UNIVERSIDADE ESTADUAL DO PIAUÍ - UESPI

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE – CCS

DEPARTAMENTO DE MEDICINA

GRADUAÇÃO EM MEDICINA

CAMILA SANTANA DE CARVALHO

DANIELE RIBEIRO CÂMARA

DANILO RAFAEL DA SILVA FONTENELE

GILVANDER CÉSAR MARTINS

PAULO HENRIQUE SPÍNDOLA SILVA

REGINALDO RODRIGUES DOS SANTOS FILHO

RESENHA DO ARTIGO:

“INFLAMAÇÃO NA DOENÇA RENAL CRONICA: PAPEL DAS

CITOCINAS”

TERESINA – PI
2018
 CAMILA SANTANA DE CARVALHO

DANIELE RIBEIRO CÂMARA

DANILO RAFAEL DA SILVA FONTENELE

GILVANDER CÉSAR MARTINS

PAULO HENRIQUE SPÍNDOLA SILVA

REGINALDO RODRIGUES DOS SANTOS FILHO

RESENHA DO ARTIGO: INFLAMAÇÃO NA DOENÇA RENAL

CRONICA: PAPEL DAS CITOCINAS

Trabalho apresentado ao Curso de

Graduação em Medicina da Universidade
Estadual do Piauí, como requisito avaliativo
da disciplina Imunologia e alergologia –
Semestre 2017/2.
Docente: Profº Bernardo Melo

TERESINA – PI
2018
 VIANA, H.R. et al. Inflamação na doença renal crônica: papel de citocinas.
J BrasNefrol, v.33, n.3, p.351-364, 2011.

1- INTRODUÇÃO

A doença renal crônica (DRC) tem aumentado em todo o mundo, sobretudo

em função do aumento global na prevalência da hipertensão arterial sistêmica
(HAS), do diabetes mellitus (DM) e da obesidade. A DRC é caracterizada pela
progressiva fibrose glomerular e/ou túbulo-intersticial, lesão capilar peritubular por
hipóxia e perda de funcionamento dos néfrons por esclerose glomerular e atrofia
tubular. Nesse processo fisiopatológico de progressão da lesão renal tem sido cada
vez mais detectada a participação dos mecanismos inflamatórios.
O estado inflamatório crônico observado na DRC se associa à elevação dos
níveis séricos de proteínas inflamatórias de fase aguda, como a proteína C reativa
(PCR), e de uma variedade de mediadores imuno-inflamatórios, tais como citocinas,
componentes do sistema de complemento, prostagladinas e leucotrienos. A
deterioração da função renal tem sido associada ao aumento dos níveis séricos de
PCR, de citocinas e dos receptores solúveis para estas citocinas nos diferentes
estágios da DRC. Dentre as citocinas pró- inflamatórias que têm sido associadas à
fisiopatologia da doença renal destacam-se a interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-
6) e o fator de necrose tumoral-α (TNFα).

2.CITOCINAS E QUIOMICINAS.

As citocinas são importantes proteínas solúveis secretadas por alguns tipos

celulares do organismo e atuam como mensageiros do sistema imune. Elas recebem
nomes específicos dependendo do local de síntese e atuação; assim, as quimiocinas
são citocinas que desempenham importante papel no movimento de leucócitos
através da quimiotaxia, além de atuarem na degranulação dos leucócitos e ação pró-
angiogênica. As quimiocinas são divididas em induzíveis e constitutivas. As primeiras
são sintetizadas por mecanismos de quebra da homeostase; as constitutivas têm
função de movimento de leucócitos e formação de órgãos linfoides secundários.
 O papel das citocinas e quimiocinas nos mecanismos de lesão ao tecido renal
está associado ao fato de que elas estimulam multiplicação das células tubulares e
intersticiais, síntese de espécies reativas de oxigênio, possuem funções pró-
coagulantes e induzem aumento da expressão de moléculas de adesão e lipídeos
biologicamente ativos. Além disso, as citocinas também estão associadas à ativação
do sistema renina angiotensina.

3. OBESIDADE, DOENÇA RENAL CRÔNICA E INFLAMAÇÃO.

A obesidade contribui para a doença renal ao passo que o acúmulo de

lipídeos nos macrófagos pode induzir a inflamação responsável pelas mudanças
fisiopatológicas no rim. Citocinas pró-inflamatórias, como o inibidor da ativação do
plasminogênio-1 (PAI-1), a quimiocinaMCP-1 e a resistina foram associadas às
lesões renais, pois estão aumentadas em pacientes com síndrome metabólica e
também foram relacionadas à resistência à insulina, lipoproteínas circulantes
elevadas, aterogênese e trombogênese. A expressão aumentada de PAI-1 tem
atividade de lesão por recrutar as células inflamatórias e inibir a degradação de
MEC, o que eleva os riscos para fibrose renal. Além disso, pacientes obesos exibem
elevada produção de espécies reativas de oxigênio, o que pode contribuir para a
lesão renal, uma vez que o nível aumentado de colesterol induz a formação de
superóxido.

4. SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA, DOENÇA RENAL CRÔNICA E

INFLAMAÇÃO.

O Sistema renina angiotensinaparticipa da sinalização celular das citocinas,

modulando a resposta inflamatória associada a progressão da doença renal e a
suscetibilidade para a disfunção cardiovascular. Variações genéticas da via SRA-
Citocinas podem desencadear expressão alterada de citocinas inflamatórias
resultando em progressão da doença renal e no aparecimento de alterações
cardiovasculares em pacientes com DRC (Doença Renal Crônica).
Estudos detectaram superexpressão de TNF α, IL-6, IL-1 no tecido adiposo de
camundongos com superexpressão de angiotensinogênio. De outra sorte,
mostraram também que a Ang II é capaz de ativar celular tubulares ou glomerulares
e induzir liberação de TGF-β, MCP-1/CCL2, que tem implicância no tônus vaso
motor e na proliferação celular. Por outro lado, ensaios experimentais e estudos
clínicos, demonstraram que a inibição do ECA quanto o bloqueio dos receptores
angiotensinérgicos tipo I (AT1) retardam a progressão da doença renal, controlando
a HAS, e por sua ação anti-inflamatória, anti-proliferativa e antioxidante, bem como
também estão associados a uma redução dos níveis de TGF-β1 em pacientes
transplantados renais e com nefropatia diabética, e a uma redução dos níveis
urinários de MCP-1/CCL2, melhorando a função renal. O Bloqueio de Ang II também
tem implicação na redução da excreção urinaria de albumina, sem impactos
negativos nos níveis pressórica e excreção total de proteínas.
As causas da DRC podem ser congênitas ou adquiridas. As congênitas mais
relevantes são as malformações dos rins e do trato urinário, por que são mais
frequentes, e produzir DRC precocemente (primeiros meses de vida), causando
lesões quando associadas obstrução do trato urinário, ou ainda, conforme
descobertas recentes, mesmo após alivio do processo obstrutivo, em decorrência de
inflamação, fibrose intersticial e atrofia tubular, as duas ultimas mais freqüentes e
mediadas por citocinas (TNF-α, TGF-β1). No caso da lesão obstrutiva, morte celular
por apoptose, inflamação e fibrose intersticial são os processos fundamentais. Com
a lesão, as células epiteliais infrarregulam o fator de crescimento epidérmico e
ativam o SRA, que vão estimular a produção de TGF-β1 e a geração de EROs,
levando ao recrutamento de macrófagos e produção de MCP-1/CCL2, moléculas de
adesão e TNF-α. Esta sequência de eventos resulta em atrofia tubular e lesão de
capilares peritubulares e glomérulos. O aumento de TGF-β1 também contribui para
fibrose túbulo-intersticial, com ativação do fator NF-kb, que gera deposição de MEC.
Modelo experimental indica que a inibição de ECA ou bloqueio do receptor AT1
atenua a lesão renal, reforçando papel da AngII na progressão da DRC nas
nefropatias obstrutivas.

5. INFLAMAÇÃO NAS GLOMERULOPATIAS.

As pesquisas já têm sedimentado que existe uma relação profunda entre a

glomerulopatia e o processo inflamatório. Também está bem evidenciado que as
doenças glomerulares são uma causa relativamente rápida de perda da função
renal, quando comparadas como outros agentes etiológicos da doença renal crônica.
 No processo inflamatório, são diversos mecanismos que estão relacionados à
lesão renal como, por exemplo, a ativação da cascata de complemento e liberação
de mediadores e a lesão medida por células (observada principalmente na
hipersensibilidade tardia). Em todos os processos em que se observa a lesão do
glomérulo devido à ocorrência da inflamação, há presença de mediadores como
citocinas, quimiocinas e espécies reativas ao oxigênio e estes irão causar uma
amplificação da resposta inflamatória, com a ativação de linfócitos e neutrófilos.
Outra via importante na lesão é a ativação das células mesangiais que, com a
ação dos mediadores, sofrem transformação fenotípica e se transformam em
fibroblastos que secretam mediadores, proteases, vasodilatadores que, atuando em
conjunto ampliam a lesão local, inclusive no endotélio.
A lesão endotelial, por sua vez, desencadeia o processo de adesão
intercelular principalmente devido à produção de moléculas como o PAI-1. O
processo inflamatório como um todo, conduz à hipóxia local e perda de
funcionamento dos néfrons por esclerose glomerular e atrofia tubular.

6. CITOCINAS E QUIMIOCINAS COMO BIOMARCADORES DA DOENÇA

RENAL CRÔNICA.

A família da IL-1 e a IL-6 consistem emcitocinas pró-inflamatórias

relacionadas a DRC. Os níveis plasmáticos dessas citocinas demonstram relação
com o estabelecimento de glomerulopatias e mortalidade na DRC. A IL-1 é
considerada um mediador da fibrose túbulo-instersticial. Enquanto a IL-6 induz a
produção de anticorpos e de proteínas de fase aguda, estimula a proliferação de
células renais mesangiais e é implicada na glomerulopatia proliferativa mesangial.
Contudo ainda existem controvérsias quanto a relação dos níveis de IL-6 e nefrite
em casos de lupús.
A IL-8/ CXCL8 é abordada por seu efeito quimioatraente para neutrófilos. A
excreção urinária de IL-8/CXCL8 relaciona-se à atividade inflamatória renal, isto
evidencia-se pela elevação em pacientes portadores de determinadas doenças
renais, bem como pela redução desses níveis em períodos de remissão. A elevação
está presente nasnefropatias(por IgA e diabética) e na síndrome nefrótica.
Entretanto, em estudos de casos de lúpus essa relação não ficou bem estabelecida.
 O TNF-α é uma citocina pró-inflamatória que se associa à fibrose intersticial
pela diferenciação de miofibroblastos e ativação do NF-κB. Experimentos
corroboram tal afirmação ao demonstrar que a deficiência ou inibição de TNF-α
atenuam o desenvolvimento das lesões glomerulares e que ocorre um aumento da
excreção urinária de TNF-α em crianças com síndrome nefrótica.
Os TGF-β pertencem à superfamília TGF-β pelas isoformas homólogas β1, β2
e β3, todos com efeitos fibrogênicos. Entretanto o TGF-β1 é a isoformamais
expressa pelo sistema imunológico, sendo o responsável pela mediação dos efeitos
do TGF-β2 e do TGF-β3 e érelacionado à progressão da lesão renal através da
expansão da matriz extracelular e fibrose tecidual. Foram detectados aumentos da
expressão e dos níveis séricos e urinários dessa citocina em pacientes com doenças
ou disfunções renais. O efeito benéfico de anticorpos anti-TGF-β1 em modelos de
uropatia obstrutiva e glomerulopatias ratificam a participação TGF-β1 na progressão
da DRC.
A MCP-1/CCL2, pertencente à família CC, está envolvida em diversos
processos como por exemplo: estimula liberação de histamina por basófilos, recruta
macrófagos e participa de fases iniciais e da progressão da lesão túbulo-intersticial
renal. Atualmente têm-se mostrado o papel dessa quimiocina em DRC de diversas
etiologias, ela gera fibrose túbulo-intersticial pelo recrutamento de macrófagos e a
consequente liberação de TGF-β1. Evidências tem mostrado sua atuação nos
quadros de pacientes com alterações glomerulares pela deposição de matriz
extracelular e na proteinúria.
Além disso a MCP-1/CCL2 relaciona-se em nefropatias por IgA no qual
encontra-se aumentado e níveis urinários estão maiores em pacientes com diabetes
tipo 2, e aumenta com o avançar do estágio de nefropatia. Estudos tem mostrado
que a inibição dessa quimiocina atenua nefrite intersticial, lesão tubular e fibrose por
proteinúria. Já em relação a doenças autoimunes, a MCP-1/CCL2 é sugerida como
biomarcador da nefrite lúpica por Li et al. e Rovin et al. segere que seja um
biomarcador de lúpus no geral, sem necessidade de acometimento renal.

7. CONCLUSÃO.
 O artigo nos permitiu concluir que na população adulta, há evidências de
ativação do sistema imune em estágios precoces da DRC. Níveis elevados de PCR
foram associados a todas as causas de mortalidade em pacientes nos estágios 3 e 4
de DRC.Foi também detectada associação entre os níveis de PCR e citocinas pró-
inflamatórias, especialmente IL-6.
Algumas citocinas, bem como o estresse oxidativo, a inflamação e a
disfunção endotelial estão relacionadas ao estabelecimento da doença renal crônica.
Com base nos diversos modelos experimentais, e resultados das pesquisas
apontadas no estudo em análise, fora constatado uma forte conexão entre o sistema
renina angiotensina e o processo inflamatório e sua capacidade de influenciar na
progressão da doença renal crônica e nefropatia obstrutiva. De outra sorte, restou
evidenciado também o enorme potencial terapêutico no uso de inibidores de ECA e
receptores AT1 e da Ang II na redução de níveis de TGF-β1, MCP-1/CCL2, no caso
da nefropatia obstrutiva, a própria atenuação da lesão renal, melhorando
significativamente a função renal, e, desta forma, representando mais uma
estratégia de melhoramento dos tratamentos de pacientes que sofram com estas
patologias
Quanto a participação das citocinas nas glomerulopatias , o desenvolvimento
de antagonistas que conduzam a um bloqueio do processo de sinalização celular,
com diminuição na produção de determinadas citocinas (como a IL-1) representa um
importante avanço no desenvolvimento de tratamentos mais específicos e efetivos
para as glomerulopatias. As glomerulopatias oferecem, portanto, uma vasta área de
pesquisa em Biologia Molecular, principalmente na compreensão sobre a
participação das citocinas no desencadeamento de glomerulares iniciais e o melhor
método para suprimi-las e evitar a ocorrência das lesões
Por fim, fica claro a importância da MCP-1/CCL2 na DRC das mais variadas
etiologias, vista sua capacidade de fibrose túbulo-intersticial. Ademais, sua pesquisa
é altamente relevante no caso de doenças autoimunes, por exemplo, em que se
sugere ser um biomarcador, podendo se tornar um possível alvo terapêutico