Hepatite B

Conceito
A hepatite B é uma doença infecciosa causada por um vírus hepatotrópico e que pode levar a quadros de hepatite aguda e crônica com consequente
insuficiência hepática, evolução para cirrose e suas complicações, além de câncer de fígado (carcinoma hepatocelular).

Critérios Diagnósticos
O diagnóstico da hepatite B é realizado através de exames laboratoriais (pesquisa de anticorpos e antígenos virais). Normalmente, o diagnóstico é confirmado
pela positividade do antígeno HBsAg. A combinação dos demais resultados é usada para identificar em qual fase da doença o paciente está.

Os exames a serem solicitados são:

HBsAg Presença do vírus no organismo

Anti-HBc (IgM) Anticorpo da fase aguda da hepatite B

Anti-HBc (IgG) Contato prévio com o VHB

HBeAg Replicação viral ativa

Anti-HBe Baixa replicação viral

Anti-HBs Imunidade

Etiologia
A hepatite viral B é causada por um vírus DNA pertencente a família Hepadnaviridae. Os vírus dessa família têm características em comum, como fita dupla
incompleta e replicação do genoma viral por enzima transcriptase reversa.

Ao se ligar a receptores presentes na superfície dos hepatócitos, é internalizado e perde seu envoltório. Em seguida, o conteúdo viral migra para o núcleo e
replica-se por meio de um sistema semelhante ao dos retrovírus.
:
A transmissão do vírus da hepatite B pode ocorrer por solução de continuidade (pele e mucosas), via parenteral (compartilhamento de agulhas, seringas,
material de manicure e pedicure, lâminas de barbear e depilar, tatuagens, piercings, procedimentos odontológicos ou cirúrgicos que não atendam as normas de
biosseguranca, entre outros) e relações sexuais desprotegidas, sendo esta a via predominante. A transmissão vertical (materno-infantil) também é importante
e ocasiona uma evolução desfavorável, com maior chance de cronificação.

Epidemiologia
De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), estima-se que no mundo aproximadamente dois bilhões de indivíduos tenham tido contato com o
HBV; desses, 240 milhões tem hepatite B crônica. No Brasil, estima-se que 3,1 a 10,9% dos indivíduos tiveram contato prévio com o vírus da hepatite B, com
uma prevalência de hepatite B crônica 0,3 a 0,6%. A maior prevalência observada no Brasil é na região Norte.

A epidemiologia da hepatite B não é homogênea no cenário nacional. Além das diferenças regionais, temos como os principais grupos de risco:

Indivíduos com dificuldade de acesso aos serviços de saúde, como habitantes de áreas silvestres (remanescentes de quilombos e povos indígenas)

Profissionais do sexo

Pessoas que usam drogas

Pessoas privadas de liberdade

Pessoas em situação de rua

Portadores de hepatite C e HIV

Pacientes que fazem hemodiálise

Pacientes hemofílicos
:
 Pessoas que já receberam transfusão de hemocomponentes

Profissionais da saúde

Classificação
A hepatite B pode ser classificada como aguda ou crônica. Esta última é ainda dividida em quatro fases evolutivas distintas: fase de imunotolerância,
fase imunorreativa, portador crônico inativo e fase de reativação. É descrita ainda uma quinta fase (HBsAg negativa), na qual mesmo após a eliminação
do HBsAg, há possibilidade de uma baixa replicação viral e reativação em caso de imunossupressão.

Hepatite B aguda

O que caracteriza a hepatite B aguda é a sua duração de até 6 meses. O período de incubação do vírus varia de poucas semanas até 6 meses (média de 60 a 90
dias). Laboratorialmente, é caracterizada por níveis muito elevados de aminotransferases (acima de 1.000UI/mL, com predomínio de ALT em relação a AST) e
positividade para o anti-HBc IgM (marcador da fase aguda). Em alguns casos, a eliminação do HBsAg pode ser rápida e este marcador já não ser encontrado no
momento do diagnóstico.

Em indivíduos adultos, apenas 5 a 10% evoluem para a forma crônica, havendo controle da infecção e eliminação do HBsAg nos demais casos. Já em crianças
que tiveram transmissão vertical da hepatite B, pela imaturidade do sistema imunológico, o risco de cronificação é bem mais alto (90%). Crianças entre 1 e 5
anos apresentam risco de 20 a 50% de desenvolver hepatite B crônica após contato com o vírus. Em pacientes adultos imunossuprimidos, o risco também é
aumentado (50%).

Hepatite B crônica

É caracterizada pela persistência da infecção por mais de 6 meses, documentada pela positividade do HBsAg após esse período. Diferente da hepatite B aguda,
o risco de negativação espontânea do HBsAg é muito baixo na hepatite B crônica. É dividida em quatro fases:

Fase de imunotolerância
Marcada por alta taxa de replicação viral (demonstrada pela positividade do HBeAg e alta carga viral), porém sem agressão hepatocelular
(aminotransferases normais ou quase normais). Nesta fase, a replicação viral é tolerada pelo organismo não gerando resposta inflamatória ou lesão
hepática. Pode durar vários anos, especialmente em indivíduos que tiveram transmissão vertical.

Fase imunorreativa
A tolerância imunológica esgota-se e passa a haver reação do organismo contra o vírus. É caracterizada pelo HBeAg reagente e menor carga viral
(indicativo de menor replicação do vírus). Os valores das aminotransferases podem apresentar flutuações, devido a atividade necroinflamatória no fígado.
A progressão da fibrose hepática é acelerada. Pode durar de várias semanas a vários anos e é alcançada mais rapidamente por indivíduos infectados na
idade adulta. Encerra-se com a soroconversão com a negativação do HBeAg e positividade do anti-HBe.

Portador crônico inativo

Fase em que o sistema imunológico do hospedeiro é capaz de reprimir a replicação viral, reduzindo o risco de cirrose e carcinoma hepatocelular. Esse
processo corresponde a um bom prognóstico. É caracterizada por carga viral baixa ou indetectável, HBeAg negativo e aminotransferases normais.

Fase de reativação
Pode surgir após o período inativo, quando ocorrerem mutações virais que levam à sua replicação mesmo na vigência de HBeAg não reagente. A
atividade necroinflamatoria e de fibrose no fígado persistem durante essa fase. Há risco elevado de complicações, como cirrose descompensada e
carcinoma hepatocelular. É caracterizada por carga viral alta, HBeAg negativo e elevação de aminotransferases.

Quadro Clínico
Na maior parte das vezes, a hepatite B aguda é oligossintomática e com sintomas inespecíficos (náuseas, vômitos, inapetência, astenia, febre, artralgia),
ficando muitas vezes sem diagnóstico. Em 30% dos casos, pode haver icterícia, quando é mais fácil a suspeita de hepatite. Em menos de 1% dos casos, pode
haver evolução para insuficiência hepática aguda grave ("hepatite fulminante"), caracterizada clinicamente por evolução para encefalopatia hepática.

A hepatite B crônica é assintomática ou oligossintomática na maior parte das vezes. O aparecimento de sintomas se dá nas fases avançadas e correspondem às
manifestações da cirrose hepática como eritema palmar, ginecomastia, circulação colateral, ascite, icterícia, encefalopatia hepática e hemorragia digestiva alta.

Existe ainda a possibilidade do aparecimento de manifestações extra-hepáticas como neuropatia, glomerulonefrite, artrite e poliarterite nodosa.

Métodos Diagnósticos
Interpretação da sorologia e antígenos virais:

HBsAg Negativo
:
 Anti-HBc Negativo

Anti-HBs Negativo SUSCEPTÍVEL

HBsAg Negativo

Anti-HBc Positivo

Anti-HBs Positivo IMUNE POR INFECÇÃO

PRÉVIA

HBsAg Negativo

Anti-HBc Negativo

Anti-HBs Positivo IMUNE POR

VACINAÇÃO

HBsAg Positivo
Anti-HBc Positivo
Anti-HBc (IgM) Positivo

Anti-HBs Negativo
INFECÇÃO AGUDA

HBsAg Positivo

Anti-HBc Positivo

Anti-HBc (IgM) Negativo

Anti-HBs Negativo
INFECÇÃO CRÔNICA

Deve-se solicitar ainda o HBeAg, anti-HBe e a carga viral (HBV-DNA) para avaliação da replicação viral. Considera-se uma replicação viral alta caso o HBeAg
seja positivo e/ou a carga viral esteja acima de 2.000UI/mL.

As aminotransferases servem para avaliar lesão/ atividade necroinflamatória hepática. Em geral, ALT acima de 19UI/mL para mulheres e acima de 30UI/mL
para homens é considerada aumentada. Em casos em que haja dúvida quanto à presença de atividade necroinflamatória, a biópsia hepática pode ser realizada.

Exames para avaliar o grau de fibrose como escores não invasivos (APRI e FIB4), elastografia hepática e a própria biópsia hepática também devem ser
solicitados caso a caso e tem utilidade nas decisões terapêuticas.

Diagnóstico Diferenciais
Outras hepatites virais (hepatite A, hepatite C, hepatite E, hepatites por outros vírus como Citomegalovírus, Epstein-Barr, Herpes, Febre Amarela, Dengue
e outras arboviroses).

Leptospirose.

Lesão hepática induzida por drogas.

Hepatite alcoólica.

Hepatite autoimune.
:
 Hemocromatose.

Doença de Wilson.

Síndrome de Budd-Chiari.

Obstrução de vias biliares (coledocolitíase, tumor de pâncreas, colangiocarcinoma, tumor de papila, obstrução biliar por Ascaris lumbricoides)

Tratamento
O objetivo principal do tratamento é reduzir o risco de progressão da doença hepática e de seus desfechos primários, especificamente cirrose, carcinoma
hepatocelular e óbito.

O resultado ideal do tratamento seria a negativação do HBsAg. Porém, como isso não é possível na maioria dos casos, resultados alternativos como negativação
do HBeAg, redução ou negativação da carga viral (resposta virológica) e normalização de ALT (resposta bioquímica) são aceitos. Exceto com o uso do
Interferon peguilado, nos demais casos o tempo de tratamento é indefinido na maioria dos casos.

Indicações

As principais indicações de tratamento da hepatite B são:

Paciente com HBeAg reagente e ALT > 2x limite superior da normalidade (LSN)

Adulto maior de 30 anos com HBeAg reagente

Paciente com HBeAg não reagente, HBV-DNA >2.000 UI/mL e ALT > 2x LSN

Outras indicações aceitas para o tratamento:

Historia familiar de carcinoma hepatocelular

Manifestações extra-hepáticas como acometimento motor incapacitante, artrite, vasculites, glomerulonefrite e poliarterite nodosa

Coinfecção com HIV ou vírus da hepatite C

Hepatite aguda grave (coagulopatias ou icterícia por mais de 14 dias)

Reativação de hepatite B crônica

Cirrose/insuficiência hepática

Biópsia hepática METAVIR ≥ A2F2 ou elastografia hepática > 7,0 kPa

Medicamentos

Interferon peguilado

Está indicado para o tratamento de pacientes HBeAg positivo. As opções diponíveis são Interferon peguilado 2a (180 mcg/semana) ou Interferon peguilado
2b (1,5 mcg/kg/semana), ambos com programação de tratamento por tempo limitado (48 semanas).

Após 24 semanas de tratamento, é esperado que a carga viral seja <20.000UI/mL e, ao final das 48 semanas, seria desejável que houvesse negativação do
HBsAg. Caso esses desfechos não ocorram, há indicação do uso de antivirais orais (tenofovir ou entecavir).

O tratamento com Interferon peguilado está associado a vários efeitos colaterais, estando contraindicado nas seguintes situações:

Consumo atual de álcool e/ou drogas

Cardiopatia grave

Disfunção tireoidiana não controlada

Distúrbios psiquiátricos não tratados

Neoplasia recente

Insuficiência hepática

Antecedente de transplante, exceto hepático

Distúrbios hematológicos: anemia, leucopenia, plaquetopenia

Doença autoimune

Intolerância ao medicamento
:
Tenofovir

Trata-se de um análogo de nucleotídeo que bloqueia a ação da enzima transcriptase reversa. É considerada a droga de 1ª linha para o tratamento da hepatite B
crônica. Apresenta elevada potencia de supressão viral e alta barreira genética de resistência contra as mutações do vírus B. Embora bem tolerado, o tenofovir
esta associado a toxicidade renal e a desmineralização óssea, particularmente no tratamento de pessoas vivendo com HIV/AIDS e doença renal pregressa. O
tenofovir é utilizado na dose de 300mg/dia e é contraindicado nas seguintes situações:

Doença renal crônica

Osteoporose e outras doenças do metabolismo ósseo

Terapia antirretroviral com didanosina (ddI) (84)

Cirrose hepática (contraindicação relativa)

Intolerancia ao medicamento

Entecavir

Nas situações em que houver contraindicação ao uso do tenofovir, ou presença de alteração da função renal em decorrência do seu uso, deve-se indicar o
tratamento com entecavir, um análogo de nucleosídeo. Ambas as opções de monoterapia são equivalentes em eficácia, salvo na presença de mutações virais. O
medicamento de primeira linha para pacientes em tratamento de imunossupressão e quimioterapia deve ser o entecavir.

O entecavir apresenta eficácia reduzida quando ha presença de mutações, encontradas especialmente em vírus de pacientes que usaram previamente outros
análogos de nucleosídeo, como lamivudina e telbivudina. Recomenda-se evitar seu uso em pacientes já experimentados com os medicamentos supracitados.

A posologia recomendada para pacientes virgens de tratamento e/ou portadores de cirrose compensada deve ser de 0,5 mg/dia, e de 1 mg/dia para pacientes
portadores de cirrose descompensada.

Prognóstico
A hepatite B é responsável por um milhão de mortes por ano no mundo devido a complicações da cirrose e carcinoma hepatocelular. Dos pacientes com hepatite
B, cerca de 15 a 25% irão a óbito por causas relacionadas à doença.

O principal determinante prognóstico é a presença de cirrose, especialmente em sua fase descompensada. A sobrevida em 5 anos é de 97% em pacientes sem
cirrose, 84% naqueles com cirrose compensada e 14% naqueles com cirrose descompensada. O risco de evolução para cirrose em pacientes com hepatite B
crônica é de 15 a 40%.

Pacientes com hepatite B podem evoluir para carcinoma hepatocelular mesmo na ausência de cirrose. No entanto, a redução da carga viral está associada a uma
redução em 6 vezes no risco de carcinoma hepatocelular.

Sobrevida em 5 anos

97%
Pacientes sem cirrose

84%
Cirrose compensada

14%
Cirrose descompensada

Profilaxia
Imunossupressão e quimioterapia

Durante tratamentos que levam à imunossupressão, pode haver reativação do vírus da hepatite B. Esse risco é maior em pacientes HBsAg positivo, mas pode
acontecer mesmo naqueles pacientes que tiveram contato prévio com o vírus da hepatite B sem evoluir para a forma crônica (pacientes com anti-HBc positivo e
HBsAg negativo, com ou sem positividade do anti-HBs). Isso ocorre porque, mesmo naqueles pacientes em que o organismo impediu a cronificação da
infecção, o material genético do vírus da hepatite B (conhecido como cccDNA) permanece nos hepatócitos por toda a vida, no que seria a quinta fase da doença
citada anteriormente (HBsAg negativa).

A reativação viral está associada a risco de hepatite grave, insuficiência hepática e óbito. O medicamento de primeira linha para a profilaxia de reativação é o
entecavir. Caso o paciente já tenha utilizado análogos de nucleosídeos previamente (como lamivudina), pode haver resistência viral ao entecavir, sendo indicado
o uso de tenofovir.
:
As terapias antiviral profilática (antes da reativação) e preemptiva (após a reativação) deverão ser mantidas por 6 a 12 meses após o termino do tratamento
imunossupressor. Caso a terapia seja por tempo indefinido (transplante renal e hepático, por exemplo), o análogo também devera ser mantido indefinidamente.

A indicação de terapia preventiva será orientada pelo perfil sorológico, tipo de tratamento imunossupressor e pelo risco de reativação viral (vide tabela). Nos
pacientes com risco elevado, tais como aqueles que farão uso de quimioterápicos ou outros medicamentos imunossupressores considerados de alto risco para
reativação viral, o tratamento profilático esta indicado e pode ser iniciado antes da terapia imunossupressora ou concomitantemente a esta. Todavia, em casos de
neoplasias ou doenças com manifestações graves, o inicio da profilaxia contra a reativação da hepatite B não deve retardar o tratamento da doença de base. Se
houver impossibilidade de medicamentos para o inicio da profilaxia antes ou junto com a imunossupressão, deve-se iniciar o tratamento da doença de base e, tão
logo possível, a profilaxia.

Nos casos de risco moderado e baixo, a terapia poderá ser iniciada imediatamente, ou postergada e iniciada apenas após o diagnostico de reativação viral.
Pacientes que não iniciarem a terapia profilática deverão ter os níveis de HBV-DNA e ALT monitorados a cada dois meses; no caso de haver reativação viral,
deve-se iniciar terapia preemptiva. Pode-se considerar reativação viral a elevação da carga viral (≥ 2log) em relação a viremia basal; o reaparecimento do HBV-
DNA em pacientes com viremia inicialmente indetectavel; e a sororreversão HBsAg em pacientes antes HBsAg não reagentes.

Pacientes com HBsAg reagente ou HBsAg não reagente com anti-HBc reagente (independentemente dos títulos de anti-HBs), que são candidatos a terapia com
anti-CD20 (rituximabe), anti-CD52 (alemtuzumab), quimioterapia para neoplasias hematológicas e transplante de medula óssea, são considerados de alto risco
para reativação viral, devendo receber terapia profilatica antes do inicio do tratamento, independentemente dos níveis de HBV-DNA.

Risco HBsAg(+) HBsAg(-) e antiHBc(+) Terapia antiviral

Quimioterapia

anti-CD20 e/ou anti-CD52 Quimioterapia para malignidade hematológica

Profilática
Imunossupressores anti-CD20 e/ou anti-CD52
Alto
Esteroides em combinação com outros imunossupressores

Anti-TNF Quimioterapia para tumores sólidos

Esteroides em baixas doses Imunossupressores para transplante Profilática ou preemptiva

Outras terapias imunossupressoras sem esteroides Esteroides em combinação com outros imunossupressores
Moderado

Anti-TNF

Esteroides isolados por poucos dias Esteroides em baixas doses Nenhuma profilaxia

Outras terapias imunossupressoras sem esteroides

Baixo

Transmissão vertical

Quando a gestante é portadora de infecção crônica pelo vírus da hepatite B, com perfil sorológico HBsAg/HBeAg positivo, há um grave risco para o RN. Sem a
imunoprofilaxia adequada no momento do parto, a maioria das crianças recém-nascidas desenvolverá infecção aguda pela hepatite B, com progressão para
infecção crônica, alem de complicações da doença hepática crônica na idade adulta. A administração de imunoprofilaxia reduz esse risco.

A imunoglobulina humana anti-hepatite B (IGHHB) está indicada nas primeiras doze horas de vida para recém-nascidos de qualquer peso ou idade
gestacional, filhos de mãe HBsAg positivas. A dose da imunoglobulina é 0,5 mL intramuscular, no músculo vasto lateral. A vacina contra a hepatite B deverá
ser administrada simultaneamente, na dose de 0,5 mL, intramuscular, no músculo vasto lateral do outro membro.

Quando o resultado da sorologia do HBsAg da mãe for desconhecido, deve-se administrar imediatamente a vacina contra a hepatite B, independentemente do
peso ou idade gestacional e, simultaneamente, solicitar a pesquisa de antígeno materno, indicando-se a imunoglobulina até o 7º dia de vida, se o resultado for
positivo.

Em casos de gestantes com carga viral alta (>1.000.000UI/mL), a profilaxia com IGHHB e vacina tem um alto índice de falha. Por tal motivo, nesses casos
deve-se ainda administrar o tenofovir para a gestante entre as semanas 28 e 32 até 1 mês após o parto.

Referências
1. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Hepatite B e Coinfecções/Ministério da Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde, Departamento de
Vigilância, Prevenção e Controle das Infecções Sexualmente Transmissíveis, do HIV/Aids e das Hepatites Virais. – Brasília: Ministério da Saúde, 2016.

2. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Prevenção da Transmissão Vertical de HIV, Sífilis e Hepaites Virais. Ministério da Saúde, 2015.
:
 3. Sleisenger and Fordtran's. Gastrointestinal and Liver Disease, 9ª edição. Editora Saunders Elsevier, 2010.

Créditos
Autores

Dr. Rafael Ximenes

Editores

Junia Melo Borges de Oliveira

Ester Melo Borges de Oliveira

Nathan Machado Moura

Joyce Matias da Silva

Luana Marchese Barreira

Julio César Vieira Santos

Paulo Nunes Gonçalves

Thamara Alves de França

Ilustrador

Michel José de Carvalho

Edição
1º edição

Data de criação: 12/08/2019

Data da Última Modificação: 12/08/2019

: