Chefe do Grupo: Prof. Dr.

João Carlos Belloti

Chefe do Departamento: Prof. Dr. Fernando Baldy dos Reis

Vice-Chefe: Prof. Dr. Marcus Vinicius Malheiros Luzo
Embriologia da extremidade
superior
Orientadora: Dra Rebeca Furukava
Residente: Marcelo Cortês Cavalcante
 Introdução
• Anomalias congênitas acomete 1-3% dos nascidos vivos
• 10% desses com anomalias do membro superior
• Anormalidade cardíaca: má formação congênita mais comum
• Membros superiores: 2º lugar
• Maior parte ocorre espontaneamente ou são herdadas
• Poucas são teratogênicas
• Avanços recentes no entendimento da formação do membro superior
são relacionados ao melhor entendimento da embriogênese
 Embriogênese
• O broto do membro surge com 26 dias após fertilização quando o
embrião tem 4 mm de comprimento
• O broto rapidamente se desenvolve até o 47º dia: 20mm de
comprimento
• 53º dia: 22-24mm – dedos estão completamente separados
• 8 semanas após fertilização: embriogênese completa e todas as
estruturas do membro completas
• A maioria das anomalias dos membro superiores ocorrem entre 4-8
semanas
• Após 8 semanas as estruturas presentes aumentam, se diferenciam e
maturam
• O broto do membro se origina de um crescimento do mesoderma no
ectoderma que o cerca
• 2 fontes de células migram de sua origem para o broto em
crescimento
• Células da placa lateral do mesoderma: osso, cartilagem e tendão
• Células do mesoderma somático: músculos, nervos e vasos
• 3 centros de sinalização (grupo de células) que controlam o
crescimento espacial do membro
• Crista ectodérmica apical (AER) – proximal para distal
• Zona de atividade polarizada (ZPA) – antero-posterior
• Centro Wingless – dorso ventral

• Os 3 centros são interdependentes: perda de um sinal resulta no

comprometimento de todo o sistema
• Morte programada de células (apoptose) desempenha um papel
importante no desenvolvimento do membro
• Fragmentação do DNA e fagocitose por células fagocíticas
• BMPs: proteínas morfogenéticas do osso
• Reconhecidas pelo seu papel de condrogênese e osteogênese
• Disparam mecanismos de apoptose no mesenquima interdigital para
produzirem dedos separados
• Se bloqueada: apoptose bloqueada - sindactilia
 Desenvolvimento proximal distal
• O membro se desenvolve de proximal para distal – ombro, cotovelo,
punho
• Esse progresso é controlado pela crista ectodérmica apical (AER)
• Camada espessa de ectoderma que se condensa sobre o broto
• Secreta fatores de crescimento de fibroblastos
• Diferenciação do mesoderma em diferentes estruturas
 Desenvolvimento proximal distal
• Deficiência fatores de crescimento de fibroblastos
• Deficiências transversas
• Geralmente esporádicas
• Teratogênica: quando múltiplos membros são envolvidos
 Desenvolvimento antero-posterior
• O membro também se desenvolve em um sentido antero-posterior ou
radio-ulnar
• A ZPA (zona de atividade polarizada) se localiza na margem posterior
do broto e regula o crescimento AP
• Molécula sinalizadora: sonic hedgehog
• Polariza o membro em uma margem radial e uma margem ulnar
 Desenvolvimento antero-posterior
• Transporte da ZAP ou proteína sonic hedgehog causa duplicação em
espelho do aspecto ulnar do membro (mão em espelho)
• Extensão da duplicação é dose dependente
• Explica os diferentes fenótipos de mão em espelho
• tempo de exposição a essa proteína determina a identidade do dedo
• Indicador e dedo médio: menos tempo
• Quinto dedo: mais tempo
 Desenvolvimento dorso-ventral
• Não é tão bem compreendido
• Diferenciação entre polpa e unha
• Controlado pela sinalização Wnt
• Encontra-se no ectoderma dorsal
• Produz o fator de transcrição Lmx-1
• Induz o mesoderma a “dorsalizar”
• Na parte volar: sinalização Wnt é bloqueada pelo gene En-1 (Engrailed-1)
 Desenvolvimento dorso-ventral
• Deficiências da Wnt são raras
• Geralmente esporádicas
• Perda da Lmx-1 está associada a síndrome unha-patela
Desenvolvimento sistema musculo-esquelético
• Blastema muscular:
• forma músculos
• localizado na periferia, onde tensão de oxigênio é maior
• são formados sequencialmente, de proximal para distal
• Blastema condrogênico:
• forma ossos
• localizado centralmente, onde a tensão de oxigênio é relativamente baixa
• Formados de proximal para distal, com a cartilagem sendo ossificada para a
formação de osso
Desenvolvimento sistema musculo-esquelético
• Articulações são formadas entre dois blastemas (interzona)
• Capsula articular envolve a interzona e o blastema dessa região é
submetido a um processo de cavitação produzindo o espaço articular
• Falha nesse processo: sinostose
• na ausência de movimento o espaço é infiltrado por tecido fibroso,
como na artrogripose
 Anormalidades genéticas e moleculares
• O eixo espacial do desenvolvimento do membro é apenas um aspecto
da formação.
• Mutações que codificam proteínas de sinalização
• receptor moléculas
• fatores de transcrição
• Genes HOX e T-box codificam fatores de transcrição crucial para a
formação de membros
 Anormalidades genéticas e moleculares
• Mutação no gene HOX (atua no desenvolvimento antero-posterior)
• Simpolidactilia
• Síndrome mão-pé-genitália
• Madelung
• Discondrosteose de Leri-Weil
 Anormalidades genéticas e moleculares
• Os genes T-box: família de transcrição que governa o
desenvolvimento de membros e sistemas orgânicos
• expressão alterada: afeta o desenvolvimento anteroposterior (radioulnar) do
membro
• Síndrome de Holt-Oram (defeito cardíaco associado a deficiência radial)
• Autossomica dominante
• Fator de transcrição Tbx5
 Anormalidades genéticas e moleculares
• família de BMPs é expressa no membro em desenvolvimento
• proteína morfogenética óssea parece fundamental ao comprimento digital
durante a embriogênese
• Deficiência: braquidactilia

• Alguns autores (Daluiski et al – 1999) acreditam que a não-expressão

desses BMPs possam causar polidactilia
• Células remanescentes podem originar um dedo extra
 Considerações sistêmicas
• Erros que afetam a formação de membros também pode atrapalhar a
formação dos outros sistemas
• Deficiência radial: afetam outros sistemas
• Deficiência ulnar: geralmente isolada
• Identificar anomalias que ocorrem isoladamente X anomalias
associadas a doenças sistêmicas é mandatório
• Quantidades variáveis ​de genes e danos moleculares resultam em
inúmeros fenótipos diferentes