menores que as Fibras Musculares Esqueléticas

 Contém Actina e Miosina
 Não contém o Complexo de Troponina

Contração e Relaxamento do Músculo Liso

 Ligação de Neurotransmissores (Agonistas) a receptores da Membrana do Músculo Liso

 Ativam Proteína Gq - Ativa a Fosfolipase C (PLC) - Produz Segundos Mensageiros IP³ e
DAG. O IP³ age aumentado o Ca+ Intracelular e o DAG ativa a Proteína Quinase C (PKC)
 IP³ - Age sobre o Receptor de IP³ (IP³R) no Retículo Sarcoplasmático - Aumentando a
concentração de Ca+ Intracelular
 Canal de Cálcio controlado por Ligantes - Ativado promove a Entrada de Ca+ na célula por
Canais de Cálcio [Ca+] Tipo L - Aumentando a concentração de Ca+ Intracelular
 Aumento do Ca+ Intracelular - Faz com que o Ca+ se ligue a Calmodulina - Formando o
Complexo Ca+ - Calmodulina
 Complexo Ca+ - Calmodulina - Ativa Quinase da Cadeia Leve da Miosina (MLCK)
 Quinase da Cadeia Leve da Miosina (MLCK) - Realiza a Fosforilação da Miosina, formando
Miosina-P
 Miosina-P - Ativa a ATPase da Miosina, promovendo a Ligação da Miosina à Actina
 Contração - Vasoconstrição

Relaxamento

 Miosina Fosfatase - Realiza a Desfosforilação da Miosina

 Relaxamento da Musculatura Lisa

Fármacos Vasoativos

Ação Indireta

 Agem no Endotélio Vascular - Provocando a liberação de substâncias que vão gerar à

sua ação

Ação Direta

 Agem de maneira Direita para realizar a Vasodilatação

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Vasoconstritores

 Agonistas - Noradrenalina, Histamina, Angiotensina

Vasodilatadores

 Ativadores dos Canais de K+

 Bloqueadores dos Canais de Ca+
 Agonistas - Adenosina, β Agonistas, Prostaglandinas
 Inibidores da Fosfodiesterase (PDE)

Fármacos Vasodilatadores

Principais Efeitos

 Aumento do Fluxo Sanguíneo Tecidual Local

 Redução da Pressão Arterial (PA) e Pressão Venosa Central
 Redução da Pré e Pós-Carga

Usos Terapêuticos

 Hipertensão
 Angina
 Arritmias
 Insuficiência Cardíaca

Bloqueadores dos Canais de Cálcio [Ca+] Tipo L

Bloqueadores dos Canais de Ca+ - Inibem o Aumento do Ca+ Intracelular

 Inibindo a Formação do Complexo Ca+ Calmodulina

 Não Ativando a Quinase da Cadeia Leve da Miosina (MLCK) - Impedindo que a Cadeia
Leve de Miosina seja fosforilada
 Impedindo a Contração do Músculo Liso
 Relaxamento - Vasodilatação

Óxido Nítrico (NO), Peptídeo Natriurético Atrial (ANP), Agonistas β2

 Estimulam o Aumento do AMPc/GMPc Intracelular

 Aumento de AMPc/GMPc Intracelular - Ativam Miosina Fosfatase
 Miosina Fosfatase - Realiza a Desfosforilação da Miosina - Relaxamento da Musculatura
Lisa
 Inativa Quinase da Cadeia Leve da Miosina (MLCK) - Relaxamento do Músculo Liso Vascular

Propriedades Farmacológicas

Ação Direta

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Bloqueador Vasodilatação Inotropismo Cronotropismo Dromotropismo Frequência
Arteriolar Negativo (-) Negativo (-) Negativo (-) Cardíaca (FC)
Nifedipina 5 1 1 0 
Nimodipina 5 1 1 0 -
Diltiazem 3 2 5 4 
Verapramil 4 4 5 5 

Efeitos Colaterais

 Taquicardia (Nifedipina) x Bradicardia (Verapramil, Diltiazem)

 Inotropismo e Dromotropismo Negativos - Verapramil
 Constipação - Verapramil
 Tonteira, Hipotensão e Cefaleia - Diidropiridinas

Farmacocinética

Parâmetros Verapramil Nifedipina Diltiazem

Absorção Via Oral (VO) % >90 >90 >90
Biodisponibilidade (%) 20 60 - 80 40
Inicio da Ação (min) 90 - 120 < 20 < 30
Emax (h) 5 1-2 3-5
Ligação Proteica (%) 90 90 90
T ½ Vida (h) 4-8 5 - 11 5
Excreção
Renal (%) 70 90 30
Fecal (%) 15 10 70

Ativadores de Canais de Potássio [K+] ATP sensíveis

Minoxidil (Inativo) ---Sulfotransferase Hepática ----> Minoxidil Sulfato (Ativo)

 Minoxidil Sulfato (Ativo)  Diazóxido

 Ativam Canais de K+ Sensíveis à ATP
 Canais de K+ Sensíveis a ATP Ativos - Geram Hiperpolarização da Células
 Vasodilatação Arteriolar

Propriedades Farmacológicas

Ação Direta

 Vasodilatação Arteriolar - Queda da Resistência Vascular Periférica (RVP) e Queda da

Pressão Arterial (PA)
 Aumento do Reflexo do Débito Cardíaco - Aumento da Frequência Cardíaca e da
Contratilidade
 Vasodilatação Arteriolar Renal

Efeitos Colaterais

 Retenção de Fluídos - Associar a Diuréticos de Alça (Minoxidil)

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  Aumento do Débito Cardíaco (DC) e do Consumo de O² - Associar a β -Bloqueadores
 Hipertricose - Minoxidil
 Intolerância a Glicose - Diazóxido
 Prolongamento do Trabalho de Parto - Diazóxido

Farmacocinética

Minoxidil - Boa Absorção pelo Trato GastroIntestinal (TGI); T ½ Vida - 3-4 h

Diazóxido - Via Intravenosa (IV); T ½ Vida - 20-60 h

 Metabolismo Hepático
 Eliminação Renal

Nitratos Orgânicos e Nitroprussiato

 Nitroprussiato - Doador Direito de Óxido Nítrico (NO)

 Nitroprussiato de Sódio -- Fotossensível -> Convertido em Cianeto e Óxido Nítrico (NO)

 Nitratos Orgânicos (Nitroglicerina) - Doador Indireto de Óxido Nítrico (NO)

 Nitratos Orgânicos -- Enzima Redutase do Músculo Liso (Radicais Sulfidrila)--> S-Nitrosotiol
 Enzima Redutase do Músculo Liso - Mais presente em Veias > Artérias
 S-Nitrosotiol - Doador de Óxido Nítrico (NO)

 Nesiritide - Peptídeo Natriurético Recombinantes

 Atua Diretamente na Enzima Guanilato Ciclase (GC) - Aumentando o GMPc

 Óxido Nítrico (NO) Intracelular - Ativa Enzima Guanilato Ciclase (GC)

 GTP ----- Guanilato Ciclase ------> GMPc
 Guanilato Ciclase (GC) Ativa - Aumenta os níveis Intracelulares de GMPc
 Aumento do GMPc Intracelular - Ativam Miosina Fosfatase
 Miosina Fosfatase - Realiza a Desfosforilação da Miosina - Relaxamento da Músculo Liso
 Inativa Quinase da Cadeia Leve da Miosina (MLCK) - Relaxamento do Músculo Liso Vascular

Relaxamento de Veias - Nitratos

 Queda da Resistência Vascular

 Diminuição da Pressão de Enchimento do Miocárdio
 Diminuição do Volume Sistólico

Relaxamento de Arteríolas

 Diminuição da Resistência Vascular Periférica

 Redução da demanda de O²
 Aumento da Redistribuição do Fluxo Sanguíneo Coronariano
 Modesta inibição da Agregação Plaquetária
 Relaxamento de outros tipos de Músculo Liso
 Aumento da atividade da Guanilato Ciclase (GC)

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Efeitos Colaterais

Nitroprussiato - Intravenoso (IV)

 Vasodilatação Excessiva
 Uso Prolongado - Toxicidade e Acúmulo de Cianeto/Tiocianato - Fraqueza e Náuseas

Nitratos Orgânicos

 Cefaleia
 Tonteira e Fraqueza
 Hipotensão Postural
 Tolerância e Dependência

Farmacocinética

Nitroprussiato (Fotossensível)

 Intravenoso (IV)  Eliminação Renal

 Ação Rápida  T ½ Vida = 3 Dias
Nitratos (Dinitrato de Isossorbida)

 Administração Sublingual (SL)  T ½ Vida = 45 min

 Metabólitos Mononitrados

Fármacos que Aumentam as concentrações de Nucleotídeos Cíclicos Citoplasmáticos

 Aumento da Atividade da Guanilato Ciclase - Aumento do GMPc

 Nitratos Orgânicos e Nitroprussiato
 Aumento da Atividade da Adenilato Ciclase - Aumento do AMPc
 Agonista β2-Adrenérgicos
 Inibição da Atividade das Fosfodiesterases
 Teofilina - Não-Seletiva
 Milrinona - Seletiva para Fosfodiesterase Tipo III (PDE III)

Hidralazina

Mecanismo de Ação Desconhecido - Aumento do GMPc Intracelular

 Aumento do GMPc Intracelular - Ativam Miosina Fosfatase

 Miosina Fosfatase - Realiza a Desfosforilação da Miosina - Relaxamento da Músculo Liso
 Inativa Quinase da Cadeia Leve da Miosina (MLCK) - Relaxamento do Músculo Liso Vascular

Propriedades Farmacológicas

 Vasodilatação Arteriolar - Queda da Resistência Vascular Periférica e da Pressão Arterial

 Aumento do Reflexo da Atividade Simpática - Aumento do Débito Cardíaco (DC), da
Frequência Cardíaca (FC) e Contratilidade, e Aumento da Secreção de Renina
 Aumento da Eficácia com Nitrovasodilatadores

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Efeitos Colaterais

 Cefaleia, Náuseas, Rubor Facial, Hipotensão, Palpitação, Angina

 Doença do Soro, Anemia Hemolítica, Vasculite e Glomerulonefrite
 Síndrome semelhante ao Lúpus Eritematoso - Dose x Metabolismo
 Interação com Piridoxina - Formação de Hidrazonas  Polineuropatia

Farmacocinética

 Boa absorção pelo Trato GastroIntestinal (TGI)

 Baixa Biodisponibilidade - Metabolismo de 1° Passagem
 T ½ Vida = 1h

Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA)

Queda da Pressão Arterial  Aumento da Secreção de Renina

 Angiotensinogênio ---- Renina ------> Angiotensina I

 Angiotensina I -----Enzima Conversora de Angiotensina I (ECA) ------> Angiotensina II
 Angiotensina II - Age sobre o Receptor AT I
 Vasoconstrição - Aumentando a Resistência Vascular Periférica (RVP) - Aumentando a
Pressão Arterial (PA)
 Estimula o Remodelamento Cardíaco
 Age sobre as células do Córtex da Adrenal - Estimulando a Secreção de Aldosterona
 Aumento Secreção de Aldosterona - Reabsorção de Na+ e H²O - Aumento da Pressão Arterial

Cininogênio ----- Calicreína ------> Bradicinina

 Bradicinina  Realiza Vasodilatação

 Bradicinina  Estimula a liberação de Prostaglandinas (PGLs) e Óxido Nítrico (NO)

Bradicinina ----- Cininase ------> Metabólitos Inativos

Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina - I-ECA

Propriedades Farmacológicas

Ação Indireta

 Inibidores da ECA (I-ECA)  Inibem a Enzima Conversora de Angiotensina I (ECA) - Inibindo

a Conversão de Angiotensina I em Angiotensina II
 Inibidores da ECA (I-ECA)  Inibem a Cininase II - Inibindo a Degradação da Bradicinina
 Aumento da Pré e Pós-Carga
 Redução da Pressão Arterial
 Redução da Secreção de Aldosterona
 Aumento do Débito Cardíaco
 Melhora Função Endotelial
 Previne Remodelamento Cardíaco e Vascular na Insuficiência Cardíaca

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Efeitos Colaterais

 Tosse Seca  Proteinúria

 Hipotensão Arterial - Captopril  Hipercalemia
 Rubor Facial  Angioedema
Farmacocinética

Fármaco Pró-Droga Biodisponibilidade (F) Ligação Proteica (%) T ½ Vida (h)

Via Oral
Captopril Não 70 30 2
Enalapril Sim 50 50 11
Lisinopril Não 25 10 13

Antagonistas do Receptor AT1 para Angiotensina II (BRA)

Angiotensina II - Se liga ao Receptor AT 1

 Receptor AT1 Ativado - Ativa Proteína Gq - Ativa Fosfolipase C (PLC) - A PLC converte o
PIP² produzindo segundos mensageiros IP³ e DAG
 IP³ - Aumenta a concentração de Ca+ Intracelular
 DAG - Ativa a Proteína Quinase C (PKC) - Irá Fosforilar outras proteínas

Receptores para Angiotensina II (BRA) - AT1 x AT2

AT1

 Localização - Vasos, Coração, Cérebro, Rim, Adrenal

 Antagonista do Receptor AT1 -
 Losartan - Bloqueio Competitivo Reversível
 Outros Antagonistas do Receptor AT1 - Bloqueio Competitivo Irreversível

AT2

 Localização - Medula Adrenal, Rim, Sistema Nervoso Central (SNC)

 Atividade Antiproliferativa

Propriedades Farmacológicas

Ação Indireta

 Redução da Pré e Pós-Carga - Redução da Pressão Arterial

 Redução da Secreção de Aldosterona
 Diminuição da Neurotransmissão Noradrenérgica, Tônus Simpático, e Liberação Adrenal de
Catecolaminas
 Redução da Hipertrofia e Hiperplasia Celular
 *Em Pacientes que tenham Tosse Seca ou Angioedema com I-ECA
Efeitos Colaterais
 Hipercalemia  Disfunção Hepática

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Farmacocinética

 Biodisponibilidade - Via Oral (VO) < 50%

 Ligação à Proteínas Plasmáticas > 90%

Fármaco T ½ Vida (h) Eliminação Observações

Losartan 1-3 Renal e Biliar -
Candersartan 3-4 Renal e Biliar Pró-Fármaco
Valsartan 2-4 Renal e Biliar -
Eprosartan 1-2 Hepática -

Fármacos Inodilatadores

Milrinona

Mecanismo de Ação - Inotrópicos - Vasodilatadores (Inodilatadores)

 Milrinona - Inibe a enzima Fosfodiesterase III (PDE III)

 Enzima Fosfodiesterase III - Catalisa a reação de Inativação do AMPc
 AMPc -----Fosfodiesterase III (PDE III) -----> AMP Inativo
 Aumentam os níveis Intracelulares de AMPc
 Aumento do AMPc Intracelular - Promove Relaxamento - Vasodilatação
 Inibe Canais de [Ca+] - Diminuindo o Influxo de [Ca+] para o Interior das células do
Músculo Liso
 Diminuindo o [Ca+] Intracelular
 Ativa Canais de [K+] - Aumenta Efluxo de [K+]
 Vasodilatação

Levosimendan

Mecanismo de Ação

 Inotropismo - Sensibilização de Cálcio através da Ligação Reversível à Troponina C -

Aumentando a Contratilidade
 Aumenta a Contratilidade Cardíaca - Aumenta a Afinidade do Ca+ pela Troponina C
 Sem Aumentar o [Ca+] Intracelular
 Vasodilatação - Abertura de Canais de K+ sensíveis à ATP
 Inibe Fosfodiesterase III (PDE III) - Efeito Vasodilatador
 Diminui Interleucina 6 (IL-6) e Fatores de Apoptose Cardíaca

Fármacos Vasoconstritores - Agonistas α1-Adrenérgicos

Agonistas α1-Adrenérgicos - Adrenalina e Noradrenalina

 Receptor α1 - Ativa Proteína Gq - Ativa Fosfolipase C (PLC) - A PLC converte o PIP²

produzindo segundos mensageiros IP3 e DAG
 IP3 - Aumenta a concentração de Ca+ Intracelular
 DAG - Ativa a Proteína Quinase C (PKC) - Irá Fosforilar outras proteínas
 Aumento do Ca+ Intracelular - Estimula a Contração do Músculo Liso

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 4.4. Neurotransmissores - Transmissão GABAérgica e Glutamatérgica

GABA - Ácido Gama-Aminobutírico

Síntese do GABA

 Derivada da Dieta ou da Conversão do Glicogênio  Glicose

 Glicose ---- Glicólise ------> Piruvato ------ Piruvato Desidrogenase (PDH) ----> Acetil-CoA
 Acetil-CoA + Oxaloacetato ----- Via Ciclo de Krebs -----> α-Cetoglutarato
 α -Cetoglutarato ---- GABA-Transaminase (GABA-T) ----> Glutamato
 Glutamato --- Glutamato Descarboxilase (GAD) --> GABA (Ácido Gama-
Aminobutírico)

Transportadores Vesiculares de Aminoácidos Inibitórios (VIAAT) - Acondiciona o GABA em

Vesículas Pré-Sinápticas

Potencial de Ação - Promove o Influxo de Ca+ para a Fibra Pré-Sináptica, promovendo a fusão
das Vesículas contendo GABA com a Membrana Pré-Sináptica, e a Exocitose do GABA para a
Fenda Sináptica

Metabolismo do GABA

 Transportador de GABA 1 (GAT-1) - Realiza a Remoção do GABA do espaço extracelular

 GABA no Meio Extracelular ---Transportador de GABA (GAT-1)---> GABA no Interior das Células

 GABA-Transaminase (GABA-T) - Localizada no Interior das Células, é uma enzima

mitocondrial que catalisa a reação de Inativação do GABA
 GABA ------ GABA-Transaminase (GABA-T) -----> Inativação do GABA

 Alilglicina - Inibe a Glutamato Descarboxilase (GAD), Diminuindo assim a síntese de GABA

Inibidores do Metabolismo do GABA - Aumentam a Atividade do GABA

Fármacos utilizados com Anticonvulsivantes

Tiagabina

 Inibidor Competitivo do Transportador de GABA 1 - GAT-1

 Diminuindo a Recaptação de GABA para o Interior das Células
 Diminuindo assim a degradação de GABA
 Aumentando a Concentração Extracelular de GABA - Aumentando sua Ação

Vigabatrina (γ-vinil GABA)

 Inibidor Irreversível da GABA Transaminase (GABA-T)

 Bloqueia a conversão do GABA em Semi-Aldeído Succínico (Metabólito Inativo)
 Diminuindo a Inativação de GABA no interior das células
 Aumentando as Concentrações Intracelulares de GABA e Aumentando sua Liberação

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Receptores de GABA GABA A GABA B GABA C
Tipo Ionotrópico Metabotrópico - Gi ou Gq Ionotrópico
Local Pós-Sináptico Pré e Pós-Sináptico Pós-Sináptico
Principalmente Medula Espinhal Retina
Efeitos Abertura de Canais de Cl- Inibe Adenilil Ciclase Abertura de
Resposta Rápida Abertura de Canais de K+ e Canais de Cl-
Fechamento de Canais de Ca+ Resposta Lenta
Agonistas Muscinol, Gaboxadol Baclofen -
Usado como Relaxante
Muscular na Esclerose Múltipla
Antagonistas Bicuculina, Picrotoxina Faclofen Picrotoxina
Moduladores Benzodiazepínicos - Zinco
(Ansiedade/Epilepsia/Insônia
/Relaxante Muscular)
Barbitúricos (Epilepsia)
Drogas Z (Insônia)
Zolpiden, Zopiclone,Zaleplon

Receptor GABA A

 Receptor Ionotrópico - Canal Iônico regulado por Neurotransmissores

 Localização - Membrana Pós-Sináptica no Sistema Nervoso Central (SNC)
 Receptor GABA A - Pentâmero formado por Glicoproteínas transmembranas, organizadas
formando um Poro Iônico Central circundado por 5 Subunidades, cada uma possuindo 4
domínios que atravessam a Membrana
 16 Subunidades diferentes do Receptor de GABA A - α (1-6), β (1-3), γ (1-3), δ, ε, π, θ
 Poro Iônico Central do Receptor de GABA A - Seletivo para passagem de Íons Cloreto [Cl-]
 GABA e outros Agonistas - Ligam-se a 2 Sítios localizados em porções extracelulares do
Receptor entre as Subunidades α e β
 Receptores de GABA A - Contém vários Sítios Alostéricos (Moduladores), aonde se ligam
outros Ligantes Endógenos e/ou Fármacos (Benzodiazepínicos e Barbitúricos)

Receptor GABA A - Interferências Medicamentosas

Subunidades - Sensíveis aos Benzodiazepínicos

 Formado por Subunidades γ e α1, α2, α3 e α5

 α1 - Sono
 α2 e/ou α3 - Ansiedade
 α5 - Memória

Subunidades - NÃO-Sensíveis aos Benzodiazepínicos

 Formado por Subunidades α4, α6, γ1 ou δ

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Moduladores Alostéricos - Receptor GABA A

Benzodiazepínicos

Mecanismo de Ação - Benzodiazepínicos

 Moduladores Alostéricos Positivos de GABA A

 Atuam sobre as Subunidade α1, α2, α3, α5 e γ
 Não Ativam Diretamente os Receptores GABA A na ausência de GABA
 Benzodiazepínicos - Aumentam a FREQUÊNCIA de Abertura dos Canais de GABA A na
presença do neurotransmissor GABA
 Receptor GABA A - Ativado, permite a passagem de Íons Cloreto [Cl-] pelo seu Poro Iônico,
provocando Hiperpolarização da Membrana Pós-Sináptica, Diminuindo a Excitabilidade
Neuronal
 Subunidade α1 - Regulam o Sono. Alvo de Drogas Hipnótico-Sedativas como as Drogas
Z (Zolpidem, Zolpiclone, Zaleplon) que são seletivas para α1
 Subunidade α2 ou α3 - Ansiolíticos
 Subunidade α5 - Amnésia

Uso Seguro - “Efeito Teto”

 Efeito Teto - A partir de determinada dose de Benzodiazepínicos, o aumento da

concentração do Fármaco não provoca o aumento de seus efeitos

Usos Clínicos

 Ansiolíticos
 Sedativos
 Anticonvulsivantes e Antiepilépticos
 Relaxantes Musculares
 Tratamento da Insônia

Farmacocinética - Benzodiazepínicos

 Lipofílicos
 Administração - Intramuscular (IM), Intravenosa (IV), Via Oral (VO)
 Ligação a Proteínas Plasmáticas
 Metabolismo Hepático - CYP3A4
 Eliminação Renal - Glicuronídeo

Benzodiazepínicos + Etanol (Álcool) - Sinergismo de Potenciação

 Uso concomitante de Etanol e Benzodiazepínicos promove efeitos de Sinergismo de

Potenciação sobre os Receptores GABA A
 Etanol - Substância Depressora do Sistema Nervoso Central
 Etanol - Inibe a Metabolização Hepática pela CYP3A4 dos Benzodiazepínicos. Diminuindo a
Depuração dos Benzodiazepínicos

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 Flumazenil - Antagonista Competitivo dos Benzodiazepínicos
 Não Bloqueia os Efeitos do próprio GABA ou de Barbitúricos, somente Antagoniza os
efeitos dos Benzodiazepínicos

Espectro do Agonista na Ansiedade

 Agonista
 Ansiolítico  Relaxante Muscular  Amnésico
 Hipnótico-Sedativo  Anticonvulsivante  Dependência
 Agonista Parcial
 Apenas Ansiolítico
 Antagonista
 Nenhum Efeito Clínico
 Agonista Inverso
 Pró-Mnésico - Aumenta a Memória  Pró-Convulsivante
 Ansiogênico

β-Carbolina - Agonista Inverso do Receptor GABA A

Agonistas Inversos dos Receptores das Benzodiazepinas

 Metil-β -carbolina-3-carboxilato (β-CCM)

 Metil-6,7- dimetoxi-4-etil- β -carbolina-3-carboxilato (DMCM)

Modulação Alostérica Positiva (MAP) x Modulação Alostérica Negativa (MAN)

 Moduladores Alostéricos Positivos - Benzodiazepínicos e Barbitúricos

 Aumentam a Efeito do GABA sobre os Receptores GABA A - Maior Influxo de [Cl-]
 Moduladores Alostéricos Negativos - Diminuem a Atividade do Agonista sobre o Receptor -
Diminuindo a Abertura do Canal Iônico, Menor Influxo de Íons

Barbitúricos

Mecanismo de Ação - Barbitúricos

 Moduladores Alostéricos Positivos de GABA A

 Não Ativam Diretamente os Receptores GABA A na ausência de GABA
 Aumentam a ação de GABA em GABA A - Medula, Tronco Encefálico, Córtex, Tálamo,
Cerebelo
 Sítio diferente dos Benzodiazepínicos
 Barbitúricos - Aumentam o TEMPO de Abertura dos Canais de GABA A na presença do
neurotransmissor GABA
 Receptor GABA A - Ativado, permite a passagem de Íons Cloreto [Cl-] pelo seu Poro Iônico,
provocando Hiperpolarização da Membrana Pós-Sináptica, Diminuindo a Excitabilidade
Neuronal
 NÃO possui Efeito Teto

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Usos Clínicos

 Adjuvante em Anestesia Geral

 Anticonvulsivantes
 Substituídos pelos Benzodiazepínicos

Farmacocinética

 Altamente Lipofílicos
 Administração - Intravenosa (IV), Via Oral (VO)
 Metabolismo Hepático - CYP450
 Eliminação Renal

Efeitos Colaterais

 Tolerância e Dependência Fisiológica

 Abstinência

Drogas Z

 Zolpidem  Zolpiclone  Zaleplon

 Subunidade α1 - Relacionado ao regulamento do Sono
 Seletivas para Subunidade α1 do Receptor de GABA A
 Drogas Hipnótico-Sedativas

Receptores GABAérgicos no SNC - Patologias

Ansiedade e Medo

Ansiedade e Medo Patológicos - Causados pela Hiperatividade dos Circuitos da Amígdala

Áreas de Hiperatividade - Alças Corticoestriadas-Talâmicas-Corticais (CSTC)

 PBN - Núcleo Parabraquial

 OFC - Córtex Órbitofrontal
 ACC - Córtex Cingulado Anterior
 Hipotálamo

Efeitos Terapêuticos Potenciais das Drogas GABAérgicas

Amígdala

 Amígdala recebe estímulos de Neurônios GABAérgicos que tem Efeito Inibitório sobre os
impulsos que saem dela
 Benzodiazepínicos ou Barbitúricos, podem aliviar a Ansiedade e o Medo
 Por aumentarem a Estimulação do GABA sobre a Amígdala - Exercendo Efeitos Inibitórios
sobre as áreas de hiperatividade da Amígdala

Ação do GABA sobre a Amígdala  Áreas de Ativação Normatizada  Diminui-se o Medo

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Transtorno do Pânico

 Alteração do “Ponto de Ajuste” dos sítios GABA A

 Transtorno do Pânico - Presença de ataques súbitos de Ansiedade, recorrentes,
acompanhados de sintomas físicos e afetivos
 Benzodiazepínicos, Agonistas Parciais
 Flumazenil - Antagonista

Insônia

Insônia - Interruptor “Ligado”

 Núcleo Tuberomamilar (TMN) Ativo - Envia informações Via Neurônios Histaminérgicos

para o Córtex e para a Área Pré-Óptica Ventrolateral (VLPO)
 Histamina liberada pelo Núcleo Tuberomamilar realiza a Inibição da Área Pré-Óptica
Ventrolateral - Diminuindo a Atividade GABAérgica

Durante o Sono - Interruptor “Desligado”

 Área Pré-Óptica Ventrolateral Ativa - Envia Neurônios GABAérgicos que agem Inibindo o
Núcleo Tuberomamilar
 Núcleo Tuberomamilar Inibido - Não promove a Estimulação via Neurônios Histaminérgicos
para Córtex e Área Pré-Óptica Ventrolateral
 Estimulando o Sono

Moduladores Alostéricos de GABA-A  Drogas Z

 Drogas Z - Moduladores Alostéricos Positivos do Receptor GABA A - Agem aumentando a

Inibição GABAérgica realizada sobre o Núcleo Tuberomamilar
 Estimulando o Sono

Antagonistas Seletivos H1

 Antagonistas Seletivos H1 - Impede a Estimulação do Córtex e da Área Pré-Óptica

Ventrolateral por Neurônios Histaminérgicos derivados do Núcleo Tuberomamilar
 Estimulando o Sono

Atuação dos Neurônios GABAérgicos no Circuito Sono / Vigília

 Sonolência Diurna Excessiva

 Projeções Dopaminérgicas para o Núcleo Accumbens Hipoativas durante o Dia
 Filtro pode não permitir que impulsos sensoriais suficientes cheguem ao Córtex
 Sonolência Diurna Excessiva

 Vigília Normal
Aumentar as Neurotransmissões Dopaminérgicas durante o Dia
Pode Reduzir o Filtro e permitir, assim, que Impulsos Sensoriais suficientes cheguem
ao Córtex
Vigília Normal

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Vigília

 Área Tegmental Ventral Ativa - Enviam projeções Inibitórias Dopaminérgicas para o Núcleo
Accubens e para o Córtex Pré-Frontal
 Núcleo Accubens Inibido - Ficam Inibidas as projeções GABAérgicas que atuam como o
Filtro Talâmico, assim permitindo que Neurônios Glutamatérgicos suficientes cheguem ao
Córtex Pré-Frontal
 Vigília e Alerta

Sonolência

 Área Tegmental Ventral Hipoativa - Não envia projeções Inibitórias Dopaminérgicas

suficientes para o Núcleo Accubens e para o Córtex Pré-Frontal
 Núcleo Accubens Ativo - Permite que projeções GABAérgicas atuem como o Filtro
Talâmico, impedindo que Neurônios Glutamatérgicos suficientes cheguem ao Córtex Pré-
Frontal
 Sonolência Diurna Excessiva

 Modafinila, Cafeína
 Inibem o Núcleo Accubens, impedindo que projeções GABAérgicas atuem como o
Filtro Talâmico, permitindo que Neurônios Glutamatérgicos suficientes cheguem ao
Córtex Pré-Frontal  Vigília e Alerta
 Moduladores Alostéricos Positivos de GABA A - Drogas Z* e Benzodiazepínicos
 Drogas Z, Benzodiazepínicos - Atuam estimulando a ação do GABA sobre Receptores
GABA A promovendo, aumentado a ação do Filtro Talâmico, impedindo que Neurônios
Glutamatérgicos suficientes cheguem ao Córtex Pré-Frontal  Sonolência Excessiva

Glutamato

Aminoácidos Excitatórios

 Principal - Glutamato, Aspartato

 Origem - Ciclo de Krebs (α -Cetoglutarato), Glutamina (Células Gliais)
 Armazenamento em Vesículas
 Liberados por Exocitose Cálcio-Dependente

Glutamato

 Inativação - Recaptação Neuronal ou por Astrócitos mediada por Transportador

 4 Receptores - AMPA, NMDA (Pós-Sináptico), Cainato, Metabotrópico (Pré e Pós-Sináptico)

Síntese de Glutamato

 Derivada da Dieta ou da Conversão do Glicogênio  Glicose

 Glicose ---- Glicólise ------> Piruvato ------ Piruvato Desidrogenase (PDH) ----> Acetil-CoA
 Acetil-CoA + Oxaloacetato ----- Via Ciclo de Krebs -----> α-Cetoglutarato
 α -Cetoglutarato ---- GABA-Transaminase (GABA-T) ----> Glutamato

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 Terminal Pré-Sináptico
 Células da Glia  Produzem Glutamina
 Glutamina ----- Glutaminase ------> Glutamato

Transportadores Vesiculares de Glutamato (TVGlu) - Acondiciona o

Glutamato em Vesículas Pré-Sinápticas

Potencial de Ação - Promove o Influxo de Ca+ para a Fibra Pré-Sináptica, promovendo a fusão
das Vesículas contendo Glutamato com a Membrana Pré-Sináptica, e a Exocitose do Glutamato

Transportadores de Aminoácidos Excitatórios (TAE) - Transporta Glutamato da Fenda Sináptica

novamente para Neurônios Pré-Sinápticos ou para Células da Glia

Células da Glia

 Células da Glia - Possuem a enzima Glutamina Sintetase que converte o Glutamato em

Glutamina, que é então Recaptada por Células Pré-Sinápticas para nova conversão em
Glutamato
 Glutamato ------- Glutamina Sintetase (Células da Glia) ------> Glutamina

Receptores de Glutamato

Receptores Ionotrópicos

 AMPA - Ácido amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico

 Cainato
 NMDA - N-metil-D aspartato
 Localização - Córtex, Gânglios da Base, Vias Sensoriais
 Respostas Sinápticas Excitatórias Rápidas
 Receptor Ionotrópico Ativo - Alta permeabilidade a Cátions Cálcio [Ca+] e Sódio [Na+]

Receptor NMDA

 Receptor NMDA em Repouso - Poro do canal na membrana se encontra bloqueado por

Íons Magnésio [Mg2+]
 Despolarização da Membrana + Ligação do Agonista (Glutamato) ao Receptor NMDA
 Descola os Íons Magnésio [Mg2+], deixando os Receptores NMDA Ativos
 Receptor NMDA Ativo - Permite o Influxo de [Ca+]

Receptores Metabotrópicos

 Grupo I
 Localização - Terminal Pós-Sináptico
 Receptor Metabotrópico Ativo - Ativam Fosfolipase C (PLC) - Produz segundo mensageiro
IP³ - Aumentando o nível Intracelular de [Ca+]
 Grupo II e Grupo III
 Localização - Terminal Pré-Sináptico
 Receptor Metabotrópico Ativo - Inibem a Adenilil Ciclase - Diminuindo o AMPc Intracelular -
Diminuindo o nível Intracelular de [Ca+] - Diminuindo a Liberação de Glutamato

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 Função

 AMPA e Cainato - Neurotransmissão Excitatória Rápida

 NMDA e Metabotrópico - Transmissão mais Lenta; Alterações Adaptativas e Patológicas a
Longo Prazo (Plasticidade Sináptica), Potencial de Longa Duração Despolarizante (LTP) e
Depressão de Longa Duração (LTD); Excitoxicidade

Metabotrópicos
Grupo I Pós Sinápticos
mGluR1, mGluR5 Ativam Fosfolipase C (PLC) - Produzem IP³

Grupo II Pré-Sinápticos
mGluR2, mGluR3 Inibem Adenilil Ciclase - Diminuem o AMPc Intracelular
Grupo III Diminuem a Liberação de Glutamato
mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8
Ionotrópicos
AMPA Abrem Canais de Na+ - Despolarizam Neurônios
Ácido amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico Agonista de AMPA - Piracetam e Aniracetam
Cainato Usados na Demência
Repouso - Bloqueados por Íons Magnésio [Mg+]
Cotransmissor - Glicina ou D-Serina
NMDA - N-metil-D-aspartato Despolarização com Na+ - Abre Canais de Ca+
Antagonistas - Quetamina (Anestésico), Fenciclidina (Agente
Psicomimético), Dizocilpina (MK-801), Remacemida,
Gaciclidina (GK-11) e Memantina

Plasticidade Sináptica

 Potenciação a Longo Prazo

 Aprendizagem e Memória no Hipocampo
 Hiperalgesia

Transmissão Normal

 Apenas os Receptores AMPA são ativados

 Receptor AMPA - Ativado pelo Glutamato promove a abertura de Canais de [Na+], gerando
um Influxo de [Na+] e uma breve Despolarização da Fibra Pós-Sináptica

Após Série Condicionante

Receptores AMPA, NMDA e Metabotrópicos - Ativados

 Potencial de Ação - Promove o Influxo de Ca+ para a Fibra Pré-Sináptica, promovendo a fusão
das Vesículas contendo Glutamato com a Membrana Pré-Sináptica, e a Exocitose do Glutamato
 Glutamato na Fenda Sináptica
 Receptor AMPA - Ativado pelo Glutamato promove a abertura de Canais de [Na+],
gerando um Influxo de [Na+] e Despolarizando a Fibra Pós-Sináptica

Página 187
 Receptor NMDA - Em Repouso se encontra Bloqueado por Íons Magnésio [Mg2+]. Após a
Despolarização da Fibra Pós-Sináptica, ocorre o Deslocamento destes Íons [ Mg2+], Ativando
o Receptor NMDA, que permite então um Influxo de [Ca+]
 Receptor Metabotrópico - Ativado pelo Glutamato, Ativa a Fosfolipase C (PLC), que produz
os segundos mensageiros IP³ e DAG. O IP³ age aumentado o Ca+ Intracelular e o DAG ativa
a Proteína Quinase C (PKC)

 Aumento do [Ca+] Intracelular - Ativa Proteínas Quinases

 Quinases Ativas - Fosforilam o Receptor AMPA, aumentando a atividade deste
receptor
 Quinases Ativas - Alteram a Expressão Gênica, Aumentando a Transcrição de RNAm
para expressar uma Maior quantidade de Receptores AMPA na membrana
 Aumento do Ca+ Intracelular - Ativa a Óxido Nítrico Sintetase (NOS)
 Aumentando a Síntese e Liberação de Óxido Nítrico (NO
 Óxido Nítrico (NO) - Mensageiro Retrógado, que age na Fibra Pré-Sináptica,
Aumentado a Liberação de Glutamato

Excitoxicidade

 Neurotransmissão Excitatória Excessiva

 Presente em Doenças Neurodegenerativas, e até em Morte Neuronal como no
Acidente Vascular Cerebral (AVC)

Excitoxicidade - Mecanismo

Glutamato em Excesso na Fenda Sináptica

 Receptor AMPA - Ativado pelo Glutamato promove a abertura de Canais de [Na+],

gerando um Influxo de [Na+] e Despolarizando a Fibra Pós-Sináptica
 Receptor NMDA - Em Repouso se encontra Bloqueado por Íons Magnésio [Mg2+]. Após a
Despolarização da Fibra Pós-Sináptica, ocorre o Deslocamento destes Íons [ Mg2+], Ativando
o Receptor NMDA, que permite então um Influxo de [Ca+]
 Receptor Metabotrópico - Ativado pelo Glutamato, Ativa a Fosfolipase C (PLC), que produz
os segundos mensageiros IP³ e DAG. O IP³ age aumentado o Ca+ Intracelular e o DAG ativa
a Proteína Quinase C (PKC)

Aumento do [Ca+] Intracelular associado à Despolarização disseminada da membrana -

Promove a Liberação de Maiores quantidades de Glutamato
Aumento do [Ca+] Intracelular - Ativa Enzimas de Degradação Dependentes de Ca+, como
DNAases, Proteases, Fosfatases, Fosfolipases - Promovem Lesão Intracelular e da
Membrana
Aumento do [Ca+] Intracelular - Promove Lesão Mitocondrial - Provocando uma Liberação
de Fatores Pró-Apoptóticos e também provocando Lesão por Radicais Livres liberados da
Mitocôndria
Aumento do Ca+ Intracelular - Ativa a Óxido Nítrico Sintetase (NOS) - Aumentando a
Síntese de Óxido Nítrico (NO), que é um fator que medeia a Excitoxicidade e a Produção de
Radicais Livres

Página 188
  Memantina - Antagonista Não Competitivo dos Receptores de NMDA. Utilizado no
Tratamento da Doença de Alzheimer

Vias Glutaminérgicas

 Via do Córtex Pré-Frontal para o Tronco Cerebral

 Via Córtico-Estriada  Via Córtico-Talâmica
 Via Tálamo-Corticais  Via Córtico-Cortical
Vias Glutaminérgica - Córtex Pré-Frontal para o Tronco Cerebral

Esquizofrenia

 Esquizofrenia - Distúrbios da Percepção e Integração da Realidade

 Casos Severos - Prejuízo da Cognição e Motivação
 Hipótese - Hiperatividade Dopaminérgica

Regulação pelos Receptores NMDA da Via Dopaminérgica Mesolímbica - Inibição Tônica

 Neurônio Glutamatérgicos do Córtex Pré-Frontal - Liberam Glutamato que age sobre

Receptores NMDA, Estimulando Neurônios GABAérgicos no Tronco Cerebral
 Neurônios GABAérgicos Ativados - Atuam Inibindo Neurônios Dopaminérgicos
Mesolímbicos realizando uma Inibição Tônica

Hipofunção dos Receptores NMDA nas Projeções Corticais para o Tronco Cerebral -
Hiperatividade da Via Dopaminérgica Mesolímbica

 Neurônio Glutamatérgicos do Córtex Pré-Frontal - Liberam Glutamato que não

consegue agir sobre os Receptores NMDA Hipofuncionais, Não ativando os Neurônios
GABAérgicos no Tronco Cerebral
 Neurônios GABAérgicos Não Ativados - Deixam de realizar a Inibição dos Neurônios
Dopaminérgicos, deixando estes neurônios ativos
 Via Dopaminérgica Mesolímbica -Hiperativa

Neurotransmissão Envolvida

 Combinação da Hiperfunção da Dopamina (Aumento da Dopamina) e Hipofunção do

Glutamato (Diminuição do Glutamato) no Sistema Neuronal, juntamente com um
envolvimento pouco esclarecido dos Receptores da Serotonina ( 5HT2) e um Balanço entre
esses receptores com os Receptores Dopamínicos (D2)

Página 189
 4.5. Neurotransmissores - Sinapses Serotoninérgicas
Serotonina

 5-Hidroxitriptamina
 5-HT

Principais Fontes Endógenas de Serotonina

 Células Enterocromafins
 Sistema Nervoso Central - Neurônios Serotoninérgicos
 Plaquetas - Não sintetiza Serotonina, somente Capta e Armazena 5-HT

Síntese e Metabolismo - Serotonina (5-HT)

 L-Triptofano ----Triptofano Hidroxilase -----> L-5-Hidroxi-Triptofano

 L-5-Hidroxi-Triptofano ----(DAL-A) + Vitamina B6 (Cofator) ----> 5-Hidroxi-Triptamina (5-HT)
 Serotonina (5-HT) ---- MAO -----> 5-Hidroxindo-L-Alcetadeido
 5-Hidroxindo-L-Alcetadeido ------Aldeído Redutase ----> Ácido 5-Hidroxindolacético (5-HAA)

 L-Triptofano - Aminoácido Essencial proveniente da Dieta

 Ácido 5-Hidroxindolacético (5-HAA) - Metabólito da Serotonina que pode ser Dosado na Urina

Receptores Serotoninérgicos

Subtipo Transdução de Sinais Localização Função

5-HT1A Núcleos da Rafe, Hipocampo Auto-Receptores
5-HT1B Substância Negra
5-HT1D Proteína Gi - Inibição da Adenilil Ciclase Vasos Sanguíneos Cranianos Vasoconstrição
5-HT1E Córtex, Estriado -----------
5-HT1F Cérebro e Periferia
Plaquetas Agregação Plaquetária
5-HT2A Músculo Liso Contração
Proteína Gq - Ativação da Fosfolipase C (PLC) Córtex Cerebral Excitação Neuronal
5-HT2B Fundo Gástrico Contração

5-HT2C Plexo Coroide ------

5-HT3 Receptor Ionotrópico - Canal Iônico Nervos Periféricos Excitação Neuronal
Área Postrema
5-HT4 Proteína Gs - Ativação da Adenilil Ciclase Hipocampo Excitação Neuronal
Trato Gastrointestinal
5-HT5 (A, B) Proteína Gi - Inibição da Adenilil Ciclase Hipocampo Desconhecida

5-HT6 Proteína Gs - Ativação da Adenilil Ciclase Estriado Desconhecida

5-HT7 Proteína Gs - Ativação da Adenilil Ciclase Hipotálamo Desconhecida

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Receptor 5-HT1A

 Receptor 5-HT1A - Auto-Receptores Somatodendríticos

 Dificulta a Origem do Potencial de Ação na Região Somatodendrítica
 Serotonina age Modulando Negativamente (-)
 Efeito Inibitório - Diminui a Liberação de Serotonina

Receptor 5-HT1D

 Receptor 5 HT1D - Auto-Receptores Pré-Sinápticos

 Serotonina age Modulando Negativamente (-)
 Efeito Inibitório - Diminui a Liberação de Serotonina

Principais Ações da 5-HT

 Aumento da Motilidade Gastrointestinal

 Excitação Direta do Músculo Liso e Indireta Via Neurônios Entéricos
 Contração de outros Músculos Lisos - Brônquios, Útero
 Vasoconstrição (Direta) x Vasodilatação (Dependente do Endotélio)
 5-HT age Diretamente no Músculo Liso - Estimula Contração (Vasoconstrição)
 5-HT age no Endotélio Vascular - Estimula Dilatação do Músculo Liso Vascular (Vasodilatação)
 Agregação Plaquetária
 Estimulação de Terminações Nociceptivas Periféricas
 Excitação/Inibição de Neurônios no Sistema Nervoso Central (SNC)

Ações da 5-HT no Trato Gastrointestinal

Receptor Local Resposta

5-HT3 Células Enterocromafins Liberação da 5-HT
5-HT4 Inibição da Liberação de 5-HT
5-HT4 Células Ganglionares Entéricas Liberação de Acetilcolina
5-HT1A e 5-HT1P (Pré-Sinápticas) Inibição da Liberação de Acetilcolina
5-HT3 Células Ganglionares Entéricas Despolarização Rápida
5-HT1P (Pós-Sinápticas) Despolarização Lenta
5-HT2A Músculo Liso Intestinal
5-HT2B Músculo Liso, Fundo Gástrico Contração
5-HT4 Músculo Liso, Esôfago
Agregação Plaquetária

 Lesão Vascular  Agregação Plaquetária Inicial

 Liberação de 5-HT
 Receptor 5-HT2A (Plaquetas) - Agregação Plaquetária Acelerada
 Trombo
 Receptor 5-HT2A (Músculo Liso) - Vasoconstrição
 Hemostasia - Oclusão Vascular
 Receptor 5-HT1 (Endotélio Vascular) - Liberação Endotelial de Fatores de Relaxamento
do Endotélio (EDRF)
 Vasodilatação

Página 191
Possíveis Funções dos Receptores Pós-Sinápticos de Serotonina (5-HT)

5-HT1A - Ativa Proteína Gi

 Hormônios
 Depressão
 Ansiedade
 Cognição
 Inibição de Neurônios Piramidais Corticais

5-HT2A - Ativa Proteína Gq

 Sono
 Alucinações
 Inibição da Liberação de Dopamina
 Estímulo da Liberação de Glutamato
 Excitação de Neurônios Piramidais Corticais

5-HT2C - Ativa Proteína Gq

 Obesidade
 Humor
 Cognição
 Regulação da Liberação de Dopamina e Noradrenalina

5-HT3 - Canal Iônico operado pro Ligante

 Vômitos
 Regulação de Interneurônios Inibitórios

5-HT6 - Ativa Proteína Gs

 Memória de Longo Prazo

 Fatores Neurotróficos - BNDF

5-HT7 - Ativa Proteína Gs

 Ritmos Circadianos
 Humor
 Sono

Página 192
Ações Opostas sobre a Liberação de Dopamina

 Neurônio Serotoninérgico - Libera Serotonina

 Serotonina age sobre Receptores localizados no Neurônio GABAérgico e no Neurônio
Dopaminérgico

Receptor 5-HT2A - Freio de Dopamina - Inibe a Liberação de Dopamina

 Neurônio Serotoninérgico Ativo - Secreta Serotonina

 Serotonina age sobre Receptores 5-HT2A localizados nos Neurônios GABAérgicos e
Dopaminérgicos
 Neurônio GABAérgico Ativo - Estimulado pela ação da Serotonina em Receptores 5-HT2A -
Age liberando GABA e Inibindo o Neurônio Dopaminérgico
 Neurônio Dopaminérgico - Estimulado pela ação da Serotonina em Receptores 5-HT2A,
mas em contrapartida é Inibido pela ação do GABA liberado de Neurônios GABAérgicos
 Prevalece o Efeito de Inibição do Neurônio Dopaminérgico - Inibição da Liberação de
Dopamina

Receptor 5-HT1A - Acelerador da Dopamina - Estimula a Liberação de Dopamina

 Serotonina age sobre o Receptor 5-HT1A Pré-Sináptico - Localizado no Neurônio

Serotoninérgico
 Age Inibindo a própria Liberação de Serotonina do Neurônio Serotoninérgico
 Neurônio Serotoninérgico Inativo - NÃO Secreta Serotonina
 Neurônio GABAérgico - Não é estimulado a liberar GABA
 Neurônio Dopaminérgico - Não é Inibido pela Liberação de GABA, então fica Ativo e é
estimulado a liberar Dopamina

Condições Clássicas Associadas ao Distúrbio da Função Serotoninérgica

Receptor Distúrbio Clínico

5-HT1A Ansiedade, Depressão
5-HT1D Enxaqueca
5-HT2A/2C Enxaqueca, Depressão, Esquizofrenia
5-HT3 Vômitos induzidos por Quimioterapia
5-HT4 Distúrbios Gastrointestinais
Transportador da 5-HT Depressão, Distúrbio Obsessivo-Compulsivo, Distúrbio do Pânico,
Fobia Social, Distúrbio do Estresse Pós-Traumático

Receptor Fármaco Ação

5-HT1A Buspirona, Ipsaperona Agonista Parcial
5-HT1D Sumpatriptano Agonista
5-HT2A/2C Metissergida, Trazodona, Risperidona, Cetanserina Antagonista
5-HT3 Ondansetrona Antagonista
5-HT4 Cisaprida Agonista
Transportador da 5-HT Fluoxetina, Sertalina Inibidor

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Êmese

Estímulos - Dor, Visão e Odores Repulsivos; Fatores Emocionais

 Informações são transportadas por Neurônios Aferentes Sensitivos e Vias do SNC até
Centros mais altos do Sistema Nervoso Central (SNC)
 Estimulando Receptores Muscarínicos (Acetilcolina) localizados no Centro do Vômito

Estímulo - Cinetose

 Alterações no Ouvido Interno, no Labirinto envia estímulos aos Núcleos Vestibulares via
Receptores H1 e Receptores Muscarínicos
 Fármaco - Antagonistas do Receptores H1, Antagonistas do Receptores Muscarínicos
 Dos Núcleos Vestibulares são enviadas informações ao Centro da Zona de Gatilho que
chegam através dos Receptores D2 e 5-HT3
 Zona de Gatilho - Estimula Receptores Muscarínicos localizados no Centro do Vômito
 Fármaco - Antagonistas da Dopamina, Antagonistas 5-HT3

Estímulos - Toxinas Endógenas e Fármacos

 Provocam alterações no Sangue e Liberação de Agentes Emetogênicos como 5-HT,

Prostanóides e Radicais Livres
 Estes Estímulos são percebidos pelo Centro da Zona de Gatilho através dos Receptores D2
e 5-HT3
 Zona de Gatilho - Estimula Receptores Muscarínicos localizados no Centro do Vômito

Estímulos da Laringe e do Estômago

 Estimula Nervos Aferentes Viscerais via Receptores 5-HT3

 Fármaco - Antagonistas 5-HT3
 Nervos Aferentes Viscerais conduzem este estímulo até o Núcleo do Trato Solitário, que é
estimulado Via Receptores Receptores Muscarínicos e Receptores H1
 Núcleo do Trato Solitário - Estimula Receptores mAch localizados no Centro do Vômito
 Fármaco - Antagonistas do Receptores H1, Antagonistas do Receptores Muscarínicos

Centro do Vômito - Ativo (Estimulado)

 Age enviando informação para indução da Êmese através de Nervos para Receptores
Somáticos e Viscerais
 Fármaco - Antagonistas do Receptores Muscarínicos

Tratamento Farmacológico da Êmese

Antagonistas Seletivos 5-HT3

 Ondansetron  Tropisetron
 Granisetron  Dolasetron
Efeitos Colaterais
 Cefaleia  Desconforto Gastrointestinal

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Enxaqueca

Mecanismos Periféricos

5-HT - Age no Receptor 5-HT2 no Endotélio Vascular promovendo a Liberação de Óxido Nítrico

 Fármaco - Antagonistas 5-HT2

 Óxido Nítrico (NO) - Dilatação de Vasos Extracerebrais
 Óxido Nítrico (NO) - Sensibilização de Nervos Sensitivos
 Fármaco - Agonistas 5-HT1D
 Estes Fatores promovem uma Descarga em Nervos Sensitivos
 Descarga em Nervos Sensitivos - Promove a Liberação de Neuropeptídeos como o Peptídeo
Relacionado ao Gene da Calcitonina, e substância P
 Fármaco - Agonistas 5-HT1D
 Neuropeptídeos liberados estimulam a Neuroinflamação
 Neuroinflamação - Promove a Liberação de Mediadores Químicos, como Prostaglandinas e
Cininas
 Fármaco - Anti-Inflamatórios Não Esteroidais (AINES)
 Mediadores Químicos - Estimulam o Endotélio Vascular a liberar mais Óxido Nítrico (NO)
agravando a Descarga em Nervos Sensitivos

Mecanismos Centrais

 Descarga em Nervos Sensitivos - Provoca uma Sensibilização Central da Dor

 Fármaco - Agonistas 5-HT1D
 Associado a Depressão Alastrante que é provocada por Fatores Desconhecidos
 Provocam Dor e a Aura  Causando a Enxaqueca

Tratamento Farmacológico da Enxaqueca

Agudo Ação Efeitos Colaterais

Sumatriptano Vasoconstrição Coronariana, Arritmias
Naratriptano Menores Efeitos Colaterais que o
Agonistas 5-HT1D Sumatriptano
Zolmitriptano
Rizatriptano
Almotriptano
Ergotamina Vasoconstrição Periférica (+ Vasos
Agonista Parcial 5-HT1D Coronários), Náuseas e Vômitos,
Contração Uterina
Profilaxia
Metissergida Náuseas e Vômitos, Diarreia, Fibrose
Antagonistas 5-HT2 retroperitoneal/mediastínica
Pizotifeno Ganho de Peso, Efeitos Antimuscarínicos
Ciproeptadina Ganho de Peso, Sedação (Antagonista H1)

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 Propriedade dos Alcaloides do Esporão do Centeio

Fármaco Receptor 5-HT Receptor α -Adrenérgico Receptor de Contração Uterina

Dopamina
Ergotamina Agonista Parcial Agonista Parcial (Vasos), Inativa ++
5-HT1 Antagonista (Outros
Locais)
Diidroergotamina Antagonista/ Agonista Antagonista Inativa +
Parcial 5-HT1
Ergometrina Antagonista/ Agonista Antagonista Fraco / Fraca +++
Parcial 5-HT1 (Fraco) Agonista Parcial
Bromocriptina Inativa Antagonista Fraco Agonista / Agonista -
Parcial
Metissergida Antagonista/ Agonista - - -
Parcial 5-HT2

Fármaco Usos Efeitos Colaterais

Ergotamina Enxaqueca Êmese, Vasoconstrição (Evitar na
Presença de Doença Vascular Periférica, e
Evitar na Gravidez
Diidroergotamina Enxaqueca Menos Êmese do que a Ergotamina
Ergometrina Prevenção da Hemorragia Pós-Parto
Bromocriptina Doença de Parkinson, Distúrbios Êmese
Endócrinos
Metissergida Síndrome Carcinoide, Profilaxia da Fibrose retroperitoneal/ mediastínica e
Enxaqueca Êmese

Síndrome do Cólon Irritável

 Episódios de Diarreia que se contrapõem a episódios de Constipação Intestinal

 Sintomas - Náuseas e Vômitos, Desrregulação do Peristaltismo Intestinal

 Antagonistas 5-HT3 - Ondansetron

 Objetivo - Diminuir Vômitos e Náuseas
 Agonista 5-HT4 - Tegaserod
 Objetivo - Regulação do Peristaltismo

Síndrome Carcinóide

 Associado ao Tumor Maligno das Células Enterocromafins

 Produtor de Vários Hormônios - Principalmente 5-HT

Sintomas

 Rubor  Broncoconstrição
 Diarreia  Tonteira
 Hipotensão  Desmaio
 Comportamento Psicótico

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Diagnóstico

 Níveis Elevados de 5-HIAA na Urina - Metabólito do metabolismo da Serotonina

Tratamento - Antagonistas 5-HT2

 Ciproeptadina  Metissergida

Ansiedade

Distúrbios da Ansiedade

 Distúrbio da Ansiedade Generalizada - Contínua, sem foco

 Síndrome do Pânico - Medo Opressivo, Descarga Adrenérgica
 Fobias
 Distúrbio do Estresse Pós-Traumático

Tratamento

 Buspirona
 Agonista Parcial 5-HT1A
 Inicio do Efeito Tardio - Mecanismos Indiretos ?
 Ineficaz na Síndrome do Pânico

Efeitos Colaterais

 Náuseas  Tonteira  Cefaleia

Benzodiazepínicos - Provocaram maiores Efeitos Colaterais de Sedação, Perda da Coordenação
Motora, Síndrome da Abstinência

Depressão

Fisiologicamente

 Neurônio Pré-Sináptico Serotoninérgico e Neurônio Pré-Sináptico Adrenérgico

 Fenda Sináptica - Liberando Quantidades Normais de Neurotransmissores (Serotonina
e Noradrenalina) na Fenda Sináptica
 Estimulando Neurônios Pós-Sinápticos

Depressão

 Neurônio Pré-Sináptico Serotoninérgico e Neurônio Pré-Sináptico Adrenérgico

 Disponibilidade Reduzida de Neurotransmissores (Serotonina e Noradrenalina) na
Fenda Sináptica
 Causando a Depressão

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 Grupo Exemplos Ação Efeitos Colaterais
Antidepressivos Imipramina Inibem a Recaptação de Sedação, Hipotensão
Tricíclicos Amitriptilina 5-HT e Noradrenalina Postural, Constipação,
(ADT) Nortriptilina Boca Seca / Visão
Clomipramina Embaçada, Risco de
Arritmias, Convulsão
Inibidores Seletivos Fluoxetina Altamente Seletivos 5-HT Náusea, Insônia,
da Recaptação de Fluvoxamina (Mais Prescritos) Disfunção Sexual
Serotonina Paroxetina
(ISRS) Citalopram
Sertralina
Inibidores da Tranilcipromina Diminuem a Degradação Hipotensão Postural,
Monoaminoxidase Isocarboxazida das Monoaminas Ganho de Peso, Agitação,
(I-MAO) Moclobemida (MAO-A) Insônia, Risco
Hepatotóxico

Fluoxetina

Fluoxetina - Inibidor Seletivo da Recaptação de Serotonina + Antagonista 5-HT2C

Desinibidor da Noradrenalina e Dopamina no Córtex Pré-Frontal

 Centros Neurotransmissores do Tronco Cerebral - Núcleo Magno da Rafe

 Neurônio Serotoninérgico - Secreta Serotonina que age sobre Receptores 5-HT2C
 Neurônio GABAérgico - Estimulado pela ação da Serotonina em Receptores 5-HT2C -
Libera GABA
 Locus Ceruleus
 Neurônio Adrenérgico - Inibido pela ação do GABA, provoca a Não Liberação de
Noradrenalina no Córtex Pré-Frontal
 Área Tegmental Ventral (VTA)
 Neurônio Dopaminérgico - Inibido pela ação do GABA, provoca a Não Liberação de
Dopamina no Córtex Pré-Frontal

Fluoxetina - Inibidor Seletivo da Recaptação de Serotonina + Antagonista 5-HT2C

 Centros Neurotransmissores do Tronco Cerebral -Núcleo Magno da Rafe

 Neurônio Serotoninérgico - Secreta Serotonina que não consegue agir sobre
Receptores 5-HT2C
 Fluoxetina - Inibe a ação de Serotonina sobre os Receptores 5-HT2C em Neurônios
GABAérgicos
 Neurônio GABAérgico - Inativo, NÃO secreta GABA
 Locus Ceruleus
 Neurônio Adrenérgico - Ativado, provoca a Liberação de Noradrenalina no Córtex Pré-
Frontal
 Área Tegmental Ventral (VTA)
 Neurônio Dopaminérgico - Ativado, provoca a Liberação de Dopamina no Córtex Pré-
Frontal

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5. Referências Bibliográficas
BRUNTON L. L.; CHABNER B. A.; KNOLLMANN B. C. - As Bases
Farmacológicas da Terapêutica de Goodman & Gilman- Porto Alegre, 12° Ed.,
Editora Artmed, 2012.

HALL J. E. & GUYTON - Tratado de Fisiologia Médica - Rio de Janeiro, 12° ed.,
Elsevier, 2011.

HARRISON - Medicina Interna - Rio de Janeiro, 16° ed., Editora Mc Gay Hill,
2005.

MOORE K. L; DALLEY A. F; AGUR A. M. R. - Anatomia Orientada para a

Clínica - Rio de Janeiro, 6° ed., Guanabara Koogan, 2012.

NETTER F. H. - Atlas de Anatomia Humana - Rio de Janeiro, 5° ed., Elsevier,

2011.

PORTO C. C. & PORTO A. L. - Semiologia Médica - Rio de Janeiro, 7° ed.,

Guanabara Koogan, 2014.

RANG H. P.; DALE M. M.; RITTER J. M.; FLOWER R. J.; HENDERSON G. -

Farmacologia - Rio de Janeiro, 7° Ed., Elsevier, 2012.

ROBBINS & COTRAN - Bases Patológicas das Doenças - Rio de Janeiro, 8° ed.,
Elsevier, 2010.

STAHL S. M. - Psicofarmacologia - Bases Neurocientíficas e Aplicações

Práticas - Rio de Janeiro, 3° Ed., Guanabara Kogan, 2010.

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