ESÔFAGO DE BARRETT

Introdução e definição

O esôfago de Barrett (BE) é uma das condições mais fascinantes e desafiadoras da

Gastroenterologia. Sua associação com o adenocarcinoma esofágico (ADC),
crescimento explosivo na Europa e nos Estados Unidos desde 1980, e o potencial para o
diagnóstico fácil de lesões pré-neoplásicas para acompanhamento e monitoramento,
fazem dele uma doença atraente tanto para clínicos como para pesquisadores.

A condição recebeu o nome do Dr. Norman Barrett, que em 1950 descreveu um

estômago intratorácico secundário a "esôfago curto congênito" (1). Pouco depois, esse
erro foi corrigido, e a condição foi definida como uma metaplasia colunar substituindo o
epitélio escamoso no esôfago distal (1), o que esclareceu o fato de que um esôfago curto
pode ser uma observação equívoca, sendo este um esôfago normal. comprimento, mas
tem um epitélio interno diferente. Em 1961, Hayward sugeriu que apenas uma
metaplasia maior que 3 cm acima da cárdia era anormal, pois uma mucosa transicional
(cardial) entre o epitélio escamoso esofágico e o epitélio colunar-oxínico gástrico
parecia um achado natural, e esse epitélio de transição pode ser até 3 cm de
comprimento em qualquer adulto saudável. Curiosamente, apesar de seu caráter
puramente especulativo, essa descrição se tornaria dogma por mais de 30 anos (1).
Chandrasoma et al. (2), em estudo de necropsia, revelaram que esse epitélio cardíaco
(mucosa colunar das células parietais) estava virtualmente ausente em indivíduos com
menos de 20 anos, e sua presença e comprimento aumentavam com a idade e sugeriam
que esse epitélio "transitório" não era normal, mas uma metaplasia adquirida. Oberg et
al. (3) estudaram a associação entre epitélio cardíaco e exposição ácida pela pHmetria
esofágica distal e manometria esofágica, e demonstraram que o epitélio do coração é
significativamente mais comum em indivíduos com refluxo gastroesofágico (RGE) e
esfíncter manometricamente incompetente, concluindo que essa alteração pode ser
causada por RGE e não é atribuível à infecção por Helicobacter pylori , que é
encontrada apenas em 11% dos indivíduos com metaplasia cardíaca.

Esses fatos foram determinantes para o nosso atual entendimento e definição dessa
doença (4). A condição é reconhecidamente adquirida, devido quase exclusivamente ao
refluxo gastroesofágico, mas a controvérsia permanece quando se trata de definir BE. A
definição britânica e japonesa (5) considera que BE "é um esôfago onde o epitélio
escamoso foi parcialmente substituído por um epitélio cilíndrico metaplásico que é
macroscopicamente visível. Um diagnóstico positivo com metaplasia cilíndrica requer
sua observação acima da junção gastroesofágica (GEJ) bem como confirmação
histológica ". No entanto, a definição nas diretrizes americanas e europeias considera
ser a condição em que a metaplasia intestinal (MI) pode ser demonstrada pela histologia
(6,7), e alguns autores não podem ser diagnosticados na ausência de células caliciformes
(8). A falta de uma definição universalmente aceita para BE, com as variantes acima
mencionadas, resultou em confusão e dificuldades na comparação dos vários estudos
sobre este tema.

Para tornar os conceitos mais claros, a Sociedade Britânica de Gastroenterologia propôs

o conceito de epitélio cilíndrico esofágico, que seria um termo mais descritivo com a
seguinte categorização:

- Grau 0. Nenhum epitélio cilíndrico ou IM.

- Grau 1. Epitélio cilíndrico não circunferencial, sem IM.
- Grau 2. Epitélio cilíndrico não circunferencial, com IM.
- Grau 3. Epitélio cilíndrico circunferencial, sem IM.
- Grau 4. Epitélio cilíndrico circunferencial, com IM.

De qualquer forma, para diagnosticar adequadamente o EB, independentemente da

definição utilizada, o GEJ deve ser identificado com precisão, bem como a junção
escamo-colunar onde ambos os epitélios se encontram, a chamada linha Z (9). GEJ é
uma linha imaginária onde o esôfago termina e o estômago começa anatomicamente.
Nenhuma estrutura anatômica verdadeiramente delimitando o final do esôfago e o início
do estômago existe. Do ponto de vista endoscópico, estruturas como a paliçada vascular
ou o estreitamento do coração foram relatadas, mas atualmente há consenso de que a
melhor descrição endoscópica da GEJ é aquela relacionada à borda proximal das dobras
gástricas durante a insuflação parcial (10). A impressão hiatal também é importante para
identificar corretamente a hérnia hiatal, uma condição na qual a presença e o
comprimento da metaplasia colunar podem ser mais difíceis de estabelecer (11).
Patologia

Um número de epitélios pode ser encontrado em um GEJ grosseiramente normal, de

acordo com estudos de necropsia: escamoso, cardíaco, oxíntico, cardial, oxíntico e
intestinal (2). Esses tipos de epitélio foram previamente descritos por Paull et al. (12). A
definição de cárdia é incerta, pois esse termo é usado para definir tanto o esfíncter
esofágico inferior quanto o estômago mais proximal. A mucosa cardial define um tipo
de epitélio com glândulas mucosas que podem se diferenciar em células parietais ou
intestinais. Estudos prévios definiram uma linha Z normal como a junção entre o
epitélio escamoso esofágico e o epitélio cardíaco. No entanto, muitos autores
consideram atualmente que uma linha Z normal é a junção entre o epitélio escamoso e
fúndico e que o epitélio cardíaco é anormal e consiste na mucosa metaplásica adquirida
como consequência da inflamação crônica no esôfago distal do RGE (13,14). .
Estudos anteriores como o de Csendes et al. (15) mostraram que a presença de mucosa
cardial e cardite em pacientes com doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) pode ser
uma metaplasia da mucosa escamosa ou fúndica na junção escamoso-colunar,
localizada no interior do esfíncter esofágico inferior (EEI). Esta metaplasia pode ocorrer
exclusivamente a partir do refluxo ácido patológico precoce através do LES. À medida
que a incompetência do LES aumenta, o refluxo se torna mais massivo em direção ao
esôfago distal e ascende em direção à sua mucosa cardial de revestimento. Outro estudo
com endoscopias em 959 pacientes com várias indicações descobriu que a mucosa
escamosa do esôfago se funde com a mucosa gástrica em 19,9% dos pacientes,
enquanto os restantes 80,1% têm mucosa metaplásica entre ambos os epitélios, sendo
45,4% do tipo cardial.

Nesse sentido, uma nova condição foi definida histologicamente e designada como
cardite; Resulta do RGE crônico e consiste de mucosa cardial proximal à mucosa
oxínica (fúndica). O termo "inflamação" não precisa ser incluído, uma vez que a
mucosa cardial está sempre inflamada. As biópsias podem ser rotuladas como
"esôfago", "GEJ", "cardia" ou "distal a GEJ". Os achados histológicos consistem de
células mucosas e, às vezes, glândulas. Possui inflamação crônica (eosinófilos,
plasmócitos, linfócitos na lâmina própria) e alterações reativas (distorção glandular,
alongamento foveolar, fibrose e proliferação de músculo liso na lâmina própria).

Uma mucosa colunar é visualizada entre a borda proximal das pregas gástricas e o
epitélio escamoso. Um exame endoscópico normal também pode ocorrer, e a condição
só é detectável com biópsias imediatamente distais ao epitélio escamoso. Quando grave,
pode ter aparência polipoide.

Alguns patologistas consideram uma consequência da DRGE, de modo que, na ausência

de sintomas, a cardite define " refluxo assintomático ". Os pacientes geralmente têm
uma pHmetria anormal, e a pHmetria normal seria um resultado falso negativo (16). A
cardite de refluxo define DRGE - quando presente, um paciente tem DRGE no nível
celular. Quando nenhuma cardite é demonstrada após coleta de biópsia adequada, a
DRGE pode ser excluída. A especificidade é de 100% e a sensibilidade é de 100%
(exceto erros de amostragem) (16). Uma série de 141 pacientes com mucosa cardial em
biópsias mostrou inflamação crônica e alterações reativas mesmo com mucosa oxínica
adjacente normal. Foi encontrada uma correlação entre a gravidade da inflamação e
maior gravidade do refluxo na pHmetria. Uma inflamação da mucosa gástrica proximal
ou "cárdia gástrica" não é cardite, mas gastrite, e isso pode ser responsável por
discrepâncias em relacionar esta condição à infecção por H. pylori (17). Assim, alguns
patologistas consideram que, quando definida usando critérios histológicos rigorosos, e
não anatômicos, a cardite é sempre secundária ao RGE. Em relação ao EB, podem ser
encontrados epitélios cardíaco, fúndico e intestinal. Um aspecto particularmente
interessante do EB é a distribuição em mosaico das alterações celulares, geralmente
com metaplasia cardíaca, metaplasia intestinal e até mesmo áreas de displasia.
Provavelmente, haverá mais do que apenas uma área metaplásica, mas etapas sucessivas
com várias metaplasias provavelmente ocorrem (cardial-intestinal) (16). Diferentes
estudos demonstraram que a metaplasia intestinal é a porção mais proximal do epitélio
colunar (18). No entanto, o mais importante entre os termos clínicos é o fato de que
apenas a metaplasia intestinal pode seguir a sequência de displasia de baixo grau
(LGD), displasia de alto grau (HGD) e ADC (19). Assim, a maioria dos autores
considera BE metaplasia colunar visível no esôfago distal endoscopicamente onde a
histologia demonstra a presença de células caliciformes secretoras de mucina, o que é
característico de metaplasia intestinal (19).

Entretanto, estudos recentes mostraram que a mucosa cardial é a metaplasia mais

comumente encontrada no ADC esofágico (20), e que a presença de mucosa glandular
sem metaplasia intestinal no esôfago tem um risco semelhante de neoplasia quando
comparada a casos com metaplasia intestinal (21). ). Esses novos dados estão levando a
reconsiderar a necessidade de células caliciformes em biópsias esofágicas para o
diagnóstico de EB. Os problemas associados a essa exigência para células caliciformes
em biópsias incluem o fato de que essas células são raras em pacientes pediátricos, uma
pequena proporção de adultos com metaplasia cilíndrica não tem células caliciformes,
chances de demonstrar essas células são proporcionais ao comprimento da metaplasia
cilíndrica, erros de amostragem são comuns, e diferenciar taça de células pseudobletivas
pode ser um desafio. Recentemente foi sugerido que a metaplasia em BE sem células
caliciformes representa um número de anormalidades moleculares similares àquelas em
epitélios com células caliciformes (22).

Essa controvérsia é importante, uma vez que a definição de BE tem várias implicações
clínicas e econômicas. Portanto, as diretrizes diagnósticas precisam considerar esses
novos dados no epitélio cilíndrico sem células caliciformes e o desafiador
reconhecimento da metaplasia colunar quando <1 cm (22).

Como lesão pré-maligna, a MI pode evoluir para displasia intraepitelial ou neoplasia de

baixo grau e alto grau. A LGD é caracterizada pela arquitetura glandular preservada, e
os núcleos aumentam em número e tamanho que são geralmente alongados e
estratificados até dois terços, embora nunca alcancem o terço ou pólo luminal da célula,
e nunca perdem sua posição perpendicular em relação à membrana basal. Há
hipercromasia nuclear, presença de mitoses sem características atípicas e diminuição da
mucina citoplasmática. O HGD apresenta distorção arquitetural com ramificações da
glândula, gemações, transformação vilosa na superfície da mucosa, pontes epiteliais
intraglandulares, aglomeração compacta da glândula. Pode-se observar um aumento
severo no número e tamanho dos núcleos, que são pleomórficos, com contorno irregular
e hipercromasia nuclear. Há também uma estratificação nuclear pronunciada com perda
de polaridade nuclear, e muitos núcleos atingem o pólo luminal. As mitoses aumentam
em número e as mitoses atípicas se desenvolvem. Núcleos proeminentes podem ser
vistos. Geralmente não há secreção de mucina. É considerada uma neoplasia intra-
epitelial, uma vez que a lâmina própria é incólume. A ADC apresenta as alterações
acima mencionadas, além de perda completa da arquitetura glandular e invasão da
lâmina própria (23).

A expressão displasia indefinida é usada quando a presença ou ausência de displasia não

pode ser estabelecida inequivocamente. Alterações regenerativas ou inflamação aguda
estão presentes. Alterações citológicas sugestivas de displasia tecidual profunda
(hipercromasia nuclear, aumento da mitose) podem ser encontradas, porém com
maturação tecidual superficial e arquitetura glandular epitelial preservada. Perda de
polaridade nuclear sugere fortemente displasia. O mais importante é que essa
categorização leva à repetição de biópsias após 2-3 meses com terapia intensiva de
supressão ácida (23).

O risco estimado de progressão da MI para LGD, HGD e ADC é de 4,3%, 0,9% e 0,5%
ao ano, respectivamente. Progressão de LGD para ADC: 0,6% / ano; de HGD para
ADC: 10% / ano (24). A displasia esofágica é, portanto, atualmente considerada o
melhor marcador de risco para câncer no EB (25).

Outro aspecto importante ao planejar possíveis opções de terapia é a conscientização da

extensão da infiltração do ADC no EB. Verificou-se que uma mucosa muscular dupla
(mm) é uma característica histológica do EB. Alguns patologistas podem confundir um
mm superficial com um único mm e interpretar a infiltração além desse primeiro mm
como invasão submucosa quando a lesão ainda não atingiu verdadeiramente a mm
profunda. Nesse sentido, Vieth et al. (26) sugeriram uma nova classificação das várias
camadas da mucosa. Quando o tumor atinge o diâmetro profundo, a disseminação
linfática pode ocorrer em 2,8 a 10% dos casos (27). Os relatórios de patologia devem
descrever com precisão a extensão da infiltração do ADC em vez de fornecer descrições
gerais, incluindo invasão da mucosa ou da submucosa.

Tendo em conta os aspectos histológicos e o comprimento do epitélio colunar, os

pacientes são categorizados de acordo com o risco de desenvolvimento de ADC;
pacientes com IM em amostras de biópsia representariam 5-15% da população de risco,
enquanto 55-65% da população sem cardiopatia ou IM não teriam risco de ADC (16).

Fisiopatologia e fatores de risco

A DRGE é o maior fator de risco associado ao desenvolvimento de EB (5,7). Foi
sugerido que o comprimento de BE correlaciona-se com a porcentagem de tempo com
pH <4 durante os estágios total e supino do registro de pH-metria (28). Outros estudos
também mostram que a duração, a frequência e a gravidade dos sintomas do refluxo são
um fator de risco para o desenvolvimento de ADC (29). Enquanto a prevalência de BE é
maior em homens, tanto homens quanto mulheres com BE compartilham a gravidade do
refluxo, e o sexo feminino não protege do EB dentro do contexto da DRGE avançada
(30). A presença de BE não está associada à hipersecreção de ácido gástrico, uma vez
que não foram encontradas diferenças na produção de ácido basal ou na produção de
ácido de pico estimulada por gastrina por estudos controlados (31). Por outro lado, a
natureza do material refluído é relevante, e o refluxo biliar está aumentado em pacientes
com EB quando comparado a controles e indivíduos com DRGE e sem EB (30,31).

A ação do ácido e da pepsina enfraquece as junções celulares e amplia as lacunas

intracelulares, deixando assim o ácido in. A penetração de ácido e pepsina permite que o
ácido entre em contato com as terminações nervosas. Por sua vez, o pH diminuído
favorece a deposição de ácido biliar conjugado, que altera os mecanismos intracelulares
e resulta em ruptura e dano celular. Mecanismos que favorecem essa maior exposição
esofágica ao conteúdo gástrico e à bile incluem hipotonia do LES (alterações da barreira
antirrefluxo) e hérnia de hiato (HH) quase invariavelmente em pacientes com EB; o
último é mais longo e está associado a defeitos maiores no hiato versus controles ou
pacientes com esofagite sem EB (32). Outros fatores envolvidos incluem anormalidades
motoras do esôfago (alterações do clearance esofágico), redução da sensibilidade
esofágica à dor e diminuição da secreção do fator de crescimento epidermóide na saliva
(retardo na cicatrização do esôfago) (19).

Pacientes com EB longo (LBE) têm mais comumente HM, maior exposição esofágica
ao ácido e mais LES hipotenso versus pacientes com EB curto (SBE) e metaplasia
intestinal da cárdia (IMC) (33). A DRGE (esofagite de refluxo e sintomas de RGE) são
fatores preditivos para o desenvolvimento de angiogênese no EB, que tem potencial
maligno, pois as células epiteliais expressam COX-2 e têm acelerado a proliferação
celular (34,35).

Outros fatores, como a obesidade, que é um fator independente para o desenvolvimento

de BE e ADC (36), têm sido envolvidos, embora duas metanálises não demonstrem
associação entre o índice de massa corporal e EB em excesso ao esperado para a DRGE
em si (37,38). A obesidade pode favorecer o EB através da ruptura do GEJ (pressão do
EEI e HM) e um aumento dos mecanismos de favorecimento da DRGE (aumento da
pressão intra-abdominal e relaxamento transitório do EEI). No entanto, os estudos
exploram cada vez mais a possibilidade de que a gordura visceral possa contribuir para
o desenvolvimento de EB através da produção de fatores como leptina, adiponectina e
outras citocinas. A leptina é de interesse especial por causa de seus efeitos mitogênicos
e angiogênicos (39,40). Essa citocina também foi implicada no câncer de próstata,
câncer de mama e outros tumores gastrointestinais (41).

Os compostos nitrogenados também desempenham um papel na fisiopatologia do EB. A

saliva e a dieta são fontes de nitrogênio como nitratos, que são reduzidos a nitritos pelas
bactérias orais. Estes compostos são inertes com pH neutro, mas tornam-se compostos
oxidativos com pH ácido que podem ter potencial mutagênico. O estudo de Suzuki (42)
demonstra que esses nitritos potencialmente mutagênicos agem no esôfago distal
durante os eventos de refluxo. As condições requeridas para gerar compostos azotados
catalisados por ácido incluem pH <4, nitritos em excesso de ácido ascórbico e tiocianato
para catalisador. Durante os episódios de refluxo, essas condições aparentemente
ocorrem no segmento BE e, em menor escala, na hérnia hiatal (42).

Helicobacter pylori não parece desempenhar um papel no EB; As cepas de Helicobacter

pylori que expressam citocina associada ao gene A (cagA) podem até ser um fator
potencial de proteção na diminuição da produção de ácido devido à gastrite secundária
(43,44). Estudos sobre o papel patogênico do tabaco (45) e do álcool resultam em
resultados conflitantes, e uma associação com o EB é encontrada apenas em alguns
deles (46,47). Dietas ricas em vegetais e frutas têm sido associadas a um menor risco de
EB atribuído a altos níveis de antioxidantes (48). A vitamina C desempenha um papel
importante na redução de compostos nitrogenados (42).

Portanto, ao considerar fatores de risco para o EB, seu desenvolvimento parece requerer
uma lesão da mucosa esofágica e um ambiente patológico que permita a reepitelização
anormal (31). Em ambos os casos, a razão pela qual alguns pacientes com DRGE não
têm lesões, outros casos são complicados com esofagite, e outro grupo de pacientes
desenvolve BE ainda não está claro. A metaplasia de BE parece se desenvolver
rapidamente e atingir seu comprimento máximo em alguns estudos, com poucas
mudanças subsequentes em relação ao comprimento (49). O mecanismo pelo qual
fatores prejudiciais desencadeiam metaplasia e por que isso ocorre em um grupo
selecionado de indivíduos permanece desconhecido. A célula progenitora que origina
essas alterações é pouco estabelecida, e uma hipótese mais aceita envolve a
diferenciação de uma célula pluripotencial na camada basal do epitélio esofágico (50).
Estudos recentes sugerem que células de medula óssea pluripotenciais podem contribuir
para a regeneração de lesões esofágicas e metaplasia em EB (51). Apesar de tudo isso, a
razão pela qual o EB ocorre em indivíduos selecionados não é clara, e fatores genéticos
têm sido implicados que podem predispor a essas mudanças. Nenhum gene específico
foi encontrado nesta doença, mas a prevalência de DRGE tem sido vista como sendo
maior entre parentes de pessoas afetadas e gêmeos idênticos em comparação a gêmeos
não-idênticos. Registros gêmeos sugerem que a herdabilidade foi responsável por 31 a
43% dos casos de DRGE (52).

Uma maior agregação familiar do que o esperado por acaso foi confirmada para BE e
ADC. Um estudo recente sugere que a frequência de EB entre parentes de primeiro grau
de pacientes com EB com ou sem sintomas de RGE foi de 20 e 18%, respectivamente
(53).
Avanços na biologia molecular permitiram a detecção de expressão anormal em vários
genes que se correlacionam com a transição do esôfago normal para o ADC (54).
Alterações genéticas podem ser encontradas em nível cromossômico ou molecular
( Tabela I ).

Epidemiologia

A incidência de CA aumentou em 1970, comparando com o aumento dos exames

endoscópicos (55). O estudo de Corley et al. (55) podem verificar que a incidência tem
aumentado progressivamente tanto globalmente quanto ajustada ao número de
endoscopias (55). Este aumento foi particularmente óbvio nos últimos anos. A média de
idade no diagnóstico é geralmente em torno de 50-55 anos, com um pico em 61-70
anos, e raramente ocorre antes de 5 anos. A frequência de EB entre a população geral
oscila nos vários estudos entre 0,9 e 4,5%. Um estudo escandinavo encontrou uma
prevalência de 1,6% (56). Ao extrapolar esses dados, estima-se a prevalência de EB nos
EUA em cerca de 3,3 milhões de indivíduos (57). Muitos casos de BE permanecem
indetectáveis na população em geral, o que torna a prevalência em estudos de autópsia
superior à estimada em estudos clínicos (58,59).

BE predomina em homens na proporção de 2: 1 em relação às mulheres na raça

caucasiana (55).

A prevalência estimada em 961 pacientes submetidos à colonoscopia para rastreamento

do câncer de cólon foi de 6,8% (60). Nesse mesmo estudo, a prevalência encontrada em
pacientes sem sintomas de RGE foi de 5,6% (60) e 8,3% em pacientes com sintomas de
DRGE (60). A maioria dos casos de BE foi BE curto, sendo o EB longo extremamente
raro em pacientes sem sintomas de RGE (60). Portanto, BE pode ocorrer em indivíduos
sem sintomas de DRGE. Por outro lado, a prevalência estimada de SBE é de 10-15% e a
de LBE é de 3-5% (19). A prevalência de CMI é altamente variável e oscila em torno de
6 a 36% (31).
A incidência de ADC aumentou progressivamente, enquanto a incidência de carcinoma
de células escamosas diminuiu. A incidência estimada em uma meta-análise incluindo
47 estudos foi de 6,1 / 1.000 pessoas-ano e 3,9 / 1000 pessoas-ano, quando apenas
estudos de alta qualidade foram incluídos (61).

No entanto, apesar de uma maior frequência de CPM em pacientes com EB, apenas
4,7% morreram por essa causa, e a mortalidade geral no EB foi semelhante à da
população geral (62). Outro estudo descobriu que o CA aumenta o risco de morte por
ADC 20 vezes, embora o ADC seja uma causa incomum de morte em pacientes com EB
(63).

Diagnóstico

Como sugerido na definição, independentemente de qual seja considerado, um

diagnóstico com EB requer a identificação de metaplasia gástrica (epitélio cilíndrico) na
endoscopia e sua confirmação histológica.

Para um diagnóstico endoscópico adequado, deve haver consenso quando se trata de

explorar o GEJ. Não há estrutura anatômica separando inequivocamente a extremidade
esofágica do início do estômago. De um ponto de vista endoscópico, estruturas como a
paliçada vascular ou o estreitamento do coração foram descritas, mas atualmente há
consenso de que a melhor descrição endoscópica do GEJ é definida pelo limite proximal
das dobras gástricas durante a insuflação parcial (10). A junção escamoso-colunar ou
linha Z macroscopicamente corresponde a uma mudança de cor óbvia, regular ou
irregular, circunferencial no esôfago distal, que resulta da borda entre a mucosa
esofágica plana e a mucosa gástrica colunar. A impressão hiatal corresponde a um
estreitamento distal do lúmen, como visto durante a endoscopia. O termo "hiatal" refere-
se a uma origem extrínseca resultante da crura do diafragma.

No entanto, em indivíduos normais a este nível, a presença do LES deve ser

considerada. Csendes et al. (64), em 109 indivíduos assintomáticos, encontraram uma
coincidência completa entre o ponto médio do esfíncter gastroesofágico e a junção
escamoso-colunar. Na presença de HH, esta constrição pode ser mais sensivelmente
designada por "hiatal imprint". Estudos utilizando manometria esofágica de alta
resolução sugerem que, em pacientes com refluxo, mesmo na ausência de HH, há
separação entre os dois esfíncteres (65). Uma região gastroesofágica normal é
endoscopicamente definida por uma coincidência nos três itens endoscópicos descritos:
GEJ (proximal das pregas gástricas), junção escamoso-colunar (linha Z) e impressão
hiatal. Uma diferença de até 1 cm entre a linha Z e o GEJ é tradicionalmente aceita
como normalidade (mesmo sem coincidência endoscópica) para evitar sobrediagnóstico.
Apesar da ênfase na importância de identificar as estruturas anatômicas mencionadas
acima e medir a distância para o diagnóstico de EB, a falta de consistência diagnóstica
continua sendo um problema. Em um estudo multicêntrico, estruturas anatômicas foram
identificadas apenas por 71% dos endoscopistas, e os critérios patológicos para o
diagnóstico de EB foram seguidos apenas por 70% dos patologistas (66).

O LBE é definido endoscopicamente quando a distância da linha Z ao GEJ é maior que

3 cm. Vários estudos confirmaram uma maior incidência de ADC quando o BE é maior
que 9 cm (5,67) e, portanto, é um fator de risco para o ADC. A noção de SBE (distância
da linha Z a GEJ inferior a 3 cm) (68) ainda é um dilema clínico sobre quando e como
as biópsias devem ser obtidas. No entanto, o SBE também está associado a um risco
para displasia e ADC, e as recomendações de acompanhamento não diferem daquelas
do LBE. Uma vez que a metaplasia esofágica se desenvolve, o comprimento do BE não
muda consideravelmente com o tempo (67).

É importante que o diagnóstico endoscópico do EB seja padronizado. A classificação de

Praga considera metaplasia circunferencial (C) e extensão máxima de metaplasia (M),
incluindo línguas (11). Este sistema leva a identificar marcas endoscópicas previamente
mencionadas (GEJ, linha Z, impressão hiatal), extensão da metaplasia circunferencial e
línguas de metaplasia proximal que determinam o comprimento da BE. Os coeficientes
de confiabilidade foram 0,91 para C e 0,66 para M. No estudo de validação externa 29
endoscopistas classificaram 29 vídeos, e os coeficientes de confiabilidade obtidos
incluíram 0,85 para o hiato, 0,88 para a borda proximal das pregas gástricas, 0,78 para
compressão esofágica distal, 0,94 para C e 0,93 para M (11). Essa mesma análise
encontrou um coeficiente de confiabilidade global para o reconhecimento endoscópico
BE <1 cm de 0,21 e de BE> 1 cm de 0,72. As principais conclusões a extrair deste
estudo incluem:

1. A descrição do BE, incluindo os limites mais próximos e mais distantes em relação

ao GEJ, é uma abordagem razoável para quantificar a extensão.

2. O limite proximal das pregas gástricas é o indicador mais prático de GEJ (distensão
esofágica mínima).

3. Alterações mucosas que sugerem um epitélio cilíndrico <1 cm acima de GEJ são de
valor incerto para o diagnóstico de EB.

4. Alterações mucosas que sugerem um epitélio cilíndrico ≥ 1 cm acima do GEJ

provavelmente predizem BE.
Estudos recentes estão demonstrando a utilidade da classificação de Praga, aumentando
a prevalência de BE como resultado de um melhor reconhecimento (69). As diretrizes
clínicas consideram que a descrição endoscópica do EB deve ser acurada e viável de
acordo com os sistemas de classificação estabelecidos (7,70).

Esofagite pode coexistir com e às vezes mascarar BE. Em um estudo de 172 pacientes
com esofagite BE foi diagnosticado em 12% após a cura da esofagite (71). Recomenda-
se, portanto, que a esofagite seja curada antes da coleta da biópsia no diagnóstico do EB
(7). BE também pode coexistir com estenose em 15-40% dos casos em estudos
prospectivos e com ulceração em 60%. O dano da mucosa (estenose e ulceração) é um
fator de risco para o ADC (70).

Um aspecto crucial para a confirmação do BE é a histologia; Portanto, a padronização

da coleta de biópsia é uma questão importante. Diferentes protocolos foram sugeridos.
O de DeMeester requer biópsias do estômago, GEJ e a cada 1-2 cm de metaplasia
colunar, tudo isso processado e rotulado como amostras separadas (16). Um dos
sistemas mais bem estabelecidos é o protocolo de Seattle, onde biópsias devem ser
coletadas de cada quadrante esofágico em intervalos de 1 ou 2 cm, e de alterações
visíveis, como nódulos ou úlceras, todas como amostras separadas (72).
Independentemente do protocolo escolhido, as biópsias devem ser coletadas da área
metaplásica colunar mais proximal ao diagnosticar metaplasia intestinal (18).

O número mais adequado de biópsias foi estabelecido em no mínimo oito, pois isso
permite o reconhecimento de metaplasia intestinal em 68% das endoscopias versus
34,7% quando as biópsias são apenas quatro (73).

De qualquer forma, nenhum protocolo único foi validado e estabelecido globalmente. O

segundo fórum europeu sobre endoscopia endossou que não são necessários fórceps
para coleta de biópsia, que as biópsias são injustificadas para o GEJ normal e que
biópsias de línguas SBE são recomendadas (74).

A endoscopia padrão tem limitações no diagnóstico e no seguimento do EB, uma vez

que a visualização direta não pode diferenciar a metaplasia intestinal da mucosa cardial
ou avaliar a displasia. Além disso, a coleta de biópsias do quadrante tem sensibilidade
moderada, principalmente como resultado de um erro de amostragem (75).

Durante os últimos anos, vários métodos ópticos foram desenvolvidos ou aperfeiçoados

para melhorar a metaplasia intestinal e a detecção de displasia. A cromoendoscopia é
uma técnica simples que envolve a aplicação de agentes químicos de coloração. A
coloração vital com azul de metileno parece menos sensível que o protocolo de Seattle
para detectar displasia (76). Três padrões foram descritos para cromoendoscopia com
indigo carmim: estriada / vilosa (EB sem displasia e com LGD), circular e irregular /
distorcida (HGD), esta última com 100% de sensibilidade e especificidade para HGD
(77). O ácido acético parece melhor que a videoendoscopia convencional com coleta de
biópsia aleatória para o diagnóstico de EB (78 versus 57%, respectivamente) (78). A
cromoendoscopia tem maior rendimento diagnóstico quando usada em conjunto com
endoscopia de alta resolução (até 150x); permite uma avaliação de padrões específicos
associados à displasia e biópsias direcionadas com maior efetividade para a vigilância
endoscópica (79). Apesar desses benefícios, a real utilidade da cromoendoscopia de
não-ampliação e a falta de uma descrição consensual das mudanças observadas nos
padrões endoscópicos são tópicos muito debatidos, bem como a ausência de estudos
controlados para técnicas com ampliação.

Algumas técnicas estão agora disponíveis na prática clínica, mas ainda não são
validadas, que tentam detectar lesões de EB e uma melhor caracterização destas com
base em alterações anatômicas e funcionais displásicas. A imagem de banda estreita
(NBI) definiu 3 padrões de mucosa: estriado / viloso (EB sem displasia e LGD), circular
e irregular / distorcido (HGD); sensibilidade e especificidade são 100% e 2 padrões
vasculares: normais e anormais (característicos da HGD) (80). A ampliação ou
endoscopia de alta resolução (HRE) seguida por NBI é equivalente à endoscopia de alta
resolução seguida de cromoendoscopia com indigotina (86 versus 93%,
respectivamente) para detecção de HGD ou ADC precoce em BE (81).

Outras técnicas promissoras incluem a cromoscopia colorida inteligente da Fuji (FICE),

sistemas de tomografia de coerência óptica (OCT) e autofluorescência, com consenso de
que avaliações adicionais de validação e eficácia são necessárias antes que possam ser
implementadas ou recomendadas em uma base geral.

Além das questões do endoscopista em relação ao diagnóstico adequado do EB, os

patologistas experimentam dificuldades na definição do EB do ponto de vista
histológico. A primeira questão é o erro de amostragem, que pode ser melhorado usando
um protocolo bem definido para coleta de biópsia, como o protocolo de Seattle (72).
Outra questão é a variabilidade intraobservador e interobservador em que a
concordância interobservador para a LGD é baixa, abaixo de 50%, enquanto que para a
HGD atinge 85% (82).

Além disso, a inflamação ativa pode induzir alterações nucleares simulando LGD e
HGD. No entanto, a inflamação crônica não induz essas alterações (82).
Em vista de questões histológicas, outras técnicas citológicas têm sido utilizadas,
incluindo análise de DNA e fluorescência com hibridação in situ (FISH). A última
técnica é altamente sensível na detecção de HGD e ADC, e tem o benefício de
estratificação do paciente para indivíduos com alterações FISH pela velocidade de
progressão para HGD e ADC (83).

A presença de marcadores moleculares (biomarcadores) para selecionar grupos com

risco de desenvolver HGD ou ADC, aumentou a eficácia e a relação custo-eficácia da
vigilância endoscópica. A citometria de fluxo (tetraploidia, aneuploidia) e as mutações
p53 e p16 (metilação, mutação e perda de heterozigotia LOH) foram avaliadas em
estudos prospectivos (84-87).

Embora os resultados sejam promissores, mais pesquisas clínicas são necessárias para
recomendar seu uso rotineiro (88).

Testes digestivos funcionais compartilham as mesmas recomendações para BE e

GERD. A manometria é indicada para verificar a posição adequada dos eletrodos de pH,
além de permitir uma avaliação das alterações da barreira antirrefluxo (hipotonia do
EEI, HH) e da atividade motora do corpo esofágico (disfunção peristáltica) (89).

Pacientes com EB frequentemente não apresentam sintomas, e uma forma de verificar a

adequação da terapia com inibidores de bomba de prótons (IPP) é a pHmetria
gastroesofágica. De fato, estudos de pH freqüentemente demonstram níveis de refluxo
ácido patológico em pacientes com EB, apesar da terapia com inibidores. Em um estudo
de pacientes com EB, DRGE e controles, 50% dos pacientes com EB apresentaram
exposição anormal ao ácido esofágico durante o avanço do ácido noturno (NAB), apesar
de serem assintomáticos (90). Nenhum fator preditivo permite a identificação de
pacientes com EB e a exposição patológica ao ácido esofágico apesar dos inibidores da
bomba de prótons (IBP). Tem sido sugerido que esses pacientes são resistentes à terapia
com IBPs, mas essa resistência resulta de alterações fisiopatológicas, e não de uma
inibição deficiente do ácido gástrico, de modo que a pequena quantidade de ácido
restante no estômago flui para o esôfago (91).

O refluxo biliar é um mecanismo fisiopatológico para o desenvolvimento do EB. Em

relação ao seu diagnóstico, a presença de bile no estômago não é evidência de refluxo
duodeno-gastroesofágico patológico. O método mais preciso para o estudo do refluxo
biliar é o bilitec, um dispositivo de fibra óptica (um espectrômetro portátil com um pico
de absorção de 450 nm, que representa o comprimento de onda da bilirrubina) (92). A
operação é idêntica à pHmetria, ou seja, colocando um sensor transnasalmente a 5 cm
acima do LES (92).
Tratamento
Tratamento do EB sem displasia

Tratamento de refluxo

Médico

Os objetivos da terapia antirrefluxo incluem o controle do manejo dos sintomas e a

prevenção da progressão da BE. No entanto, muitos pacientes com EB têm pouco ou
nenhum sintoma devido à falta de resposta da mucosa colunar ao ácido, portanto, os
sintomas controlados não devem ser interpretados como RGE suprimido (70). O
tratamento clínico é semelhante ao dos pacientes com DRGE sem BE, mas é iniciado
com um IBP, em vez de drogas antissecretoras menos potentes. Portanto, os IBPs são os
medicamentos de escolha no tratamento do refluxo para pacientes com EB (89). Além
disso, todos os pacientes com EB, incluindo indivíduos assintomáticos, devem ser
tratados para DRGE. Pacientes com EB têm maior exposição ácida, e o manejo dos
sintomas pode exigir doses mais altas de IBP (6). A inibição adequada do ácido pode ser
verificada usando pHmetria ou bilitec. Se a supressão ácida for inadequada, um agente
pró-cinético ou anti-H2 pode ser adicionado para prevenir a ruptura do ácido noturno
(93). Uma questão importante com o anti-H 2 é o desenvolvimento de taquifilaxia na
primeira semana de terapia (93,94).

Há algum debate sobre a necessidade de terapia antirrefluxo agressiva em todos os

pacientes com BE, independentemente da gravidade do refluxo. Vários estudos de
coorte longitudinais descobriram que os IBP reduziriam o risco de displasia no EB
(95,96).

A DRGE é um fator bem conhecido para o desenvolvimento de ADC, e supõe-se que a

supressão ácida significativa previne potencialmente o desenvolvimento do tumor. No
entanto, se a DRGE facilita o ADC, causando uma metaplasia inicial (BE), promovendo
a carcinogênese quando o BE é estabelecido, ou ambas as coisas permanecem obscuras.
Em estudos in vitro , os pulsos ácidos promovem a proliferação celular no tecido do EB
(97), e a inflamação crônica relacionada ao refluxo pode promover a carcinogênese
(97).

Cirúrgico

Fundoplicatura tem a vantagem - pelo menos teoricamente - de corrigir alterações

anatômicas do EB como hipotonia do EEI e HH, e de prevenir refluxo ácido e biliar
(98). A cirurgia anti-refluxo laparoscópica provou ser eficaz e segura no manejo a longo
prazo do EB (99). Em alguns estudos, a cirurgia parece favorecer um ambiente menos
inflamatório e carcinogênico versus terapia médica em pacientes com LBE (100). Em
outros sujeitos, aparentemente melhora o fenótipo histológico (extensão e tipo de
metaplasia intestinal) em pacientes com SBE, mas não com LBE (101).

As indicações de fundoplicatura em BE são as mesmas que na DRGE; O que acontece é

que os pacientes com EB mais comumente apresentam hipotonia de HH, EEI e
dificuldades no tratamento do refluxo ácido e biliar, o que torna a indicação mais
frequente nesses pacientes do que em outros pacientes com DRGE (89).

Não existem estudos conclusivos sobre o possível efeito preventivo da cirurgia para o
desenvolvimento de ADC. A fundoplicatura parece ser melhor do que a terapia com IBP
em estudos observacionais sobre a incidência de ADC, mas estudos controlados não
encontram diferenças (102).

Uma meta-análise não encontrou diferenças entre a fundoplicatura e o tratamento

médico em relação à incidência de ADC, com uma tendência menor em pacientes
submetidos à cirurgia (103).

Para concluir, o efeito da cirurgia na incidência de ADC é incerto, mas aparentemente

há uma tendência de redução da incidência. Portanto, a cirurgia para prevenção de ADC
não pode ser atualmente recomendada.

Tratamento de metaplasia: tratamento edoscópico

Ablação endoscópica

Nos últimos anos, terapias endoscópicas têm sido propostas usando energia térmica
(coagulação com plasma de argônio, laser, radiofreqüência, eletrocoagulação
multipolar) ou energia fotoquímica (PDT) para destruir a BE. Todos eles exigem
supressão ácida intensa. A coagulação por plasma de argônio (APC) requer 2-8 sessões
e atinge uma remissão metaplásica completa em 32-100% dos casos (104). A
radiofrequência (HALO) leva à completa remissão metaplásica (68-97%) com um
seguimento médio de 3-30 meses (105,106).

O papel dessa terapia para o BA sem displasia ainda não está estabelecido, e seu uso
deve ser restrito a pesquisas controladas com essa indicação.
Tratamento do EB com displasia e ADC

A esofagectomia, ao eliminar todo o epitélio displásico, tem sido a terapia padrão para o
HGD e o início da ADC em pacientes com EB, com uma probabilidade de
sobrevivência de 5 anos maior que 90-95% (107). No entanto, esta técnica envolve
morbidade significativa e uma taxa de mortalidade de 3-5% nos centros de referência.
Os CPM intramucosos têm um risco muito baixo de envolvimento nodal, o que permite
o manejo local. Várias técnicas endoscópicas foram desenvolvidas para o tratamento de
displasia e ADC precoce ( Tabela II ).

Ressecção endoscópica da mucosa (EMR)

A EMR, em contraste com as técnicas de ablação, permite uma avaliação histológica

das lesões e define as margens de infiltração lateral e envolvimento profundo (108).
Conio et al. (109) e Mino-Kenudson et al. (110) relataram um diagnóstico histológico
alterado em 26 e 37%, respectivamente, de pacientes com EB submetidos a EMR.
Estudos sugerem que o EMR pode eliminar com sucesso a ADC precoce com uma
baixa taxa de complicações, mas taxas de recaída de 25-30% durante os primeiros 3
anos, quando usado como terapia única em pacientes com ADC intramucosa ou com
HGD (111). Este fato representa uma das deficiências desta técnica, uma vez que o
seguimento endoscópico rigoroso ou a ablação de BE residual é necessária após o EMR.

A mucosectomia circunferencial é um passo à frente na ressecção que permite uma

excisão radical completa do epitélio metaplásico, oferece ótima avaliação histológica e
previne a persistência de manchas residuais de BE. No entanto, é tecnicamente
desafiador e indicado apenas para segmentos BE com comprimento inferior a 5 cm
(112). Ele tem uma taxa de complicação de 2%, incluindo hemorragia e perfuração, mas
a incidência de estenoses é alta em 20-50% (107).

Radiofrequência (RDF)
A ablação circunferencial e / ou focal de BE usando RDF com um sistema HALO é uma
nova técnica promissora. A ablação circunferencial inicial é realizada com um eletrodo
bipolar acoplado a balão, enquanto o tratamento secundário para áreas residuais de BE é
realizado com um eletrodo bipolar montado no final do endoscópio. Dados recentes de
estudos clínicos incluindo pacientes com EB sem displasia, com LGD ou HGD e com
ADC intramucosa após EMR, demonstram que a ablação com RF, combinada ou não
com EMR, é segura e eficaz para a displasia e erradicação da metaplasia intestinal
(113). Pouw et al. (114) tratados com RDF 44 pacientes com BE mais LGD, HGD ou
ADC intramucoso. EMR foi realizado em 31 casos antes da ablação. Após 21 meses de
seguimento, os autores descreveram a displasia completa e a erradicação da metaplasia
intestinal em 98% dos casos. Um ponto chave quando se compara esta técnica com a
TFD é a ausência de manchas ocultas de MI sob o novo epitélio escamoso (115,116).
Da mesma forma, a ablação de RDF preserva a função esofágica sem induzir a estenose.
Estudos com um longo período de acompanhamento são necessários para confirmar que
a depuração da FA é mantida ao longo do tempo.

Quimioprevenção

Estudos observacionais mostram que os AINEs reduzem o risco de ADC em 50% (117).
A profilaxia com AINEs reduz os marcadores biológicos (aneuploidia e tetraploidia) em
BE (118). Os esforços mais recentes concentraram-se na seletividade da COX-2. Apesar
de tais evidências encorajadoras, estudos randomizados multicêntricos (200 mg de
celecoxibe versus placebo) não apresentam benefícios maiores (119). Estudos extensos
estão sendo realizados para elucidar se os AINEs podem desempenhar um papel na
prevenção de ADC em pacientes com EB.

Embora já tenha sido observado que a inibição profunda do ácido com IBP pode reduzir
o risco de displasia, os IBP não são indicados para a prevenção de ADC. No entanto,
devido à presença de refluxo e efeitos colaterais escassos, a inibição ácida é
recomendada nesses pacientes, conforme já mencionado anteriormente (120).

Triagem populacional

As sociedades científicas estão em conflito neste tópico. As indicações para endoscopia

em pacientes com sintomas de DRGE são as recomendadas pela American Society for
Endoscopy:

1. Presença de disfagia ou odinofagia.

2. Sintomas que persistem ou progridem apesar da terapia.
3. sintomas extra-esofágicos.
4. Sintomas esofágicos em pacientes imunodeprimidos.
5. Sintomas de alerta: presença de uma massa, estenose ou úlceras, sangramento
digestivo, anemia por deficiência de ferro ou perda de peso.

As diretrizes britânicas consideram que apenas pacientes com sintomas de alerta

relacionados a refluxo e refluxo devem ser submetidos à endoscopia. Os fatores de risco
para o desenvolvimento de metaplasia cilíndrica estão bem estabelecidos: sintomas
crônicos da DRGE, sexo masculino, obesidade e idade> 50 anos. A este respeito
recomendações foram emitidas para endoscopia em pacientes com mais de 50 anos (88)
e sintomas de refluxo de longa duração (121).

Em um modelo de triagem hipotético, considerando que o câncer absoluto conta cerca

de 8.000 anualmente, e que muitos ocorrem em indivíduos sem sintomas significativos
de refluxo, mais de 10 milhões de americanos necessitariam de triagem, mesmo se
apenas indivíduos com mais de 50 anos fossem considerados. Embora a endoscopia seja
um procedimento seguro, seu risco associado excederia o número de malignidades
encontradas (122).

O rastreio da população em geral é, no entanto, controverso. O rastreamento não é

estabelecido para populações de alto risco, portanto, deve ser individualizado ( Tabela
III ).
Acompanhamento

BE sem displasia

Pacientes com EB têm pior qualidade de vida quando comparados à população geral
(123); além disso, eles não compreendem adequadamente e geralmente superestimam a
frequência de malignidades associadas à sua doença (124). O risco de ADC em
pacientes com BE é muito baixo (0,5% / ano) (125), e a progressão para ADC ou HGD
é inferior a 10%. Por outro lado, as causas de mortalidade em pacientes com EB são
semelhantes às da população geral. Alguns estudos de custo-efetividade sugerem um
potencial para mais risco do que benefícios em programas de acompanhamento (126).
Portanto, há alguma controvérsia quando se trata de indicar tal programa para pacientes
com EB, embora a maioria das diretrizes sugira algum tipo de acompanhamento.

Os critérios a serem preenchidos para incluir um paciente em um programa de

acompanhamento são os seguintes (7):

- Era.
- chances de sobrevivência para os próximos 5 anos.
- Compreensão do paciente sobre o processo e limitações da detecção de ADC.
- Adesão do paciente às recomendações.

Levando esses dados em consideração, a maioria das diretrizes clínicas recomenda que
pacientes com EB e sem displasia sejam tratados conservadoramente com variações no
tempo de seguimento do paciente (5,7,88,121) ( Tabela III e Fig. 1 ).

BE com displasia

Quando a histologia encontra o EB com displasia, há consenso nas várias diretrizes

clínicas de que a displasia deve ser confirmada por um segundo patologista (5,7,25). No
caso da LGD, várias opções de acompanhamento são sugeridas nas diferentes diretrizes
(5,7,88,121) ( Tabela III e Figura 1 ). Há uma controvérsia maior no manejo da HGD,
dado o risco de progressão para ADC, e a maioria das diretrizes de consenso sugere
esofagectomia, ablação endoscópica ou acompanhamento com biópsias a cada 3 meses
(5,7,88,121) ( Tabela III e Fig. 1 ).