SÍNDROME NEFRÍTICA - Glomerulonefrite Difusa Aguda (GNDA) Causas de síndrome nefrítica

Conjunto de sinais e sintomas que surgem quando um indivíduo tem

os seus glomérulos renais envolvidos por um processo inflamatório
agudo. Esta “inflamação” dos glomérulos pode ocorrer de forma
idiopática, como doença primária dos rins, ou ser secundária a
alguma doença sistêmica, como infecções e colagenoses. A
síndrome nefrítica clássica, também denominada Glomerulonefrite
Difusa Aguda (GNDA), tem como protótipo a Glomerulonefrite Pós-
Estreptocócica (GNPE).
O quadro básico é caracterizado por hematúria (estigma da
síndrome), proteinúria subnefrótica (menor que 3,5 g em 24h),
oligúria, edema e hipertensão arterial. A redução do débito urinário
provoca retenção volêmica, justificando o edema generalizado e a
hipertensão arterial. Por vezes, surge também azotemia (retenção
de ureia e creatinina), quando há queda significativa na taxa de
filtração glomerular (< 40% do normal).
A hematúria tem origem nos glomérulos comprometidos, sendo o
sinal mais característico e mais comum da síndrome nefrítica,
devendo ser esperada na imensa maioria das vezes, na forma macro
ou microscópica. A hematúria é detectada pelo exame do sedimento
urinário (EAS).
As hematúrias de origem glomerular possuem características
microscópicas especiais, que as diferenciam das hematúrias que se
originam em outros locais que não os glomérulos, como as que
resultam de lesões nos túbulos, pelve renal, ureteres, bexiga,
próstata e uretra. Quando as hemácias encontradas no sedimento
urinário são de origem glomerular, elas estão quase sempre Em termos de patogenia, mais de 70% dos casos de GNDA são
deformadas, fragmentadas e hipocrômicas, num fenômeno decorrentes da deposição glomerular de Imunocomplexos,
conhecido como dismorfismo eritrocitário. contendo imunoglobulinas (IgG, IgM ou IgA) e fatores do
Mas por que a hematúria da Glomerulonefrite Aguda acaba sendo complemento (C3). Tais imunocomplexos aparecem na biópsia
composta por hemácias dismórficas? A hematúria de origem renal, quando se faz a imunofluorescência indireta. Possuem o
glomerular resulta da migração de hemácias através de “rupturas” aspecto granular. Menos de 30% dos casos de síndrome nefrítica
ou “fendas” que surgem nas alças capilares dos glomérulos aguda cursam sem imunocomplexos na biópsia, sendo, portanto,
“inflamados” – as hemácias vão do interior dos glomérulos para o casos de glomerulonefrite pauci-imune, geralmente relacionados à
sistema tubular, e se deformam ao passarem por estes poros positividade do autoanticorpo ANCA.
estreitos. Além do dismorfismo eritrocitário e da presença de
cilindros hemáticos, o sedimento urinário da síndrome nefrítica GLOMERULONEFRITE AGUDA PÓS-ESTREPTOCÓCICA
comumente revela piúria (leucocitúria) e cilindros leucocitários, Em crianças, a GNPE é a causa mais frequente de GNDA!
deixando evidente a natureza inflamatória do processo. A Atualmente, a maioria dos casos (cerca de 97%) acontece em países
eliminação destes cilindros celulares na urina é um indício pobres, onde a taxa de incidência fica entre 9,5 e 28,5 casos por
importante de que a lesão renal se localiza no parênquima renal 100.000 hab/ano. Já nos países ricos a incidência desta condição
(glomérulos ou túbulos). No caso dos cilindros hemáticos, a apresentou uma queda vertiginosa nas últimas três décadas, ficando
localização da injúria, até se prove o contrário, é glomerular. abaixo de 0,5 casos por 100.000 hab/ano.
A proteinúria é outro achado comum da GNDA, aparecendo em
função de alguns fenômenos, como alterações da permeabilidade e DEFINIÇÃO E ETIOLOGIA
rupturas mecânicas na parede dos glomérulos comprometidos. Diz- A GNPE deve ser encarada como uma sequela renal tardia de uma
se que há proteinúria quando os níveis de proteína na urina infecção por cepas específicas do estreptococo beta-hemolítico do
ultrapassam 150 mg/ dia. Na síndrome nefrítica pura, esta grupo A (ou Streptococcus pyogenes).
proteinúria não costuma atingir níveis acima de 3,5 g/dia As chamadas cepas “nefritogênicas” podem estar presentes numa
(considerados “nefróticos”), e, tipicamente, é do tipo não seletiva. piodermite estreptocócica, como impetigo crostoso ou erisipela (M-
A oligúria deve ser entendida como resultante do prejuízo da tipos 47, 49, 55, 57, 60), ou numa faringoamigdalite (M-tipos 1, 2, 4,
superfície de filtração dos glomérulos, devido, principalmente, à 12, 18, 25). A cepa mais comumente envolvida na GNPE pós-
invasão pelas células inflamatórias e à contração do espaço impetigo é o M-tipo 49, e a mais relacionada à GNPE pós-
mesangial. Como os glomérulos filtram menos, sobrevêm retenção faringoamigdalite passa a ser o M-tipo 12. O risco de GNDA após
hidrossalina e, nos casos mais graves, azotemia. uma estreptococcia (“taxa de ataque”) oscila em torno de 15%,
A retenção volêmica provoca hipertensão arterial e edema variando de 5% (cepas orofaríngeas) até 25% (M-tipo 49 cutâneo). O
generalizado (anasarca). Uma prova de que o edema da síndrome período de incubação (infecção-nefrite), quando a via é a orofaringe,
nefrítica é decorrente da retenção renal primária é a presença de costuma ficar entre 7-21 dias (média: 10 dias), enquanto para a via
níveis plasmáticos de renina consistentemente baixos. Por ser cutânea fica entre 15-28 dias (média: 21 dias). Embora possa
nefrogênico, o edema também acomete a região periorbitária. acometer indivíduos de qualquer idade, a GNPE é tipicamente uma
doença de crianças e adolescentes, ocorrendo mais frequentemente
entre 2 e 15 anos, acompanhando a epidemiologia da
estreptococcia: faixa pré-escolar (2-6 anos) para a piodermite e faixa
escolar e adolescência (6-15 anos) para a infecção orofaríngea. A
incidência é maior em meninos do que meninas (2:1).
PATOGÊNESE
O mecanismo fisiopatogênico da GNPE envolve deposição de
imunocomplexos nos glomérulos do paciente, o que ativa a cascata
do complemento resultando em inflamação local. Existem quatro
modos pelos quais os glomérulos podem ser “atacados” por
imunocomplexos: (1) deposição de imunocomplexos circulantes,
formados no sangue por anticorpos do paciente + antígenos
estreptocócicos; (2) formação de imunocomplexos in situ, isto é,
antígenos estreptocócicos circulantes são “aprisionados” pela
membrana basal glomerular, com posterior ligação de anticorpos do
paciente; (3) reação cruzada de anticorpos anti-estreptococo
produzidos pelo paciente com constituintes normais do glomérulo
(mimetismo molecular); (4) alterações moleculares em antígenos do
glomérulo, tornando-os imunogênicos. De acordo com os estudos
mais recentes, o principal mecanismo na maioria dos casos de GNPE
parece ser a formação de imunocomplexos in situ, em consequência
à deposição glomerular de antígenos estreptocócicos circulantes.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Apesar de representar o grande protótipo das glomerulonefrites
agudas, sabe-se hoje em dia que a maioria dos portadores de GNPE
é na realidade assintomática. Um estudo revelou que boa parte dos
pacientes desenvolve apenas alterações laboratoriais subclínicas
(ex.: micro-hematúria dismórfica), enquanto uma pequena parcela
do total evolui com manifestações clínicas significativas.
Os pacientes sintomáticos em geral apresentam os sinais e sintomas
clássicos de uma síndrome nefrítica. A apresentação típica se faz
com o início abrupto de hematúria macroscópica, oligúria, edema e
hipertensão arterial, acompanhada de mal-estar e sintomas
gastrointestinais vagos (como dor abdominal e náuseas), e dor
lombar bilateral por intumescimento da cápsula renal. O paciente
refere urina “presa” e “escura”. A hematúria macroscópica de
origem glomerular possui tonalidade acastanhada, que pode ser
confundida com colúria, além de não apresentar coágulos. Difere da
hematúria vermelho-vivo, com coágulos, proveniente do trato
urinário (bexiga, ureter, pelve renal).
A hematúria é um achado sempre presente na GNPE, porém, na
maioria das vezes é apenas microscópica. Apesar de ser considerada
um achado típico, a hematúria macroscópica só é observada em 30-
50% dos casos.
A oligúria é detectada em até 50% dos pacientes, sendo inferior a
200 ml/dia em 15% dos casos. O edema é muito comum (cerca de
2/3 dos casos) e tende a ocorrer precocemente na evolução do
quadro (na maioria das vezes o paciente já tem edema quando
procura o médico). Inicialmente é periorbitário e matutino, mas
pode se tornar grave e evoluir para anasarca. A hipertensão arterial
também é comum, ocorrendo em 50-90%. É volume-dependente. É
considerada grave em 50% e pode evoluir para encefalopatia
hipertensiva em um pequeno percentual (5-10%). A congestão
volêmica sintomática, levando ao edema agudo de pulmão, é outra
complicação temida da GNPE. A hipercalemia pode ocorrer em
alguns pacientes, pelo hipoaldosteronismo hiporreninêmico.
A queda na TFG resulta em hipervolemia (HAS, edema), o que tende
a reduzir a secreção de renina, causando um estado de
hipoaldosteronismo (e consequentemente uma diminuição da
capacidade de excretar potássio).
A função renal é comprometida em até metade dos casos, podendo
haver moderada retenção de escórias nitrogenadas (aumento de
ureia e creatinina). No entanto, um aumento rapidamente
progressivo provocando uremia é raro (1% dos casos). A proteinúria
subnefrótica é comum e cerca de 5-10% dos pacientes evolui para a
faixa nefrótica (maior que 3,5 g/1,73m 2 /24h em adultos ou 50
mg/kg/dia em crianças), experimentando uma superposição entre as
duas síndromes, principalmente durante a resolução da nefrite.
DIAGNÓSTICO
Como é o protótipo das glomerulonefrites agudas, qualquer
paciente que desenvolva síndrome nefrítica deve ser sempre
suspeitado para GNPE, especialmente na faixa etária entre 2-15
anos.
Diante de um paciente com síndrome nefrítica, a primeira ação
diagnóstica deve ser no sentido de tentar encontrar, pela anamnese
e exame físico, a presença de manifestações extrarrenais que
possam indicar uma etiologia específica (como rash malar e artrite,
para o lúpus eritematoso). Caso a síndrome nefrítica seja a única
condição do paciente, o médico deve seguir meticulosamente o
algoritmo diagnóstico da GNPE:
1) Questionar o paciente sobre faringite ou piodermite recente.
2) Verificar se o período de incubação é compatível.
3) Documentar a infecção estreptocócica através do laboratório*.
4) Demonstrar uma queda transitória típica de complemento**,
com um retorno ao normal em no máximo oito semanas, a contar
dos primeiros sinais de nefropatia.
(*) A documentação laboratorial de uma infecção estreptocócica
deve ser feita pela cultura (de pele ou orofaringe) e pela dosagem
quantitativa dos títulos de anticorpos anti-exoenzimas
estreptocócicas. Existem cinco anticorpos principais: (1)
antiestreptolisina O (ASLO ou ASO), (2) anti- -DNAse B, (3) anti-NAD,
(4) anti-hialuronidase (AHase), (5) antiestreptoquinase (ASKase).
(**) Na GNPE, temos queda do C3 e do CH50 (atividade hemolítica
total do complemento), mas o C1q e o C4 permanecem normais ou
discretamente reduzidos. Isso mostra uma ativação preferencial da
via alternativa do complemento (“via do C3”), em detrimento da via
clássica (“via do C4”). Em outras causas de glomerulite em que
também há ativação do complemento (como o lúpus), tanto o C3
quanto o C4 são igualmente consumidos.
A confirmação diagnóstica de GNPE requer evidências claras de
infecção estreptocócica. Como a cultura (de pele ou orofaringe)
pode estar negativa no momento em que a GNPE se manifesta (pois
a GNPE é uma complicação tardia da infecção), a dosagem
quantitativa de anticorpos anti-exoenzimas estreptocócicas acaba se
tornando o método mais sensível para cumprir este pré-requisito
diagnóstico.
Na GNPE pós-faringoamigdalite o anticorpo mais encontrado é o
ASLO ou ASO (em 80-90% dos casos), seguido pelo anti-DNAse B (em
75% dos casos). Os níveis de ASLO geralmente se elevam de 2-5
semanas após a infecção estreptocócica, decaindo ao longo de
meses. Curiosamente, na GNPE-pós-impetigo o ASLO é, com
frequência, negativo, sendo positivo em somente 50% dos casos. A
explicação é: existem oxidases no tecido subcutâneo que inativam
rapidamente esta exoenzima estreptocócica, não dando tempo para
que o sistema imune se “sensibilize” contra tal antígeno. Assim, no
impetigo, o melhor anticorpo (o mais sensível) passa ser o anti-
DNAse B, detectado em 60-70% dos casos, seguido pelo anti-
hialuronidase.
Atualmente já existe um teste rápido capaz de detectar a presença
de anticorpos contra TODAS as cinco exoenzimas estreptocócicas
através de uma única reação de aglutinação – o Streptozyme Test.
Caso positivo, este teste confirma a ocorrência de infecção
estreptocócica recente com sensibilidade de 95% para
faringoamigdalite e 80% para piodermite.
Devemos ter em mente que, se houver forte suspeita diagnóstica e
um anticorpo estiver ausente, deve-se solicitar a pesquisa dos
outros anticorpos contra enzimas estreptocócicas, de modo a
aumentar a sensibilidade do exame sorológico.
A queda do complemento (C3 e CH50) constitui achado laboratorial
obrigatório para o diagnóstico, porém é importante reconhecer que
se trata de uma alteração inespecífica, já que pode ocorrer também
em outras causas de glomerulonefrite difusa aguda, como a
glomerulonefrite membranoproliferativa e o lúpus eritematoso
sistêmico. A grande utilidade da dosagem de complemento sérico
reside em seu acompanhamento evolutivo: a GNPE é uma forma
autolimitada de GNDA, sendo esperada a normalização do
complemento em, no máximo, oito semanas (na maioria dos casos o
complemento normaliza antes de duas semanas). As demais formas
de GNDA que também consomem complemento de um modo geral
são glomerulopatias crônicas em que o complemento permanece
reduzido por mais de oito semanas.
Em resumo, o diagnóstico de GNPE deve ser suspeitado em todo
paciente que desenvolva síndrome nefrítica aparentemente
“idiopática”, que tenha uma história de infecção estreptocócica com
período de incubação compatível, e no qual se possa,
laboratorialmente, confirmar a infecção e documentar níveis séricos
de C3 transitoriamente reduzidos (máx. oito semanas).
Não é necessária a realização de uma biópsia renal para confirmação
de GNPE nos pacientes que preenchem os critérios acima.
Entretanto, esta será indicada caso estejam presentes aspectos
ATÍPICOS que sugiram outra glomerulopatia que não a GNPE.
Indicações clássicas de biópsia renal na suspeita de GNPE
A Tabela anteriormente citada, contém as indicações mais clássicas
de biópsia renal na GNPE, presentes em compêndios norte-
americanos de pediatria e nefrologia. Entretanto, o Tratado da
Sociedade Brasileira de Pediatria traz indicações um pouco
diferentes.
Indicações de Biópsia Renal na suspeita de GNPE, segundo a SBP
A biópsia renal será indicada somente nos casos suspeitos de GNPE
que estão “estranhos”, isto é, casos que não evoluem através do
curso clínico previsível dessa doença. Tais pacientes podem ter
recebido um diagnóstico inicial incorreto de GNPE, e têm, na
realidade, grande chance de possuir outra doença (em particular a
GNMP).
Qual seria o aspecto histopatológico de uma GNPE, caso se optasse
pela biópsia confirmatória?
Microscopia Óptica: padrão de glomerulonefrite proliferativa-
difusa, isto é, a maioria dos glomérulos (> 50%) apresenta infiltrado
inflamatório, com neutrófilos e mononucleares invadindo o
mesângio e as alças capilares (proliferação endocapilar). Em 5% dos
casos observa-se a formação de crescentes no espaço de Bowman, o
que indica pior prognóstico. Este último padrão é mais comum em
adultos.
Imunofluorescência: padrão de glomerulite por imunocomplexos –
existem depósitos granulares de IgG/C3 nas paredes dos capilares
(endocapilares) e no mesângio.
Microscopia Eletrônica: a microscopia eletrônica revela o aspecto
mais característico da GNPE – as “corcovas” ou “gibas”, que são
nódulos subepiteliais eletrodensos formados por depósitos de
imunocomplexos. Também podemos encontrar nódulos
subendoteliais igualmente compostos por imunocomplexos. A
quantidade desses nódulos se correlaciona diretamente com a
gravidade das manifestações clínicas e, na medida em que os
nódulos desaparecem, o paciente evolui com melhora.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Os principais diagnósticos diferenciais da GNPE são outras doenças
que cursam com síndrome nefrítica e hipocomplementemia:
1- Outras glomerulonefrites pós-infecciosas (ex.: endocardite
bacteriana subaguda)
2- Glomerulonefrite lúpica,
3- Glomerulonefrite Membranoproliferativa (GNMP), também
chamada de GN mesangiocapilar.
A GNMP deve ser suspeitada caso haja proteinúria na faixa
nefrótica, ou caso a hipocomplementemia persista por mais de oito
semanas (ambas indicações de biópsia na GNDA).
É importante ter em mente que as manifestações renais que
ocorrem durante uma infecção, geralmente, representam a
exacerbação de uma glomerulopatia crônica preexistente, como a
doença de Berger ou nefropatia por IgA. Assim, é preciso diferenciar
as doenças glomerulares pós-infecciosas específicas (como a GNPE)
do papel inespecífico de muitas infecções (principalmente virais),
que exacerbam condições renais crônicas, muitas vezes silentes. Tais
exacerbações são geralmente caracterizadas por um aumento
transitório (ou mesmo surgimento) de proteinúria e hematúria, no
curso de uma infecção, sem que haja um período de incubação
compatível. Outro dado essencial para a diferenciação com doença
de Berger é que esta última NÃO CONSOME COMPLEMENTO.
TRATAMENTO
O tratamento da GNPE consiste em medidas de suporte, com
repouso durante a fase inflamatória aguda. A chave para o controle
da congestão volêmica é a restrição de água e sódio. Os diuréticos
de alça (furosemida, ácido etacrínico) são as drogas de escolha para
o tratamento do edema, da congestão volêmica e da hipertensão. Se
a pressão arterial não for controlada com essas medidas,
acrescentam-se outros anti-hipertensivos como bloqueadores dos
canais de cálcio (ex.: nifedipina), vasodilatadores (ex.: hidralazina)
ou inibidores da enzima conversora de angiotensina (ex.: captopril).
Vale frisar que estes últimos devem ser feitos com muito cuidado,
pelo risco de hipercalemia secundária ao hipoaldosteronismo
hiporreninêmico que acompanha a GNPE. O nitroprussiato de sódio
é indicado nos casos de encefalopatia hipertensiva. A hemodiálise
(com ultrafiltração) será indicada na vigência de síndrome urêmica,
bem como para tratar a congestão volêmica grave refratária à
terapia medicamentosa.
Tratamento de suporte para a GNPE
A terapia imunossupressora não tem papel confirmado no
tratamento da GNPE, porém, pode ser tentada empiricamente (ex.:
pulsos de metilprednisolona intravenosa) nos raros pacientes que
evoluem com a síndrome de Glomerulonefrite Rapidamente
Progressiva (GNRP = “crescentes em mais de 50% dos glomérulos na
biópsia renal”).
Está indicado usar antimicrobianos na GNPE? A GNPE não é uma
infecção, e sim uma complicação tardia de uma infecção
estreptocócica.
(1) A antibioticoterapia precoce, frente a um quadro de infecção
estreptocócica (faringite ou dermatite), previne o aparecimento de
GNPE? Resposta: NÃO.
(b) Existe benefício com o uso de antibióticos para a GNPE
estabelecida? Resposta: NÃO.
(c) Está indicado o tratamento com antibióticos para aqueles que se
apresentam com GNPE? Resposta: SIM.
A antibioticoterapia não previne nem influencia o andamento de
uma GNPE, mas deve ser indicada em todos os portadores de GNPE
que têm evidências de colonização persistente pelo estreptococo
beta-hemolítico do grupo A (ex.: cultura de pele ou orofaringe
positiva no momento do diagnóstico). O objetivo não é solucionar
nem melhorar o quadro agudo de glomerulite, mas sim eliminar da
orofaringe (ou pele) as cepas “nefritogênicas” do estreptococo,
evitando uma possível recidiva futura, além de reduzir a transmissão
para contactantes suscetíveis.
(d) Existe, assim como na febre reumática, a necessidade de
utilizarmos antibioticoprofilaxia periódica para todos os que algum
dia desenvolveram um episódio de GNPE? Resposta: NÃO.
Indivíduos com história pessoal de GNPE não estão sob maior risco
de desenvolver um novo episódio do que a população geral, e a
GNPE, ao contrário da febre reumática, não deixa sequelas. Logo,
um segundo ou terceiro episódios teriam a mesma expectativa de
morbidade que o primeiro, não havendo benefício confirmado na
literatura com a antibioticoprofilaxia.
PROGNÓSTICO
Noventa por cento dos pacientes recuperam completamente o
volume urinário em até sete dias e, mesmo que tenha sido
necessário fazer diálise durante a fase aguda, a tendência é a
melhora substancial dos sintomas congestivos (edema, hipertensão)
em 1-2 semanas, sem nenhum tratamento específico.
Por outro lado, deve-se saber que as alterações do sedimento
urinário, especialmente a hematúria e a proteinúria, PODEM
persistir por até 1-2 anos e 2-5 anos, respectivamente, como
achados laboratoriais isolados (alguns autores afirmam que uma
proteinúria discreta poderia persistir por até 7-10 anos). Na maioria
das vezes, entretanto, o normal é que tanto a hematúria quanto a
proteinúria se resolvam dentro de 6-8 semanas. De uma forma geral
podemos descrever a história natural da GNPE destacando o tempo
máximo esperado para a reversão de cada achado:
- Oligúria: até 7 dias.
- Hipocomplementenemia: até 8 semanas.
- Hematúria microscópica: até 1-2 anos.
- Proteinúria subnefrótica: até 2-5 anos (ou 7-10 anos, segundo
alguns autores).
Uma minoria dos pacientes (1-5% dos casos) evolui de forma
desfavorável, em particular os adultos de maior idade. A explicação
é que estes indivíduos desenvolvem com mais frequência lesões
glomerulares muito graves (ex.: GNRP), o que resulta em
glomeruloesclerose global irreversível (isto é, todo o tufo capilar é
“esclerosado”). Se um grande número de glomérulos for assim
perdido, os glomérulos remanescentes acabam sendo
“sobrecarregados”, o que leva à chamada Glomeruloesclerose
Segmentar Focal (GESF) “secundária”. Tais indivíduos evoluem com
proteinúria progressiva, podendo atingir a faixa nefrótica. Logo, uma
proteinúria na faixa nefrótica é sempre um importante fator
ominoso no paciente com história prévia de GNPE.
SÍNDROME NEFRÓTICA
A síndrome nefrótica é caracterizada pela presença de proteinúria
maciça, edema, hipoproteinemia e dislipidemia. Proteinúria maciça
é definida como uma excreção urinária acima de 3,5 g de proteína
por 1,73 m2 de superfície corporal em 24 horas ou acima de 50
mg/kg de peso em 24 horas. A síndrome nefrótica acomete tanto
adultos quanto crianças, sendo causada por doenças primariamente
renais (síndrome nefrótica idiopática ou primária) ou por diversas
outras doenças (síndrome nefrótica secundária). A síndrome
nefrótica primária ou idiopática é a mais frequente tanto em adultos
quanto em crianças. Em adultos, apenas 20%-25% dos casos são de
síndrome nefrótica secundária (diabetes melito, lúpus eritematoso
sistêmico, amiloidose, infecções bacterianas e virais, neoplasias,
medicamentos, entre outros).
As doenças renais que causam síndrome nefrótica primária são
glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF), glomerulonefrite
membranosa idiopática (GNMI), alterações glomerulares mínimas
(AGM), glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) e mais
raramente glomerulonefrite por IgA (GNIgA).
O processo patológico básico é completamente diferente daquele
da síndrome nefrítica, ou seja, o mais importante aqui não é a
invasão glomerular por células inflamatórias (glomerulite), mas sim
uma grave alteração na permeabilidade dos glomérulos, que passam
a não ser mais capazes de reter as macromoléculas, especialmente
as proteínas.
Embora não façam parte da definição da síndrome, as alterações do
sedimento urinário do tipo hematúria microscópica, dismórfica e
cilindros hemáticos podem ser detectadas em algumas
glomerulopatias nefróticas. A função renal costuma estar
relativamente preservada no momento da apresentação e
geralmente não há oligúria. A hipertensão arterial é um achado
variável, dependendo do tipo de glomerulopatia, não fazendo
também parte da síndrome. O edema é comum, mas tem origem em
mecanismos patogênicos completamente distintos dos da GNDA.
Nas fases iniciais da síndrome nefrótica, as principais complicações
são infecções, trombose venosa ou arterial e insuficiência renal
aguda. Pacientes que não respondem ou não utilizam os protocolos
de tratamento específicos da glomerulonefrite podem permanecer
durante meses ou anos em “estado nefrótico” sob risco de
desenvolver tais complicações. Adicionalmente, outras
complicações podem ocorrer, como hiperlipidemia, desnutrição,
insuficiência renal crônica pela má evolução da glomerulonefrite,
alteração de várias funções endócrinas e distúrbios
hidroeletrolíticos, entre outras. As principais infecções bacterianas
que acometem pacientes nefróticos são peritonite espontânea,
infecções cutâneas e pneumonia. Complicações tromboembólicas,
principalmente trombose venosa, são vistas em até 40% dos
pacientes adultos. As mais frequentes são trombose de veia renal
(29%), tromboembolia pulmonar (17%-28%) e trombose venosa
profunda de membros inferiores (11%), podendo ocorrer ainda em
outros leitos vasculares. A trombose arterial também se verifica em
adultos, sendo o acidente vascular cerebral isquêmico uma
complicação com elevada morbimortalidade. Em adultos, a presença
de síndrome nefrótica aumenta o risco de doença arterial
coronariana em quatro vezes em relação a controles pareados para
idade e sexo.
Insuficiência renal nos pacientes com síndrome nefrótica pode
ocorrer de forma aguda ou em função da evolução progressiva da
doença renal intrínseca. Entre as possíveis causas de insuficiência
renal aguda encontram-se hipovolemia, que pode ser devida ao uso
de diuréticos, emprego de medicamentos nefrotóxicos e, mais
raramente, trombose de veias renais.
A evolução para insuficiência renal crônica (IRC) depende do tipo
histológico da doença primária renal e da resposta ao tratamento.
Em torno de 50% dos pacientes com GESF ou GNMP evoluem para
IRC em 10 anos, havendo ainda a possibilidade de recorrência nos
pacientes submetidos a transplante renal. Nos casos de GNMI,
observa-se remissão espontânea em 20%-30% dos casos e outros
20%-40% evoluem para IRC em 5 a 10 anos. O tipo AGM raramente
evolui para IRC progressiva. Entretanto, independentemente do tipo
histológico, pacientes com proteinúria nefrótica (acima de 3,5 g/dia)
têm risco 35% maior de evoluir para IRC em 2 anos quando
comparados a pacientes com proteinúria não nefrótica (abaixo de
2,0 g/dia), nos quais o risco é de apenas 4%. A lesão estrutural do
rim é atribuída à passagem das proteínas pelo mesângio glomerular
e pelo interstício renal que, associado a alterações da hemodinâmica
glomerular, a secreção de citocinas e a fatores de crescimento,
resulta em glomeruloesclerose, fibrose intersticial e atrofia tubular
progressivas.
Características da Síndrome Nefrótica
DIAGNÓSTICO
O achado clínico mais característico é edema, que se apresenta
inicialmente de forma insidiosa, evoluindo posteriormente para
edema generalizado. Na fase inicial, algumas manifestações clínicas
decorrem de complicações comuns, como perda aguda da função
renal, fenômenos tromboembólicos e infecções. Na avaliação inicial,
a história e o exame clínico bem elaborados permitem levantar
suspeitas de potenciais causas secundárias, como diabetes, lúpus,
infecções virais ou bacterianas, uso de medicamentos, neoplasias,
etc.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
- Proteinúria nefrótica: excreção urinária acima de 3,5 g de proteína
por 1,73 m2 de superfície corporal em 24 horas ou acima de 50
mg/kg de peso em 24 horas. A relação proteína/creatinina em
amostra aleatória de urina igual ou acima de 3 tem sensibilidade em
torno de 90%, em qualquer nível de função renal, para o diagnóstico
de “proteinúria nefrótica”.
- Hipoproteinemia: albumina sérica abaixo de 3 g/dl.
- Dislipidemia: elevação dos níveis de colesterol total ou do
colesterol de baixa densidade (LDL) ou de triglicerídios, presente na
grande maioria dos pacientes nefróticos.
- Diagnóstico histopatológico: em todos os casos de síndrome
nefrótica primária e na maioria dos casos de síndrome nefrótica
secundária, a punção biópsia renal percutânea deve ser feita, pois o
exame histopatológico define, além da etiologia, o planejamento
terapêutico e o prognóstico.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Outros exames são necessários para excluir condições ou doenças
sistêmicas subjacentes, como diabetes melito, hepatites virais,
soropositividade para HIV, sífilis e colagenoses, como lúpus
eritematoso sistêmico, crioglobulinemia e vasculites sistêmicas
ANCA positivas (granulomatose de Wegener, poliarterite
microscópica). Como o diagnóstico definitivo da glomerulopatia é
estabelecido pelo exame histopatológico de material obtido por
biópsia renal, é necessária a realização de hemograma, de provas de
coagulação e de exame de imagem renal pré-biópsia. O exame
comum de urina é fundamental para estabelecer a atividade da
doença. Seguemse os exames que contemplam o diagnóstico
daquelas condições ou doenças: hemograma, plaquetas, creatinina
sérica, glicemia, exame comum de urina, tempo de protrombina,
tempo de tromboplastina parcial, anti-HIV, HBsAg, anti-HCV, VDRL,
fator antinuclear, anti-DNAds, complemento (C3, C4), crioglobulinas,
anticorpo anticitoplasma de neutrófilo (ANCAc e ANCAp) e
ultrassonografia renal.
TRATAMENTO
O tratamento da síndrome nefrótica consiste de medidas gerais e de
medidas específicas, selecionadas de acordo com o tipo de doença
primária renal. As medidas gerais incluem restrição de sal, uso
judicioso de diuréticos para tratamento do edema, de inibidores da
enzima conversora da angiotensina para redução da proteinúria, de
estatinas para tratamento da dislipidemia. O tratamento da doença
primária renal será definido a partir do resultado da biópsia renal e
fundamenta-se no emprego de corticosteroide e outros
medicamentos imunossupressores. O tratamento é definido
conforme o diagnóstico histopatológico.
 Glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF)
A opção terapêutica inicial é prednisona, com índices de resposta
(remissão parcial ou total da proteinúria) de 40%-50% em estudos
de séries de casos, sendo que a falha na resposta está associada a
maior risco de evolução para insuficiência renal crônica. Em caso de
recidiva, pode-se empregar novo curso de corticosteroide. Nos casos
de recidivas frequentes, resistência ao tratamento com
corticosteroide, dependência do corticosteroide ou efeitos
colaterais que limitem seu uso, estão indicadas ciclosporina ou
ciclofosfamida; nesses casos recomenda-se a redução de dose do
corticosteroide para no máximo 15 mg/dia. Ensaio clínico
randomizado que comparou a associação ciclosporina e prednisona
contra placebo e prednisona, houve aumento significativo na taxa
de remissão (12% de remissão completa e 57% de remissão parcial
comparados a 4% de remissão parcial no grupo placebo), além da
prevenção do declínio da função renal. No entanto, a taxa de
recidiva após a suspensão do tratamento foi elevada, em torno de
60%, dado que também foi verificado em outros estudos. Em
relação ao tratamento da GESF, o índice de remissão da proteinúria
elevou-se significativamente após o prolongamento do uso da
prednisona de 8-12 para no mínimo 16 semanas, pois pacientes
adultos em geral respondem mais tardiamente do que crianças.
 Glomerulonefrite membranosa idiopática (GNMI)
A variabilidade da história natural da glomerulonefrite membranosa
idiopática e os resultados de diferentes ensaios clínicos tornam seu
tratamento um tema controverso. Em ensaios clínicos
randomizados, não houve evidência de benefício do uso isolado de
prednisona em relação à remissão ou redução do risco de
desenvolvimento de insuficiência renal, mesmo quando avaliados
conjuntamente em meta-análise. O tratamento com clorambucil e
prednisona em meses alternados, durante 6 meses, foi avaliado em
ensaio clínico randomizado que demonstrou maior taxa de remissão
e de preservação da função renal em relação ao grupo controle, com
um seguimento médio de 31 meses. No seguimento posterior, ao
longo de 10 anos, a probabilidade de remissão parcial ou completa
foi de 83% no grupo tratado e de 38% no grupo controle, e a
probabilidade de sobrevida sem diálise foi de 92% no grupo tratado
e de 62% no grupo controle. Em outro estudo, o tratamento com
clorambucil e prednisona foi superior ao com prednisona isolada
quanto à indução de remissão; no entanto, após 4 anos, não houve
diferença significativa entre os grupos. Os mesmos autores
compararam posteriormente o uso de clorambucil ou ciclofosfamida
em associação com prednisona. Não foi encontrada diferença
significativa em relação à taxa de remissão ou ao nível de função
renal, mas houve menor incidência de efeitos adversos com
ciclofosfamida (4,5%) em relação a clorambucil (12%), o que torna
ciclofosfamida o citotóxico mais indicado atualmente quando
corticosteroide alternado com um medicamento citotóxico por 6
meses é prescrito, conduta adotada por este PCDT para os casos de
médio ou alto risco de progressão para insuficiência renal. Outros
estudos, porém, não mostraram benefícios com a utilização de
fármacos de ação citotóxica. Em duas meta-análises, a utilização de
ciclofosfamida foi associada a maior taxa de remissão, mas não foi
observada diferença significativa em relação à preservação da
função renal. Ensaio clínico randomizado comparou o início precoce
de imunossupressão (ciclofosfamida por 12 meses e
corticosteroides) ao início após sinais de deterioração da função
renal em pacientes de alto risco para insuficiência renal crônica
terminal. Observou-se redução da duração da fase nefrótica, mas
não houve benefício sobre a preservação da função renal, de forma
que a decisão sobre o início precoce deve ser individualizada. O uso
da ciclosporina em pacientes com glomerulonefrite membranosa
sem resposta à terapia com corticosteroide foi avaliado em ensaio
clínico randomizado. O grupo que recebeu ciclosporina e prednisona
apresentou maior taxa de remissão em relação ao grupo prednisona
e placebo, sem diferença em relação à função renal. Revisão recente
sobre o tema concluiu que os tratamentos da nefropatia
membranosa idiopática apresentam problemas como: a) não serem
efetivos em todos os pacientes; b) resultarem mais em remissão
parcial do que total da proteinúria; c) apresentarem uma proporção
significativa de efeitos adversos; e d) mostrarem uma ocorrência
significativa de recidivas após a interrupção do tratamento.
Entretanto, a taxa de remissão parcial ou completa da síndrome
nefrótica por glomerulonefrite membranosa atingiu até 83% em
estudo de série de casos.
 Alterações glomerulares mínimas ou lesões mínimas
(AGM)
Há poucos estudos sobre o tratamento das alterações glomerulares
mínimas em adultos. A seleção dos fármacos e a base científica para
sua indicação no adulto têm como referência os estudos realizados
em crianças que apresentam síndrome nefrótica idiopática (mais de
90%), a maioria por lesões mínimas. Segue-se então a mesma linha
de tratamento adotada em nefrologia pediátrica. A opção inicial é
prednisona, mas, para pacientes adultos, o critério de
corticorresistência só fica estabelecido após 16 semanas de
tratamento em doses plenas. As ciclofosfamida e ciclosporina estão
indicadas para os casos de recidivas frequentes, resistência,
dependência ou efeitos colaterais com o tratamento com
prednisona em dose máxima de até 15 mg/dia. O uso desses
imunossupressores na corticorresistência ou corticodependência
tem baixo nível de evidência a seu favor, mas pode ser justificado
diante da tendência de progressão para insuficiência renal crônica
na ausência de controle da síndrome nefrótica.
 Glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP)
Os estudos sobre tratamento da GNMP primária são por demais
heterogêneos e envolvem pequeno número de pacientes. A
incidência da doença é menor do que a dos demais tipos
apresentados anteriormente. Os estudos divergem em relação aos
tipos de GNMP incluídos, à idade dos pacientes, às definições de
resposta ao tratamento, duração do tratamento e ao tempo de
seguimento. O tratamento inicial da glomerulonefrite
membranoproliferativa idiopática em adultos envolve o uso de
prednisona ou da associação de ácido acetilsalicílico (AAS) e
dipiridamol. Inexistem estudos controlados sobre o uso da
prednisona em adultos. Sua utilização está baseada em estudos em
crianças, nos quais foi demonstrada melhora da proteinúria e da
função renal. A associação de AAS e dipiridamol foi avaliada em
ensaio clínico randomizado contra placebo que evidenciou melhora
da proteinúria e preservação da função renal ao longo de 1 ano de
tratamento. Em outro estudo, com 3 anos de seguimento, houve
melhora da proteinúria sem evidência de benefício quanto à função
renal. Entretanto, a avaliação conjunta dos estudos não mostra um
benefício consistente em relação à preservação da função renal,
embora possa haver redução do grau de proteinúria. Assim, não é
recomendado o uso de AAS e dipiridamol como terapia alternativa
ao corticosteróide na GNMP. O tratamento com ciclosporina e
ciclofosfamida foi relatado em estudos de séries de casos, com e
sem associação com prednisona, com melhora da proteinúria e da
função renal, mas o nível de evidência é baixo até o momento,
sendo reservado aos casos graves de progressão rápida. O conjunto
das evidências atuais sugere que o impacto do tratamento com
prednisona na GNMP sobre a função renal a longo prazo é pequeno,
podendo ocorrer eventos adversos importantes (por exemplo:
infecções, leucopenia, maior incidência de sangramento com os
antiadesivos plaquetários). Quando a GNMP tem uma apresentação
rapidamente progressiva, a ciclofosfamida pode ser utilizada, em
associação com corticosteroides.
 Nefropatia (glomerulonefrite) por IgA com síndrome
nefrótica (GNIgA)
A nefropatia por IgA pode ter várias formas de apresentação, sendo
as mais comuns “alterações urinárias assintomáticas” ou “hematúria
macroscópica recorrente”. Mais raramente pode se apresentar
como “glomerulonefrite rapidamente progressiva”
(“glomerulonefrite crescêntica”), “insuficiência renal aguda” e
“síndrome nefrótica”. Nesta última, apenas 3%-5% dos casos são
nefropatia por IgA, sendo mais comum em crianças e adolescentes.
Existem vários protocolos disponíveis para o tratamento, desta
nefropatia, mas se aplicam apenas ao tratamento dos pacientes com
síndrome nefrótica. Ensaio clínico randomizado mostrou benefício
do uso prolongado de corticosteroide em pacientes com síndrome
nefrótica por GNIgA e alterações histológicas leves ao exame
histopatológico do material de biópsia. Nesta situação, o uso de
corticosteroides está indicado, ao contrário da controvérsia que
existe quando as alterações glomerulares já estão em estágios mais
avançados (por exemplo: esclerose segmentar e focal). Quando a
proteinúria é igual ou acima de 3 g/24 horas, recomenda-se o
mesmo esquema utilizado na síndrome nefrótica com alterações
mínimas (não IgA), com resposta ao corticosteroide de até 80%.
Meta-análise recente de estudos controlados comparando
corticosteroides com placebo em pacientes com GNIgA, alguns dos
quais com síndrome nefrótica, mostrou que os corticosteroides
foram associados com menor proteinúria e menor risco de evolução
para IRC avançada. Entretanto, não existem evidências de que o
tratamento com corticosteroide seja efetivo quando a perda da
filtração glomerular é acima de 50%. Evidências oriundas de estudos
não controlados mostram benefício de pulsoterapia com corticóide
associado a ciclofosfamida na forma rapidamente progressiva com
crescentes ou lesões necrosantes focais.