Introdução
 Farmacologia é a ciência a ação dos
fármacos em sistemas biológicos. Ela
abrange o conhecimento das fontes,
propriedades químicas, efeitos biológicos
e uso terapêutico dos fármacos
(=substância que vai gerar efeito biológico,
ou seja, princípio ativo). Medicações
diferentes podem conter o mesmo
fármaco.
Divisão da farmacologia
 Farmacocinética: "o que o organismo faz
com um fármaco". Do momento que se
administra a substância até o momento
que se excreta.
 Farmacodinâmica: "o que o fármaco faz
com o organismo.
 Farmacologia dos sistemas: farmacologia
processo inflamatório, doenças
degenerativas, doenças cardiovascular etc.
 Terapêutica: emprego de fármacos e seu
método de administração no tratamento
de doenças. Não é o foco da disciplina
farmacologia para FT.
 Objetivo terapêutico: atingir a
concentração adequada do fármaco no
sítio de ação. Para um medicamento
chegue, por exemplo, no sistema nervoso
central é necessário que passe por uma
série de barreiras biologocas e chegue ao
sitio de ação com uma concentração
adequada.
 Dose (absorção, distribuição, eliminação)
→ concentração plasmática = Fase
farmacocinética → concentração do sítio
de ação (biofase) → efeito farmacológico
→ resposta clínica (terapêutica) = Fase
farmacodinâmica
Farmacocinética
 Estudo do destino do fármaco após sua
administração
 "O que o organismo faz com o farmaco"
 Rege a relação entre dose e concentração
do fármaco no organismo. Essa relação
não poderá ser muito baixa para não fazer
efeito mas também não poderá ser muito
alta para causar efeito tóxico.
 Efeitos colaterais são efeitos que não são
os objetivos terapêuticos. Podem gerar
reações boas ou ruins. Exemplo: anti-
histaminicos que geram sonolência e
sedação.
 Divisões ds farmacocinética
 Vias de administração
 Absorção
 Distribuição
 Biotransformação e excreção = eliminação
de fármaco
 Caminho do fármaco
 Vias de administração: oral, retal,
percutânea, intravenosa, intramuscular,
inalação etc
 Absorção x distribuição
→ Absorção: objetivo de sair de um
determinado órgão e chegar ao
compartimento central (plasma sg),
 depois também pode ter o sentido reverso.
Ex: fígado, pele, músculo, rins, pulmão etc.
→ Saída do farmaco do plasma para os
tecidos= distribuição.
→ Durante esse processo ocorre a lipossolubilidade, mais probabilidade do
biotransformação, principalmente no
fígado, mas outros órgãos também são
importantes. Depois são gerados
metabolitos (produto de transformação
dos fármacos principais) que vão ser
direcionados aos rins para ser eliminado
principalmente no sistema urinário.
 Excreção: urina, fezes, ar expirado, suor.
Vias de administração e absorção
 As vias de administração podem ser:
 Via tópica: adm o farmaco na mucosa ou
na pele na maioria das vezes; o objetivo é
que o farmaco não seja totalmente
absorvido, ou seja, que permaneça no
local que foi administrado)
 Via sistêmica: administração em qualquer
parte do organismo, inclusive pele e
mucosa, mas o objetivo terapêutico é que
a substância seja absorvida, ou seja, atinja
a circulação plasmática. Por atingir o
plasma a substância vai ser distribuída pra
praticamente todos os órgãos porém no
órgão alvo terá receptores específicos de
ação
→ A via sistêmica ainda se subdivide em
enteral (aquelas que a adm ocorre da
boca ao ânus - enteral vem de
gastrointestinal. Exemplos de vias assim
são via oral, sublingual, retal etc) e
parenteral ("ao lado do intestino"; adm
que não ocorrem por vias enteral. Ex: via
endovenosa, intramuscular, subcutânea
etc).
Via tópica
 Administração na pele (epiderme, derme e
tecido subcutâneo*) ou mucosas
 Lipossolubilidade (quanto maior a
farmaco penetrar na pele devido o limite
da célula, a membrana plasmática,
bicamada lipídica).
 Pequenos volumes e baixas
concentrações**
 Formulações farmacêuticas em pomadas,
creme, gel, aerossol
 Possíveis efeitos sistemicos
→ *Pele: Derme é queratinosa e avascular.
Derme é vascular. Subcutâneo é adiposo e
abaixo dele está o tecido visceral
(muscular, por exemplo). Na parte
queratinosa, as células não possuem
citoplasma, são só agregados de
membrana plasmática.
 Quando existe a penetração da substância,
ela vai entrar em algum momento em
contato com os vasos sg, principalmente
pela derme (muito irrigado) em um local
do vaso conhecido como capilar (possui
uma propriedade de possibilidade de livre
passagem de substâncias por fenestras,
pois contêm poros grandes o suficiente
para passagem de dentro para fora do
vaso e o contrário também). Nesse
momento do contato com o vaso sg
começa o processo de absorção (saída do
local que a substância foi administrada
para a circulação sg). Apesar de ser uma
via tópica, com o objetivo de não ir em
direção ao vaso sg, a grande maioria das
substâncias se direcionam em parte para o
sg, mesmo não sendo o objetivo
terapêutico.
→ **Como diminui os efeitos adversos? Iontoforese
Diminuindo a quantidade de substância
 Existem técnicas em que se pode
que vai ser absorvida. Por isso nessa via
aumentar a forma de uma substância
tópica é administrado pequenos volumes
penetrar por via tópica, principalmente
e baixas concentrações.
pele. Uma delas é a iontoforese. O
 Penetração x absorção fisioterapeuta pode utilizar essa técnica.
 Penetrar → adentrar camadas  A iontoforese é uma técnica de corrente
 Absorver → entrar nos vasos sg elétrica de 40-60mA/min de 20-25min.
 Deve-se ter cuidado com o aquecimento
 Efeitos sistemicos da via tópica
para não lesionar a pele. Utiliza-se
 Efeitos não principais, na maioria das
substâncias carregadas, anions ou cátions,
vezes indesejados, nos órgãos sistemicos.
ou seja, hidrossolúveis. Apesar de serem
A substância vai da região de aplicação
hidrossolúveis, a técnica força a passagem
(mais concentrada) para regiões
da substância por meios intracelulares. Ex
adjacentes (menos concentrada), devido a
de fármacos com carga: dexametasona (-),
Lei de Ação das Massas. Ex: algumas
lidocaína (+).
pessoas colocam plástico no pós aplicação
tópica para forçar a substância a adentrar
a pele e segurar o suor que se torna
hidratante.
 Uma das vias tópicas que é interessante
para falar sobre os efeitos sistemicos é a
via inalatória - pretendemos que seja
administrado por via aérea, alcance os
pulmões de forma abundante porém
grande parte acaba sendo deglutido (90%)
e chegando ao trato gastrointestinal
sendo absorvido e gerando efeitos  Técnica: administra a substância na pele,
sistemicos. Ex: pessoa com asma que coloca um eletrodo ativo em cima da
administra broncodilatador ter palpitação, substância e para fechar a corrente coloca
tremor, ansiedade - esses são efeitos um eletrodo passivo numa região com
sistemicos. uma certa distância da administração
inicial. Assim, o eletrodo com carga
positiva inicial vai em direção ao eletrodo
com carga negativa e vice versa gerando
penetração maior da substância.

Fonoforese
 Outra técnica que pode aumentar a forma
de uma substância penetrar por via tópica,
 principalmente pele, é a fonoforese. Ex:
pessoa com artrite reumatóide que utiliza
anti-inflamatório.
 É um ultrassom com efeito mecânico e
efeito térmico (esse hidrata a região e
aumenta a circulação, assim, aumentando
a capacidade de penetração).
Via sistemica enteral
 Via oral, sublingual e retal
 Vantagens: praticidade (pode tomar altas
doses e vários comprimidos ao mesmo
tempo), segurança (fácil de tirar do
organismo por lavagem gástrica ou
emese), custo (custo de fabricação e
formulação farmacêutica é menor)
 Desvantagens: hidrossolubilidade (uma
substância lipossolúvel tem mais facilidade
de atravessar a membrana plasmatica),
decomposição/irritação enteral, absorção
irregular (caso tenha problemas
gastrointestinais), efeito de "primeira
passagem", é necessário a cooperação do
paciente.
 A via retal é utilizada quando a
mobilização do paciente é reduzida e
geralmente é feito início ou final da vida
como crianças e idosos.
→ Absorção: passagem do fármaco do local
de administração para a circulação sg.
Essa passagem depende do local que foi
adm a substância e das características
desse local.
 Absorção da via enteral
 Na via oral ocorre através do trato
gastrointestinal, mais especificamente no
intestino delgado, passando por processos
onde é solubilizado sendo capaz de ser
absorvido.
 Uma característica interessante da região
intestinal é que os enterócitos são células
justapostas porém com pequenos espaços
entre as células. Para a substância
atravessar a membrana precisa de
características especiais: para a substância
atravessar a membrana pode ser através
de canais; mas fármacos são grandes e
não há a possibilidade de atravessar
canais ionicos ou de água. Substâncias
também podem passar por carregadores,
o que chamamos de difusão facilitada,
porém quem passa por essas vias são aa,
substâncias energéticas como glicose,
substâncias importantes para via em geral,
e a possibilidade de um farmaco
atravessar através desse mecanismo
também é menor pois o fármaco
geralmente não é reconhecido por
carregadores para atravessarem. Portanto,
o mecanismo mais usual para um fármaco
atravessar a membrana plasmática é
 através da difusão simples (=difusão
passiva), que ocorre através da bicamada
lipídica da membrana plasmatica e para
isso o fármaco precisa de um certo grau
de liposolubilidade. A lipossolubilidade
não é um conceito absoluto e sim um
gradiente. Assim, existem substâncias mais
lipossoluveis ou menos lipossoluveis a
uma membrana.

→ Na via tópica, a carga elétrica confere

 Algumas características são importantes
para influenciar a difusão passiva e assim
o grau de absorção. Primeira característica
é o grau de ionização da substância, que
está relacionado ao pH do meio que está
contido. A maioria dos fármacos são
ácidos ou bases fracas.
→ Os ácidos fortes se dissociam
completamente quando colocados em
água. Ex: HCl →←H+ + Cl-
→ Já bases e ácidos fracos são diferentes
porque se dissociam parcialmente,
existindo reversibilidade na reação.
→ Um ácido fraco em um determinado meio
é capaz de ter parte dissociada (próton
mais molécula do acido) quanto associada.
Ex: acido acetilsalicílico (aspirina), quando
colocado no meio aquoso (ingere/deglute
o comprimento) quando ele alcança o
estômago e depois o intestino não se
dissocia completamente então parte está
na forma HA e parte na forma A- + H+.
Ou seja, uma parte sem carga elétrica e
outra parte com carga eletrica
hidrossolubilidade a uma substância,
assim, tendo menor capacidade de
atravessar a membrana plasmática.
Assim, para um ácido fraco a configuração
HA (sem carga e lipossolúvel) é a melhor
configuração para passar pela membrana
plasmática.
 Mas como a forma se modifica (com carga
ou não)?
 Modifica-se através do pH do meio.
 Quanto mais ácido o meio, ou seja,
muito próton, a substância tende a ficar
na opção sem carga (lipossolúvel).
→ IMPORTANTE: Então o ácido acetilsalicílico
no estômago (estômago é ácido, tem mais
proton) se apresenta mais na configuração
HA do que a configuração A- + H+.
Portanto esse ácido tem mais moléculas
lipossoluveis do que hidrossolúveis e
teoricamente mais capacidade de
atravessar a membrana plasmática e ser
absorvido no intestino. Já no intestino,
com pH mais básico, em torno de 8, há
menos prótons no meio e essa reação
tende a apresentar mais carregadas A- +
H+ (mais protonadas) e menos moléculas
não carregadas (HA) assim tem mais
moléculas hidrossoluveis e é mais difícil a
substância atravessar a membrana.
→ O inverso acontece com as bases porque
os ácidos doam protons. Já as bases se
associam ao proton, tendo carga.
→ Assim, as bases no meio ácido, meio com
muito H+, a reação tende a ir para direita
tendo mais substância protonadas (com
carga), ou seja, mais hidrossoluveis
gerando maior dificuldades para
atravessar a membrana.
→ B + H →← BH+
→ Para bases, quanto mais ácido o meio,
mais H+ e ela fica com carga, sendo
mais hidrossolúvel!
 Ácidos fracos tendem a ser mais
lipossoluveis em ambiente acido e bases
em ambientes básicos (alcalinos)
 Entretanto, o organismo funciona de
forma que o estômago não é a melhor
região para a passagem de farmácos por
características físicas ou morfológicas.
Assim, independente de áreas mais lipo ou
hidrossoluveis a principal absorção se dá
pelo intestino porque o intestino delgado
especificamente tem uma forma que a
substância consegue atravessar melhor a
membrana devido a grande área de
superfície absortiva (maior superfície de
contato). A maior quantidade de
substâncias ácidas ou básicas são mais
absorvidas pelo intestino.
 As vilosidades do intestino aumentam em
até 30x a área de contato absortiva do
intestinp, que já é 3,3m2 gerando 3,3x10.
Ainda temos as microvilosidades. Quando
contamos as microvilosidades, há um
aumento de 600x na capacidade absortiva,
gerando 2000m2 de área final. Assim, a
maioria das substâncias, independente da
área, conseguem ser absorvidas pelo
intestino; ao menos que ocorra uma
hidrossolubilidade muito grande.
→ A maioria dos farmacos são ácidos e bases
fracas e então têm duas conformações,
uma hidrossoluvel e uma lipossoluvel.
Quanto mais a parte lipossoluvel é
absorvida mais a parte hidrossoluvel se
dissocia em lipossoluvel e tudo passa a ser
absorvido.
Via oral (enteral)
 Formulação farmacêutica
 Dependendo da formulação farmacêutica
(fase farmacêutica), há uma maior
facilitação da absorção por via oral.
→ Formulações sólidas: cápsulas e
comprimidos
→ Formulações líquidas: suspensão e
soluções
 Quando um fármaco é administrado como
medicamento sólido, como comprimido,
primeiro precisa ser desintegrado e depois
ser dissolvido. Lembrando que para a
absorção a substância precisa estar
dissolvida completamente no líquido que
foi administrado.
→ Suspensão só passa por dissolução, não
por desintegração.
→ Já medicamentos solução já estão
dissolvidos, não precisa ser dissolvido ou
desentegrado, então a solução tem
absorção mais rápida possível. Uma
solução verdadeira é quando cada
molécula de farmaco está dispersa no
liquido que está contida dentro do
organismo.
→ Mas por que todos os farmacos não estão
em solução? Praticidade de ter 30
comprimidos em um blister, ou seja, maior
capacidade para guardar sendo mais
satisfatório do que um vidro de solução;
além disso, o motivo mais importante é o
custo - é menos custoso fazer
comprimidos do que soluções e também
o tempo de prateleira (tempo que o
medicamento pode ficar na farmácia até
ser vendido) - a validade de comprimidos
é muito maior porque não sofre hidrólise.
→ O tempo de uma solução gera em torno
de 3 meses e de um comprimido 2 anos.
 A velocidade de absorção e a
concentração do Tylenol líquido é mais
rápida do que a absorção do Tylenol
comprimido. Mas ambas têm efeitos
terapeuticos, a diferença entre as duas
administrações se faz mais importante em
casos emergenciais apenas.
 Impacto da desintegração na absorção de
um fármaco - para vários tipos de farmaco
com um volume menor de água, o tempo
que demora para a absorção é maior e a
concentração que chega ao corpo é
menor. Por isso é importante administrar
farmácos orais com bastante líquido - por
volta de 250ml, ou seja, um copo, junto ao
medicamento.
 Efeito da primeira passagem
 O efeito da primeira passagem se dá
através da adm do medicamento que se
encontra no intestino.
 O intestino é irrigado pela circulação
mesenterica, então todos os farmacos
precisam passar por essa circulação. Ela
tem uma característica interessante que os
vasos mesentericos se anastomosam, ou
seja, vão se fundindo ao longo da
circulação e portanto formam a veia porta
hepática. Então qualquer fármaco que
atravesse o trato gastrointestinal, mais
especificamente intestino e estômago,
acabam penetrando no fígado, principal
órgão de metabolização e
biotransformação do organismo. A
biotransformação gera transformação
integralmente ou de parte do farmaco e
só a partir da saída do fígado que o
farmaco é distribuído pelo organismo
gerando seu efeito. Só apenas parte do
farmaco, assim, vai alcançar a circulação
sistêmica gerando seu efeito. Esse
processo é o efeito de primeira passagem.
 Então o fármaco obrigatoriamente tem
que passar pelos enterócitos do intestino,
alcançar a circulação mesenterica que se
transforma em veia porta, passar pelo
fígado e só depois ser distribuído pelo
organismo. Isso é importante porque
órgãos de biotransformação como
fígado e epitélio geram metabólitos do
fármaco.
 O efeito de primeira passagem pode ser
completo (a substância não pode ser
administrada por via oral como adrenalina,
noradrenalina, catecolaminas em geral
pois são completamente
biotransformáveis por esse efeito de
primeira passagem e então nenhuma
molécula dessas substâncias conseguem
chegar pela circulação sistemica e gerar
ação farmacologica).
 A maioria dos farmacos não são
totalmente biotransformados por essa via
 e por isso existem muitos farmacos por via
oral.
→ Ex de efeito de primeira passagem:
substância felodipina (anti hipertensivo)
passam pelos enterocitos sendo 70%
biotransformada pela enzima
citocromoP4503A (CYP3A4), só 30% chega
a circulação mesenterica e depois de
penetrar no fígado (hepatocito) sofre
biotransformação novamente e só 15%
sobra devido a ação da CYP3A4 também.
Passa para veia cava inferior, vai pro
coração. Mesmo com o efeito de primeira
passagem é indicada para hipertensão
mas a concentração administrada
inicialmente precisa ser maior.
 Um outro fator importante na
administração de medicamentos é que os
farmácos alcançam pela via oral uma
concentração plasmática instavel. A
concentração vai aumentando, chega no
ápice e diminuindo.
 Falando de administração aguda ou
crônica, nota-se que precisa administrar
uma vez ou algumas vezes ao dia porque
o medicamento entra no organismo mas
sai com uma velocidade então para
manter uma concentração plasmática tem

que ser administrada frequentemente.
Uma forma de diminuir o pico e aumentar
a duração do farmaco é com formulações
especiais, as substâncias de formulação
prolongada. Porém o custo é maior
Via sublingual (enteral)
 Tratamento em emergência, quando
precisa com concentração plasmática que
atinja pico mais rápido ou que seja
absorvida de forma mais rápida
 Válida para substâncias específicas
(lipossolubilidade alta para que num curto
espaço de tempo seja absorvido pela art
sublingual)
 Rápido efeito sistêmico (não há efeito de
primeira passagem)
 Difícil manutenção oral (manter abaixo da
língua e depois de uns minutos o paciente
começa a deglutir gerando efeito oral e
não mais sublingual)
 Fica abaixo da língua, atinge a artéria
sublingual, a art carótida, chegue a veia
cava superior e ao coração. Nesse tipo de
administração não há efeito de primeira
passagem, que ocorre no estômago e
intestino
→ Ex: Nitroglicerina sublingual: Tlag (tempo
para gerar efeito) = 2 a 5min; tempo
máximo de ação= 4 a 8min; duração= 10
a 30min // Nitroglicerina oral: Tlag = 20 a
45min; tempo máximo de ação= 45 a
120min; duração= 2 a 6h
Via retal (enteral)
 Quando há impossibilidade pela via oral,
não precisa do paciente consciente
 Pouco prático, não é utilizado em rotina
 Absorção/biodisponibilidade errática pois
depende da integridade da mucosa e
ainda existem dois sistemas de irrigação
sg no reto: na parte inferior/distal temos a
veia retal inferior (em azul) e a veia retal
superior (região proximal do reto, em
 vermelho). A veia inferior retal se conecta
com a veia iliaca, veia cava inferior e
através disso chega ao coração e assim
não há efeito de primeira passagem.
Diferentemente, a veia retal superior é
ligada ao sistema mesenterico, cai na veia
porta hepática e gera efeito de primeira
passagem. Então, dependendo da
localização do fármaco - proximal ou
distal - no ânus há ou não efeito de
primeira passagem.
 Pode gerar irritação da mucosa
Vias Parenterais
 Geralmente se usa injeções porém ainda
existem adesivos transdérmicos na pele
 Vantagens: absorção previsível (não há
efeito de primeira passagem), dose correta,
pacientes impossibilitados (pacientes
inconscientes)
 Desvantagens: assepsia, difícil auto
administração, dor/necrose, custo
 São elas: intramuscular (90°), subcutânea
(45°), intravenosa (25°) e intradermica (10-
15°).
 Na adm subcutanea, o farmaco chega a
circulação por esses poros (fenestras).
 Na administração intramuscular há locais
potenciais de adm. São eles: deltoide,
gluteo, reto femural e reto lateral
 Na via subcutânea (adm principalmente
insulina): braço, lateral da coxa, lateral do
abdômen, costas acima do gluteo. Deve
fazer rodízio para não ocorrer necrose
asseptica por lesão no mesmo local
sempre
 Na via intravenosa (=endovenosa) a
característica físico-química do fármaco
tem menor importância pois não há
absorção. O fármaco é administrado
diretamente na circulação plasmática. O
capilar tem células endoteliais e possui
fenestras (poros) entre as células e são
feitas pra que haja livre circulação. A
administração intravenosa pode ser em
boulos (com seringa direto) e infusão
venosa (com soro)
 Diferença das vias
 pode sentir dor com a variação do pH já
que na subcutânea tem pH neutro.
Aguenta 1-2ml mas com uso de
hialuronidase (enz q degrada o ácido
hialuronico e colágeno) ou realizar fricção
pode ampliar o armazenamento por via
subcutânea.

→ Intravenosa não tem absorção

→ Subcutanea região com maior intensidade
de nociceptores, receptores de dor, e

 Distribuição é saída do fármaco do plasma

para os tecidos do organismo. Sentido
contrário ao da absorção, no qual a
substância parte do local administrado
para o plasma.
 Como que chega até os tecidos? Todos os
tecidos do organismo são irrigados pela
circulação sanguinea e assim o farmaco
chega.
 Mas como é distribuído de fato?
 Algumas características que podem
 O capilar, por suas fenestras, é o local de
influenciar na distribuição de farmácos:
troca e livre passagem de substâncias.
 Permeabilidade do capilar - alguns
Praticamente todos os farmácos passam. É
capilares restringem a livre passagem de
mais fácil passar por esse poro do que
substâncias de dentro para fora do vaso e
pela membrana plasmática da célula
vice versa. A esses locais nos capilares que
endotelial. Substâncias lipossoluveis
a livre passagem não ocorre chamamos de
atravessam de maneira mais simples. O
barreiras. Ex: barreira hematoencefálica,
limitante se vai passar ou não é o
barreira placentária. São locais em que
tamanho - o tamanho impede que, por
não se deseja a livre passagem de
exemplo a albumina, com 40 kgdaltons
substâncias então há seletividade de
consiga passar. Os farmacos com 100-200
passagem de substâncias, é o caso do
kgdaltons ou mais napt passar livremente
SNC e placenta.
ou seja proteinas plasmáticas, células, não
são capazes de passar por esses poros.
Substratos energeticos, metabolitos,
farmacos são capazes de passar por esses
poros.
 A distribuição de farmácos é pelos
capilares, com permeabilidade importante.

 Qual a diferença de um capilar normal

(com fenestras) e os capilares com
barreiras?
 Os capilares de barreiras não contêm
fenestras. As células endoteliais (dos vasos)
se comportam em locais de barreira como
células epiteliais (junções muito estreitas,
células fortemente ligadas uma a outtas
sendo muito difícil as substâncias
passarem entre as células. Assim, a única
forma da substância passar é pela célula já
que não há fenestras. Uma segunda fonte
de barreira, na barreira hematoencefálica,
são prolongamento de astrocitos, que são
células da glia com a capacidade de
impedir ou dificultar ainda mais porque
esses prolongamentos envolvem os
capilares então para a substância passar
para o sistema nervoso central precisa
passar pela celula endotelial, dps
prolongamento de astrocitos.
 Como a substância pode passar? → Em verde mostra a concentração de
 O fármaco consegue passar apenas penicilina no plasma que ao longo do
através do endotélio e desses tempo vai sendo distribuída e eliminada e
prolongamentos. Devido a bicamada por isso diminuindo a concentração.
lipídica as substâncias que passam de Quando verificada a concentração no
forma eficaz através dessas barreiras são liquido cefalorraquidiano (CRF - meninges,
as substâncias lipossoluveis. Então a em roxo) a concentração de penicilina,
lipossolubilidade é muito importante para em uma pessoa normal, é bem baixa pois
que a substância passe da parede do vaso a penicilina é uma substância
para o sistema nervoso central devido a hidrossoluvel tendo dificuldade de passar
barreira hematoencefálica, através de pela barreira hematoencefálica devido a
carreadores também mas poucos são os falta de fenestras, falta de prolongamento
farmacos que passam por carreadores. de astrocitos e hidrossolubilidade.
Geralmente os carreadores são para → Mas a penecilina é administrada num caso
substratos energéticos já conhecidos ou de meningite porque quando observamos
substratos estruturais como aa, glicose etc. no paciente com meningite a
Mas farmácos, que são substâncias não concentração de penicilina no líquido
identificadas e de difícil identificação pelo cefalorraquidiano é muito próxima a
organismo, exógena, conseguem passar concentração plasmática. Então quando se
de forma mais eficaz através das administra penicilina por via intravenosa
membranas e por isso deve haver no paciente com meningite essa penicilina
hipossolubilidade. Substâncias e chega rapidamente ao SNC. Esse
medicamentos para o SNC devem ser fenômeno acontece em pacientes com
mais lipossoluveis. meningite e não em pacientes normais
→ Um exemplo do efeito da barreira porque o processo inflamatório tende a
hematoencefálica e como uma barreira destruir a barreira hematoencefálica.
rompida pode gerar livre passagem de
farmácos pelo sistema nervoso central.  Líquido sanguíneo tecidual
 Outra característica importante para a
distribuição de farmácos é o líquido sg
 tecidual. Quanto maior o fluxo sg em
determinado tecido maior é a distribuição
de farmácos nesse tecido e maior
quantidade chega nele.
 Podemos dividir os tecidos em altamente
perfundidos (SNC, rins, fígado, coração,
pulmão e tecido muscular esqueletico em
atividade física) - serve como comparação
aos tecidos de baixa perfusão),
intermediariamente perfundidos (tecido
muscular esqueletico em repouso) e
baixamente perfundidos (pele, tecido
cartilaginoso, tecido adiposo, tecido
ósseo).
 Sempre comparamos os dois extremos:
tecido de alta perfusão com tecidos de
baixa perfusão.
 Em um tecido de alta perfusão, como no
coração, os farmacos chegam em um
tempo de 10min, com concentração de 10,
enquanto nos tecidos de baixa perfusão,
como o tecido ósseo, o fármaco ainda não
alcançou o tecido, ou seja, não há
quantidade detectável. Então em tecidos
de alta perfusão o fármaco chega mais
rápido e a concentração máxima que
ele chega é maior que a concentração
máxima que o mesmo farmaco chegou em
um tecido de baixa perfusão. Por outro
lado, esse fármaco também sai do
tecido de alta perfusão de forma mais
rápida pelos processos de
biotransformação e excreção, eliminação
de fármaco, então a concentração vai
baixando de forma mais rápida nesse
tecido de alta perfusão. Enquanto isso, no
tecido de baixa perfusão há uma
dificuldade na saída do farmaco do
tecido então ele permanece por mais
tempo concentrado no tecido em
relação a um tecido de alta perfusão.
 Se temos uma concentração x numa
velocidade relativamente rápida que um
fármaco alcance num tecido de baixa
perfusão a principal estratégia é usar uma
outra via de adm. Então a mudança de
vias de administração pode ser
interessante para tecidos de baixa
perfusão. Assim de fizermos uma atividade
terapeutica farmacologica na pele seria
muito mais interessante administrar por
via tópica do que por via oral.
 No tecido cartilaginoso, por exemplo, o
uso terapêutico não é tão relevante mas
pode ser administrado por via tópica ou
injetável. Mas para pessoas com doenças
cartilaginosas crônicas importantes como
artrite reumatóide, pode usar anti-
inflamatórios em uma determinada
cartilagem por via tópica (não quer que
seja absorvida e sim permaneça no local).
Assim, o uso de injeções de anti-
inflamatórios no tecido cartilaginoso é
importante para evitar a degradação do
tecido.
 Outra coisa importante no caso de
distribuição ligada ao fluxo sg é que como
há uma dificuldade de saída, o farmaco
pode permanecer por mais tempo nos
tecidos e assim os tecidos podem ser
considerados tecidos armazenadores ou
"sequestradores de substâncias". Assim,
podem ser considerados reservatórios de
farmácos - o principal exemplo é o tecido
adiposo. Nesse sentido, a
lipossolubilidade é um fator importante
para a farmacocinética. Substâncias
administradas por via oral, por exemplo,
precisam de um certo grau de solubilidade
para que sejam absorvidas de forma eficaz.
E substâncias lipossoluveis, obviamente,
têm afinidade por lipídios e o tecido com
 mais rico em lipídios é o tecido adiposo. plasmática e os farmácos têm capacidade
Portanto, quando o fármaco lipossoluvel de interagir/ se ligarem a essas proteínas
chega ao tecido adiposo ele pode, além plasmáticas. Essas proteínas plasmáticas
de não ter uma dificuldade de sair desse são conhecidss como aceptores (aceptor
tecido pela baixa perfusão tem uma porque é uma ligação inerte que não gera
dificuldade adicional devido afinidade aos nenhum tipo de consequência
lipidios do tecido adiposo em detrimento farmacodinâmica mas pode ter uma
da circulação plasmática, liquido consequência farmacocinética na
extracelular (que são hidrossoluveis). distribuição do fármaco).
Então substâncias com maior grau de
liposolubilidade tem também maior
afinidade ao tecido adiposo e tendem a
permanecer por muito mais tempo no
nosso organismo.
 Em geral, a permanência no organismo
não é tão alta mas determinadas
substâncias que são muito lipossoluveis,
como substâncias administradas no SNC e
que se tomam de forma crônica, quando
se para de adm essa substância de forma
abrupta é possível que a concentração
desse farmaco seja tão alta no tecido
adiposo que os dias seguintes após a
 Fármacos ligados a ptns
parada de administração do fármaco
 Então dando um exemplo em relação a
ainda encontremos concentrações no
albumina: a albumina, que está dentro do
organismo e com efeitos farmacologicos
vaso, se liga ao fármaco que foi
(sedação, sonolência, agitação) e até com
administrado. Nesse sentido podemos
ações não previstas. Também pode
considerar dois momentos: fármaco livre
ocorrer essa situação na armazenagem no
(não livre) e farmaco ligado a proteínas.
tecido ósseo com substâncias com
Existem farmácos que encontramos muito
interação com o cálcio, que tendem a
mais ligados a proteínas plasmáticas do
permanecer ainda mais no tecido ósseo
que livres e outros mais livres do que
 Então são duas características importantes
ligados a ptn plasmática.
no fluxo sg.
 Na albumina se ligam farmácos com
1. A mudança de via de administração caso
características mais ácidas porque a
haja necessidade de concentrações
albumina é básica. Já na proteína alfa-1-
maiores em um tempo menor.
ácida se ligam farmácos com
2. Tecidos de baixa perfusão podem ser
características mais básicas porque alfa-1-
considerados armazenadores
ácida é ácida.
(=sequestradores de substâncias) onde a
 O fármaco é capaz de atravessar
substância permanece por maior tempo
fenestras dos capilares porém proteínas
em maior concentração.
plasmáticas, como a albumina, são
3. O terceiro fator que pode influenciar a
incapazes de atravessar (só atravessam
distribuição de fármacos é a ligação a
em situações especiais como inflamação
proteínas plasmáticas. Duas delas são
local e edema). Então farmacos livres
importantes: albumina (ptn alcalina básica)
passam por fenestras; já farmacos ligados
e glicoproteína "alfa-1-ácida". Então as
a proteínas plasmáticas não, então não
proteínas são abundantes na circulação
 são distribuídos. Assim, a distribuição de
farmácos é alterada quanto maior sua
afinidade com a albumina.
 Espera-se que farmácos com maior
capacidade de se ligar com proteínas
plasmáticas, como albumina, não sejam
distribuídos rapidamente - a distribuição é
lenta!
 Espera-se que farmácos com menor
capacidade de se ligar com proteínas
plasmáticas, como albumina, sejam
distribuídos rapidamente - a distribuição é
rápida! Essa reação é reversível, ou seja, o
farmaco pode ligar-se ou desligar-se do
fármaco. Nesse sentido, a ligação a
proteína plasmática leva a um tempo
maior da substância no organismo pois a
distribuição acaba sendo mais lenta.
 O início do efeito acaba sendo mais
rápido pra substâncias que são menos
ligadas a proteínas plasmáticas. Enquanto
 Também chamado de metabolização de
farmácos
 É a geração de metabolitos, ou seja,
produtos da biotransformação
(=metabolização) de farmácos.
 O fígado é o principal local de
biotransformação pois apresenta maior
quantidade enzimas de biotransformação.
Isso não quer dizer que outros tecidos não
tenham essa capacidade.
Fígado e a biotransformação
 Apresenta uma veia porta hepática e
através dela todos os farmácos chegam
por via oral. Possui trabéculas.
 Possui veia central, com uma rede de
pequenos vasos que vão ser distribuídos
por esse tecido, que é altamente ligado,
com células hepáticas altamente irrigadas
pelo tecido sg.
 Através dessa veia central vai haver a
ramificação dos vasos até que chegam nos
sinusoides hepáticos, com características
o início do efeito acaba sendo mais lento
para substâncias que são muito ligadas a
proteínas plasmáticas, já que a
distribuição vai ser mais lenta pois vai
haver menos farmácos livres pra ser
distribuído
 Por outro lado, a permanência nesse
organismo vai ser maior quanto maior a
capacidade do fármaco se ligar a
proteína plasmática.
 O fármaco ligado a proteína plasmática é
distribuído em algum momento mas
depende que um fármaco livre seja
primeiro distribuído. Uma concentração
livre x concentração ligada. Quanto mais
os livres passam pelos poros (fenestras)
saem do vaso) mais os ligados são
desligados da proteína para serem
utilizados pelo organismo (Lei de Ação das
Massas).
semelhantes a capilares. As células que
margeiam esses sinusoides são as células
de "Kuffer", que tem característica
parecida com a célula endotelial porém
com maior capacidade de transporte de
substâncias que passam pelos sinusoides
para um contato direto com as células
hepaticas.
 O primeiro ponto importante da
biotransformação de farmácos é saber o
objetivo da biotransformação.
 Leigamente achamos que a
biotransformação é um processo que a
substância é degradada e inativada. Isso
acontece pois o fígado é conhecido como
órgão desintoxicante, que "inativa
proteínas". Isso não é verdade. Na
realidade, o objetivo da biotransformação
é tornar substâncias mais lipossoluveis ou
hidrossoluveis, para que a substância mais
hidrossoluvel seja mais excretada.
 O principal tipo de excreção no nosso
organismo é por urina (hidrossoluvel).
 Assim, quanto maior a capacidade da
substância ser excretada pela urina,
melhor para o organismo será. O fígado
tem a função de acelerar a saída da
substância do organismo, não
necessariamente desintoxicar ou inativar a
substância.
 A função da biotransformação é tornar
substâncias mais hidrossoluveis para
serem melhor excretadas!
 Essa fase altera os fármacos e
geralmente eles se tornam inativos.
Porém existem farmacos, como a morfina,
que mesmo passando pela fase 2
continuam ativos. A reação faz com que a
molécula se torne mais hidrossolúvel,
melhorando o processo de excreção.

Fases da biotransformação
 Podemos considerar duas fases da
biotransformação.
 Fase 1 da biotransformação
(=funcionalização):
 Reações químicas que modificam a  Outro exemplo de reação de fase 2: ácido
molécula de forma mais simples e são glicoronico (=UDP-alfa-glicuronideo) →
reações de oxidação (como hidroxilação, beta-glucoronideo conjugado - feito pela
desalcoolação, desaminação), redução em enzima UDP glucoronyl transferase.
menor grau e hidrólise.
 Ex de reação de fase 1: aspirina (=ácido
acetilsalicílico) → ácido salicílico. Esse tipo
de reação é de biotransformação e o
ácido salicílico ainda mantem a
capacidade anti-inflamatória como o seu
sucessor ácido acetilsalicílico. Ou seja, a
biotransformação ocorreu mas a
substância não perdeu sua função, a
substância não foi inativada então
mantém sua atividade farmacologica.
 Esse tipo de reação, de fase 1, ocorre no  Gráfico: contribuição das isoformas da
citoplasma da célula hepática, mais P450. O principal subtipo de P450 é o
especificamente no retículo citocromo3A (=CYP3A), responsável por
endoplasmático, por enzimas chamadas biotransformar cerca de 55% dos farmácos
microssomais - principalmente uma que existem atualmente. Então é a enzima
família de enzimas de biotransformação mais importante na biotransformação de
chamadas de citocromo P450. fase 1.

 Fase 2 (=conjugação)
 Há a complexação de uma molécula
endógena a uma substância mãe que está
sendo biotransformada. Substância de
origem nesse exemplo é o ácido salicílico.
A mudança através da conjugação é uma
mudança quase completa na molécula.
 Ex: ácido salicílico → ácido glicoronico.
 Gráficos pré-fármacos, ativos, metabólitos
ativo e tóxico

 Pró-farmacos são inativos e só se tornam

ativos farmacologicamente quando
passam pelo processo de
biotransformação. Exemplo: predinisona
→ predinisolona
 Ainda existem farmacos ativos
farmacologicamente (ativos) que quando → Fase 1 e fase 2 não ocorrem,
passam pela biotransformação continuam necessariamente, uma seguida da outra.
ativos farmacologicamente (metabolitos Pode ocorrer só fase 1, só fase 2, pode
ativos). Ex: diazepam → nodiazepam não existir nenhuma fase, fase 2 antes da
oxazepam. Ex2: morfina → morfina-6- fase 1. O mais comum é acontecer fase 1 e
glicuronideo depois fase 2.
 Por fim, existem substâncias que são
ativas farmacologicamente mas depois da  Interação medicamentosa
biotransformação se tornam tóxicas. Ex:  A última característica da
paracetamol → n-acetil-p- biotransformação é a possibilidade de
benzoquinonimina. indução e inibição enzimática, ou seja, a
→ O paracetamol é transformado por fase 1 possibilidade de interação medicamentosa.
em uma molécula de radical livre Então quando se administra dois ou mais
(substâncias muito reativas quimicamente fármacos simultaneamente pode se
que podem gerar danos quando em esperar anulação ou potenciação de um
excesso). O fígado metaboliza a glutationa, sobre o efeito do outro.
que neutraliza radicais livres e faz esse ser  Gráfico ex: concentração plasmatica do
excretado na urina. Assim, não há midazolam (benzodiazepinico - utilizado
problemas na administração de para insônia, causar sonolência) em
paracetamol. Entretanto, caso se relação ao tempo.
administre uma dose muito maior do que
a recomendada ocorre acúmulo de
radicais livres, a quantidade de glutationa
não vai suprir a demanda para neutralizar
isso e o farmaco pode gerar morte celular.
Assim, o paracetamol é conhecido como
um analgésico que se administrado em
grande quantidade pode gerar
insuficiência hepática e até morte no
paciente.
 Midazolam sozinho → O uso concomitante de vários
 Midazolam + itraconazol (para micose): medicamentos podem gerar sim efeitos
efeitos de sonolência extrema. O deletérios de um sobre o outro.
paciente começa a apresentar problemas
na tarefa de casa, trabalho etc. A  Tabela de indutores e inibidores
concentração de midazolam aumenta com enzimáticos
a interação com esse farmaco. Assim, o
itraconazol é um inibidor enzimático que
age inibindo a biotransformação do
midazolam - inibindo a cito450 a
concentração do midazolam é aumentada.
Potencializa o midazolam.
 Midazolam + rifampicina (tuberculose): o
paciente, apesar de tomar midazolam,
permanece com insônia. A concentração
plasmatica de midazolam era quase
nenhuma. Assim, a rifampicina é um
indutor enzimático, ou seja, acelera o
processo de biotransformação do  Cetoconazol + lidocaína e cetoconazol +
midazolam aumentando a atividade da omeprazol - essa combinação gera
enzima cito450 que biotransforma o inibição da enzima pela cetoconazol e
midazolam. Inibe o midazolam. potencializa o efeito das substâncias
lidocaína e omeprazol
→ Essas substâncias também podem ser
capazes de aumentar ou reduzir a própria
biotransformação.

uma região chamada de glomerulo, onde

 Excreção ≠ eliminação pois eliminação
é o conjunto de biotransformação e
excreção.
 A biotransformação auxilia no processo de
excreção. Tanto a biotransformação
quanto excreção são consideradas fases
da eliminação de fármacos
 A excreção ocorre por várias vias: fezes,
leite, suor, ar expirado mas a principal via
é a urina.
ocorre a principal filtração de substâncias
e passagem de substâncias do sg para os
tubulos renais.
 O tubulo contorcido proximal, alça de
Henle, tubulos contorcido distal e ducto
coletor são partes do nefrons. Do ducto
coletor a urina vai para bexiga.

Rins
 O rim contem milhões unidades filtradoras
chamadas de nefrons e através dessa
estrutura renal ocorre a síntese do
ultrafiltrado glomerular, que é eliminado  No caso de excreção de farmácos
pelo ureter. Essa unidade filtradora tem acontecem três processos: filtração
 glomerular, reabsorção tubular e secreção
tubular.
 A filtração glomerular acontece no
glomerulo, secreção tubular acontece
no tubulo proximal e reabsorção
tubular acontece ao longo do nefron,
particularmente nos tubulos
contorcidos distais e proximais.
Filtração glomerular
 Ocorre no glomerulo porque quando o
sg entra pela arteriola aferente entra
numa série de capilares dentro desse
glomerulo
 Como vimos anteriormente o capilar são
compostos por fenestras que filtra
substâncias
 É um processo passivo que depende da
lei de ação das massas, onde a substância
vai do local mais concentrado para o
menos concentrado
 A substância passa então por uma rede de
capilares até sair pela arteriola eferente
 Por passar por fenestras, quando o
fármaco ta dentro do capilar do glomerulo,
substâncias ligadas a proteínas não
conseguem passar então apenas
substâncias livres são filtradas
→ Apesar de, leigamente, achar-se que esse
é o principal processo de filtração não é. O
segundo processo é mais importante na
maioria dos casos. Então se o fármaco não
consegue ser filtrado por algum motivo,
ele continua no vaso peritubular, ao longo
e paralelamente ao tubulo contornado
proximal e é nessa região do tubulo que
ocorre a secreção tubular
Secreção tubular
 Ocorre no tubulo proximal
 A secreção tubular, ao contrário da
filtração glomerular, é um processo ativo
e depende de carreadores - carreadores
de bases e ácidos orgânicos, que estão na
cápsula de Bowman glomerular.
 As células do tubulo proximal são ligadas
firmemente e são células epiteliais que
formam o pavimento do tubulo e
possuem transportadores de ácidos ou
bases orgânicas tanto na região basal
quanto na região apical.
 O vaso passa paralelamente ao tubulo
proximal e quando a substância que não
filtrada se encontra no vaso pode interagir
com esse carreador, que vai levar até o
citoplasma da célula e do citoplasma para
o tubulo. Então é um processo ativo de
transporte da substância da circulação
plasmática até o tubulo proximal - por
isso é chamado de secreção tubular
 Tanto a forma livre quanto a forma ligada
(farmácos ligados a ptn plasmática) são
capazes de sofrer esse tipo de transporte.
Ou seja, o transporte é mais eficiente
nesse caso uma vez que tanto a
substância livre quanto a ligada é capaz
de ser transportada para o tubulo.
→ Tanto o processo de filtração glomerular
como o de secreção tubular são processos
pró-excreção, ou seja, defendem a saída
do fármaco do organismo. Entretanto,
existe um outro processo, anti-excreção,
que ocorre basicamente em substâncias
lipossoluveis chamados de reabsorção.
Reabsorção tubular
 A reabsorção tubular ocorre tanto no
tubulo proximal quanto no distal e é um
processo passivo
→ Assim, a substância foi filtrada, foi
secretada e, portanto, a concentração do
fármaco dentro do tubulo começa a
aumentar dramaticamente pela filtração e
secreção. Ao longo do tubulo sai muita
água então é retirada água do tubulo ao
longo do nefron porque os rins são
órgãos concentradores já que eliminam só
a quantidade suficiente para homeostase.
Quando vai se tirando água e
aumentando a substância de farmaco, a
concentração aumenta muito e ocorre lei
de ação das massas - substância vai da
mais concentrada para a menos
concentrada - e assim a substância tem a
 tendência de sair do tubulo (concentrado)
e voltar para o sg.
→ As junções do tipo TAT deixam as células
que pavimentam o tubulo muito aderidas
entre si
→ Só existe carreadores em uma direção:
para o fármaco fazer o movimento
contrário é atravessando a membrana
plasmatica, que é uma bicamada lipidica,
podendo ser reabsorvida
→ Assim, podemos analisar o efeito da
biotransformação sobre a excreção.
Quanto menos tenho substâncias
lipossoluveis (ou seja, mais substâncias
hidrossoluveis) maior vai ser a capacidade
da substância ser excretada e menor a
capacidade de ser absorvida.
→ O processo de biotransformação é
importante, então, porque gera a
capacidade de transformar substâncias em
hidrossoluveis e serem menos passíveis
desse processo de reabsorção tubular.
Assim, quanto maior a lipossolubilidade,
maior a capacidade da substância voltar
ao organismo (reabsorção), menor a
capacidade de excreção e maior tempo da
substância no organismo. Quanto maior a
hidrossolubilidade, maior a capacidade de
excreção, menor o tempo da substância
no organismo porque tem maior
facilidade para reabsorção tubular.
→ Aumentando o ph urinário tenho a
capacidade ou não de aumentar ou não a
excreção de farmácos. Geralmente
modulamos o ph urinário no caso de
intoxicação de farmácos com o objetivo
de aumentar a excreção de fármacos.
→ Temos um experimento no fenobarvital,
experimento num cachorro o que nos faz
ter a noção que o fármaco pode
influenciar na absorção tubular e
influenciar a excreção de fármacos. O
 Farmacodinâmica (=interação fármaco-
receptor): "o que o fármaco faz no
fenobarvital é um ácido fraco e temos um
gráfico de depuração da substância em
relação ao fluxo de urina. Temos um
aumento de excreção ou diminuição da
excreção. A urina pode ser ph 7,8 (alcalina)
ou ph menor que 7 (ácido). A alcalinização
da urina, torna-la mais básica, serviu para
aumentar o grau de excreção do fármaco.
Assim, se aumentamos o pH, diminuimos
a concentração de protons, a reação vai
para direita e temos mais fármacos
carregados negativamente, ou seja, temos
mais hidrossolubilidade, menos absorvida
essa substância é e mais excretada.
→ Para bases, o caso da anfetamina com
experimentos em humanos. Considerou-
se dois graus de pH - em torno de 5
(ácido) e em torno de 7 (considerou o
normal urinário). Observa-se excreção
urinária, concentração plasmática e
resposta psicologica da anfetamina
(estimulante do sistema nervoso central).
Pela reação que estudamos, espera-se que
quanto mais ácido o meio, uma base
tende a reação para direita e ela se torna
carregada e mais hidrossoluvel. Quanto
menor o pH (meio ácido e mais protons
no meio) mais hidrossoluvel é a base. Se é
mais hidrossoluvel, menos absorção e
mais excreção.
→ Em um ph acido maior quantidade de
protons no meio, o tempo da resposta
psicologica é diminuído. A concentração
plasmatica é menor e a excreção urinária
maior. No ph acido, com menor
reabsorção tubular, há maior excreção e
portanto diminui os efeitos
farmacologicos como a concentração
plasmática da anfetamina.
→ Em um ph alcalino vemos uma resposta
psicologica mais acentuada.
organismo" - mecanismo de ação do
fármaco.
 Primeiros conceitos descritos para
receptor
 Langley (1898) - considera que deve existir
uma substância receptiva no nosso
organismo para que substâncias ingeridas
possam agir.
 Ehrlich (1909) - "corpora non agunt nisi
fixata" (=o corpo que não se fixa não tem
efeito). Para ter efeito a substância precisa
se fixar. Considerado o marco do que é
receptor na farmacodinamica. Desenhou o
que seria um receptor.
 Proteínas
 Características de um receptor
 Em geral são proteínas apesar de alguns
ácidos nucleicos serem considerados
receptores.
 São localizados na membrana plasmática,
na maioria das vezes, ou no citosol. No
caso de receptores citosolicos a substância
precisa adentrar a célula para fazer a
ligação com o receptor.
 Qualquer entidade molecular dentro da
célula é capaz de interagir com
substâncias. Ex: canais ionicos e enzimas
são capazes de interagir com substâncias
e gerar efeito farmacológico.
 Os receptores podem ser considerados
fisiológicos ou farmacológicos
 Qualquer tipo de proteína é um potencial
receptor farmacologico, ou seja, unidades
que o farmaco vai interagir
 Receptores farmacológicos
 Proteínas específicas que só tem ativada
sua função de receptor através da
interação com determinada substância.
 Receptor farmacológico inclui uma
abrangência de receptores
 Receptores fisiológicos
 São entidades moleculares, proteínas em
geral, que estão dentro do organismo e
funcionam como receptores - fazem o
reconhecimento de uma determinada
substância e a partir da interação com
essa substância geram efeito biológico.
 O receptor fisiológico,
simplificadamente, é um grupo
específico de proteínas que apenas
servem como receptores e não tem uma
função além dessa.
→ Todo receptor fisiológico é farmacológico!
 Receptores fisiológicos vão interagir com
uma substância agonista ou antagonista.
→ Substância agonista são substâncias que
vão gerar uma modificação molecular do
receptor protéico fisiológico produzindo
efeitos. Esses efeitos podem ser diretos
(como abertura ou fechamento do canal
iônico) ou de transdução de sinal (que
gera efeitos mais elaborados como
modulação do canal ionico, ativação ou
inibição de enzima e transcrição de DNA).
→ Já antagonista é qualquer substância que
interage com o receptor e não gera
nenhum tipo de efeito.
 Podem ser divididos em quatro tipos:
1. Canais ionicos abertos por ligantes
(=canais ionicos dependentes de
ligantes= receptores ionotropicos). A
alteração ionica causando pelo influxo e
efluxo de ions no canal ionico pode gerar
uma hiperpolarização ou despolarização e
consequentemente gerar efeitos celulares,
que podem ser alcançados em
milissegundos, ou seja, uma resposta
super rápida. Ex: receptor nicotínico é um
exemplo de receptor do tipo ionotropico.
2. Receptor acoplados a proteína G
(=metabotropico). A proteína G é uma
proteína adaptadora que consegue
intermediar o efeito gerado pelo receptor
em canais ionicos ou em moléculas
efetoras. Então a proteína G é essencial
para que haja interação entre o receptor e
a molécula/proteina efetora que gera
metabolitos, chamados de segundos
mensageiros numa cascata de sinalização
que gera efeitos celulares. Como esse tipo
de reação é complexa, a escala de tempo
é em segundos (reação rápida mas não
tão rápida como receptores ionotropicos,
quando apenas é necessário abertura do
canal ionico). Ex: receptores muscarinicos.
3. Receptores ligados a cinases: não há
necessidade de proteína intermediária na
função do receptor, como a proteina G,
pois o próprio receptor é uma enzima. A
partir da interação com um farmaco ou
com uma substância endógena existiria
portanto a capacidade dessa enzima ser
estimulada
→ Cinases são enzimas capazes de fosforilar
outras proteínas. Com a fosfosrilação de
proteínas intracelulares pode haver
transcrição gênica (ação nuclear) ou
alteração de proteínas citozólicas (ação no
citosol) gerando efeitos celulares. Gera
síntese de proteinas. Esse tipo de reação é
considerada rápida, em torno de
segundos, quando a ação é em proteínas
não nucleares ou age em horas quando há
ação no núcleo realizando transcrição
gênica. Ex: receptores de cinases
(geralmente ligados a hormônios;
citosinas que são hormônios ligados ao
sistema imune).
4. Receptores nucleares: está localizado
numa região intracelular - alterna entre
ser receptor citosólico (no citosol) ou
receptor nuclear (no núcleo) dependo do
momento. A substância tem que passar
pela substância plasmática para atingir o
receptor, ou seja, a substância tem que ser
lipossoluvel o suficiente para passar pela
membrana plasmática. Em geral as
substâncias que se acoplam são
corticóides (esteroides, hormônios sexuais
masculinos ou femininos, esteroides
ligados ao metabolismo intermediário
como glicocorticóides,
mineralocorticóides etc). Realizam
transcrição gênica no núcleo, realizam
síntese de proteínas e geram efeitos
celulares. Esse tipo de reação gera ação
em torno de horas. Ex: receptor de
estrogênio.

 Características de receptores
 Na maioria das vezes quando há
receptores também temos um sítio de
ligação. Essa região também é chamada
de domínio de ligação e está fora da
membrana (meio extracelular) para
receptores de membrana celular. Algumas
regiões próximas a membrana podem ser
envolvidas nesse domínio de ligação mas
a maior parte é extracelular.
 O sítio de ligação de um receptor nuclear,
obviamente, não pode ser extracelular já
que esse tipo de receptor está dentro da
célula.
 A segunda região que o receptor pode
estar é a região transmembrana - há um
domínio de ligação transmembranar onde
ocorre uma modificação da conformação
molecular do receptor (torção, movimento)
gerando o efeito farmacologico.
 Na região intracelular tem o domínio
efetor, onde vai haver uma mudança
conformacional que vai afetar a
comunicação do receptor com o meio
intracelular e portanto gerar o efeito
farmacologico. Em canais ionicos a região
transmembranar é a região efetora onde
vai ocorrer uma mudança conformacional
que vai gerar a abertura do canal. Porém,
em geral, nos receptores é na região
intracelular que ocorre a ação efetora
(receptores ligados a proteina G e
receptores de cinases)
 No receptor nuclear também há na região
intermediária dele o domínio de ligação
do DNA, que só é propiciada por causa de
uma mudança de conformação
→ Região efetora: mudança conformacional
que gera o efeito farmacológico
→ Canais ionicos: região transmembrana
→ Receptores ligados a proteina G: região
intracelular
→ Receptor de cinases: região intracelular
→ Receptor nuclear: região de ligação do
DNA
→ Em geral há 3 domínios (alguns casos 2):
dominios extracelular, transmembranar e
intracelular.
 Outra característica importante do
receptor é a especificidade. Existem
caracteristicas específicas do fármaco que
interagem com o domínio gerando efeito
máximo. Se a molécula é modificada na
biotransformação de moléculas pode
gerar diminuição do efeito ou não efeito
farmacologico pois a especificidade
também muda. A especificidade, então, é
gerada através da característica da
estrutura molecular - consideramos
importante mas é difícil usar em
farmacologia. Em farmacologia usamos
mais o conceito de seletividade
 Especificidade x seletividade
 Especificidade é a interação com apenas
um tipo de receptor.
 A seletividade é com há a interação com
mais de um receptor. A seletividade pode
gerar efeitos tóxicos. Porém, algumas
doenças a interação com diferentes
receptores (=multialvo), ou seja,
seletividade pode ser a chave do sucesso
terapêutico.
→ GABA: principal receptor inibitório em
mamíferos. Um certo receptor de GABA
tem vários sítios de ligação em seu
dominio. O mesmo receptor pode ser
receptor para GABA, benzodiazepinicos
etc.
 Principais alvos farmacologicos
Receptor ionotropico
 Localizados na membrana. Geralmente
tem uma região extracelular maior do que
a região intracelular. Mas a região efetora
de fato é a região transmembranar, que
gera abertura do canal e fluxo de ions.
 Não podemos considerar canais ionicos
como via de transporte e absorção de
fármacos já que os pontos são pequenos
para impedir a passagem de qualquer
farmáco. Apenas substâncias muito
pequenas (como sódio, calcio, potássio,
átomos) são capazes de passar por esses
canais.
 O receptor nicotínico (ionotropico) tem 5
sitios de ligação e a partir do farmaco,
neurotransmissor etc, há abertura do canal
ionico e efeito farmacologico com a
passagem de ions
 Cada subunidade é composta por
diferentes dominios.
 Receptor de GABA: quando abre para
entrada de calcio gera hiperpolarização da
membrana (por cálcio ser muito negativo)
tornando a célula mais negativa
Receptor metabotrópicos
 Não são receptores que são canais ionicos
e não são formados por várias
subunidades. São apenas uma proteina
que passa 7 vezes pela membrana. Têm
região C terminal (capaz de interagir com
a proteína G, proteina formada por 3
subunidadez: alfa, beta e gama. Proteina G
pq pode se ligar tanto ao GDP quanto ao
GTP e N terminal).
 Nesse caso, o ligante interage com a
região extracelular dos receptores
metabotrópicos, muda conformação e a
proteína G, ligada inicialmente ao GDP
numa situação de repouso pela unidade
alfa, se dissocia. Assim a unidade alfa se
dissocia da unidade beta e gama. A
unidade alfa (com interação do ligante
com receptor) muda sua ligação inicial
com GDP e local. Agora a alfa se liga a
GTP!!! E a partir dessa ligação a alfa se
dissocia de beta e gama, e caminha pela
membrana para um novo efetor como
adenylyl ciclase (enzima capaz de formar
 AMP ciclico). Essa interação demora um
certo tempo, depois há hidrolise do GTP,
que volta a ser GDP e novamente a
subunidade alfa se liga as outras duas
subunidades, beta e gama.
 Efetor é por exemplo a adenylyl ciclase
 Conjunto receptor + proteina G +
proteína efetora
 Não existe apenas um tipo de proteína G
ou apenas um tipo de subunidade alfa.
Consideramos principalmente 3 tipos:
subunidade alfa s (s vem de estimulátorio
em inglês; estimula a adenylate cyclase),
alfa i (vem de inibitório; inibe a adenylate
cyclase) e alfa q (estimula a phospholipase
c = fosfolipase C.
 Alfa s e alfa i atuam sobre a
adenilatociclase, (=adenylate cyclase)
estimulando ou inibindo.
 A adenylate cyclase transforma o ATP em
AMP ciclico!!!! Então a alfa s estimula a
formação de AMP ciclico e a alfa i inibe a
formação de AMP ciclico, deixando o ATP
em sua forma.
 O AMP ciclico é considerada o segundo
mensageiro, ou seja, interage com
proteínas celulares e gerar o efeito
farmacologico.
 A fosfolipase C é uma lipase, enzima que
degrada lipídios. O lipidios que ela
preferencialmente degrada é
fosfatidilinositol difosfsto (=PIP 2)
formando PIP 3 e diacilglicerol, esses dois
também são considerados segundo
mensageiros clássicos, como o AMP,
então também geram ação farmacologica
e aumento de cálcio intracelular
Receptores ligados a cinase
 Os receptores ligados a cinase são ao
mesmo tempo receptores e enzimas e, ao
contrário dos receptores metabotropicos,
passam uma vez através da membrana e
não 7.
 São receptores mais simples na estrutura e
mais complexos na função. São
considerados receptores para vários tipos
de hormônios (GH, insulina).
 O receptor, que passa uma vez pela
membrana, modifica sua conformação
estrutural e a partir disso passa a interagir
com uma segunda cinase (cinases
interagindo entre si) formando dímeros.
Depois as cinases começam a interagir
entre si podem se autofosforilar ou
fosforilar de forma cruzada. Quando há a
fosfosrilação existe um aumento absurdo
(+- 1000x) de estímulo dessa enzima a
fosforilar outras proteínas. No slide mostra
a enzima GRb2. Isso se chama cascata de
fosfosrilação (=cascata de sinalização).
Pode ser feita uma ação nuclear que inibe
ou estimula a sintese de proteínas - esse
 efeito demora horas; ou as proteinas
fosforiladas podem agir em outras
proteinas citosolicas gerando efeito mais
rápido.
 Os receptores ligados a cinase são mais
pra hormônios - hormonios ligados a
parte anabolica (GH) e hormônios ligados
ao sistema imune
Receptores nucleares
 Podem interagir com receptores
localizados no citosol ou no núcleo. De
qualquer forma, a substância ou farmaco
tem que atravessar a membrana
plasmatica (ser muito lipossoluvel) para
interagir com receptor porque são
interações intracelulares (citosol ou
núcleo).
 Os receptores nucleares são proteinas que
ficam em repouso (inertes) e a partir da
interação com a substância ocorre a
liberação da região de ligação ao DNA,
que é a "chave do processo de
estimulação farmacologica". Então quando
há interação, há a liberação de chaperonas
(=proteínas que protegem a região de
ligação dificultando a interação do
receptor nuclear com o núcleo),
permitindo a interação depois de
acontecer a chegada do farmaco.
 Então quando o complexo está formado
sem essa cadeia de proteção há a
interação do receptor com o
hormônio/fármaco numa região especifica
do DNA. A partir dai acontece a
transcrição de RNA mensageiro, tradução
para proteínas, novas proteinas se formam
e o efeito farmacologico é gerado. Então o
efeito farmacologico vem, basicamente, da
sintese de proteínas.
 Hoje se considera que os farmacos ou
hormonios que interagem com receptores
citosolicos podem também interagir com
receptores de membrana e gera efeitos
mais rápido. Mas em princípio esses
receptores nucleares tendem a alterar a
quantidade de proteínas na célula e isso
gera o efeito farmacologico esperado.
Sinal intracelular
 Duas características mostram a
importância do receptor: complexidade do
sinal intracelular e amplificação do sinal
intracelular

 A complexidade do sinal intracelular
 Os receptores ionotropicos ficarem a parte
disso mas se concentrando nos receptores
metabotropicos e receptores ligados a
cinases
 A complexidade do sinal intracelular que
leva a uma flexibilidade da ação de
receptores e substâncias que agem sobre
esses receptores. Os segundos
mensageiros podem ter uma ação maior
ou menor dependendo da substância que
vai agir no receptor gerando uma série de
possíveis efeitos observados na célula sob
ajuste fino.
 A outra característica importante é a
amplificação do sinal intracelular.
 Para os receptores que estudamos a
cascata de sinalização gera efeitos
farmacologicos ou fisiológicos com
baixissimas concentrações do hormonio,
do farmaco, do neurotransmissor.
→ Ex: a adrenalina (=epinefrina) através da
interação com o receptor metabotropico é
capaz de gerar uma série de reações em
cascata. Por exemplo uma unica molecula
de adrenalina é capaz de formar 10 mil
moléculas de AMPciclico através da reação
em cascata. E se fomos observarmos o
final da reação, que é a formação de
glicose-1-fosfato através do glicogenio, é
10⁸ moléculas. Ou seja, o efeito de
amplificação de sinal obtido por essa
cascata gera então uma economia no
processo importante porque uma única
molecula de farmaco/ hormonio/
neurotransmissor é capaz de gerar um
efeito farmacologico de resposta muito
proeminente.
Teoria da interação fármaco-receptor
 Parte quantitativa dos receptores - como
posso descrever a resposta farmacologica
através da farmacodinamica.
 Receptor + farmaco (nesse caso o farmaco
é um agonista, substância que interage e
gera uma resposta através do receptor.
Então o farmaco agonista interage com o
receptor, forma o complexo farmaco-
receptor (AR), o receptor é ativado (sendo
ao desprender a subunidade alfa ou
aumentar a capacidade da cinase de
fosforilar outras proteinas e gera uma
resposta farmacologica)
 O primeiro ponto é se interage (se o
farmaco agonista vai interagir com o
receptor; para interagir com o receptor o
farmaco precisa ter afinidade. Mas só
interação com o receptor não basta, o
fármaco precisa gerar uma mudança
conformacional e gerar resposta
intracelular. Quando o farmaco consegue
fazer isso, gerar resposta, ele é eficaz.
Então eficácia é a capacidade do fármaco
em gerar uma alteração intracelular e
portanto resposta celular. Ocupação
precisa de afinidade e ativação precisa de
eficacia. A essas substancias chamamos
de agonistas. Todas as substâncias
endógenas (neurotransmissor, hormonios)
são agonistas, ou seja, ocupam e ativam.
 Mas na farmacologia temos outras
substâncias chamados de antagonistas.
 Eles precisam interagir com o receptor, ao
interagir precisam de afinidade e formar o
complexo farmaco-receptor. Mas, ao
contrário dos agonistas, quando eles
formam esse complexo farmaco receptor
eles não geram mudança conformacional
e resposta celulas então tem eficácia 0. Pra
que serve um antagonista então?para que
não tenha resposta celular. Se há uma
exarbeção de uma substância agonista,
precisaria de uma substância com efeito
de bloquear esse agonista, ou seja,
impedir um dano que o agonista em
exagero poderia causar.
 Então o antagonista serve para bloquear
ou reduzir o efeito do agonista. O
antagonista não gera efeito e impede o
agonista de gerar!
Curva dose-resposta
 (=curva concentração-resposta)
 Eficácia x potência
 A medida que aumento a concentração de
farmaco, o efeito cresce e o efeito
encontra um platô numa determinada
concentração e esse efeito permanece
com 100% do efeito a medida que a
concentração aumenta. O platô (efeito
máximo alcançado) ocorre porque há uma
quantidade finita de receptores na célula
que gerarão uma resposta máxima sem
poder aumentar mais independente de
quanto aumenta a dose do fármaco. Gera
o efeito maximo, que é o parametro para
verificar eficácia. O fármaco tem uma
eficácia máxima. Para melhor visualização
mudamos a escala para uma escala
logaritmica - assim a curva deixa de ser
uma hiperbole para ser sigmóide. Ai sim
podemos ver um aumento do efeito em
relação a aumento da dose. Geralmente, a
maior parte do incremento do efeito é
observado em duas faixas log, ou seja,
100x o aumento de concentração. Então
de 0.1 para 1 para 10mg observamos o
efeito que vai de 10% até quase 90%.
Então quase todo o efeito podemos
observar numa escala de 1 a 100.
 Quem tem efeito máximo tem maior
eficácia. Então além de comparar farmacos
pelos efeitos máximos podemos comparar
eficácia
 Temos outro parametro também
considerado a partir da dose ou
concentração, chamado potência. A
potencia é alcançada em farmacologia a
partir de 50% do efeito maximo.
Verificamos que concentração a partir
desse 50% efeito maximo. Potência é dose
(concentração necessária para se alcançar
50% do efeito máximo. O símbolo da
potencia é CE50 ou DE50 (=concentração
eficaz de 50%/dose eficaz de 50%)
 Se formos comparar duas substâncias com
mesmo efeito maximo mas a curva tem
um DE50 menor, ou seja, uma
concentração por exemplo de de 0,1 essa
substância hipotetica tem uma maior
potência do que outra substância que o
DE=1.
Introdução
 Sistema nervoso se divide em:
→ periférico se subdivide em aferente e
eferente. O eferente se subdivide em
somático (inerva os mm esqueletico de
forma voluntária) e autônomo (inerva os
tecidos vicerais, sem controle consciente
portanto). E o autônomo se divide em
simpático e parassimpático
→ sn central
Parassimpático x simpático
 No sn parassimpático as fibras eferentes
saem tanto ta região bulbar (cranio) e da
região do sacro. Então ele é craniossacral.
Ao contrário do sistema nervoso somatico,
aquele que inerva a musculatura
esquelética, o sistema nervoso autônomo
parassimpático é um sistema de duas
fibras. Uma primeira fibra (fibra pré
ganglionar) que sai do SNC, da região
tanto medular e chega até o gânglio
autônomo onde há a ligação com a
segunda fibra (fibra pós ganglionar), que
vai inervar os tecidos viscerais de maneira
geral. Então existe dois tipos de fibra: uma
pré ganglionar e uma pós ganglionar.
 No sistema nervoso parassimpático
geralmente a fibra pré ganglionar é mais
longa do que a fibra pós ganglionar. É
uma outra diferença entre o sistema
simpático e parassimpático.
 Geralmente no sn simpático a fibra pré
ganglionar inerva muito poucas fibras pós
ganglionares. Ao contrário do
parassimpatico que geralmente uma fibra
pre ganglionar pode inervar várias fibras
pós ganglionares.
 Um dos principais fibras de inervacao
parassimpatica é o n vago (sistemas
pulmonar, cardíaco, digestório - estômago,
pâncreas, intestino delgado).
 Sobre o aspecto funcional, esses dois
sistemas, simpatico e parassimpatico,
fazem antagonismo. Se um contrai, o
outro estimula o relaxamento, por
exemplo. As ações fisiológicas são opostas.
 Para aspectos farmacologicos o
neurotransmissor é importante para que
saiba qual ação vai existir em determinado
tecido alvo com inervação da fibra pós
ganglionar do sistema nervoso
parassimpatico.
 Tanto a fibra pré quanto a pós ganglionar
o neurotransmissor responsável é a
acetilcolina. Os receptores, que são
responsáveis por interagir com acetil
colina, são nicotínicos (na área do gânglio
autônomo de conexão entre as duas fibras)
 e os receptores muscarinicos (nos tecidos  O sistema parassimpatico é um sistema de
inervados pelo sistema nervoso conservação de energia e manutenção da
parassimpatico) atividade basal
 Que tecidos são esses? Tecido cardíaco, m  Efeitos fisiológicos
esquelética, glândulas e terminações  Coração: diminuição da frequência
nervosas. Todos esses são inervados pelo cardíaca e a pressão arterial
parassimpatico. E são inervados pelo  Trato genitourinario: aumento do m
simpático também, mas nesse caso o detrusor da bexiga e relaxamento dos
neurotransmissor importante é a esfictlers urinarios - aumenta a micção),
noradrenalina. O neurotransmissor acetil  Trato gastrointestinal: aumenta o
colina também é importante para o sn peristaltismo, as secreções digestorias -
somático. ativado durante a alimentação para o
alimento ser digerido; relaxa os esfincteres
excretorios
 Pulmões: aumenta a constrição
bronqueolar, redução do volume
respiratório e aumento de secreções
bronquiolares
 Globo ocular: acomodação da visão para
perto - "miopia fisiológica" - ver melhor o
alimento que está muito próximo - e
 Miose - redução do diâmetro pupilar
 Glândulas: aumento da secreção
sudoripera (suor) e secreção salivar mais
Função parassimpatica copiosa/volumosa (ajudar início da
digestão).

Neurotransmissão colinérgica

 Como a neurotransmissao colinérgica

 "Rest e digest" (=descansar e digerir) é a
função parassimpatica
→ Obs: "Luta ou fuga" é a função simpática
onde a acetilcolina é um neurotransmissor
importante vamos analisar como se
produz a acetilcolina dentro do organismo
para neurônios parassimpaticos
colinergicos. No botão terminal desses
neuronios, que estão associados a um
tecido alvo qualquer, ocorre a produção
 de acetilcolina, que é produzida através da (=autorreceptores, servem para modular a
colina (um ester largamente encontrado atividade colinérgica)
em liquidos extracelulares). Essa colina,
portanto, que está fora da célula é
Tipos de receptores
colocada para dentro do citoplasma
através de um transportador que tende a
colocar a colina dentro do botão terminal
que em associação com a acetil coa
(produzida pela mitocondria) através da
da enzima chAT (colinaacetiltransferase)
faz a produção de acetilcolina.
 A acetilcolina no citoplasma quando é
produzida é colocada em vesículas, em
regiões do botão terminal, e pode ser
armazenada. E o armazenamento tanto da
acetilcolina tanto de outros fatores como
o ATP. Atraves de estimulação vai ocorrer  Sabe-se hoje que não existe apenas um
a fusão dessa vesicula com a membrana receptor
plasmatica e portanto a liberação da acetil  1907: Dixon observou que existia uma
colina para o meio extracelular numa ação da acetilcolina que era mimetizada
região chamada fenda juncional. Se fosse pela muscarina, que vem do cogumelo
entre dois neurônios chamaríamos o amanita muscarina. Dale em 1914
processo de sinapse mas como é entre um conseguiu distinguir mais um tipo de
neurônio e uma célula não neuronal, de atividade, a atividade nicotinica, que pode
órgãos viscerais, a acetilcolina cai na fenda ser mimetizada pela nicotiana tabacum
juncional e é capaz de interagir com os (tabaco)
receptores, localizados na célula pós  Então existe dois tipos de atividade para
juncional como uma cel cardiaca, muscular mimetizar a acetilcolina.
lisa, epitelial etc  Tempos depois se entendeu que existem
dois receptores para acetilcolina:
 Como qualquer neurotransmissao, a
nicotinico e muscarinico. Ambos podem
acetilcolina que caiu na fenda juncional
ser ativados pela acetilcolina.
tem que ser logo degradada. Não pode
permanecer muito tempo nesse local -
essa é uma característica de toda Receptores nicotinico
neurotransmissao. Quem termina essa
ação é a enzima acetilcolinesterase, que
está localiza na região da fenda juncional,
na região de celulas inervadas na pós
juncional ou solúvel no tecido extracelular.
Acetilcolinesterase degrada a acetilcolina
em colina e acetato. A colina pode ser
recaptada para o botão terminal para
voltar a formar acetilcolina. O acetato "se
perde" no liquido extracelular.
 Existe receptores tanto na região pós
juncional quanto na região pré juncional
 Localizados no sn central e nos gânglios
autônomos
 São receptores ionotropicos.
 Interessa menos nessa aula porque
estamos estudando inervação de órgãos
alvo.
 Acetil colina se liga nesse receptor em
dois sitios de ligação para o receptor se
abra e entre sódio na célula
 Existe um outro tipo de receptor nicotinico,
muito importante para a prática
fisioterapeutica, que é o receptor
nicotinico da placa motora (do m
esqueletico). Principal ativador da
contração muscular esqueletica.
Receptores muscarinicos
 O que mais importa nessa aula são os
receptores muscarinicos pois eles estão
localizados no órgãos alvo.
 São receptores metabotropicos, ligados a
proteina G e passam 7x pela membrana.
Gera metabólicos, que são segundos
mensageiros importantes para a ação
celular.
 Tem 5 tipos: M1, M2, M3, M4 e M5.
 O importante para os aspectos
farmacologicos são M1 (receptor
localizado em ganglios autônomos -
localização parecida com receptor
nicotinico- e nas células parietais do
estômago então quando ativados são
capazes de aumentar a secreção gastrica),
M2 (localizado no coração - por isso
também chamado de cardiaco) e M3
(mais amplo em localização mas está
principalmente em todos os m liso e todas
as glândulas)
 Os receptores metabotropicos são ligados
a proteina G e proteinas G diferente.
 O receptor M1 e M3 estão associados a
proteína Gq (estimula a fosfolipase c e
essa vai transformar o fosfatidilinositol
difosfato em diacilglicerol). Os segundos
mensageiros dessa via geram um aumento
de cálcio intracelular estimulando por
exemplo a contração de m liso (M3), o
aumento de calcio nas células parietais do
estômago geram aumento da secreção
gastrica (M1).
 Já o receptor M2 é o receptor associado a
proteina a Gi (G inibitória). Ela diminui a
atividade da adenylate cyclase (adenilato
ciclase) diminuindo a quantidade de AMP
ciclico e essa diminuição gera redução da
frequência cardiaca.
 Ações muscarinicas da acetilcolina
 Coração: redução da frequência cardíaca.
O n vago, nervo parassimpatico que inerva
o coração nos marcapassos cardiacos, a
liberação de acetil colina nessa região com
interação com M2, que reduz o AMP
ciclico e essa redução reduz a frequência
cardíaca (distanciamento entre os
potenciais de ação)
 Musculatura lisa no trato respiratório:
pulmão → aumento da secreção, aumento
da concentração e broncoconstrição
através do receptor M3.
 Aparelho gastrointestinal: peristaltismo
(receptor M3), relaxamento de esfinctler e
secreção ácida (receptor M1)
 Musculatura lisa do aparelho urinário:
contração da bexiga e relaxamento de
esfinctler (receptor M3 gera ação por Gq,
aumenta cálcio intracelular, gera
contração e micção)
 Glandulas sudoriperas, lacrimais,
nasofaringes, salivares: aumento da
secreção por receptor M3.
 Musculatura lisa ocular: acomodação para
visão de perto, miose (contração da  Exemplos:
musculatura ciliar, diminui o diâmetro  Acetilcolina: utilizado na deficiência de
pupilar), aumento da drenagem do humor acetilcolina, porém a estrutura dessa
aquoso (diminuição da pressão substância é muito degradada
intraocular). Receptor M3. rapidamente pela acetilcolinesterase
(AChE). Logo quando é administrada é
rapidamente degradada não só pela
Fármacos acetilcolinesterase mas por uma outra
parassimpáticomiméticos colinesterase, presente no plasma
chamada de butirilcolinesterase
(=pseudocolinisterase). Ela também age
tanto no receptor muscarinico (RM)
quanto no receptor nicotinico (RN) assim
não há seletividade. Pela ação nos dois
receptores, não é utilizada
terapeuticamente.
 Metacolina: não é comercializada no Brasil.
Tem uma sensibilidade menor a
acetilcolinesterase e tem seletividade
maior para receptor muscarinico. Mas
 Agonistas diretos (agem nos receptores
mesmo assim existe ação da
muscarinicos)→ agonistas muscarínicos
acetilcolinesterase então duração de ação
 Agonistas indiretos (inibem a degradação no organismo baixa.
de acetil colina)→ inibidores de  Carbacol e betanecol: são utilizados
acetilcolinesterase (AChE) comercialmente sendo o betanecol o mais
seletivo deles com ação nos receptores
1) Agonistas muscarínicos muscarinicos, não tem nos receptores
nicotinicos e não é degradado pela
acetilcolinesterase. Já o carbacol também
não é degradado pela acetilcolinesterase
mas tem ação nicotinica e muscarinica,
tanto que só é adm em gotas oftalmicas
 Pilocarpina: substância natural que age
basicamente nos receptores muscarinicos,
é comercializada e não tem interação com
 receptores nicotinicos ou  Pilocarpina, carbacol: glaucoma
acetilcolinesterase. (=aumento da pressão intraocular) - a
→ Todas as substâncias acima têm carga contração promovida pela acetilcolina do
positiva, o que reduz a absorção por via m ciliar pode aumentar a drenagem de
oral humor aquoso gerando uma redução da
→ Esteres da colina = acetilcolina, metacolina, pressão intraocular. Assim, fármacos
carbacol e betanecol. miméticos da acetilcolina reproduzem
esse mesmo efeito. Nome comercial do
 Farmacocinética dessas substâncias carbacol: Ophtcol
 Ésteres de colina: aminas quartenárias
→ Absorção por via oral pequena  Efeitos adversos
→ Distribuição restrita  Ativação de úlcera peptica (porque
→ Sofrem hidrolise no TGI (trato aumenta secreção gástrica), cólica
gastrointestinal), metabolismo por abdominal (aumenta o peristaltismo),
esterases (betamecol e carbacol em sudorese, hipotensão arterial e
menos quantidade porque são menos broncoespasmo (não é indicado para
sensíveis a esterases) pacientes com asma).
→ Excreção renal
→ Vias: oral (apesar da absorção menor) e 2) Inibidores da acetilcolinesterase
subcutânea
 Pilocarpina: amina terciária
→ Boa absorção em todas as vias, sem carga
→ Excreção renal
→ Uso tópico
 Usos clínicos
 Betanecol: Hipotonia do gastrointestinal
ou urinário = condição clínica em que há
redução do peritaltismo gerando uma
constipação intestinal e continência
urinária. Ex: cirurgias da região abdominal,
parturientes (pós parto) etc. Não são  =(anti-AChE) = agonistas indiretos
utilizados em toda pessoa com esses  Tem dois modos: modo reversível
sintomas pois existem farmacos mais (=carbamatos; inibem reversivelmente a
seguros com a mesma ação. É utilizado acetilcolinesterase; são utilizados
com mais frequência em crianças com clinicamente) e modo irreversível
refluxo esofágico. Nome comercial: (=organofosforados; inibem
Liberan irreversivelmente a acetilcolinesterase; não
 Pilocarpina: xerostomia, ou seja, são utilizados clinicamente mas podem ser
ocorrência de redução da secreção salivar. utilizados como agrotóxicos ou gases de
Ocorre em doenças como na síndrome de guerra; vistos na clínica em condições de
Sjogren (síndrome autoimune que atinge intoxicação)
mais mulheres e ocorre destruição  Carbamatos
progressiva de células glandulares pelo  Neostigmina e Piridostigmina:
sistema imunológico do indivíduo), em encontradas no Brasil; ação sobre a junção
pacientes que fazem radioterapia na neuromuscular; ação intermediária (até 2h)
região facial devido a destruição de  Fisistigmina: ação sobre ganglios
células grandulares. autônomos; ação intermediária também
 Organofosforados liberar. Então os carbamatos tendem a
 Paration: ação longa inibir a acetilcolinesterase. Porém depois
 Ecotiopato: ação longa (até 100h) e age de um tempo essa enzima volta a
sobre os ganglios funcionar quebrando acetilcolina

 Como acontece a ação da  Inibidores irreversíveis

acetilcolinesterase?
 A acetilcolina se liga em dois sítios
principais chamados sítio anionico (carga
negativa) e sítio esterásico (presença de
hidroxila). No ciclo catalitico da
acetilcolinesterase, que quebra acetil
colina, a acetil colina se liga a parte dos
dois sitios, ocorre quebra de ligação
gerando uma colina (produto de
degradação da acetilcolinesterase). Quem
vai permanecer no sítio de ligação é o
acetato (no sitio esterático) e depois é
liberado e a enzima volta a sua condição
inicial podendo gerar nova
hidrolise/quebra de acetilcolina. Todo esse
processo demora 80 mseg (milissegundos)
para acontecer.
 Cada molécula de acetilcolinesterase
hidrolisa 10⁵ moléculas de acetilcolina por
minuto.
 Ex: dyflos - organofosforado com
características lipossoluvel extrema e seu
radical fosfato se liga de forma muito
intensa ao sítio esterático, sendo
irreversível, então impede a interação da
acetilcolina nesse local e não ocorre
hidrolise dela pela enzima
acetilcolinesterase. Se essa reação for
impedida por um antídoto (ex:
pralidoxime) que vai desfazer essa
interação em até 1h e reativar o sistema
da acetilcolina. Ou seja, ela torna reversível
uma ligação que era irreversível. Depois
de 1h é muito difícil reverter - chamamos
isso de enzima envelhecida.
 Desativação da acetilcolinesterase→ com
o gás sarin, organofosforado utilizado por
exemplo no Líbano e em Tóquio para
morte em massa. Diminui a ação da
acetilcolinesterase. Um antidoto a esse gás
é a pralidoxime, utilizada até 40min a 1h a
intoxicação

 Inibidores da acetilcolinesterase
 Farmacocinética
 Vão inibir o processo da
 Fisistigmina: carbamato, boa absorção via
acetilcolinesterase
oral, subcutânea e mucosas, atravessa a
 Os sítios anionicos e esteráticos recebem a
barreira hematoencefálica, metabolismo
substância (ex: neostigmina), ocorre
de enterases plasmáticas, eliminação renal
liberação da parte do sitio anionico mas a
ligação com sítio esterático demora para
 Neo/Piridostigmina: carbamato, amina
quartenária, menos absorção via oral,
menor chegada ao SNC devido
características de lipossolubilidade,
metabolismo de enterases plasmáticas e
eliminação renal
 Organofosforados: boa absorção por
todas as vias. Metabolismo hepatico
(CYP450), esterases plasmáticas e teciduais
 Usos clínicos
 São bem parecidos com o uso clínico dos
agonistas diretos
 Fisostigmina: glaucoma, intoxicação com
antagonistas muscarinicos
 Neostigmina: glaucoma, hipotonia do
trato gastrointestinal ou urinário,
miastenia grave, reversão do bloqueio
neuromuscular competitivo
 Piridostigmina: miastenia grave
 Galamina, donepezil: doença de Alzheimer
→ Obs: algumas funções não são observadas
em agonistas diretos pois esses só agem
em receptor muscarinico. Portanto o
agonista direto não vai agir na placa
motora, rica em receptor nicotinico. Porém,
pelo modo de ação desses inibidores da
acetilcolinesterase, eles inibem a administrada. Bastantes vias se tornam
acetilcolinesterase que está presente na
placa. Portanto, são farmácos muito
importantes no caso de miastenia grave
(condição clínica autoimune que agem
estimulando os receptores nicotinicos
neuronais da placa motora. Ao longo do
tempo vá existindo uma fraqueza
muscular e isso acontece de forma crônica
até o momento que o individuo pode ter
uma parada respiratória). O aumento de
acetilcolina na placa motora desses
pacientes ajuda na doença devido a
geração de potencial de ação muscular
que gera uma tensão muscular. Mas o
potencial de ação muscular nesses
pacientes vai diminuindo ao longo do
tempo - por exemplo: o paciente
consegue pegar um copo mas não
consegue levar até a boca. Ex de farmacos:
neotigmina (aumenta a disponibilidade de
acetilcolina na placa motora) até o ponto
que isso não ocorre mais pois o corpo do
paciente gerou uma diminuição dramática
dos receptores nicotinicos.
 Efeitos adversos
 Salivação, ativação da úlcera gástrica,
cólica abdominal, hipotensão,
broncoespasmo
→ Obs: Alguns fármacos inibidores de
acetilcolinesterase no sistema nervoso
central tem ação sobre a doença de
Alzheimer, como a galamina. São
importantes nessa doença porque o início
da redução do processo cognitivo é por
morte de neurônios colinergicos. Logo na
primeira parte da doença farmacos
conseguem atuar aumentando a atividade
da acetilcolina no SNC melhorando a
qualidade de vida do paciente.
 Intoxicação por organofosforados
 Muito parecidos com agonistas
muscarinicos, podemos adicionar
espasmos da musculatura.
 A reação depende de qual via foi
fáceis devido a solubilidade deles
 Podem ser utilizado antigenos como
antagonistas muscarinicos para evitar
efeitos muscarinicos. Até 1h pode ser
administrado regenerador da
acetilcolinesterase, anticonvulsivantes para
os efeitos centrais mas nenhum antidoto
reverte completamente nos
organofosforados. Assim, um coquetel de
substâncias é administrado para
recuperação
 Broncoconstrição
 Sudorese
 Miose
 Bradicardia
 Incontinência urinária
 Ações nicotinicas perifericas
 Fasciculações
 Taquicardia
 Hipertensão → Fazem quebra e impedem a ação do
parassimpatico
 Ações centrais → Ex: atropina (vem da planta atropa
 Inquietação belladona; comercializado com o nome
 Insônia vagostesyl) e escopolamina (vem da
 Convulsão planta hyoscyamus niger; comercializado
 Depressão respiratória e colapso como buscopan), homatropina
cardiovascular (comercializada com o nome novatropina;
 Tratamento farmacologico adm por via oftálmica para que haja
aumento do diâmetro pupilar pós
cirurgias oftálmicas); ipratropium (adm
com o nome de atrovent, adm para
diminuir do espasmo bronquiolar, usado
na asma e DPOC)
→ São agonistas competitivos reversíveis
mas não são seletivos. Como os agonistas
muscarinicos tem uma seletividade entre
os receptores muscarinicos (M1, M2 e M3)?

 Ações farmacologicas
 São antagônicas as reações
parassimpaticas
 Diminuição de secreção (salivar, brônquica,
sudorese)
 Midriase
 Broncodilatação
 Constipação intestinal e retenção urinária
 Taquicardia
 Sedação (escopolamina)

 Usos clínicos
 Asma, DPOC
→ Cicloplegico (se foca melhor para longe) -
existe uma certa miopia quando o
 Antagonista muscarinico (ex: atropina) parassimpatico está ativado então quando
→ Regenerador de acetilcolinesterase (ex: o antagonisa ocorre melhor enxergar pra
pralidoxima) longe.
→ Anticonvulsivante (ex: diazepam)
→ Antagonistas muscarinicos =fármacos
parassimpatolíticos)

Introdução  Sistema nervoso → sistema nervoso

periférico → SN eferente → sn autônomo
 O sistema nervoso simpático também é → sn simpático
conhecido como adrenérgico.  As fibras pré ganglionares saem da região
toraco-lombar (ao contrário do
 parassimpatico que sai cranio-sacral). As funciona como um ganglio - existe uma
fibras pré ganglionares em geral fibra pré ganglionar que inerva essas
interagem com as fibras pós ganglionares células cromafins e a partir da liberação de
em ganglios mais próximos a medula do acetilcolina (como toda fibra pré
que ao órgão alvo então as fibras pré ganglionar) é liberado o hormônio
ganglionares são mais curtas do que as adrenalina através da medula adrenal. Esse
fibras pós ganglionares e isso leva a uma hormônio também define o tipo de
maior difusão das fibras pós ganglionares função do sistema simpático no
nos tecidos. Então uma fibra pré organismo, porque chega em locais
ganglionar interage com diversas fibras poucos inervados pelo sn simpático,
pós ganglionares, o que reflete o efeito porque esse sistema é ativado em
"luta e fuga" do sistema nervoso momentos em que a sobrevivência é
autônomo simpático. preponderante.
 O sistema nervoso simpático vai inervar
vários órgãos, particularmente viscerais, e
gerar efeitos fisiológicos contrários ao
Função simpática
sistema nervoso parassimpatico. Esse
sistema, de forma geral, é controlado de
forma inconsciente, involuntária, de forma
a manter a homeostase do organismo.
 No sistema nervoso autônomo simpático
as fibras pré ganglionares são fibras
colinérgicas, como no sn parassimpatico e
sn somático, ou seja, têm como
neurotransmissor a acetilcolina. A
diferença desse sistema simpático é que a
fibra pós ganglionar em geral tem como
neurotransmissor a noradrenalina.
 Então o sistema nervoso autônomo tem
uma fibra pré ganglionar colinérgica e
uma fibra pós ganglionar adrenergica.
 O parassimpatico não contem nenhum
hormônio e sim só o neurotransmissor
que gera a inervação. O sistema nervoso
simpático tem como neurotransmissor a
noradrenalina e também associada a ele
um hormônio chamado de adrenalina.  "Luta ou fuga" ("fight ou flight)
 Mas no sistema simpático existem  Gera enorme gasto de energia - utiliza
exceções, como glândulas sudoriperas em muitos substratos energéticos*
que a fibra pós ganglionar é colinérgica; e  Observado em todos os mamíferos
leito vascular renal há liberação de  Efeitos contrários ao parassimpatico
dopamina.  Coração: aumento da frequência cardíaca
 A adrenalina (=epinefrina) é produzida e (taquicardia - efeito cronotrópico positivo),
liberada pela medula da supra-adrenal aumento da força de contração cardíaca
através de células cromafins. A (efeito inotrópico), aumento da pressão
noradrenalina também é liberada por sanguínea, para regiões que precisa de
essas células porém em quantidade menor mais oxigenação e nutrição
que a adrenalina. Essa medula adrenal principalmente
 Tecido adiposo - estímulo da lipólise
(quebra de triglicerídeos em ácidos graxos,
que vão para o fígado e formam nova
glicólise → gliconeogênese)*
 Fígado: gliconeogênese e glicogenolise
(quebra de glicogenio) liberando glicose
para o organismo
 Músculo esquelético: também ocorre
glicogenolise (quebra de glicogenio) e
aumento do fluxo sg
 Pulmão: broncodilatação, para aumentar o
volume de oxigênio inspirado e aumento
da saturação
 Musculatura lisa: relaxamento para que
permita a broncodilatação
 Trato gastrointestinal: relaxamento da
musculatura lisa, gerando diminuição do
peristaltismo e contração dos esfinctleres
(mantem as excretas armazenadas) e
redução do fluxo sanguíneo
→ Obs: Para tecidos viscerais como TGI, pele,
e tecidos não importantes no processo de
luta ou fuga existe redução do fluxo
sanguíneo. Um exemplo é quando
estamos em situação de ansiedade (luta
ou fuga ativado) ocorre palidez devido a
vasoconstrição. Em contrapartida, em
tecidos importantes, ou seja, aqueles que
tendem a aumentar seu fluxo sg com o
sistema nervoso simpático são: SNC,
coração, musculatura esquelética. Assim,
há vasoconstrição em alguns locais, em
que não há tanta importância de
oxigenação, e vasodilatação em locais
importantes.
 Sistema urinário: relaxamento do tonus do
detrusor (m da bexiga) e aumento da
contração dos esfinctleres gerando pouca
liberação de urina
 Pele: por ação de acetilcolina nas
glândulas sudoriperas ocorre transpiração
(o corpo necessita da diminuição de
temperatura porque está sendo utilizado
energia e a temperatura do organismo
aumenta, assim, o sn simpático diminui a
temperatura para controlar)
 Saliva: diminuição da secreção glandular,
xerostomia (redução de saliva). Assim
como diminuição de todas as secreções
endógenas em geral (noradrenalina),
menos com as glândulas sudoriperas (que
são aumentadas por ação da acetilcolina)
 SNC: aumenta a atividade do SNC
principalmente o sistema de alerta
 Olhos: dilatação da pupila (midríase -
aumento do diâmetro pupilar para
aumentar a chance de entrar mais luz e
ver melhor em qualquer condição) e
acomodação para longe (melhora do foco
para longe)
Farmacologia da neurotransmissão
adrenérgica
 O aa tirosina é captada para dentro do
botão terminal (assim como a acetilcolina,
a tirosina também é sintetizada no botão
terminal). A tirosina se transforma em
DOPA, que se transforma em dopamina -
esse processo ocorre no citoplasma. A
dopamina é sequestrada para vesículas,
onde ocorre a transformação em
noradrenalina através da enzima
dopamina-beta-hidroxilase. A
noradrenalina vai ser liberada e interagir
com os receptores adrenérgicos na fenda
juncional. Além disso, interagem com
receptores pré sinapticos (=pré
juncionais= auto receptores).
 Nesse sentido, a tirosina, a DOPA e a
dopamina são percursores da
noradrenalina.
→ Obs: Se não fosse um botão terminal → OBS: MAO e COMT estão muito presentes
noradrenergico e sim uma medula adrenal nos enterócitos (intestino) e nas células
(célula cromafim) ainda ocorreria uma hepáticas (fígado) porque DOPA,
nova etapa que é transformar dopamina, noradrenalina, adrenalina - ou
noradrenalina em adrenalina. Assim, na seja, catecolaminas em geral - então não
medula adrenal o que ocorre é uma nova podem ser administradas por via oral (e
reação para síntese da adrenalina. quando administradas tem que ser em
altíssimas doses) porque o efeito de
 Neurotransmissores tem que ter função
primeira passagem é muito alto
rápida, fugaz, e ser retirado rápido da
degradando toda a catecolamina que
fenda. No caso da acetilcolina, a enzima
atravessa o enterócito e célula hepática
acetilcolinesterase rapidamente degrada a
acetilcolina e no caso da noradrenalina
não existe uma enzima que degrada a Captação das catecolaminas
noradrenalina na fenda juncional. Então o  =retirada da fenda
principal sistema de término da  Captação do tipo 1 (=captação neuronal):
neurotransmissão de noradrenalina é tem como substrato a noradrenalina -
através dos transportadores (NET) por como inibidores há a imipramina e a
captação neuronal, que retira cocaína
noradrenalina da fenda a fazendo retornar  Captação do tipo 2: no tecido inervado
para o botão terminal e talvez recolocada (=tecido extraneuronal) - não é
nas vesículas e liberada. Então a principal importante porque o principal substrato é
função do transportar é retirar a a adrenalina. Então não é o principal
noradrenalina da fenda juncional. A partir mecanismo de término para
da captação dos transportadores, a neurotransmissão noradrenalina
noradrenalina se encontra no citoplasma,
pode ser degradada por uma enzima  Metabolismo
chamada monoaminoxidase (=MAO),  MAO (mitocondrial; possui subtipo A e B)
localizada na mitocôndria, que é capaz de e COMT (citosólica): fazem degradação da
degradar a noradrenalina dentro da célula. noradrenalina e diminuem a ação
Por isso, a célula logo coloca a farmacêutica das catecolaminas se
noradrenalina dentro das vesículas, para administradas por via oral já que essas
evitar esse processo. enzimas estão muito presentes nos
 Algumas substâncias são conhecidas por hepatócitos e nos enterócitos (efeito de
reduzir a função desses transportadores primeira passagem que gera baixa
(NET), ou seja, aumentando a atividade da biodisponibilidade das catecolaminas na
noradrenalina na fenda, como a cocaína, região)
antidepressivos triciclicos.
 Se a noradrenalina da fenda juncional  Localização
conseguir passar pela membrana e chegar  MAO: pré sinaptica, plaquetas, rins, TGI,
ao citoplasma da célula vizinha pode células hepáticas
também ser alvo da enzima COMT,  COMT: pós sinaptica, rins, TGI e células
também capaz de degradar a hepáticas
noradrenalina. Mas a principal fonte de
degradação da noradrenalina são os  Inibidores
transportadores que retiram da fenda  Inibidor não seletivo da MAO=
(NET). tranilcipromina. Inibidor seletivo da
 COMT= entacapona. Não são tão usados
devido seus efeitos não seletivos.
Adrenoceptores
 São todos metabotropicos, ou seja,
associados a proteína G. Dividem-se em
duas classes: alfa (alfa 1 e alfa 2) e beta
(beta 1, beta 2 e beta 3 - sendo o 1 e 2
mais alvos de fármacos)
 Ao contrário do sistema parassimpatico,
no sistema simpático não há receptores
ionotropicos
 Todos os receptores beta são ligados a
proteína Gs (que estimula a adenilato
ciclase e aumenta a disponibilidade de
AMPc)*. Já os receptores Alfa 2 são
associados a proteína Gi (diminui a
adenilato ciclase porque diminui a
disponibilidade de AMPc). Por fim, os
receptores Alfa 1 são associados a ptn Gq
(que ativa a fosfolipase c e cálcio
intracelular).
→ * O coração contém o receptor beta 1
cardíaco adrenérgico, associado a ptn Gs,
que aumenta a quantidade de AMPc
aumentando a frequência e a força
cardíaca. No caso do sistema
parassimpatico, em que o receptor do
coração é M2, ele inibe a adenilatociclase,
reduz a quantidade de AMP c e reduz a
frequência cardíaca.
 Receptores beta 1 ou beta 2: são
associados a gliconeogênese,
glicogenolise muscular e hepática, e
lipolise. Aumentam a quantidade de AMPc
e aumento da atividade de quebra de
substratos energéticos
 Beta 3: associado a lipolise - estuda-se
substâncias que diminuem a gordura
corporal por ativar esse sistema
 Na musculatura lisa, há duas vertentes:
→ Se for ativado o receptor alfa 1
adrenérgico, como na musculatura ciliar,
da íris dos olhos, e no músculo liso
vascular, causa-se contração porque esse
receptor é associado a proteina Gq, que
aumenta a quantidade de cálcio
intracelular. Em alguns casos, isso ocorre
através de alfa 2 mas o alfa 1 é o principal!
→ Se ocorrer ativação beta 2, ocorre
relaxamento da musculatura lisa gerando
vasodilatação particularmente no músculo
esquelético gerando aumento do fluxo sg
nessa região essencial para a reação de
luta ou fuga. Em outras musculaturas lisas
existem mais beta 2 como nos bronquios,
TGI, trato genitourinario causando
relaxamento também.
 O alfa 2, localizado em alguns vasos
causando vasoconstrição está mais pra
autoreceptor localizado no botão terminal.
Quando é ativado, gera uma redução da
noradrenalina ("botão de emergência para
diminuir a noradrenalina"). Assim, esse
receptor inibe a liberação do transmissor.
 Temos basicamente duas substâncias
importantes no sistema simpático: a
noradrenalina (=NOR), principal
neurotransmissor liberado, e adrenalina,
que é um hormônio que gera efeito
adicional a da NOR. Então em regiões em
que a inervação é menor, ou seja, a
noradrenalina tem maior dificuldade de
chegar, a adrenalina por ativação
sistêmica é capaz de ser distribuida por
todo organismo e gerar efeito.
Seletividade
 Os receptores alfa adrenergicos e beta 1
funcionam da mesma forma
→ Alfa 1: adrenalina = noradrenalina
→ Alfa 2: adrenalina = noradrenalina
→ Beta 1: adrenalina = noradrenalina
 No receptor beta 2, a adrenalina tem uma
ação mais importante que a noradrenalina.
Então a seletividade da adrenalina pelo
receptor beta 2 adrenergico é bem maior
do que a noradrenalina
→ Beta2: adrenalina > noradrenalina
 Já em beta 3, a noradrenalina tem ação
maior
→ Beta 3: adrenalina < noradrenalina
1) Aminas simpatomiméticas
 (=aminas simpaticomiméticas; agonistas
adrenergicos; agonistas noradrenergicos)
Adrenalina
 Também chamada de epinefrina
 A seletividade única para um receptor
tende a gerar menos efeitos adversos.
Porém, em alguns casos, necessitamos
que uma substância que aja em vários
receptores, o caso da adrenalina.
 Pode ser utilizada como broncodilatador
pois é um agonista beta 2 adrenergico,
localizado nos bronquios. Utilizado por via
subcutânea e intravenosa, de forma
emergencial (é uma alternativa se não
houver um agonista seletivo do beta 2).
Não é utilizada atualmente no uso crônico,
como na asma, porque gera efeitos
cardíacos, efeitos na pressão arterial, no
sistema nervoso central porque não age
apenas no beta 2 mas também em outros
receptores adrenergicos.
 Utilizada no bloqueio cardíaco, como no
caso de parada cardíaca, é utilizada junto
com o aparelho elétrico de parada para
reativar a musculatura cardíaca - via
intravenosa
 Pode ser associada ao uso de anestesicos
locais para prolongar o efeito destes e
reduzir efeitos adversos para se manter o
anestesico onde foi aplicado pois a
adrenalina age como vasoconstritor nesse
caso
 O caso mais utilizado da adrenalina é o
caso da hiperssensibilidade, no choque,
ou seja, redução abrupta e grande da
pressão arterial. No choque cardiogenico
há parada cardíaca e redução da força
contrátil diminuindo a PA. No choque
hemorrágico ha uma redução da
quantidade de sg devido perda de sg e
redução da PA. No caso da adrenalina, é
utilizada para o choque anafilático (pessoa
com hiperssensibilidade para algum tipo
de substância que gera alergia e
hiperativação do sistema imune gerando
falta de ar, edema de glote,
desfalecimento, gerando diminuição da
pressão arterial - o tratamento imediato
para essa situação é administração de
adrenalina.
 No coração (receptor beta 1 cardíaco), a
adrenalina aumenta o batimento cardíaco
e a pressão arterial (faz vasoconstrição e
por isso aumenta a P.A. A pressão arterial
(receptor alfa 1 no vaso sg) é composta
por resistência do vaso - resistência
vascular periférica, que é aumentada nesse
caso devido a vasoconstrição - e por
aumento do débito cardiaco, quantidade
de sg que é ejetada por unidade de
tempo). Com aumento de frequência e
força, mais sg é ejetado pelo coração e
ocorre aumento da P.A.
 Redução do edema de glote (adrenalina
faz vasoconstrição), gera melhora na
respiração (causa broncodilatação - beta
2),
 É ineficaz por via oral devido o efeito de
primeira passagem.
 Efeitos adversos: taquicardia, isquemia,
arritmias, hiperglicemia (sn simpático gera
aumento da glicogenolise), agitação
psicomotora (ansiedade, agitação devido
ação central da adrenalina), aumento da
 pressão arterial (crise hipertensiva),
midriase com fotofobia (porque entra
mais luz na retina)
 Farmacos mais seletivos
Agonistas beta 1
 Dobutamina (=dobutrex)
 Agonista beta 1, esse receptor está no
coração e então esse fármaco age
aumentando o débito cardíaco. Ao
contrário da adrenalina, a dobutamina não
age sobre outros receptores adrenergicos
então outros efeitos não são observados.
Além da dobutamina, existe a ibopamina,
porque a dobutamina como uma
catecolaminas não pode ser administrada
por via oral - mas a ibopamina pode ser
adm VO.
 A dobutamina e a ibopamina são
utilizadas como inotropicos positivos, ou
seja, aumenta a força de contração e são
utilizadas só em uso agudo de
insuficiência cardíaca congestiva (ICC),
choque e bloqueio cardiaco. Em uso
crônicos podem causar problemas e não
são utilizados.
 A dobutamina tem um tempo de meia
vida curto, por volta de 2 min, pois ela é
metabolizada pela COMT e então deve ser
administrada por via parenteral (por
infusão intravenosa).
 A ibopamina já pode ser administrada por
via oral
 Efeitos adversos são relacionadas ao
receptor beta: taquicardia, isquemia,
arritmias, ansiedade, palpitação, cefaleia,
hiperglicemia (porque beta 1 está
associado a glicólise e aumento da
liberação de glicose na circulação)
Agonistas beta 2
 Muito utilizados principalmente em
pacientes com asma ou DPOC
 Exemplos: fenoterol (berotec), salbutamol
(aerolin), salmeterol (serevent), formoterol
(foradil), ritodrina (miodrina)
 São broncodilatadores pois o beta 2 está
localizado nos bronquios causando
relaxamento da musculatura lisa e assim
causando expansão do volume inspirado.
Também pode ser utilizado no TGI e trato
genitourinario mas não tem muita
repercussão terapêutica - as principais
ações terapêuticas e sucesso
mercadologicos são como
broncodilatadores.
 Esses agonistas também evitam
degranulação de mastócitos:
 A asma geralmente é encontrada em
pacientes atópicos (alérgicos, com
hiperssensibilidade) e portanto esse
paciente gera uma resposta imune mais
intensa que o normal. É importante
lembrar que o antigeno se liga ao
anticorpo, que interage com células do
sistema imune como os mastócitos -
localizados no pulmão, tem a capacidade
de quando ativados desgranular (secretar)
substâncias broncoconstritoras como a
histamina, citocinas - assim os agonistas
agem gerando broncodilatação. Já que
evita desgranulação de mastócitos, evita a
secreção de substâncias
broncoconstritoras.
 Além disso, os agonistas ainda realizam
relaxamento do músculo miometrial
(=ação tocolítica): Lembre-se que o
agonista beta 2 é relaxante da
musculatura lisa. Existe um fármaco dessa
classr chamado de ritodrina que causa
relaxamento da musculatura lisa uterina
(=miométrio), é utilizado em partos
prematuros onde há contração antes da
hora da musculatura uterina é necessário
que haja o relaxamento para reduzir a
probabilidade do trabalho de parto.
 Pode ser administrado por via oral (caso
mais grave), subcutânea e intravenosa (em
emergência, como broncoespasmo) mas
normalmente a administração de
broncodilatadores é por via tópica (via
inalatória).
 O salmeterol e formoterol tem meia vida
longa então a duração de ação também é
 longa, de 12h, são interessantes para circulação, que gera aumento de edema).
pacientes de asma noturna em que o O fármaco então faz vasoconstrição,
paciente precisa de proteção durante a reduzindo o fluxo sg e o edema e a
noite para evitar que o paciente acorde pessoa respira com maior facilidade. O
com algum tipo de broncoespasmo. Ao grande problema da utilização de
contrário do fenoterol e salbutamol tem descongestionante nasal é que já que não
duração de 3-6h, e é o que normalmente precisa de receita é utilizado de forma
os pacientes começam utilizando. irresponsável.
 Após meses e anos geram efeitos
 Efeitos adversos
adversos como: hipertensão (pessoa que
 Taquicardia, isquemia, arritmias (serem
administra por muito tempo e de forma
seletivos para beta 2 mas não são
abusiva pode gerar crise hipertensiva),
específicos, ou seja, não agem apenas no
isquemia local (a redução do fluxo sg na
beta 2 e uma dose maior pode gerar
região nasal passa a ser tão intensa que
efeito sobre beta 1 também, principal
gera isquemia local e até efeito
receptor que está localizado no coração,
necrosante - diminui a capacidade de
causando taquicardia e arritmias). Além
sentir cheiro, sentir odores, o que
disso, há uma pequena população de
chamamos de anosmia - morte de células
receptores beta 2 no coração também,
olfativas por isquemia), efeito rebote (se
que podem ser atingidos.
utiliza cronicamente, quando não utiliza
 Ansiedade, palpitação
ocorre congestão muito intensa). Então
 Hiperglicemia
para ser retirado deve ser retirado de
 Hiperreatividade brônquica
forma gradual para evitar o efeito rebote
(bronconstrição/broncoespasmo depois
de aumentar a congestão
de parar o tratamento de forma muito
 Também são utilizados como midriático
intensa e essa hiperatividade tenta ser
(contração da musculatura da iris),
evitada pelo desmame do paciente -
vasoconstritor em concomitância a
retirar a substância de forma gradual e
anestesicos locais, assim como a
não abrupta)
adrenalina
 Administrado por via oral e parenteral (via
Agonistas alfa 1 adrenérgicos nasal)
 Alfa 1 é um vasoconstritor de vaso que
pode está associada a ação de hipertensor Agonistas alfa 2
arterial. Mas a ação terapêutica dele como
 Exemplos: clonidina (atensina), metildopa
hipertensor arterial é pequena uma vez
(aldomet), guanabenzo (lisapres)
que existem uma população maior de
 Sua principal localização é no botão
hipertensos do que hipotensos que
terminal, é um receptor pré sinaptico (pre
necessitem de uma medicação
juncional) que inibe a liberação de
hipertensora.
noradrenalina
 Exemplos: metoxamina, fenilefrina,
 Ao contrário de um agonista alfa 1, que é
nafazolina (sorine, neosoro), fenoxazolina
hipertensor e aumenta a pressão arterial, o
(aturgyl)
agonista alfa 2 é hipotensor.
 A principal ação dos agonistas alfa 1 é
 São anti-hipertensivos (ação central numa
como descongestionante nasal.
região chamada de centro vasomotor.
Principalmente em casos de efeito alergico,
Essas substâncias chegam no SNC na
com edema na mucosa nasal (via aerea
região bulbar, o snc estimula o receptor
superior) capaz de obstruir fisicamente já
alfa 2, que bloqueia a liberação de
que ocorre hiperemia (aumento da
 noradrenalina e o efeito simpatico. Com a
supressão da ação simpática, o centro
vasomotor acaba reduzindo então os
processos de aumento da pressão arterial
atraves da diminuição débito cardíaco e
resistência vascular periférica)
 Pode ser administrado por via oral e tem
meia vida longa, de 12h
 Apesar de serem hipotensivos, não são a
primeira escolha para essa função porque
os efeitos adversos são fortes: sedação,
fadiga (50% dos pacientes), hipotensão
ortostática (hipotensao quando o paciente
sai de deitado para em pé - existem
funções para regular a pressão arterial na
mudança de posição mas como no caso
de utilização desses farmacos o sistema
nervoso está bloqueado a pessoa não
possui essa regulação), impotência e
ginecomastia (formação de seios no
homem).
Contra indicações de dos farmacos
simpatomiméticos
 Hipertensão arterial (com exceção do
agonista alfa 2, já que é utilizado para
tratamento da hipertensão arterial)
 Arritmia
 IAM (infarto agudo do miocárdio;
contraindicação absoluta!)
 Diabetes mellitus (devido aumento da
glicemia)
 Retenção urinária e constipação intestinal
(os farmácos potencializam esses sintomas)
 Antagonistas adrenergicos são utilizados
para tratamento da hipertensão arterial
em sua maioria.
Antagonistas alfa 1 adrenergicos
 Prazosina (minipress), alfuzosina (xantral),
indoramina (wypress), doxazosina
(carduran), terazosina (hytrin), fentolamina,
fenoxibenzamina (alfa 1 e alfa 2)
 Promovem vasodilatação, relaxamento da
musculatura lisa do vaso, gerando
diminuição da pressão arterial.
 Além dessa ação sobre a PA tem um uso
clínico importante como hiperplasia
prostática benigna (observada
principalmente em homens acima de 70
anos por uma alteração na próstata - ao
longo do tempo com a sintese de
hormônios sexuais masculinos,
principalmente testosterona, ocorre um
aumento no tamanho da próstata que se
alarga e a musculatura lisa se torna mais
"forte" e estrangula a uretra, esse canal
afetado gera uma dificuldade progressiva
de micção urinária. Em casos graves
precisa retirar a próstata - tempo pós
cirúrgico grande, o que pode diminuir
esse tempo é inibidores da síntese de
testosterona e relaxar a musculatura lisa
prostática (quem faz essa ação são os
antagonistas alfa 1 adrenergicos, como
doxazosina e tenazosina).
 Fentolamina, fenoxibenzamina (alfa 1 e
alfa 2): usadas para um tumor benigno
chamado de felcromocitoma, tumor nas
células cromafins da medula adrenal, que
aumentam muito a capacidade de gerar
adrenalina e noradrenalina causando
diabetes niatrogenica (causada por
farmacos ou liberação de hormônios),
ansiedade - causado através de cirurgias
mas até a operação o tratamento é com
substâncias que bloqueiam os receptores
adrenergicos como essas duas substâncias
que não são exclusivas para alfa 1 e a
fenoxibenzamina é bloqueador irreversível
com tempo de ação e eficácia maior
 Ação de antagonistas alfa 1 adrenergicos:
hipertensão moderada ou grave
(associação), feocromocitoma
(fentolamina e fenoxibenzamina) e
hiperplasia prostatica benigna
 Via oral, boa disponibilidade (50 a 70%)
 Meia vida de 3-5h ou mais de 12h
(doxazosina , terazosina)
 Reações adversas: hipotensão ortostática,
edema, ejaculação retardada, tontura,
nauseas, diarréia
Antagonistas beta
 Tanto beta 1 quanto beta 2 podem ser
utilizados na hipertensão arterial
 Ex: propanolol (antagonista beta 1 e beta
2), foi o primeiro sucesso em 1965
 São primeira escolha para uso de
hipertensão arterial, ao contrário do
antagonista alfa 1 e antagonista alfa 2
 Agem com uma ação no miocárdio,
diminuindo a PA porque diminuem força e
frequência pela ação do antagonista beta.
Tem outras ações associadas a esse efeito
hipertensivo, uma dessas ações é o
bloqueio do receptor beta 1 adrenergico
renal, que estão localizados em células
Justaglomerulares (próximo ao glomerulo,
são responsáveis por produzir renina, que
vai gerar a angiotensina II e aldosterona -
responsável por aumentar a pressão
arterial, liberando renina pelo sistema
sinaptico e ativando beta 1 quando
bloqueia esse receptor, ou seja,
antagoniza da noradrenalina sobre beta 1
diminui renina e angiotensina II ao longo
prazo gerando redução da pressão arterial
 Outro motivo é a readaptação do
baroreceptor (no seio carotideo, aorta),
que servem para detectar alterações na
pressao arterial. Quando a redução do
estiramento do vaso, significa baixa
pressão, estimula o simpatico ser ativado
e faz vasoconstrição para aumentar a
pressão arterial. Os barorreceptores em
pacientes com hipertensão estão
adaptados a pressao elevada então
mesmo que diminua a pressão nesses
pacientes esses receptores fazem
aumentar novamente. Nesse sentido os
antagonistas beta adrenergicos
transformam esses barorreceptores para
detectar e manter pressão arterial normal
 Sem efeitos em normotensos
 Menor efeito hipertensor para idosos mas
pode ser utilizado para diminuir
frequencia cardíaca
 Podem ser:
 Não seletivos (agem em beta 1 e beta 2):
propanolol (inderal), timolol (timoptol),
pindolol (visken), nadolol
 Cardiosseletivos (agem mais no beta 1,
principal receptor do coração): atenolol
(angipress), metoprolol (seloken). Usa-se
para pacientes com asma pq não pode
bloquear o beta 2 principalmente. Gera
menos efeitos adversos.
 Agonistas parciais (=ASI; atividade
simpatomimética intrinseca, ou seja, são
agonistas parciais): pindolol, oxprenolol,
acebutolol
 Utilizados para:
 Hipertensão leve ou moderada
(monoterapia= apenas o fármaco) ou
grave (associação)
 Angina pectoris (dor devido isquemia
produzida porque há menor fluxo sg para
o coração demanda de oxigênio e
recebimento de oxigenio). O farmaco
utilizado para isso pode reduzir a chance
de infarto agudo do miocárdio
 Taquiarritmias
 Glaucoma (reduz produção do humor
aquoso, liberado pelo músculo ciliar
através do sistema nervoso simpático
atraves do receptor beta 1 adrenergico
então se reduzo a produção de humor
aquoso pelo antagonista beta 1 diminuo a
pressão intraocular)
 Ansiedade (sintomático, com causa
aparente= ansiedade situacional)
 Efeitos adversos: bradicardia excessiva,
insuficiência cardíaca congestiva, bloqueio
atrioventricular, piora do perfil lipidico
(aumento de triglicerideos e LDL - em
pacientes com hipertensao já tem esse
perfil lipidico ruim - praticamente
inexistente nos cardiosseletivos entao os
farmacos cardiosseletivos sao
recomendados nesse caso), hipoglicemia
(atenção aos diabéticos que são tratados
com insulina), broncoespasmos (contra-
indicados a asmaticos), hipertensão rebote.
 ASI: insônia, espasmos musculares
 Inflamação é a resposta dos organismos
vivos a estímulos lesivos, independente de
sua natureza (químico, físico ou biológico),
desencadeando uma série de alterações
funcionais e morfológicas da célula.
 Possui 4 sinais (=sinais cardinais da
inflamação) que são: calor, rubor
(vermelhidão), turgor (edema) e dor.
→ O calor ocorre porque há maior liberação
de mediadores inflamatórios no local
inflamado, o que gera um aumento de
temperatura no local. O rubor também
ocorre porque a liberação desses
mediadores podem causar vasodilatação,
passando mais sg nessa região e fazendo
com que fique mais vermelho.
→ O turgor/edema é o inchado devido
aumento de permeabilidade vascular na
região, extravasamento de líquido e dor é
Via dos eicosanoides
devido ativação de receptores de dor
(nociceptores). Isso causa uma diminuição
de excitabilidade desses nociceptores e
eles quando ativados vão causar um caso
de dor.
 Quando o processo inflamatório é muito
intenso ou permanece por muito tempo
podemos ter um quinto sinal - a perda de
função.
 Vamos falar da via do ácido araquidonico,
 Essa via é ativada quando temos um
Introdução
 A partir da década de 70, estabeleceu-se
que os principais efeitos terapêuticos da
aspirina e compostos similares são
decorrentes do bloqueio da biossíntese de
um grupo de mediadores lipídicos
(prostaglandinas e tromboxanos),
derivados de um ácido graxo
(ácidoaraquidônico), via inibição da
enzima ciclooxigenase. Assim, a primeira
etapa da síntese das PGs é catalisada pela
COX que converte o ácidoaraquidônico
(AA) em prostaglandina G2 (PGG2). Outras
pesquisas sucederam-se e hoje é
atualmente aceito que a síntese dos
prostanoides é resultante da ação
enzimática de duas isoformas homólogas
daciclooxigenase, então denominadas de
COX1 e COX2 as quais apresentam
padrões diferentes de expressão.
mais especificamente a via dos
eicosanoides.
estímulo inflamatório qualquer que vai
clivar fosfolipideos da membrana celular,
que vão sofrer ação de uma enzima
chamada fosfolipase A2 dando origem a
moléculas de ácido araquidonico, que vão
ficar livres no citosol da célula. Essas
moléculas de ácido araquidonico podem
sofrer ação de várias enzimas diferentes
como as lipoxigenases 12, 15 e 5 ou as
cicloxigenases. A ação das cicloxigenases
em cima do ácido aracdonico faz com que
ele seja quebrado no que chamamos de
 endoperóxidos ciclicos. Dependendo do
tecido onde ocorre essa clivagem do ácido
aracdonico pode ocorrer a produção de
diversos ecosanóides, por exemplo, a
prostaciclina (=PGI 2), tromboxana 2
(=TXA2), PGE2, PGD2e PGF2alfa
 Por exemplo: a TXA2 é sintetizada
exclusivamente em plaquetas. A PGI2 é
sintetizada como nas células endoteliais
como na musculatura lisa e é sintetizada
prioritariamente nas células que revestem
a mucosa do estômago e em musculatura
lisa de vasos.
 A grande características dos eicosanoides
é que são sintetizados no organismo tanto
em situações fisiológicas normais quanto
em situações patológicas, como em um
processo inflamatório. Por isso a
importância deles na inflamação e durante
os efeitos colaterais quando ocorre o
tratamento dos anti-inflamatórios não
esteroidais.
Cicloxigenases (COX)
 Sabemos hoje que existem dois tipos
muito bem caracterizados de ciclo-
oxigenases, que são as enzimas que
clivam o ácido aracdonico dando origem
aos eicosanoides, são elas: COX1
(=constitutiva - expressa na maioria dos
tecidos do corpo e em plaquetas; em
condições fisiológicas sempre temos ela
presente produzindo eicosanoides ) e
COX2 (=inflamatória=induzida;
normalmente é induzida e expressa após
um estímulo inflamatório; em algumas
situações específicas também é produção de prostaglandina do tipo E2 e
encontrada de forma
constitutiva/biológica).
 A diferença entre COX1 e COX2 reside na
posição de apenas um aa (na cox 1 há
isoleucina e cox 2 há valina). Isso fez com
que por muitos anos a indústria
farmacêutica não conseguisse identificar a
diferença entre elas e todos os inibidores/
anti-inflamatórios que existiam não
esteroidais inibiam especificamente tanto
COX1 quanto COX2. A presença de valina
na COX2 faz com que haja a formação de
uma bolsa lateral hidrofílica devido o
tamanho desse aa. A indústria
farmacêutica conseguiu sintetizar
inibidores que se ligavam especificamente
nessa região, o que chamamos de COX 2
seletivos.
 As cicloxigenases tem um papel
importante tanto em eventos
inflamatórios como em eventos
fisiológicos. Na inflamação, elas possuem
uma ação vasodilatadora importante,
causam aumento da permeabilidade
vascular e isso permite que ocorra
extravasamento do vaso para o tecido de
sangue/células/plasma causando edema.
Elas também tem capacidade de ativar e
sensibilizar os receptores para dor
(nociceptores perifericos) gerando dor.
Isso caracteriza a triade importante da
inflamação dor, vasodilatação e edema.
 Além disso, a ativação da cicloxigenase vai
fazer com que ocorra o aumento na
isso vai ser fundamental no caso de febre
inflamatória. Isso desregula o termostato
hipotalamico fazendo com que o
hipotalamo comece a gerar calor e quadro
de dor.
 Fisiologicamente, a importância das COXs
são, por exemplo:
 Bronquios: Relaxamento da musculatura
lisa dos bronquios (causado pela PGE2 e
PGI2), isso é importante para manter a
árvore pulmonar no estágio de
relaxamento.
 Plaquetas: PGI2 (=prostaciclina 2) também
causa inibição na agregação plaquetária
enquanto a tromboxano A 2 (TXA2) causa
agregação plaquetária. TXA2 e PGI2 se
mantem em equilíbrio.
 Também chamados AINes
 Fármacos que apresentam propriedades
analgésicas, antipiréticas e anti-
inflamatórias, usados no tratamento dos
sintomas da inflamação. A diferença entre
eles é a potência e características
particulares que faz com que um tenha
mais efeito antipirético e analgesico, por
exemplo, e menos capacidade anti-
inflamatória. É importante lembrar que os
AINEs tratam os sintomas da inflamação,
não a causa.
 Estratégia terapêutica
 Aliviar a dor
 Retardar ou interromper o processo
responsável pela lesão tecidual
 Mecanismo de ação
 O mecanismo é inibir as cicloxigenases
(PGI2, TXA2, PGF2alfa, PGD2, PGE2).
 Os COXs não seletivos que inibem COX 1
e 2. E temos COXs seletivos para COX2.
 Músculo vascular liso: As COXs também
participam no relaxamento da
musculatura lisa vascular, feito pelo PGE2,
PGF2alfa e PGI2, fazendo com o que o sg
flua de maneira homogênea
 Estômago: PGE2 e PGI2 protegem a
mucosa gástrica. Regulam aumentando a
produção de muco que recobre o
estômago e inibindo a produção de HCl.
 Rins: PGE2 e PGI2 aumentam o fluxo
sanguíneo renal
Mas, de qualquer forma, inibindo as
cicloxigenases, toda via de produção dos
eicosanoides fica bloqueada. Então o
ácido aracdonico é liberado no citosol mas
não é clivado pela cicloxigenases. Com
isso, sem a COX ativa não há mais
produção de PGE2 no hipotalamo, o
termoestato hipotalamico volta a
funcionar sem desequilibrio e há melhora
do quadro de febre.
→ Febre: produção de PGE2 no hipotalamo
→ aumento do AMPc → aumento da
temperatura corporal
 A ação analgésica também é decorrente
porque não há mais síntese de PGE2,
principal eicosanoide que ativa os
nociceptores (receptores de dor), assim a
dor é reduzida
 Farmácos anti-inflamatórios não  Inibidores preferenciais da COX2 (mas
esteroidais ainda sim inibem a COX1):
 Nimesulida, meloxicam, nabumetona

 Inibidores seletivos COX2 (coxibes; não

tem ação em COX1, só em COX 2):
 Celexoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe,
iumiracoxibe

 Analgésicos-antipiréticos de baixa ação

anti-inflamatória:
 Paracetamol (=acetominofem= tylenol) e
dipirona

 Ácidos carboxílicos: Farmacocinética

→ Ácido salicílico: AAS, diflunisal
→ Ácido acético: ac fenilacético (diclofenaco),  A grande maioria desses anti-
indolacético (indometacina e sulindaco) inflamatórios pode ser utilizado por todas
→ Ácido propiônico: flurbiprofeno, as vias de administração.
cetoprofeno, ibuprofeno, fenoprofeno,  Sempre destacamos o ácido acetilsalicílico
naproxeno (AAS) porque dentre todos os anti-
→ Ácido fenâmico: mefanâmico, flufenâmico, inflamatórios não esteroidais é o único
meclofenâmico que tem a capacidade de inibir de forma
irreversível as cicloxigenases, tanto COX1
 Ácidos fenólicos como COX2 e isso confere a ele uma
→ Pirazolônicos: oxifem, butazona, gama maior de efeitos colaterais e
fenilbutazona e dipirona prolongados.
→ Oxicans: piroxicam, meloxicam, tenoxicam
→ Sulfamídicos: nimesulida e coxibes
Salicilatos
 Compostos não ácidos  Ácido acetilsalicílico (=aspirina)
→ Butanona (nabunetona)  Não pode ser utilizado em caso de
dengue. Em caso de dengue pode utilizar-
Seletividade de anti-inflamatórios não se o paracetamol, por exemplo
esteroidais  Anti-inflamatório, analgésico (dor de baixa
intensidade) e antipirético mais prescrito
 Inibidores não seletivos da COX
 Inibição irreversível da COX - essa ação faz
 Salicilatos: aspirina, diflunisal
com que essa enzima em contato com o
 Derivados de pirazolona: fenilbutazona,
AAS perda a atividade. Para que volte a ter
oxifenilbutazona
síntese de icosanoides de forma fisiológica
 Derivados indólicos: indometacina,
é necessário que o organismo sintetize
sulindaco
uma nova COX (COX1 ou COX2). Dessa
 Derivados do ácido arilacético: diclofenaco
forma, o efeito do AAS permanece no
 Derivados do ácido propiônico:
organismo mesmo após sua
ibrupofeno, naproxeno, cetoprofeno,
metabolização e eliminação porque
flurbiprofeno
aquela enzima foi bloqueada de forma
 Derivados do oxicam: piroxicam,
irreversível. Isso pode ser um efeito
tenoxicam
colateral mas também pode ser uma
 vantagem se utilizamos esse medicamento
como efeito anti-plaquetário
 Como efeito anti-plaquetário, o AAS
dobra o tempo de sangramento em 4 a 7
dias devido acetilação irreversível da COX
plaquetária e consequente redução da
formação de TXA2 até produção de novas
plaquetas. Faz com que as plaquetas não
sintetizem mais os icosanoides gerando
um efeito anti-plaquetário por bastante
tempo.
→ Obs: as plaquetas quando são produzidas
pela medula óssea e são liberadas na
circulação, elas já são liberadas com
enzimas e proteínas que necessitam, ou
seja, não fazem síntese protéica. Então,
especificamente aquela plaqueta que
entrou em contato com o AAS durante o
seu tempo de vida não vai ter mais
capacidade de sintetizar tromboxano A2,
então sua capacidade de agregação estará
muito inibida. Para voltar a ocorrer
agregação plaquetária de forma fisiológica
é necessário que o organismo produza
mais plaqueta e libere na circulação
 É muito utilizado numa formação de
100mg, chamada de cardioaspirina, para
profilaxia de doenças tromboembólicas
 Possui como efeitos colaterais distúrbios
gastrointestinais e inibição da agregação
plaquetária
 Interações medicamentosas: diminui
concentrações de warfarina (anti-
coagulante oral - diminui a ação desse
farmaco pq o AAS torna o tempo de
sangramento aumentado devido
alteração do tempo da plaqueta agregar),
indometacina, naproxeno, cetoprofeno,
fenoprofeno devido deslocamento das
proteínas plasmáticas.
 Efeitos adversos: lesão da mucosa gástrica
e ulceração péptica - além de ser um
inibidor irreversível de COX 1 e 2, também
é uma substância extremamente ácida
então em uma situação em que há
inibição irreversível de PGE2 pelo AAS
ocorre uma redução da produção de
muco e consequentemente a liberação da
produção de HCl tornando o meio
gástrico mais ácido do que o normal.
→ Intoxicação por salicismo (doses elevadas
- de 15 a 30g - ou por muito tempo):
cefaléia, tonteira, ruídos, dificuldade
auditiva, redução da visão, confusão
mental, sonolência, sudorese, sede,
hiperventilação, náuseas, vômitos e
diarréia. Em casos graves, pode causar
convulsões, coma, erupções cutâneas e
alterações acentuadas do equilíbrio ácido-
básico. O tratamento nesses casos inclui
suspender o uso do fármaco, suporte
cardiovascular, respiratório e correção das
anormalidades do equilíbrio ácido-básico.
Fenamatos
 O outro grupo de anti-inflamatórios não
esteroidais são os fenamatos, como o
ácido mefenâmico.
 São utilizados para dores mais fortes em
casos em que o AAS não é eficaz. São
indicados ainda para lesões de tecidos
moles, dismenorreia, artrite reumatóide e
osteoartrites (curto prazo).
 Não é recomendado para o uso em
gestantes e crianças. Tem como efeitos
adversos diarréia e elevação de
transmissões hepáticas.
 No grupo dos fenamatos, no subgrupo do
ácido propiônico estão o ibrupofeno,
naproxeno, cetoprofeno e flurbiprofeno.
Eles são inibidores não seletivos das
cicloxigenases (COX 1 e 2) e possuem
efeitos inibitórios sobre a função
a
leucocitária.
 Interação medicamentosa: como inibem
COX 1 podem ter problema de interação
medicamentosa com qualquer anti
coagulante e, nesse sentido, aumentam o
risco de sangramento com a warfarina
 Interfere na ação de anti-hipertensivos e
diuréticos
 Supressão da medula óssea com
metotrexato
 Interfere no efeito anti-plaquetário do
AAS - porque inibe a COX plaquetária
 Tempo de meia vida:
 Ibrupofeno- 2-4h e potencia de 300mg; a
dose máxima diária pode ser maior do
que outros com uma potência muito
elevada
 Naproxeno- 14h e potencia de 250mg
 Cetoprofeno- 2h (é o mais potente pois
uma necessita apenas de 25g para causar
efeito analgésico, antipirético e anti-
inflamatório mas tem meia vida curta; uma
potência muita elevada tem um risco de
toxidade maior também!)
 Flurbiprofeno- 6h e potencia de 200-
300mg
 Meloxicam
 Fármaco indicado para osteoartrite e
artrite reumatóide
 Mais potente do que farmacos fenamatos
 Maior seletividade para COX 2
 Menor incidência de lesão gástrica
comparada ao piroxicam porque é mais
seletivo para COX 2
 Molécula grande que possui o radical SO2,
que confere a ele possibilidade de
interação com a bolsa lateral hidrofílica da
COX 2 e bloqueia parte do sítio ativo da
COX 1
 É bastante potente - a dose diária dele é
de 7,5 a 15g por dia
Derivados da pirazolona
 Ex: fenilbutazona (=butazolidina),
oxifembutazona (=tandrex A), apazona e
dipirona
 Obs: A dipirona é muito utilizada no Brasil
mas não existe no mercado estadunidense
e europeu
 Possuem baixo efeito anti pirético e
analgésico, com exceção da dipirona
 A dipirona possui alto poder anti pirético
e analgésico mas possui baixa potência
anti-inflamatória
 A fenilbutazona e oxifembutazona são
anti-inflamatórios muito potentes
 O uso prolongado fica limitado por sua
alta toxicidade na medula óssea - mas
essa toxicidade só ocorre quando o uso é
feito em doses elevadas e no uso crônico,
causando uma agronulocitose, ou seja, a
medula óssea reduz ou para a produção
de células o que pode causar um quadro
semelhante a leucemia.
 Indicação terapêutica: artrite reumatóide,
gota e febre reumática entretanto na
prescrição tem que tomar cuidado com
doses elevadas por muito tempo devido
ao risco de mielotoxicidade.
 Dipirona
 Excelente analgésico e anti térmico
 O seu mecanismos de ação é que esse
fármaco consegue passar pela barreira
hematoencefálica, atuando diretamente
no centro termorregulador (hipotalamo) e
consegue agir na substância cinzenta
periaquedutal (PAG) tendo uma ação
analgésica central fazendo com que não
ocorra a transdução do sinal de dor
Derivado do para-aminofenol
 Grupo do paracetamol
 Também chamado de acetaminofeno
 Efeito anti pirético satisfatório
 Fraco efeito anti-inflamatório - ocorre
porque em um tecido inflamado o pH está
mais ácido, o que ioniza o paracetamol
retirando seus efeitos
 Boa absorção via oral
 Efeitos colaterais: nauseas, dor abdominal,
anorexia, dor subcostal, hepatomegalia
dolorosa, icterícia, coagulopatia
 Dose convencional: 325 a 1000mg (não
deve exceder 4000mg)
 Dose em crianças: 40 a 480mg (máximo 5x)
 Dose que causa hepatotoxidade: 10 a 15g
(150 a 250mg/dia)
 Doses fatais: 20 a 25g
 No fígado, quando vai ser metabolizado,
em doses baixas, normais, dá origem a um
metabolito intermediário que é reativo (n-
acetil-p-benzoquinonimina), que sofre
conjugação com a glutationa e dá origem
a um metabolito inativo e não reativo que
é excretado na urina.
 Em situações de doses elevadas ou
continuas a quantidade do intermediário
reativo (n-acetil-p-benzoquinonimina=
NAPQI) é tão alto que a quantidade de
glutationa existente no fígado não é
suficiente para reagir com esse
intermediário por completo. Então uma
parte é conjugada com a glutationa e
eliminado e uma outra quantidade
considerável do metabolito reativo não é
conjugada porque a glutationa foi
consumida então esse metabolito reativo
começa a se acumular nos hepatocitos
causando lesão e até morte hepatocito e
isso evolui para uma hepatotoxidade
gerando hepatite medicamentosa.
COX 2 Seletivos
 Antigamente quando se acreditava que a
COX2 só estaria envolvida em processos
inflamatórios, a indústria farmacêutica
esforçou-se para achar compostos que
inibissem seletivamente esta enzima e um
grupo grande de anti-inflamatórios não
esteroidais COX2 seletivos foram
descobertos e eram vendidos como os
melhores anti-inflamatórios do mercado.
Porém ao apresentarem efeitos
cardiovasculares em casos de
complicações graves diminuiu seu uso
 A oxidação do SO2 é muito importante
para a seletividade porque faz com que
interajam o com o ciclo ativo da COX2 e
inibam especificamente ela.
 Sulfonas e sulfonamidas são seletivos para
COX2
 Propriedades farmacológicas: inibidores
COX2 seletivos, anti-inflamatório e
analgésico
 Indicações para osteoartrite e dor de pós
operatório
 Dentre os fármacos COX2 seletivos o que
é mais potente é o rofecoxib
→ Exemplos: lumiracoxibe, etoricoxibe,
valdecoxibe, rofecoxibe, celecoxibe.
Lumiracoxibe e rofecoxibe foram retirados
do mercado devido seu efeito colateral
cardiovascular grave.
 Efeitos colaterais
 A grande parte dos anti-inflamatórios não
esteroidais tem efeitos colaterais comuns
 Como os icosanoides são importantes
para manter a árvore vascular bronquica
em estado de dilatação, se bloqueamos as
COXs não ocorre mais isso e gera um
estado de broncoconstrição - por isso os
anti-inflamatórios não esteroidais são
contraindicados em caso de asma.
 Nas plaquetas, a prostaciclina inibe a
agregação plaquetária e a tromboxana 2
causa agregação plaquetária então se
bloqueamos a produção de tromboxana 2
nas plaquetas aumentamos o tempo de
sangramento - isso causa um risco de
hemorragia então é contra-indicado para
pacientes que usam anti-coagulante
 No sistema digestório, PGE2,
principalmente, e também PGI 2 são
importantes para diminuir a produção de
HCl e aumentar a produção de muco, isso
protege a mucosa do estômago. Se
bloqueamos a síntese de PGE2 há uma
maior produção de HCl e menor produção
de muco - isso confere um risco
aumentado de úlcera porque a mucosa do
estômago está desprotegida e ainda se
 torna contra indicado para pacientes com
úlceras pré existentes
 No caso do aparelho renal, PGI 2 e PGE 2
causam uma vasodilatação renal,
melhorando o fluxo sg renal, e se são
inibidos há redução do fluxo sg renal
 Os anti-inflamatórios esteroidais são
também chamados de corticoides e sua
característica é que não são armazenados
no organismo, são sintetizados e liberados
direto na circulação.
 A produção dos glicocorticóides é feita
pela medula da glândula suprarrenal e é
dependente da síntese do ACTH
(=hormônio adrenocorticotrofico), que é
produzido pela hipófise. Esse sistema
hipotalamo-hipófise-adrenal está sempre
em equilíbrio fisiológico. O hipotalamo e
hipófise liberam hormônios que vão ativar
a suprarrenal. Isso é fisiológico, normal, e
nós temos sempre um corticóide
circulante.
 O cortisol é o anti-inflamatório esteroidal
fisiológico do organismo. Como um
corticóide, não é armazenado na medula
da suprarrenal mas são sintetizados sob
influencia do ACTH circulante, secretado
na adeno-hipófise, e ativa a glândula
suprarrenal para liberar o cortisoide de
forma pulsátil para a corrente sg.
Forma de regulação da síntese do cortisol
pelo o ACTH
(vasoconstrição renal). Isso causa um
prejuízo na vascularização renal tornando
os AINEs contraindicados para pacientes
com nefropatias.
 Há uma retroalimentação positiva e
negativa da sintese de cortisol e ACTH e
essas alças de feedback sofrem
interferência do estresse. Em uma
condição normal, fisiológica, o hipotalamo
vai estimular a hipófise a liberar o ACTH. O
ACTH vai cair na circulação e vai ativar a
medula adrenal, que tem várias zonas
(zona glomerulosa, onde existe a síntese
dos mineralocorticóides; a zona
fasciculada, onde existe a síntese dos
glicorticoides; zona reticulada, onde existe
a sintese dos hormônios sexuais e
anabolizantes). O ACTH tem grande
influência na zona fasciculada e quando
ele interage com essa região estimula a
síntese do cortisol. O cortisol quando cai
na circulação interage com uma proteína
carreadora, uma transcurtina, e vai fazer
uma alça de feedback negativo
(=retroalimentação negativa) inibindo
tanto o hipotalamo a produzir o CRH
quanto a hipofise de produzir ACTH. Então
os níveis de ACTH produzidos são
reduzidos tendo menos ACTH na corrente
 sg reduzindo a síntese de cortisol. Esse
sistema fica em looping em uma situação
normal
 Em uma situação de estresse há grande
produção, pela medula da adrenal, de
adrenalina e noradrenalina, que ativam de
forma muito acentuada a síntese de ACTH.
Temos nessa situação uma quantidade de
ACTH extremamente elevada na circulação
ativando a produção de cortisol de tal
ordem que numa situação de estresse
constante e elevado a quantidade de
adrenalina e noradrenalina que cai na
circulação para estimular a hipofise a
produzir ACTH é um estímulo mais alto do
que a capacidade do cortisol na circulação
de inibir o ACTH. Então numa situação de
estresse muita adrenalina sempre vai
aumentar a sintese de ACTH e cortisol.
Ação dos corticóides
 Tem efeito em quase todos os órgãos. É
bom se considerado fisiologicamente mas
se pensarmos no uso de um cortisol
exógeno, ou seja, um anti-inflamatório
esteroidal ocorre efeitos deletérios no
organismo que se tornam limitadores no
uso desses fármacos.
 Os corticóides têm ação de forma
fisiológica:
 Inibição do sistema imune
 Redução na formação de osso
 Redução na captação de aa e aumento da
proteólise no músculo
 Redução da captação de glicose e
aumento da gliconeogênese no fígado
 Promoção da quebra de gordura no
tecido adiposo
 Aumento de liberação de insulina pelo
pâncreas
 Mecanismos de ação
 Como o cortisol como os corticóides
exógenas vão agir?
→ Os corticóides são fármacos que precisam
de interação com um receptor intracelular.
O corticoide vai interagir com uma
proteína localizada na membrana da
célula, essa estrutura receptor-corticoide
vai ser translocada para o citoplasma da
célula e vai ser carreada para dentro do
núcleo da célula. Ao chegar no núcleo vai
afetar a síntese protéica de todas as
proteínas que se tem conhecimento. No
caso de anti-inflamatórios vai ocorrer a
inibição de COX 1 e de COX 2, de forma
não seletiva. Então qualquer proteina eles
tem capacidade de inibir a sintese. A única
proteína que tem a síntese aumentada é
uma ptn chamada de anexina A1
(=lipocortina), que vai ser sintetizada no
núcleo, transportada para o citoplasma e
tem efeito importante na fisiologia celular
 Transporte dos glicocorticóides
 Os corticoides quando forem
administrados, a grande parte deles ficam
ligados a uma proteina plasmatica
chamada de globulina ligadora de
corticoide (=CBG), cerca se 70%. 22% está
ligado a albumina e 8% livre na corrente
sg.
 Ação dos glicocorticóides
 Devido uma ação em quase todos os
tecidos têm uma ação importante no
metabolismo intermediário, no
metabolismo do cálcio, ação
imunossupressora, ação
mineralocorticóide, ação permissiva para
outros hormônios e ação anti-inflamatória.
→ "Se não fossem os efeitos dos corticóides
nos outros órgãos, que causam efeitos
colaterais importantes, eles seriam o anti-
inflamatório ideal"
Efeitos colaterais
 O que faz com que os corticoides tenham
tanto efeitos colaterais que limitem o uso
deles?
 Aumento da glicemia no sg (diminuem
utilização de glicose na periferia,
aumentam degradação de proteínas,
aumentam lipólise, aumentam
gliconeogênese). Pode ser de forma
temporária, ou seja, durante o tratamento
com corticoides mas algumas vezes se
torna irreversível
 No fígado, há aumento da proteólise,
diminuição da síntese protéica e
diminuição na reabsorção de aa.
 No metabolismo de lipideos realiza o
acúmulo de tecido adiposo
determinadas regiões do organismo
causando uma redistribuição da gordura
corporal por um mecanismo não tão bem
explicado. Assim, observamos
acúmulo de tecido adiposo no dorso do
pescoço (nuca), no rosto e na região do
ombro.
→ Obs: esse acúmulo de gordura no dorso
do pescoço chamamos de corcova de
búfala
 No equilíbrio eletrolitico causam um
aumento na reabsorção de sódio, com
isso, pra se manter o equilíbrio eletrolitico
e a osmolaridade do plasma o organismo
retém água então a eliminação renal de
água reduz e aumenta a excreção de
hidrogênio e de potássio. O acúmulo de
água faz com que o paciente fique
edemaciado, o que pode sobrecarregar o
coração
 Quanto ao metabolismo de cálcio há uma
redução na absorção intestinal de cálcio,
que pode causar diminuição significativa
nos níveis desse mineral no organismo
causando um desequilibrio entre a
produção de osteoclastos e osteoblastos.
Ainda ocorre uma redução da excreção
renal.
 No sistema cardiovascular, há um efeito
mineralocorticóide com o aumento do
acumulo de líquido, ocorre maior sintese e
aumento na expressão de receptores
adrenergicos na parede vascular (+
adrenalina causa maior pressão sg) e
intensificação da reatividade vascular a
substâncias vasoativas.
 No sistema nervoso central há efeitos mais
genéricos como excitabilidade cerebral e
a
caso psicótico e ansiedade. Mudanças de
humor e no comportamento
Efeito anti-inflamatório
 Tem uma ação inibitória da sintese
proteica no núcleo com exceção da
proteína anexina A1 (=lipocortina), que vai
ter sua síntese aumentada. Essa proteina
em quando tem sua sintese aumentada
devido uso de corticoide, ela vai interagir
com a enzima fosfolipase A2.
 O aumento na expressão da anexina A1
um causa diminuição na produção de vários
mediadores inflamatórios (citocinas,
leucotrienos, eicosanoides, IGg, fatores de
complemento) e isso faz com que ocorra
uma redução na resposta imunológica
(IGg) e interfere na cicatrização (inibição
de síntese de ptns da cascata de
coagulação). E o efeito anti-inflamatório
da anexina por interagir diretamente com
a fosfolipase A2 não vamos ter a sintese e
a liberação de ácido araquidonico na
circulação sendo assim não ocorre a via
das cicloxigenases e das lipoxigenases.
→ Relembrando...
→ Os anti-inflamatórios não esteroidais
(AINEs) inibem as cicloxigenases e os anti-
inflamatórios esteroidais estimulam a
síntese da lipoxina (=anexina, lipocortina),
que vão interagir com a fosfolipase A2 e
vão inibir a fosfolipase A2. Sem a
fosfolipase A2 não temos ácido
aracdonico e toda cascata desse ácido
aracdonico, quer seja das cicloxigenases,
quer seja das lipoxigenases, vai ta inibida.
Ações sobre as células inflamatórias
 Se temos inibição na síntese protéica de
uma forma geral ocorre uma redução da
capacidade migratória das células
(neutrofilos, macrofagos), menor
produção de moléculas de adesão na
superfície das células endoteliais o que
diminui a capacidade migratória da célula.
Como todas as proteínas e enzimas são
inibidas a capacidade de células do
sistema imune produzir mediadores para
diminuir a inflamação vai ta inibida. Ou
seja, a atividade de neutrofilos e
macrófagos assim como a produção de
citosina estão inibidas.
(na faixa de 25) e retenção de sódio
inexistente. Isso confere com que esse
fármaco tenha uma indicação de uso para
processos inflamatórios ótima. Na clínica
só não se usa caso necessite-se de um
tempo de duração de ação menor
(dexametasona tem duração longa e mais
risco de efeitos colaterais).
 Composto: cortisol*
 Potência anti-inflamatória: 1
 Potência de retenção de Na+: 1
 Duração de ação: curta
 Dose equivalente (mg): 20

 Composto: Cortisona*
Farmacocinética  Potência anti-inflamatória: 0,8
 Potência de retenção de Na+: 0,8
 Via de administração: oral, parenteral (IV,
 Duração de ação: curta
IM e intrasinovial)
 Dose equivalente (mg): 25
 Preparações farmacêuticas: cremes,
pomadas, loções, soluções oftálmicas,
→ * O cortisol e a cortisona são usados
aerossol
somente em terapias de reposição. Não
 Penetram nas células por difusão passiva
possuem boas propriedades anti-
tendo solubilidade boa
inflamatórias e têm grande atividade
 90% ligação as proteínas plasmáticas
mineralocorticóide
 Metabolismo envolve adição de oxigênio
ou de hidrogênio, seguido de conjugação
para formar compostos hidrossolúveis
 Metabolização hepática com excreção
renal

 Potência relativa dos corticosteróides

 O primeiro corticóide descoberto foi um
endógeno, o cortisol, com potência anti-
inflamatória e potência de retenção de
sódio de 1, duração curta de ação e a
dose usada na clínica é de 20mg/kg
 Composto: Prednisona
 Com base na estrutura química do cortisol
 Potência anti-inflamatória: 4
tentou-se sintetizar outras moléculas que
 Potência de retenção de Na+: 0,8
tivessem maior potência, duração de ação
 Duração de ação: Intermediária
e efeito anti-inflamatório, com preferência
 Dose equivalente (mg): 5
com pouca capacidade de retenção de
 A prednisona é a primeira escolha para
sódio
tratamentos anti-inflamatórios de longo
 A dexametasona é o anti-inflamatório
prazo. Tem meia vida plasmática
esteroidal com maior potência e
intermediária e baixa atividade
apresenta-se numa dose de 0,75mg/kg,
mineralocorticóide
com duração de ação longa e potência
anti-inflamatória extremamente elevada  Composto: Prednisolona


Potência anti-inflamatória: 4
Potência de retenção de Na+: 0,8
 Duração de ação: Intermediária
 Dose equivalente (mg): 5
 Composto: Triancinolona
 Potência anti-inflamatória: 5
 Potência de retenção de Na+: 0
 Duração de ação: Intermediária
 Dose equivalente (mg): 4
 Composto: Fludrocortisona
 Potência anti-inflamatória: 10
 Potência de retenção de Na+: 125
 Duração de ação: Curta
 Dose equivalente (mg): -
 Composto: Betametasona**
 Potência anti-inflamatória: 10
 Potência de retenção de Na+: 0
 Duração de ação: longa
 Dose equivalente (mg): 0,75
 Composto: Dexametasona**
 Potência anti-inflamatória: 25
 Potência de retenção de Na+: 0
 Duração de ação: longa
 Dose equivalente (mg): 0,75
→ **A dexametasona e a betametasona são
utilizados como anti-inflamatórios para
respostas agudas máximas (choque
séptico e edema cerebral). Possuem meia
vida plasmática longa e baixa atividade
mineralocorticóide. Possuem atividade
supressora do crescimento e da
cicatrização.
Indicações clínicas
 Terapia de reposição para insuficiência
suprarrenal, que pode ocorrer, por
exemplo, no caso de tumor de suprarrenal
ou a glândula não produz corticoides
 Terapia anti-inflamatória que não podem
ser tratadas com anti-inflamatórios não
esteroidais: asma, afecções anti-
inflamatórias, conjutivite alérgica, rinite
 Estados de hiperssensibilidade (alergia)
Efeitos indesejáveis
 Os efeitos colaterais dos corticóides
sempre vão aparecer, a diferença de um
fármaco para outro é o tempo e a dose
para isso
 Interrupção da terapia com
glicocorticóides (insuficiência da
suprarrenal decorrente da supressão do
eixo HHSR) - com o uso crônico de
farmácos corticóides, o metabolismo para
de produzir o cortisol, pois o eixo
hipotalamo-hipófise-suprarrenal para de
funcionar fisiologicamente. Então o
paciente que usa esse tipo de fármaco
precisa ter um desmame ao longo de
semanas ou meses, se diminui
gradativamente a dose de corticoide até
que a dose seja muito baixa e a
suprarrenal volte a produzir o cortisol
fisiológico
 O uso continuo de altas doses de
glicocorticóides pode causar complicações
sistêmicas, insuficiência suprarrenal e, em
casos mais graves, causar a síndrome
iatrogênica de cushing
→ Síndrome iatrogênica de Cushing:
conjunto de efeitos colaterais devido
inibição da produção das COXs e efeito do
corticoide em tecidos específicos. Esses
efeitos são: equimose (roxos pela pele
devido extravasamento de líquido no
processo inflamatório), corcova de bufalo
(=gordura acumulada na parte dorsal do
pescoço), gordura abdominal, pele fina
 (menor produção de proteínas como o
colágeno), braços e pernas finas (perda de
massa muscular), osteoporose (deficiência
na absorção de cálcio - a condição se
torna mais grave em mulheres que estão
na menopausa e então já apresentam
deficiência na absorção de cálcio),
dificuldade de cicatrização, tendência a
hiperglicemia (menor absorção de glicose
na periferia - torna-se necessário ter
cuidado com pacientes diabéticos),
balanço nitrogenado negativo, aumento
do apetite, aumento da suscetibilidade a
infecções (devido o efeito anti-
inflamatório forte dos corticoides, o
sistema imune está inibido), obesidade
(aumento do acumulo de gordura)
 Considerado o quinto sinal vital por
alguns autores, é o sintoma mais comum
que leva as pessoas a buscarem cuidados
médicos, a ao mesmo tempo, um dos
maiores desafios na clínica.
 É uma experiência sensorial e emocional
desagradável (com componentes
sensoriais e componentes emocionais).
 Além do componente objetivo (lesão
tecidual, por exemplo), a dor tem
componente subjetivo (experiência
emocional, por exemplo). Portanto o
médico deve basear-se na percepção e na
descrição do paciente.
 A dor depende de experiências individuais,
e pode ser modulada por raça, cultura,
religião, aspectos sociais e filosóficos,
experiências passadas, estado mental
(estresse, meso, ansiedade)
 Como ocorre a dor nociceptiva?
 A dor é consequência de processos
neuroquímicos complexos nos sistemas
nervosos central (SNC) e periférico.
Transdução de sinais nociceptivos na
periferia
 Cuidados na prescrição de corticóides
 Sempre utilizar a menor dose possível
 Monitorar o paciente quanto a
hiperglicemia, glicosúria, retenção de
sódio e edema, hipertensão, hipocalemia,
úlcera peptica, osteoporose e infecções
ocultas
Contraindicações
 Evitar o uso em pacientes com ulceras,
infecções, osteoporose, glaucoma,
infecções por vírus da herpes (corticoides
inibem o sistema imune), hipertensão e
diabetes.
 Quando há uma lesão tecidual, há
liberação de vários mediadores, como
prostaglandinas, bradicinina, histamina,
que são liberadas iniciando os impulsos
neurais que vão ser interpretados como
dor. Esse primeiro momento se chama
tradução do sinal nociceptivo da dor.
 Essas substâncias químicas interagem com
terminações nervosas livres - receptores
B2 recebem bradicinina, por exemplo. As
substâncias ao interagirem com essas
substâncias iniciam uma despolarização na
membrana do neurônio.
 Estas substâncias modulam a atividade de
receptores nociceptivos ou nociceptores,
localizados nas terminações nervosas
livres de fibras Aδ (Adelta, são
mielinizadas, então mais rápidas porém
também levam, além da informação de
dor, a de tato e temperatura) e C
(principalmente fibras C, diâmetro fino e
não mielinizadas, tendo velocidade de
condução menor)
 Os nociceptores são receptores
especializados que detectam o estimulo e
transformam em sinais elétricos.
 Essa informação vai ser transferida da
periferia para a medula. As fibras aferentes
primárias conduzem a informação do local
do estímulo, periferia, até a medula
espinhal.
 A primeira sinapse no sentido da
transmissão dos sinais de dor para a
medula ocorre no corno dorsal da medula
espinhal (principal neurotransmissor é o
glutamato e a principal mediadora é a
substância P).
→ Obs: A dor nociceptiva pode não envolver
inflamação também. Pode ser causada por
calor intenso (queimadura), estímulo
químico (ácido, por exemplo), estímulo
mecânico (armas brancas ou não), frio
intenso. Nesse caso é importante os
receptores TRVP, que são ativados com o
calor acima de 43°, então estimulam a dor
por calor.
Informação de dor
 Terminação nervosa livre
 Geram informação de dor e temperatura.
 Existem outras terminações que levam
outros tipos de informação, como os
corpúsculos de Meissner, de Merkel, de
Pacini e de Ruffini.
 Diferenças das fibras C e fibras A delta na
condução do sinal de dor
 Fibra A delta (=Aδ)
 São mielinizadas, então mais rápidas
porém também levam, além da
informação de dor, a de tato e
temperatura. São mais calibrosas que as
fibras C
 Dor conduzida por fibras A delta:
→ Dor de espetar ou alfinetar (causada por
agulha, corte de pele etc), aguda,
conduzida rapidamente, bem localizada e
de duração curta
→ Também chamada de dor rápida, primeira
dor ou dor sensorial
→ Permite boa discriminação do local da dor
 Fibra C
 Diâmetro fino e não mielinizadas, tendo
velocidade de condução menor
→ Dor de queimadura (causada pela
inflamação, queimaduras etc) e dor
visceral (vísceras ou áreas somaticas
profundas)
→ Dor mais difícil de tolerar e mais difícil de
localizar
 Transmissão de sinais nociceptivos para o
cérebro
 O neurônio do corno dorsal da medula
cujo axônio cruza a medula e conduz a
informação para áreas superiores, regiões
corticais e sub corticais, até chegar ao
córtex somatossensorial
 A principal via ascendente de dor é a via
espinotalamica (medula espinhal →
tálamo → cortex somatossensorial)
 Outras também podem ser citadas como a
via espinorreticular, via espinomesencefalo,
via espinocervical, trato pós sinaptico do
 funínculo posterior e trato pós sinaptico
do núcleo intracornal
→ Obs: De acordo com a teoria do
homúnculo de Penfild, a mão possui
muito mais sensibilidade a dor do que o
tronco por representar uma área maior no
cortex somatossensorial.
Modulação da dor
 A dor pode ser gerada, ainda, por excesso
de estímulos nociceptivos mas também
por uma hipoatividade do sistema
supressor, que faz a modulação da
nocicepção
 Modulação I
 O principal mecanismo de modulação é a
ativação das vias descendentes, sendo a
principal delas a via corticoespinhal que
vão mandar a informação das regiões
superiores para a medula espinhal
inibindo o neurônio do corno dorsal da
medula espinhal que inicia o processo de
repasse de dor. Outras vias que podemos
citar como importantes é o trato
rubroespinhal e trato vestibuloespinhal.
 Modulação II
 Existe uma outra modulação que ocorre
no próprio corno dorsal da medula
espinhal e que vai envolver interneuronios
inibitórios. Existem neurônios que estão
localizados na medula e quando ativado é
capaz de liberar substâncias que vão inibir
o neurônio que está com informações da
periferia inibindo, assim, também o
neurônio do corno dorsal da medula. Uma
substância muito importante liberada por
esses interneuronios são opióides
endógenos, que são capazes de ligar-se a
receptores endogenos tanto no terminal
de membrana pré sinaptica ou na
membrana pós sinaptica, como encefalina.
Os opioides exogenos também podem se
ligar a receptores inibindo a transmissão
de dor.
 Esquema da teoria do controle da
comporta (Melzack e Wall, 1965)
 As fibras aferentes (Adelta e C) estimulam
o neurônio do corno dorsal da medula e
encaminham a informação de dor ao
talamo. Mas também são capazes de inibir
os neurônios da substância gelatinosa (SG),
que é um interneuronio. Quando ele é
ativado libera uma substância, opioides
endogenos, que vai inibir o sinal de dor
para o corno dorsal da medula. Mas como
está inativado isso não ocorre e a dor se
propaga.
 Se ao mesmo tempo que ativo fibras
aferentes (Adelta e C, de dor) também
ativo mecanorreceptores (Abeta, levam
informação de pressão), esses
mecanorreceptores vão ocasionar um
estímulo a substância gelatinosa que vai
inibir a medula e impedir o sinal da dor.
Isso explica porque ao pressionar uma
lesão consigo diminuir bastante a
percepção de dor do indivíduo.
 Via inibitória descendente
 Ao mesmo tempo que essa via inibe os
neurônios do corno dorsal da medula
espinhal, que levam dor, essa via ativa a
 substância gelatinosa, que é contra a dor
por serem neurônios inibitórios da medula.
Opioides endogenos
 Foram descritos entre 1980 e 1990, depois
da descoberta dos receptores para
opioides, que foi entre os anos 70 e 80.
 São eles: encefalinas, endofirnas,
dinorfinas, neoendofirnas e endomorfinas.
 Receptores para opioides - classificação
 Mu (u): São os mais importantes pois
todos os opióides endogenos têm ação
nesses receptores. Também tem ações
para opióides exógenos. São ativados por
opioides endogenos como endorfina,
endomorfina > encefalina, dinorfina >
neoendorfina. Nessa ordem de ativação.
Ou seja, endorfinas e endomorfinas têm
ligações mais fortes.
 Kappa (K): dinorfina, neoendorfina
 Delta (d): encefalina, endorfina > dinorfina,
neoendorfina
 Ao se ligar a receptores opioides
endogenos (o exemplo da imagem é um
receptor metabotropico acoplado a
proteína G inibitória com 7 domínios
transmembrana.
 Toda vez que um opióide endógeno está
presente, endorfina ou morfina por
exemplo, a proteína inibitória vai ser
ativada, vai haver diminuição da atividade
da adenilato ciclase e do AMPc intracelular.
Essa diminuição do AMPc está relacionada
com a diminuição de cálcio intracelular e
essa diminuição de cálcio leva uma menor
liberação de neurotransmissores assim
como uma abertura de canais de potássio.
O potássio está mais concentrado no
interior do neurônio, com essa abertura de
canais há um efluxo maior do potássio
(maior saída de potássio do neurônio) e
como ele tem carga positiva isso leva a
uma hiperpolarização do neurônio, o que
representa menor probabilidade de
estímulos dolorosos ou de respostas a
estímulos dolorosos. A lesão continua no
local, os opioides só diminuem a
percepção da dor.
 Dor
 Pode ser aguda (=dor rápida) ou dor
crônica (dor lenta; duração superior de 90
dias).
 Os estudos sobre a prevalência de dor
crônica (DC) no Brasil demonstram um
número significativamente maior do que a
média mundial, sendo que
aproximadamente 41% da população é
portadora desse tipo de dor (Revista de
Saúde Pública, 2009)
 A dor pode ser constante ou intermitente
 Sendo que a dor do câncer possui
características de dor aguda ou crônica e
pode ser constante ou intermitente
 A dor pode ser visceral, tem origem em
órgãos internos e conduzida por fibras C,
portanto é mal localizada. Dor referida
pode ser percebida.
 Além da dor nociceptiva, existe um outro
tipo de dor chamado de dor neuropática,
que ocorre devido lesão em fibras nos
sistemas nervosos central ou periférico.
Esse tipo de dor não envolve uma lesão
tecidual mas os nervos que conduzem a
informação para o corno dorsal da medula
e para áreas superiores são lesionados. É
uma dor por hiperssensibilidade de
ativação das vias da dor mesmo sem lesão
tecidual. É uma dor com sensação de
queimação ou choques elétricos.
 esteroidais (corticoides) e anestesicos
locais
 Atuam no SNC: analgésicos opioides

 Opioides
 Agem no SNC, na medula e cérebro
principalmente
 Anticonvulsivantes e antidepressivos são
utilizados em dor neuropática mas não
→ Obs: Opióides são utilizados na dor
são analgésicos opioides
nociceptiva moderada a severa. Não na
 São utilizados para dor moderada ou
dor neuropática ou na dor devido
intensa
hiperssensibilidade e sensorial (=dor sem
lesão identificável de tecido ou nervo).  Escada analgésica da OMS:
 Dor leve: analgésico AINE
 Exemplos de dor nociceptiva primária
 Dor moderada (degrau 2): opióides fracos
 Osteoartrose
+ analgésicos AINE
 Dor visceral
 Dor intensa (degrau 3): opióides fortes +
 Cefaleias
analgésicos AINE
 Dor isquemica
 Dor refratária a farmacoterapia:
 Dor oncológica (sem lesão do nervo)
peocedimentos intervencionista +
 Dor nas costas (sem lesão do nervo)
opioides fortes + analgésicos AINE
 Dor que inclui tanto uma componente
nociceptiva como neuropática
 Dor de costas (lesão/disfunção de nervo +
ativação nociceptiva de ligamentos,
articulações, músculos, tendões)
 Dor oncológica (sem infiltração de nervo)
 CRPS I (sem lesão do nervo)

 Neuropática primária
 Periférica: dor de costas (devido a
lesão/disfunção de nervo), PHN (nevralgia
pós herpética), nevralgia do trigêmeo, HIV,
CRPS II (=síndrome da dor regional
complexa), dor fantasma
 Central: pós acidente vascular cerebral,
esclerose múltipla, lesão da medula
espinhal

Farmacologia da dor
 Vários farmacos modulam as vias de
transmissão nervosa da dor e reduzem a
percepção de dor
 Atuam no SNP: analgésicos não opióides
[analgésicos anti-inflamatórios não
esteroidais (AINEs) e analgésicos