Fundamentos de

Farmacologia Aplicada
à Podologia
Ma. Gabriela de Castro Prado

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EXPEDIENTE

DIREÇÃO UNICESUMAR

Reitor Wilson de Matos Silva Vice-Reitor Wilson de Matos Silva Filho Pró-Reitor de Administração Wilson de Matos
Silva Filho Pró-Reitor Executivo de EAD William Victor Kendrick de Matos Silva Pró-Reitor de Ensino de EAD Janes Fidélis
Tomelin Presidente da Mantenedora Cláudio Ferdinandi

FICHA CATALOGRÁFICA

C397 CENTRO UNIVERSITÁRIO DE MARINGÁ.

Núcleo de Educação a Distância. PRADO, Gabriela de Castro.

Fundamentos de Farmacologia Aplicada à Podologia.

Gabriela de Castro Prado.

Maringá - PR.: Unicesumar, 2021.Reimpresso em 2023.

128 p.
“Graduação - EaD”.

1. Fundamentos 2. Farmacologia 3. Podologia. EaD. I. Título.

Impresso por: CDD - 22 ed. 615.1 Pró Reitoria de Ensino EAD Unicesumar
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 BOAS-VINDAS

Neste mundo globalizado e dinâmico,

nós trabalhamos com princípios éticos
e profissionalismo, não somente para Tudo isso para honrarmos a nossa missão,
oferecer educação de qualidade, mas que é promover a educação de qualidade
nas diferentes áreas do conhecimento,
também, acima de tudo, gerar a conversão
formando profissionais cidadãos
integral das pessoas ao conhecimento. que contribuam para o desenvolvimento
Baseamo-nos em quatro pilares: de uma sociedade justa e solidária.
intelectual, profissional, emocional e
espiritual.
Assim, iniciamos a Unicesumar em 1990,
com dois cursos de graduação e 180
alunos. Hoje, temos mais de 100 mil
estudantes espalhados em todo o Brasil,
nos quatro campi presenciais (Maringá,
Londrina, Curitiba e Ponta Grossa) e em
mais de 500 polos de educação a distância
espalhados por todos os estados do Brasil
e, também, no exterior, com dezenas de
cursos de graduação e pós-graduação. Por
ano, produzimos e revisamos 500 livros e
distribuímos mais de 500 mil exemplares.
Somos reconhecidos pelo MEC como uma
instituição de excelência, com IGC 4 por
sete anos consecutivos e estamos entre os
10 maiores grupos educacionais do Brasil.
A rapidez do mundo moderno exige dos
educadores soluções inteligentes para as
necessidades de todos. Para continuar
relevante, a instituição de educação
precisa ter, pelo menos, três virtudes:
inovação, coragem e compromisso com a
qualidade.Por isso, desenvolvemos para
os cursos híbridos, metodologias ativas,
as quais visam reunir o melhor do ensino
presencial e a distância.

Reitor
Wilson de Matos Silva
MINHA HISTÓRIA
MEU CURRÍCULO

Acredito que eu seja uma daquelas pes-

soas bem versáteis, aquelas que um dia
está toda arrumada para sair e, no outro,
só quer ficar de chinelo. Eu sempre faço
planos para alcançar meus objetivos, se-
jam eles pessoais sejam, até mesmo, pro-
fissionais. Escolhi a biomedicina por ser
uma área da saúde que está muito voltada
à realização de pesquisa científica. Acho
que meus pais foram grandes influencia-
dores/incentivadores para meu ingresso
no mestrado e, agora, doutorado. Em meio
a todas as minhas atividades, eu sempre
busco manter meu estado espiritual equi-
librado. Acredito muito que, quando co-
locamos nossos planos diante de Deus,
coisas ainda melhores podem acontecer.
Sou líder de um grupo de células da minha
igreja (Comunidade Evangélica de Marin-
gá), desde 2018. Outra coisa que gosto
muito de fazer é tocar violão. Fiz seis anos
Aqui você pode de violão clássico e, agora, nesta quaren-
conhecer um tena, estou incentivando meu marido a
pouco mais sobre aprender a tocar também. Quem sabe não
mim, além das montamos uma banda?!
informações do
meu currículo.
RECURSOS DE
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bem-vinda. Posicionando seu leitor de QRCode sobre o código, você terá
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PENSANDO JUNTOS: ao longo do livro, você será convidado(a) a refletir, questionar

e transformar. Aproveite este momento!

EXPLORANDO IDEIAS: com este elemento, você terá a oportunidade de explorar

termos e palavras-chave do assunto discutido, de forma mais objetiva.

EU INDICO: enquanto estuda, você pode acessar conteúdos online que ampliaram a
discussão sobre os assuntos de maneira interativa usando a tecnologia a seu favor.

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CAMINHOS DE
APRENDIZAGEM
PROVOCAÇÕES INICIAIS
7

FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA APLICADOS À PODOLOGIA

1 9 2 39

Noções sobre Farmacocinética e

Farmacologia Farmacodinâmica

3 69 4 101

Princípios da Princípios de
Inflamação e Farmacologia
Farmacologia Antimicrobiana
da Inflamação e Antifúngica
PROVOCAÇÕES

INICIAIS
FUNDAMENTOS DE FARMACOLOGIA APLICADA À PODOLOGIA

Quando estamos com algum problema de saúde, nós, na maioria das vezes, recorremos a algum tipo de medi-
camento. Você, com certeza, deve ter em sua bolsa aquele remédio de estimação, ou seja, aquele remédio que
você sempre toma em casos de dores de cabeça, por exemplo. Mas você sabia que muito antes do medicamento
chegar às prateleiras das farmácias, um farmacologista estudou sobre esse medicamento?
Pois é, a farmacologia, embora seja uma ciência muito antiga, permanece sendo indispensável para promover
nossa saúde. Você pode até não saber o motivo pelo qual aquele medicamento cessa suas dores de cabeça,
mas o farmacologista sabe não somente o motivo, como também sabe a dose ideal e, até mesmo, a dose que
poderia ocasionar toxicidade ao seu organismo. Tudo isso se deve à farmacologia!
Como mencionado sobre os medicamentos de “estimação”, que tal você pesquisar e procurar saber um pouco
mais sobre o medicamento que mais utiliza?
Deixando um pouco de lado os termos farmacológicos (com os quais você se familiarizará ao longo das uni-
dades), nessa pesquisa, você pode ter descoberto que seu medicamento tem outro nome. Por exemplo: o
Tylenol é nada mais nada menos que o Paracetamol. Isso nos faz perceber o quanto não sabemos ou pouco
sabemos sobre os medicamentos que usamos em nosso dia a dia. Mas fique tranquilo. Nossa caminhada pela
farmacologia está apenas começando.
A partir da busca pelo seu medicamento, você percebeu que ele, assim como outros fármacos, pode apresentar
dois nomes. Isso acontece porque existem os remédios com nomes comerciais e como nome genérico. A maioria
recebe nomes comerciais como uma forma de especificar o fabricante que produziu e comercializou, de forma
exclusiva, determinado medicamento. Não é à toa que os nomes comerciais dos medicamentos são patentea-
dos. É importante deixar claro que o nome comercial pode ser registrado para produtos que apresentem um
único princípio ativo, pode estar com ou sem aditivos, ou para produtos que apresentem dois ou mais princí-
pios ativos. Os nomes genéricos dos medicamentos podem ser considerados os nomes originais/verdadeiros.
Para compreender estas informações e outras pertinentes ao universo da Farmacologia aplicada à Podologia,
nesta disciplina, inicialmente, você estudará os conceitos da farmacologia, seu contexto histórico e as formula-
ções elaboradas por meio de substâncias sintéticas e retiradas de plantas aplicadas à podologia, introduzindo
à farmacologia por meio das vias de administração e mecanismos farmacocinéticos, princípios da ação farma-
cologia da inflamação e dermatológica, com explicações sobre produtos, ingredientes e substâncias naturais,
frequentemente, utilizados na área.
Aprenderemos sobre as diferentes vias de administração dos medicamentos e sobre como eles agem em
nosso organismo. Após entendermos todos os processos e as etapas que os medicamentos passam em nosso
organismo, estaremos aptos a estudarmos algumas patologias. Entre elas, veremos mais a fundo o processo
inflamatório, quais células e vias são ativadas bem como a atuação dos medicamentos para controle/inibição
da inflamação. Também estudaremos o tratamento de algumas infecções ocasionadas por bactérias e fungos.
Bom, agora que já diferenciamos os nomes dos medicamentos, que tal você buscar os nomes originais de outros
medicamentos aplicados à podologia?
Esta disciplina habilitará você para entender como poderá agir na escolha e na indicação de medicamentos para
seu cliente de podologia com a intenção de resolver o problema apresentado por ele, de forma rápida e efetiva.
A construção do conhecimento sobre farmacologia é de essencial importância a você que será um profissional
atualizado no mercado de trabalho e com as competências exigidas mundo a fora. Vamos lá?
1 Noções sobre
Farmacologia
Ma. Gabriela de Castro Prado

OPORTUNIDADES
DE
APRENDIZAGEM
Nesta unidade, aprenderemos sobre a importância da farmacologia e o
quanto ela está presente em nosso dia a dia. Veremos alguns conceitos
farmacológicos importantes bem como os tipos, a natureza e a ação dos
medicamentos, quais as etapas necessárias para o desenvolvimento de um
medicamento e a história da farmacologia. Iniciaremos nosso estudo apren-
dendo sobre uma das ramificações da farmacologia, a farmacocinética.
 UNICESUMAR

Você sabe como atuam os fármacos em seu organismo para produzir controle de doenças ou alívio de
sintomas? Às vezes, estamos tão acostumados a tomarmos remédios, que já não refletimos sobre o que, de
fato, estamos fazendo ou como tal medicamento poderá aliviar uma dor, por exemplo.
Pois bem, é este o principal objetivo da farmacologia, estudar como as drogas ou os fármacos atuam
em nosso organismo. Para tanto, a farmacologia lança mão de conhecimentos indispensáveis para se
ter um excelente sucesso clínico para um fármaco (F). Assim, a farmacologia objetiva descobrir qual a
melhor via de administração do F selecionado, como ele chega nos diferentes órgãos, como F é meta-
bolizado, qual a principal via de eliminação de F, qual órgão é mais afetado por F, quais outros órgãos
teriam seu funcionamento alterado por F. F interage com outros fármacos (F’) de tal maneira que os
efeitos de F poderiam ser aumentados ou reduzidos por F’.
Agora que temos uma ideia geral sobre como a farmacologia atua, podemos compreender melhor
como atuam os fármacos em nosso organismo no controle de doenças ou no alívio de sintomas. Um
dos medicamentos bastante utilizados para alívio das dores de cabeça é o ANADOR. Todavia você
pode estar familiarizado com outro tipo de medicamento, talvez o TYLENOL. Independentemente de
sua preferência, busque conhecer qual a via de administração, como é metabolizado e qual a principal
via de eliminação de um dos dois medicamentos já citados.
Sabemos que a farmacologia procura descobrir desde a melhor via de administração até a principal
via de eliminação de medicamento. De modo geral, ao realizar sua pesquisa, você deve ter encontrado
que ambos os medicamentos são vendidos na forma de comprimidos, são administrados pela via oral e
eliminados pela urina. Você também, com certeza, encontrou algumas terminologias, por ora, estranhas.
Fique tranquilo. Tudo isso será esclarecido ao longo desta unidade. Por enquanto, basta entender a im-
portância de estudar tal matéria e como ela influencia nosso dia a dia, muitas vezes, sem percebermos.
DIÁRIO DE BORDO

10
 UNIDADE 1

O Brasil é o sexto maior mercado farmacêutico do mundo segundo a IQVIA. As principais

razões para tal posição mundial advêm de uma maior conscientização da população ante sua res-
ponsabilidade com a saúde, o desenvolvimento de novos produtos, a cultura da automedicação,
além da contínua expansão das redes de farmácias reduzindo custos e se aproximando cada vez
mais das periferias das grandes cidades.
A descoberta de um novo fármaco (F) é o foco incessante da indústria farmacêutica. Não somente
por ajudar nos controles de doenças e suas curas bem como na busca pelo lucro e vantagem em um
mercado tão concorrido. Estes objetivos são acompanhados por dados que saltam aos olhos do menos
informado posto que a população só conhece o fármaco que chegou até a farmácia, pois os esforços
dos cientistas nas etapas prévias de desenvolvimento de determinado fármaco não são divulgados para
a população. Adicionalmente, deve ser destacado que os preços dos novos fármacos são mais caros,
exatamente, pelo longo caminho (ETAPAS) que têm que ser percorrido pelo F até sua aprovação para
venda ao consumidor.
A produção de um medicamento está sujeita a um longo processo de regulamentação. Assim, é
necessário o cumprimento de etapas (Figura 1) para que, somente assim, o fármaco possa ser usado,
clinicamente. Mesmo já disponível para o mercado consumidor, os efeitos do fármaco na população
serão ainda acompanhados por um longo período.

Formulação Pesquisa
Descoberta e produção pré-clínica
10 anos

Triagem Investigação Pesquisa

clínica

Pesquisa pós-comercialização e farmacovigilância

Figura 1 - Etapas seguidas para a chegada de um novo fármaco ao mercado consumidor / Fonte: a autora.

11
UNICESUMAR

Pesquisa: grandes empresas farmacêuticas trabalham em conjunto com universidades e centros de

pesquisas. O objetivo principal desta etapa é a busca de uma molécula candidata a se tornar um novo
fármaco. Para tanto, são realizados testes para a triagem de moléculas que tenham efetividade e segu-
rança para seus usos clínicos (Figura 2).
Testes Pré-clínicos: são realizados em laboratórios (in vitro) e em animais (in vivo) com o objetivo
de determinar como o fármaco atua em diferentes tecidos.
Ensaios Clínicos:
• Fase I – teste realizado em um pequeno grupo de voluntários. O objetivo desta etapa é definir qual
a maior dose tolerada por seres humanos e qual a menor dose que gerará resultados positivos.
• Fase II – realizado em um pequeno grupo de pacientes que apresentam determinada doença.
Esta etapa visa verificar a efetividade e a dose ideal do medicamento.
• Fase III – realizado em um número maior de pacientes. Também são mapeados os possíveis
efeitos adversos e as contraindicações.

Etapas para o desenvolvimento

de um medicamento

T
FASE I
Descoberta da droga &
R Determinação da dose
design
desing molecular
I Testes de segurança e
toxicidade
A
TESTES PRÉ-CLÍNICOS
G
Estudos de segurança e E
atividade biológica em M FASE II

animais Eficácia
Efeitos
C colaterais
L
FASE IV Í
FDA
TRIAGEM CLÍNICA N FASE III
Estudos pós-marketing
I Eficácia
(novos usos, doses
diferentes) C Efeitos colaterais em
longo tempo de uso
A

Figura 2 - Etapas seguidas para o desenvolvimento de um novo medicamento / Fonte: a autora.

12
 UNIDADE 1

Sabemos que a produção de um medicamento precisa ser monitorada por um órgão de fiscalização. No
Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) é o órgão responsável pelo monitoramento
das etapas clínicas bem como pela concessão do registro do medicamento. Além da Anvisa, o Sistema
Nacional de Ética em Pesquisa, composto por Comitês de Ética em Pesquisa (CEP) de cada unidade
de saúde em que os testes são realizados, e a Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP),
também monitoram todo o processo do ponto de vista ético (BNDES, 2020). Embora seja oneroso o
desenvolvimento de novos medicamentos, apenas uma de cada 10 mil moléculas pesquisadas se torna
um medicamento eficaz e aprovado para ser comercializado, e os custos são, também, muito elevados.
Embora a farmacologia tenha nascido no século XVIII, apenas no final do século XIX que
tal ramo da ciência foi ganhando mais importância. Claude Bernard, pesquisador da área da
fisiologia, foi capaz de estudar a ação do curare em musculatura animal e, apesar do desconhe-
cimento sobre a estrutura química das substâncias atuantes no local da terminação nervosa do
músculo (placa motora), percebeu que tal substância atuava em uma região específica da mus-
culatura. Diante de tal conclusão, surge o primeiro conceito fundamental da farmacologia, isto é,
aquele que afirma que o organismo possui receptores para drogas. Dessa forma, alegou-se que a
ação dos medicamentos era um evento químico.
A Alemanha foi um dos principais países que se engajaram no desenvolvimento de pesquisas.
Primeiro na área química e, posteriormente, na área da farmacologia. Em 1847, a farmacologia
foi reconhecida como disciplina sendo intitulada, na época, como uma ciência de laboratório. Na
universidade de Dorpat, na Estônia, Rudolph Buchheim foi o professor de tal disciplina e teve como
aluno e sucessor Oswald Schmiedeberg (1869). Embora Rudolph Buchheim tenha desenvolvido
um laboratório com seus próprios recursos, Oswald Schmiedeberg, ao mudar-se para a Alemanha
(1872), recebeu incentivos governamentais para criar um instituto de farmacologia, dando, assim,
início ao processo de expansão a essa nova ciência.
Oswald Schmiedeberg treinou grande parte dos médicos e futuros professores da farmacolo-
gia, como John Jacob Abel (primeiro professor nos EUA), na Johns Hopkins University (1893).
Assim, enquanto os EUA colocaram as ciências básicas desenvolvidas em laboratório como parte
da formação médica, a Alemanha estava mais voltada aos estudos celulares. Em 1900, Paul Erlich
introduz o termo receptor, que indicava a presença de locais, na superfície celular, com caracte-
rísticas moleculares específicas e com a capacidade de interagirem com determinadas substâncias
de forma pontual. Posteriormente, uma nova linha da farmacologia passou a surgir, posto que,
enquanto a farmacologia experimental visava ao estudo de drogas em animais sadios, a farmaco-
logia terapêutica focava os efeitos das drogas em animais não sadios.
A farmacologia foi definida como a ciência que estuda “os efeitos das substâncias químicas sob
condições fisiológicas, que se ocupa da ação dos medicamentos independente de sua importância
prática” (SCHMIEDEBERG apud DAGOGNET; PIGNARRE, 2005, p. 232). Todavia sabemos,
hoje, que tal área não é independente, tornando-se, assim, impossível separá-la da prática clínica
bem como de outras áreas do conhecimento. A farmacologia também não pode restringir-se à
indústria farmacêutica, pois ela interfere no espaço social, na investigação científica e tecnológica.

13
UNICESUMAR

A Farmacologia é uma disciplina extremamente relevante entre as várias disciplinas que compõem
as ciências médicas, posto que ela oferece os fundamentos racionais da terapêutica. Sendo assim, é
responsável por estudar os efeitos de substâncias químicas sobre o homem e os animais.

Químico
Farmacocinética

Patente Meio ambiente

Tecido-alvo pretendido Tecido-alvo não pretendido Outros organismos

Farmacodinâmica

Efeitos
terapêuticos
Efeitos tóxicos Mais organismos

Toxicologia e farmacologia médica Toxicologia ambiental

Figura 3 - Diagrama esquemático das áreas de estudo em farmacologia / Fonte: a autora.

As ações dos produtos químicos podem ser divididas em dois grandes domínios. O primeiro (lado es-
querdo) é o da farmacologia médica e da toxicologia cujo objetivo é entender as ações dos medicamentos
como substâncias químicas em organismos individuais, especialmente em humanos e animais domés-
ticos. Efeitos benéficos e tóxicos estão incluídos. A farmacocinética trata da absorção, da distribuição
e da eliminação de medicamentos. A farmacodinâmica diz respeito às ações da substância química no
organismo. O segundo domínio (lado direito) é o da toxicologia ambiental, que se preocupa com os
efeitos dos produtos químicos em todos os organismos e sua sobrevivência em grupos e até espécies.

14
 UNIDADE 1

Ao estudar as substâncias químicas que atuam sobre o homem, é possível determinar os efeitos
benéficos (efeitos terapêuticos), desagradáveis (efeitos indesejáveis), ou mesmo tóxico (efeitos
colaterais) de determinada substância. É na farmacologia que se encontram os fundamentos que
sustentam o uso de fármacos para obter os efeitos terapêuticos e as explicações para as origens
dos efeitos indesejáveis e colaterais.
Usamos o termo fármaco para definir qualquer agente químico cujo princípio ativo é capaz
de mudar o funcionamento do organismo, embora, no passado, fármacos e drogas tenham sido
usados como sinônimos. Todavia, pelo uso popular, o termo droga vem sendo atualmente mais
utilizado para identificar substâncias de usos ilícitos. Assim, dependendo da legislação vigente
em cada país, uma droga pode ser tratada como um fármaco. Dessa forma, podemos simplificar
ambas as definições sendo:
• Fármaco: substância química de estrutura conhecida de uso lícito.
• Droga: substância química de estrutura conhecida, mas de uso ilícito

Outro termo bastante utilizado e que confunde a população, de maneira geral, é a diferença entre
medicamento e remédio. Medicamentos são substâncias químicas que apresentam um, ou vá-
rios, princípios ativos em sua formulação. Em contraste, todo e qualquer procedimento que alivie
o sofrimento humano pode ser chamado de remédio, Assim, todo medicamento é um remédio,
mas um remédio pode não ser um medicamento. Para ficar mais claro, podemos usar o seguinte
exemplo: um banho quente, uma compressa quente ou uma massagem pode auxiliar na dor cau-
sada por uma tensão muscular, atividades físicas exageradas (compressas geladas).
Nos primórdios da farmacologia, em uma época em que a farmacologia era mais empírica que
científica, a maioria dos medicamentos tinham origem a partir dos produtos naturais (plantas e ve-
nenos, por exemplo). Atualmente, os medicamentos são desenvolvidos buscando-se, quando possível,
a ausência completa de efeitos colaterais. Para tanto, os fármacos são hoje muito mais seletivos que
aqueles usados no passado.
Tendo em mente a definição de um fármaco (qualquer agente químico cujo princípio ativo
é capaz de mudar o funcionamento do organismo) podemos classificar os fármacos em: 1-
fármacos semelhantes a substâncias químicas sintetizadas pelo próprio ser humano ou animais
(Ex.: hormônios, neurotransmissores periféricos e do sistema nervoso central) e 2- fármacos não
sintetizados dentro do corpo (= xenobióticos) (BUXTON; BENET, 2012).
Em se tratando-se da natureza física, os medicamentos e os fármacos podem ser apresentados
em formulações para uso externo (pomadas, cremes, colírios, unguentos, géis, aerossóis), ou sis-
têmicos (comprimidos, cápsulas, ampolas para injeções, líquidos e também aerossóis).

15
UNICESUMAR

Os medicamentos, de acordo com as especialidades farmacêuticas, podem ser considerados como

agentes fitoterápicos, alopáticos, homeopáticos, similares, genéricos, manipulados, ou de referência:

Fitoterápicos: medicamentos cujos princi-

pais produtos que o compõem são plantas.

Alopáticos: em contraste com fitoterápicos,

são aqueles medicamentos cuja formulação de-
corre da extração, purificação ou, simplesmente,
da síntese dos princípios ativos.

Homeopáticos: são aqueles medicamentos

que seguem a doutrina da cura pelo semelhante,
isto é, gera sintomas semelhantes aos de deter-
minada doença na expectativa de que o próprio
organismo gere as respostas para a cura ou con-
trole da doença.

Manipulados: são aqueles cuja formulação

é viabilizada pela ação de um profissional far-
macêutico que utiliza substâncias químicas,
separadamente, ou agrupadas, para gerar de-
terminado tipo de produto que será usado como
medicamento ou remédio para casos clínicos
específicos.

16
 UNIDADE 1

Referências: são aqueles cujos fármacos foram, primeiramente, desenvolvidos para tratamentos
de determinadas doenças, posteriormente, testados em estudos farmacológicos pré-clínicos e, final-
mente, estudados, clinicamente, antes, é claro, de serem comercializados após as suas aprovações
por órgãos de controles (no caso do Brasil a ANVISA e, no caso dos E.U.A, o F.D.A.).
Similares: são aqueles, farmacologicamente, semelhantes ao de referência, sem contudo, se-
rem, esteticamente, semelhantes aos de referências, posto que podem ter formatos e tamanhos
diferentes, além de embalagens, prazos de validades, excipientes e veículos distintos daqueles
medicamentos de referências.
Genéricos: são aqueles que apresentam em sua composição a mesma substância, farmacologi-
camente, ativa encontrada nos medicamentos de referências. Passam por testes que indicam que
se comportam, farmacologicamente, de maneira similar aos medicamentos de referência. Em
contraste com este último, são mais baratos.

Figura 4 - Quadro de medicamentos / Fonte: adaptada de Herrmann e Moreira (2019).

17
UNICESUMAR

Sendo assim, todos esses medicamentos, de acordo com as especialidades farmacêuticas citadas
(fitoterápicos, alopáticos, homeopáticos, similares, genéricos, manipulados, ou de referência),
são elaborados a partir de princípios ativos retirados da natureza (plantas) ou matérias-primas
elaboradas em laboratório (sintéticos).

A farmacologia é uma das mais abrangentes disciplinas da área de saúde, posto que lida com
a origem dos sintomas das doenças, suas fisiopatologias, os principais órgãos afetados, os
sítios de ligações específicas dos fármacos em diferentes tecidos, com a dose ideal do fármaco,
a dose tóxica do fármaco, o intervalo ideal de administração dos fármacos e interações entre
fármacos. O bom conhecimento de anatomia, fisiologia, patologia e clínica e, muitas vezes,
matemática e estatística, compõem alguns dos elementos indispensáveis para a construção
sólida da base da terapêutica. Todavia é uma disciplina encantadora, já que esclarece, de
forma cientificamente bem comprovada, qual a origem do efeito gerado pelas drogas ou
por fármacos contrapondo, dessa maneira, o empirismo que esteve em moda durante muito
tempo em nossa sociedade moderna.

Farmacocinética é a parte da farmacologia cujo foco é estudar como um fármaco ou uma droga,
na dose plena administrada, pode atingir a corrente sanguínea de um indivíduo ou um animal, e
qual a concentração sanguínea (concentração plasmática) seria a ideal para o fármaco produzir
os efeitos clínicos desejados. Desde que vários fatores (absorção, distribuição, biotransformação e
excreção) estejam envolvidos com a determinação da concentração plasmática ideal de um fárma-
co, o conhecimento acerca da farmacocinética completa do fármaco administrado é fundamental
para obter a eficácia terapêutica.
Para entendermos melhor a farmacocinética, mais especificamente os mecanismos de passa-
gem dos medicamentos, é necessário que conheçamos os fatores físico-químicos envolvidos no
transporte dos medicamentos. Vamos lá?
A absorção, a distribuição, a biotransformação, a excreção e a ação de um fármaco são depen-
dentes do transporte passivo ou ativo por meio de membranas celulares. Entender os mecanismos
pelos quais os fármacos podem atravessar membranas celulares, juntamente com as propriedades
físico-químicas das moléculas, é indispensável para a compreensão da disponibilidade do fármaco
no organismo. As características necessárias para o transporte e a disponibilidade de um fármaco
em seu local de ação dependem do peso molecular, da conformação estrutural da molécula, do grau
de ionização do fármaco e da sua lipossolubilidade (BUXTON; BENET, 2012; BRUNTON, 2012).

18
 UNIDADE 1

A membrana plasmática representa uma barreira comum à distribuição dos fármacos, seja por meio
de uma única camada de células (epitélio intestinal), seja por meio de várias camadas (pele). Ela é
constituída de uma dupla camada de lipídeos anfipáticos (interage com a água por meio de sua porção
hidrofílica), com suas cadeias de ácidos graxos voltadas para o interior, formando uma fase hidrofó-
bica (repele a água) contínua, enquanto seus polos hidrofílicos estão externalizados (JUNQUEIRA;
CARNEIRO, 2005). As proteínas entrelaçadas na camada dupla da membrana plasmática funcionam
como âncoras estruturais responsáveis pela transdução de sinais (elétricos ou químicos) e atuam como
alvos seletivos para os fármacos. Por ser, relativamente, permeável à água, as membranas celulares
podem levar consigo as moléculas dos fármacos. Entretanto as proteínas, principalmente aquelas
ligadas às moléculas de fármacos, têm mais dificuldades para atravessar as membranas biológicas,
posto que são, demasiadamente, grandes e polares. Dessa forma, a transferência de um fármaco pela
membrana celular ocorre apenas quando o fármaco, ou droga, está em sua forma livre. Isso acontece
porque, na última condição descrita, ocorre a transferência paracelular da droga livre por meio dos
grandes espaços intercelulares (BUXTON, BENET, 2012).

Figura 5 - Composição molecular básica de uma membrana celular de mamíferos

O fluxo volumoso de água pode levar consigo algumas substâncias hidrossolúveis, porém a transferência
de drogas ou fármacos por meio deste processo é limitada pelo peso molecular (entre 100-200Da) da
droga ou do fármaco. Sendo assim, a maioria dos fármacos hidrofílicos cujas moléculas sejam grades,
necessita passar pela membrana celular sem o auxílio da água (BUXTON; BENET, 2012).

19
UNICESUMAR

Podemos considerar que a membrana plasmática é uma estrutura semipermeável que permite
ao meio intracelular trocar moléculas e íons com o meio extracelular. Assim, o transporte dos fár-
macos, por exemplo, por meio do trato gastro intestinal, ocorrerá mediante o transporte passivo ou
ativo pelas membranas celulares. A seguir veremos os mecanismos de transportes dos fármacos:
Fluxo passivo pelas membranas: tal tipo de fluxo ocorre quando a molécula do fármaco atraves-
sa a membrana celular seguindo um gradiente de concentração em ambos os lados da membrana
celular. Tal transferência é, diretamente, proporcional à amplitude do gradiente de concentração
pelas membranas, ao coeficiente de partição hidrolítica do fármaco e a área da membrana exposta
ao fármaco. No caso de compostos iônicos, as concentrações da droga ou fármacos no estado de
equilíbrio são dependentes do gradiente eletroquímico e também da diferença do pH nos dois
lados da membrana celular (BUXTON; BENET, 2012).
Osmose: denomina-se osmose o processo de movimentação da água por uma membrana se-
mipermeável indo do local de menor concentração para o local de maior concentração molar (ver
figura ilustrativa abaixo). Nestas condições, podemos afirmar, com outras palavras, que a água flui
do meio hipotônico para o meio hipertônico. Em presença de duas soluções com o mesmo número
de partículas, e em cada lado da membrana semipermeável haverá a mesma pressão osmótica nos
dois lados da membrana semipermeável. Nestas circunstâncias haverá a mesma pressão osmótica
nos dois lados da membrana semipermeável, e não ocorrerá fluxo de água. Denomina-se solução
hipertônica aquela solução que, quando comparada com outra, tiver maior número de partículas
em solução (JUNQUEIRA; CARNEIRO, 2005).

Figura 6 - Ilustração do processo passivo de osmose / Fonte: a autora.

20
 UNIDADE 1

Difusão Simples: processo em que as partículas se movem da área com maior concentração para
a área de menor concentração.

Figura 7- Processo de difusão simples / Fonte: a autora.

É importante destacar que a célula sempre buscará estar em isotonia com o meio extracelular.
Assim, é correto afirmar que a difusão sempre ocorrerá a favor do gradiente de concentração.
Para tal tipo de transporte não há o envolvimento de carreadores bem como saturação ou gasto
de energia (JUNQUEIRA; CARNEIRO, 2005).

Figura 8 - Difusão passiva de drogas hidrossolúveis ou difusão aquosa (polar) / Fonte: autora.

21
UNICESUMAR

Difusão facilitada: ocorre por

meio da ação de proteínas presen-
tes na membrana celular, como a
permease, a qual atua facilitando a
passagem de moléculas - açúcares
simples e aminoácidos - de modo
a igualar suas concentrações nos
dois lados da membrana celular.
Na difusão facilitada, não há gasto
de energia, o transporte é mediado
por transportador e ocorre para
substâncias com pesos molecu-
lares elevados ou hidrossolúveis,
mas seguindo um gradiente ele-
troquímico (leva em conta o dife-
rencial de carga elétrica nos dois
lados da membrana). Figura 9 - Difusão facilitada / Fonte: Wikimedia Commons (2013).

Fluxo ativo pelas membranas: embora a difusão passiva seja a mais utilizada, os mecanismos media-
dos por carreadores também desempenham importante papel no transporte de fármacos. O trans-
porte ativo caracteriza-se pela necessidade de energia imediata (gasto de ATP), pela movimentação
contrária ao gradiente, envolvendo proteínas específicas. O transporte ativo age como uma porta
giratória cuja molécula a ser transportada liga-se à molécula transportadora (proteína da membra-
na) como uma enzima se liga ao substrato. Dessa forma, a molécula transportadora gira e libera a
molécula carregada no outro lado da membrana, depois, gira, novamente, voltando à posição inicial.

Figura 10 - Bomba de sódio e potássio / Fonte: Wikimedia Commons (2013).

22
 UNIDADE 1

Descrição: A bomba de sódio e potássio liga-se em um íon Na+ na face interna da membrana e o libera
na face externa. Ali, liga-se a um íon K+ e o libera na face externa. A energia para o transporte ativo
vem da hidrólise do ATP.
Na Figura 11, verificaremos a endocitose, processo no qual o transporte de substâncias dá-se do
meio extracelular para o meio intracelular por meio de vesículas limitadas por membranas (endoci-
tose). Tais vesículas são formadas a partir da invaginação da membrana plasmática, seguindo a etapa
de fusão e separação. Existem três tipos de endocitose:
Pinocitose: englobamento de partículas líquidas pelo canal de pinocitose, formando o vacúolo
alimentar (pinossoma). Tais vesículas possuem pequenas dimensões permitindo que a célula ingira
moléculas solúveis que, de outro modo, teriam dificuldades em penetrar a membrana.
Fagocitose: englobamento de partículas sólidas, relativamente grande, por meio de pseudó-
podes, formando no interior das células o vacúolo alimentar (fagossoma). Este processo é muito
semelhante à pinocitose, sendo a única diferença o fato de o material envolvido pela membrana
não estar diluído.
Endocitose mediada: ocorre caso a invaginação da membrana tenha ocorrido mediante a
ligação de determinada substância a um constituinte específico da membrana.

Figura 11 - Endocitose / Fonte: Wikimedia Commons (2012).

23
UNICESUMAR

Exocitose: embora na endo-

citose as substâncias entrem
nas células, a exocitose é um
processo inverso, ou seja, após
endocitado, o material sofre
transformações. A exocitose
permite, assim, a excreção e
secreção de substâncias por
meio da migração, fusão e
lançamento.

Figura 12 - Exocitose / Fonte: Wikimedia Commons (2013).

Na migração, as vesículas de exocitose deslocam-se pelo citoplasma. Na segunda, dá-se a fusão da

vesícula com a membrana celular. Por último, lança-se o conteúdo da vesícula no meio extracelular.

24
 UNIDADE 1

Figura 13 - Mecanismos de permeação de drogas / Fonte: a autora.

Os medicamentos podem se difundir, passivamente, através de canais aquo-

sos nas junções intercelulares (por exemplo, junções estreitas, A) ou pelas
membranas das células lipídicas (B). Medicamentos com as características
apropriadas podem ser transportados pelos transportadores para dentro ou
fora das células (C). Drogas muito impermeáveis ​​também podem se ligar
a receptores da superfície celular (locais de ligação escura), ser engolidas
pela membrana celular (endocitose) e, depois, liberadas dentro da célula ou
expelidas pelas vesículas limitadas por membrana da célula para o espaço
extracelular (exocitose D).

Olá, estudante, espero que você esteja começando esta unidade

com o pé direito, pois, no podcast de hoje, abordaremos alguns
conceitos importantes da farmacologia e teremos um convidado
muito especial para falar sobre o assunto. Espero você!

25
UNICESUMAR

Farmacocinética II

Após entendermos todos os processos necessários para que ocorra o transporte dos medicamentos,
conseguimos avançar um pouco mais na área da farmacocinética. A partir de agora, conheceremos
as principais vias de administração dos medicamentos, ou seja, as diferentes formas pelas quais
os medicamentos podem ser absorvidos.
Absorção é o nome dado à passagem de um fármaco de seu local de administração até a corrente
sanguínea. Esta definição torna-se mais clara quando consideramos que fármacos administrados
por via endovenosa não têm o fator absorção influenciando sua farmacocinética. Os fármacos
podem ser administrados por diferentes vias, cada uma com sua função e sua característica
específica. A administração do fármaco pode ser denominada enteral, ou parenteral, dependen-
do do fato de a droga passar (enteral), ou não (parenteral), pelo estômago ou intestino para ser
absorvida. É de suma importância não somente conhecer todas as vias de administração, mas
também diferenciá-las mediante suas vantagens e desvantagens:

Via Oral: a ingestão oral é a mais utilizada entre

as vias de administração. É, também, conside-
rada a via mais segura e econômica. Sua des-
vantagem está na absorção limitada de alguns
fármacos (efeito de primeira passagem).

Figura 14 - Administração medicamentosa por via oral

Via Sublingual: drogas são colocadas sob a lín-

gua para serem absorvidas, diretamente, pelos
pequenos vasos sanguíneos desta região. A via
sublingual é indicada para a administração de
nitroglicerina, a qual é utilizada para o alívio da
angina (dor no peito). A absorção é rápida, e o
medicamento ingressa, diretamente, na circu-
lação sem passar pelo intestino e pelo fígado. A
maioria dos medicamentos não pode ser admi-
nistrada por essa via porque a absorção é, em
Figura 15 - Administração medicamentosa pela via sublin-
geral, incompleta e errática. gual / Fonte: Enfermagem (2017).

26
 UNIDADE 1

Via Retal: a administração de drogas pela via

retal, por supositórios, tem como objetivo dei-
xar o fármaco livre do metabolismo de primeira
passagem. Dessa forma, a droga é absorvida e
levada, diretamente, para a veia cava inferior.
Muitas vezes, o supositório penetra um pouco
mais, situando-se em uma região cuja drenagem
vascular levará a droga para o fígado. Nestas
condições, o efeito de primeira passagem não
é evitado. Deve-se ressaltar o desconforto que a
via retal pode proporcionar ao paciente. Além
Figura 16 - Administração medicamentosa pela via Retal /
disso, a absorção retal costuma ser irregular e Fonte: Wikimedia Commons (2020).
incompleta, e muitos fármacos provocam irri-
tação da mucosa retal.

Via Intravenosa: a concentração desejada de um fármaco no sangue é obtida com precisão e

rapidez. Dessa forma, algumas características são essenciais para que uma substância possa ser
injetada pela via intravenosa: a droga não deve ser hemolítica, cáustica, coagulante das albuminas
nem deve produzir embolia ou trombose. Algumas ressalvas para essa via estão relacionadas à
possível dificuldade para se encontrar veias adequadas para a injeção, reações adversas, uma vez
injetado, o fármaco não poderá ser, rapidamente, recuperado. Injeções intravenosas repetidas
dependem da capacidade de manter uma veia permeável. Em geral, a injeção intravenosa deve ser
administrada, lentamente, e com monitorização constante das reações do paciente.

Figura 17 - Administração medicamentosa pela via Intravenosa

27
UNICESUMAR
Subcutânea: somente usada para administrar
substâncias que não são irritantes para os teci-
dos. A absorção costuma ser constante e, sufi-
cientemente, lenta para produzir um efeito per-
sistente. A absorção de substâncias implantadas
sob a pele (pellet) ocorre, lentamente, ao longo
de semanas ou meses.
Epiderme
Derme
Tecido subcutâneo
Músculo
Figura 18 - Administração medicamentosa pela via sub-
cutânea / Fonte: Wikimedia Commons (2017).
Via Intra-arterial: pelas dificuldades técnicas e
pelos riscos que oferece é, raramente, utilizada.
Seu objetivo de uso é obter altas concentrações
locais de fármacos, antes de ocorrer uma dilui-
ção pela circulação. Uma variante desta via de
administração é a via intracardíaca. Todavia,
hoje, tal via está em desuso e foi substituída pela
punção de grandes vasos venosos (reanimação
cárdio- respiratória).
28
Injeção Intramuscular: depositam a medi-
cação, profundamente, no tecido muscular, o
qual sendo bastante vascularizado a absorve,
rapidamente. Esta via fornece uma ação sistê-
mica rápida e absorção de doses em volumes,
relativamente, grandes (até 5 ml em locais ade-
quados). São recomendadas para os pacientes
não cooperativos, ou para aqueles que não po-
dem tomar a medicação por via oral. Os tecidos
musculares possuem poucos nervos sensoriais,
permitindo uma administração menos dolorosa
de medicações irritantes. O local de uma injeção
intramuscular deve ser escolhido, cuidadosa-
mente, levando em consideração o estado físico
geral do paciente e a proposta da injeção. As in-
jeções intramusculares são contraindicadas para
pacientes com mecanismo de coagulação pre-
judicados, com doenças vasculares periféricas
oclusivas, edema e choque. Nestas condições, há
prejuízos para a absorção periférica. As drogas
não devem ser administradas em locais inflama-
dos, edemaciados ou com manchas de nascença.
As administrações em tecidos cicatrizados ou
lesionados também devem ser evitadas.
Figura 19 - Administração medicamentosa pela via intra-
muscular / Fonte: Wikimedia Commons (2009).
 UNIDADE 1

Intratecal: utilizada quando se deseja efeitos locais e rápidos nas meninges ou no eixo cérebro-es-
pinhal, como na anestesia espinhal ou nas infecções agudas do SNC. Os fármacos, algumas vezes,
são injetados, diretamente, no espaço subaracnóideo.

Figura 20 - Administração medicamentosa pela via Intratecal / Fonte: Wikimedia Commons (2016).

Intraperitoneal: os fármacos administrados por Via Pulmonar: os fármacos gasosos e voláteis

esta via penetram, rapidamente, na circulação podem ser inalados e absorvidos por meio
através da veia porta. A injeção intraperitoneal é do epitélio pulmonar e das mucosas do trato
um procedimento laboratorial comum, embora, respiratório.
raramente seja empregado na prática clínica.

Figura 21 - Administração medicamentosa pela via Intra- Figura 22 - Administração medicamentosa pela da via
peritoneal / Fonte: Wikimedia Commons (2008). Pulmonar

29
UNICESUMAR

O conhecimento das diferentes vias de administração é, clinicamente, importante porque

depende da velocidade com que o efeito se instalará no organismo, posto que as diferentes
vias de administração podem ter graus de absorção diferentes, excetuando-se a via endove-
nosa, na qual não ocorre absorção de drogas.

Agora que sabemos as principais vias de administração dos medicamentos, é importante conhecermos
as vantagens e as desvantagens que cada via de administração apresenta, conforme apresentadas no
Quadro 1.

VANTAGENS DESVANTAGENS
Via de Administração Oral: Via de Administração Oral:
- o medicamento é econômico. - o medicamento pode irritar a mucosa.
- é a via mais segura de ingestão de um medicamento. - o medicamento pode interferir na digestão.
- o paciente pode não deglutir.
Via de Administração Sublingual: Via de Administração Sublingual:
- o medicamento é, rapidamente, absorvido. - absorção incompleta.
- não passa pelo fígado (sem efeito de primeira - absorção errática.
passagem).
Via de Administração Retal: Via de Administração Retal:
- não passa pelo fígado (sem efeito de primeira - absorção irregular.
passagem). - Desconforto.
- usado quando a ingestão não é possível.
Via de Administração Intravenosa: Via de Administração Intravenosa:
- concentração do fármaco é obtida com precisão. - dificuldade de encontrar a veia.
- reações adversas.
- uma vez injetado o fármaco não poderá ser, ra-
pidamente, recuperado
Via de Administração Subcutânea: Via de Administração Subcutânea:
- absorção constante e lenta, produzindo um efeito - quebra da barreira de defesa do organismo.
persistente.
Via de Administração Intramuscular: Via de Administração Intramuscular:
- fornece uma ação sistêmica rápida e absorção de - risco maior de lesar nervos e vasos.
doses em volumes, relativamente, grandes.

Quadro 1 - Vias de Administração: Vantagens e Desvantagens / Fonte: a autora.

30
 UNIDADE 1

Após estudarmos as vias de administração dos medicamentos e suas respectivas vantagens e

desvantagens, precisamos entender quais são os fatores capazes de interferir em todo o pro-
cesso de absorção.
• Propriedades físico-químicas: influenciam nas características farmacocinéticas do fármaco.
Entre as propriedades, podemos citar a solubilidade (lipossolubilidade ou hidrossolubilida-
de) - visto anteriormente, além do grau de ionização e coeficiente de participação óleo/água.
• Grau de Ionização: a maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas. Essas propriedades
são fundamentais para a absorção da droga ou fármaco, pois as espécies não ionizadas,
ou seja, mais lipofílicas e moleculares, conseguem atravessar a membrana plasmática por
transporte passivo (sem gasto de energia e sem a necessidade de transportador); enquanto
as espécies iônicas (com cargas) são polarizadas e, normalmente, se encontram solvatadas
por moléculas de água, dificultando o processo de absorção do fármaco.

Figura 23 - Ácidos fracos tornam-se altamente ionizados à medida que o pH aumenta, bases fracas tornam-se altamente ionizadas à
medida que o pH diminui / Fonte: a autora.

• Coeficiente de participação óleo/água: determina a solubilidade relativa nas frações lipí-

dica e aquosa. Este coeficiente pode ser determinado, quimicamente, para cada substância
específica e, em última análise, pode-se dizer que quanto maior o coeficiente de participação
óleo/água de uma substância, maior é a sua lipossolubilidade.

Quantidade de droga que se dissolve em óleo. /

CP =
Quantidade de droga que se dissolve em água.

Quadro 2 - Equação do Coeficiente de Participação óleo/Água / Fonte: a autora.

31
UNICESUMAR

• O efeito de primeira passagem é considerado um fenômeno do metabolismo do fármaco no

qual sua concentração é, significativamente, reduzida pelo fígado ou pela parede intestinal,
antes de atingir a corrente sanguínea.

1 - Esôfago
2 - Estômago
3 - Intestino
4- Coração
5 - Fígado
6 - Veia porta do fígado
7 - Veia gástrica
8 - Veia mesentérica

Dose
Biodisponibilidade
4

5
2
6 7
Absorção
Metabolismo 8

Metabolismo
3

Fezes

Figura 24 - Efeito de Primeira Passagem / Fonte: adaptada de Waterbeemd e Gifford (apud SANTOS, 2016).

32
 UNIDADE 1

É importante ressaltar que o efeito de primeira passagem não altera a absorção, apenas a biodisponi-
bilidade, ou seja, na concentração de medicamento que chegará a corrente sanguínea.
Para que o objetivo da aprendizagem em farmacologia seja alcançado, ela é, didaticamente, divi-
dida em partes e subdivididas em subpartes. Embora isso facilite a aprendizagem, nós devemos ter
em mente, que o indivíduo, sadio ou doente, é um todo. Assim, devemos nos esforçar sempre para
termos uma visão do homem como um todo, mas para tanto, é importante conhecer as subdivisões
da farmacologia. Em outras palavras, na farmacologia, não existe o que é mais ou menos importante,
tudo é importante para beneficiar a saúde do homem. No exemplo que vimos no início desta unidade,
tanto anador como tylenol são usados para aliviar nossos sintomas de dor, entre eles, a dor de cabeça.
Considerando os mecanismos necessários no transporte dos medicamentos, monte um mapa mental
com os quatro principais tipos de transporte.

33
 1. Ao entendermos a complexidade e a amplitude da farmacologia, conseguimos ver a importância
de estudarmos tal matéria. Defina o que a é farmacologia?

2. Para estudarmos as substâncias químicas que atuam sobre o homem, é necessário, primeira-
mente, sabermos que tais substâncias podem ser classificadas como drogas e medicamentos/
fármacos. Há diferença entre o conceito droga e medicamento?

3. A farmacocinética é a parte da farmacologia cujo foco é estudar como um fármaco ou uma dro-
ga pode atingir a corrente sanguínea de um indivíduo. Para tanto, a farmacocinética passa por
alguns processos, exceto:
AGORA É COM VOCÊ

a) Metabolismo.
b) Absorção.
c) Distribuição.
d) Efeito.
e) Excreção.

4. O efeito de primeira passagem é considerado um fenômeno do metabolismo do fármaco no qual

sua concentração é, significativamente, reduzida pelo fígado. Dessa forma, qual via de adminis-
tração tem maior probabilidade de submeter um fármaco a um efeito de primeira passagem?
a) EV.
b) Inalação.
c) Oral.
d) Sublingual.
e) IM.

5. Sabemos que os medicamentos podem apresentar-se sob diversas formas, e uma delas é a
pomada. Cite três outras formas de um medicamento.

34
1. A Farmacologia é uma disciplina, extremamente, relevante entre as várias disciplinas que compõem as
ciências médicas, posto que ela oferece os fundamentos racionais da terapêutica. Sendo assim, é respon-
sável por estudar os efeitos de substâncias químicas sobre o homem e os animais.

2. Medicamentos são substâncias químicas que apresentam um, ou vários, princípios ativos em sua for-
mulação. Remédios podem, ou não, advir de uma substância química.

3. D.
A farmacocinética estuda os processos de Absorção, Distribuição, Biotransformação e Excreção. O efeito
(letra D) dos fármacos em nosso organismo é estudado pela farmacodinâmica.

CONFIRA SUAS RESPOSTAS

4. C.
O medicamento de administração pela via oral tem mais probabilidade de passar pelo efeito de primeira
passagem, posto que as outras vias atingem, diretamente, a corrente sanguínea, ou no caso da inalação
para os pulmões.

5. Exemplo: os medicamentos podem apresentar-se na forma de comprimido, gel, xarope.

35
 BNDES. Como surge um novo medicamento? BNDS.13 abril 2018. Disponível em: https://www.bndes.gov.br/wps/portal/
site/home/conhecimento/noticias/noticia/novos-medicamentos-cgee. Acesso em: 31 out. 2020.

BUXTON I. L. O; BENET L. Z. The Dynamics of Drug Absorption, Distribution, Metabolism and Eliminination. The
Pharmacological Basis of Therapeutics, 12 ed. New York: McGraw-Hill, 20012.

BRUNTON, L. L. As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman & Gilman. 12. ed. Rio de Janeiro: McGra-
w-Hill, 2012.

DAGOGNET, F; PIGNARRE, P. 100 mots pour comprendre les medicaments: comment on vous soigne. Paris: Les
Empêcheurs de Penser en Rond, 2005.

ENFERMAGEM. Administração de medicações por via Sublingual. Enfermagem. 5 março 2017. Disponível em: enfer-
magemnovidade.wordprees.com. Acesso em: 31 out. 2020.

HERRMANN, A. P.; MOREIRA, L. Qual a diferença entre medicamentos de referência, genérico e similar? FarmacoLÓ-
GICA. 21 junho 2019. Disponível em: https://www.ufrgs.br/farmacologica/2019/06/21/qual-a-diferenca-entre-
-medicamentos-de-referencia-generico-e-similar/. Acesso em: 31 out. 2020.

JUNQUEIRA, L.; CARNEIRO, J. Biologia Celular e Molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005.

KATZUNG, B. G. Farmacologia Básica e Clínica. 10. ed. Rio de Janeiro: McGraw Hill Brasil, 2010.

SANTOS, E. R. F. dos. Compósitos Poliméricos Magnéticos e Hipertérmicos a Base de Pla para Liberação Modifi-
cada de Diclofenaco de Potássio para tratamento de Câncer. Tese (Doutorado em Tecnologia de Processos Químicos)
- Escola de Química da Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2016.

WIKIMEDIA COMMONS. Zonas de inyección intramuscular. 2009. Disponível em: https://commons.wikimedia.org/

REFERÊNCIAS

wiki/File:V%C3%ADa_intramuscular.png. Acesso em: 31 out. 2020.

WIKIMEDIA COMMONS. Laboratory mouse. 2008. Disponível em: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Ene-

ma_nozzle_insertion_into_rectum.jpg. Acesso em: 31 out. 2020.

WIKIMEDIA COMMONS. Endocitose. 2012. Disponível em: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Endocyto-

sis_types-it.svg. Acesso em: 31 out. 2020.

WIKIMEDIA COMMONS. Difusão facilitada. 2013. Disponível em: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Blau-

sen_0394_Facilitated_Diffusion.png. Acesso em: 31 out. 2020.

WIKIMEDIA COMMONS. The Sodium-Potassium Exchange Pump. 2013. Disponível em: https://commons.wikimedia.
org/wiki/File:Blausen_0818_Sodium-PotassiumPump.png . Acesso em: 31 out. 2020.

WIKIMEDIA COMMONS. Epidural needle insertion between the spinous processes of the lumbar vertebrae. 2016.
Disponível em: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Epidural_needle_insertion_between_the_spinous_proces-
ses_of_the_lumbar_vertebrae.jpg. Acesso em: 31 out. 2020.

WIKIMEDIA COMMONS. Needle insertion angles. 2017. Disponível em: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:-

Needle-insertion-angles-1.png. Acesso em: 31 out. 2020.

WIKIMEDIA COMMONS. Phagocytosis and Exocytosis. [2020]. Disponível em: https://upload.wikimedia.org/wiki-

pedia/commons/9/95/Phagocytosis_and_Exocytosis.svg. Acesso em: 31 out. 2020.

WIKIMEDIA COMMONS. Enema nozzle insertion into rectum. 2020. Disponível em: https://commons.wikimedia.
org/wiki/File:Enema_nozzle_insertion_into_rectum.jpg. Acesso em: 31 out. 2020.

36
37
MEU ESPAÇO
 MEU ESPAÇO

38
2 Farmacocinética e
Farmacodinâmica
Ma. Gabriela de Castro Prado

OPORTUNIDADES
DE
APRENDIZAGEM

Caro(a) estudante, nesta unidade, estudaremos os processos da distribuição,

da biotransformação e da excreçã bem como os conceitos de amplitude e
de biodisponibilidade, presentes na farmacocinética. Além disso, estuda-
remos os efeitos dos fármacos em nosso organismo, por meio do estudo
da farmacodinâmica.
Observou-se, em uma aula prática, que a administração de um anestésico geral endovenoso
(tiopental) produziu um rápido efeito depressor sobre um animal. Uma segunda administração
da mesma concentração da droga aumentou a duração do efeito depressor da droga sobre o ani-
mal, mas somente a terceira administração da mesma concentração do anestésico geral foi capaz
de produzir um efeito anestésico geral duradouro. Por que o efeito de um fármaco só aparece,
rapidamente, quando ele é administrado pela via endovenosa? E por que os efeitos depressores
foram diferentes, após cada administração?
Considerando que o anestésico geral foi dado por via endovenosa, o efeito foi mais rápido, mas
pouco duradouro na primeira administração, rápido e mais duradouro na segunda administração
e rápido e muito mais duradouro na terceira administração. Estamos diante de dois mecanismos
distintos de geração de efeito. O primeiro é que o efeito foi rápido porque não ocorrem retardos
para absorção do anestésico geral, já que ele foi administrado por via endovenosa. O segundo
mecanismo está relacionado com a distribuição do anes-
tésico pelo organismo. Assim, na primeira adminis-
tração do anestésico, a droga chega, rapidamente,
ao sistema nervo central (SNC) por haver um alto
fluxo sanguíneo para esse órgão. Neste instante,
o animal sofre uma sedação que, rapidamen-
te, desaparece porque o anestésico começa a
sair do SNC para ir para outros órgãos, daí
sua concentração depressora sobre o SNC é
reduzida e o efeito depressor desaparece, ra-
pidamente. Na segunda administração, acon-
tece a mesma coisa, mas a concentração no
plasma ainda é baixa para manter um estado
de anestesia geral. Isso acontecerá somente
na terceira administração.
É importante deixarmos claro
que os experimentos realizados
em animais são de suma importân-
cia para entendermos os possíveis
efeitos dos fármacos no organismo
humano. Levando isso em con-
ta, procure na internet vídeos nos
quais as considerações apresentadas
anteriormente foram mostradas em
animais de experimentação e tente
entender, observar e anotar a con-
centração da droga administrada
em cada período e os efeitos gerados
pelo animal.

40
 UNIDADE 2

Ao analisarmos o exemplo apresentado, podemos observar que

a mesma droga administrada pela mesma via (endovenosa) desen-
cadeou diferentes efeitos. Os anestésicos gerais, como o próprio
nome sugere, são usados para anestesiar um indivíduo em situações
cirúrgicas. Dessa forma, espera-se que, quando administrado, o
anestésico mantenha o indivíduo desacordado (efeito) até o tér-
mino da cirurgia. Todavia o exemplo mostrou que o primeiro e o
segundo efeito não mantiveram o animal desacordado em todo o
processo cirúrgico. Apenas o terceiro experimento manteve o ani-
mal desacordado ao longo de toda cirurgia. Dessa forma, podemos
afirmar que conhecer as vias de administração, a distribuição e os
efeitos de drogas no organismo são, extremamente, relevantes para
a prática clínica.

DIÁRIO DE BORDO

41
Após a droga ser distribuída na corrente sanguínea, ela é levada
pelo sangue, atinge, primeiramente, os órgãos com maior fluxo
sanguíneo: coração, cérebro, fígado, rins intestinos e a seguir sairá
desses órgãos (redistribuição) para ir aos órgãos com menor fluxo
sanguíneo (musculatura esquelética e pele). Isto acontece até que
um equilíbrio entre a concentração plasmática e a concentração do
fármaco nos diferentes tecidos seja estabelecido. A Figura 1 mostra
o mecanismo da distribuição de um fármaco de acordo com a via
administrada (URSO, BLARDI, GIORGI, 2004; KLAASSEN apud
GOODMAN; GILMAN, 2006; ROSA, KENAKIN, 2006; RANG
et al., 2007; TOZER, ROWLAND, 2009; DONALD, JAMES, 2012;
KATZUNG, 2014; BARREIRO, FRAGA, 2015; HUGHES, 2016).

D
INSPIRAÇÃO Expiração

T D

U
D D D
B
AD AE
O FÍGADO

D CORAÇÃO PULMÕES
D VD VE
I D
Bile
G D

E
Metab
S
T D
I ÓRGÃOS RINS

V Efeito de
primeira passagem D
O VEIAS Urina D

Fezes IV, IM, SC, Transdérmica

Figura 1 - Mecanismo da distribuição de um fármaco / Fonte: a autora.

42
 UNIDADE 2

A Figura 1 ilustra os caminhos que um fármaco (D) pode percorrer

no organismo humano, após ser administrado por via oral (enteral)
ou parenteral (administração intravenosa, IV; intramuscular, IM;
subcutânea, SC, transdérmica ou pulmonar). A excreção renal de
D, bem como o efeito de primeira passagem que um fármaco pode
sofrer (parte metabolizada no fígado antes de atingir a circulação
sanguínea) estão também destacados.
Nós iniciamos esta unidade explicando o processo de distribuição
de um medicamento. Nós já sabemos, de modo geral, que o processo
de distribuição (como o próprio nome já diz), é responsável por levar
o fármaco dos vasos sanguíneos para os órgãos. Todavia essa distri-
buição pode sofrer algumas influências, os fatores que influenciam
a distribuição de fármaco, podem ser:

Irrigação dos tecidos = o aumento da vascularização resultará

em maior distribuição do fármaco aos tecidos. Assim, é correto
afirmar que os tecidos que apresentem uma porcentagem maior
do débito cardíaco receberão concentrações maiores de determi-
nado fármaco quanto maior a vascularização, maior a distribuição.

Lipossolubilidade = é importante que o fármaco apresente

determinado grau de lipossolubilidade. Todavia uma
lipossolubilidade exacerbada é prejudicial à absorção, pois res-
tringe a distribuição do mesmo em determinados locais (Ex.:
tecido adiposo).
Grau de ionização = o grau de ionização é a medida da capacidade
de um ácido em produzir íons quando é dissolvido em água. Dessa
forma, na permanência da ionização, o fármaco se restringirá ao
plasma ou ao líquido intersticial.
Barreira hematoencefálica (BHC) = a BHC é uma estrutura
com permeabilidade seletiva, sendo responsável pela proteção
do Sistema Nervoso Central a substâncias neurotóxicas. Apenas
compostos lipossolúveis atravessam com facilidade a BHC.
Proteínas Plasmáticas = fármacos que apresentem alta ligação
proteica serão menos eliminados e, consequentemente, apre-
sentarão maior duração do efeito. Fármacos que apresentem bai-
xa ligação proteica serão mais eliminados e, consequentemente,
apresentarão menor duração do efeito. As principais proteínas
transportadoras de fármacos são a albumina, β-globulina e glico-
proteína ácida. Dentre essas, destacamos a albumina posto que,
por apresentar dois sítios de ligação, associa-se tanto a fármacos
de caráter ácido, como fármacos de caráter básico.
Quadro 1 - Fatores e suas influências / Fonte: adaptado de Goodman (2012).

43
UNICESUMAR
Após verificarmos os principais fatores envolvidos
na distribuição de um fármaco, podemos falar sobre
a etapa da biotransformação.
A biotransformação, como o próprio nome
sugere, é a transformação do fármaco em um
novo composto. Para tanto são necessárias diversas
reações químicas as quais são mediadas por
enzimas. A bio-transformação está dividida nas
reações de funcio-nalização da fase I e nas
reações de biossíntese da fase II (conjugação). Em
se tratando das reações da fase I, elas podem
introduzir ou expor determinado grupo funcional
do composto original, ou seja, é uma fase
preparatória. Tais reações (oxidação, re-dução,
hidrólise, ciclização, desciclização) geralemnte
resultam no aumento da atividade farmacológica
(molécu-la do medicamento) (URSO; BLARDI;
GIORGI, 2004; KLAASSEN apud GOODMAN;
GILMAN, 2006; ROSA; KENAKIN, 2006;
RANG et al., 2007; TOZER, ROWLAND, 2009;
DONALD; JAMES, 2012; KATZUNG, 2014;
BARREIRO, FRAGA, 2015, HUGHES, 2016).
As reações de conjugação da fase II geram
uma ligação covalente entre o grupo funcional do
com-posto original ou do metabólico da fase I e o
ácido gligurônico, sulfato, aminoácidos etc.,
resultantes
Receptor farmacológico
DROGA
DROGA
LIVRE
Plasma
Biotransformação
Figura 2 - Esquema geral da Farmacocinética / Fonte: a autora.
44
do processo endógeno. É importante destacar que o
objetivo da conjugação é tornar o fármaco hidrosso-
lúvel para facilitar sua passagem (URSO; BLARDI;
GIORGI, 2004; KLAASSEN, 2006; ROSA; KENA-
KIN, 2006; RANG et al., 2007; TOZER, ROWLAND,
2009; DONALD; JAMES, 2012; KATZUNG, 2014;
BARREIRO, FRAGA, 2015, HUGHES, 2016).
Como dito anteriormente, são os sistemas enzi-
máticos que envolvem todo o processo de biotrans-
formação. Tais sistemas estão localizados, em sua
maioria, no fígado, embora outros órgãos também
apresentem alguma atividade metabólica, como
rins, pulmões, trato gastrointestinal. Dessa forma,
as enzimas envolvidas na fase I estão localizadas,
principalmente, no retículo endoplasmático, en-
quanto que as enzimas envolvidas na fase II são,
predominantemente, citosólicas. De maneira geral,
os fármacos metabolizados na fase I no retículo en-
doplasmático são, posteriormente, conjugados pela
mesma organela ou na fração citosólica da mesma
(URSO; BLARDI; GIORGI, 2004; KLAASSEN apud
GOODMAN; GILMAN, 2006; ROSA; KENAKIN,
2006; RANG et al., 2007; TOZER, ROWLAND,
2009; DONALD; JAMES, 2012; KATZUNG, 2014;
BARREIRO, FRAGA, 2015, HUGHES, 2016).
Tecidos reservatórios
Excreção
 UNIDADE 2

A Figura 2 é uma ilustração dos principais caminhos seguidos por

um fármaco, ou droga, no corpo humano após ser administrado por
diferentes vias de administrações (seta apontadas para o interior
do retângulo). Setas saindo do retângulo indicam metabolismo do
fármaco (biotransformação) seguido por excreção. Reservatórios
teciduais de fármacos (gordura) e a interação deles com os seus re-
ceptores teciduais estão também indicados. A droga, em sua forma
livre, é a que é capaz de interagir com os sítios citados.

Figura 3 - Representação esquemática / Fonte: a autora.

A Figura 3 é a representação esquemática das a eliminação do fármaco do nosso organismo, ou

ações metabólicas que um fármaco pode sofrer
no organismo após sua administração. Fase I
indica que o fármaco (pré-fármaco) pode ser
transformado em uma molécula ativa (fármaco
ativado), inativa (fármaco inativado), ou pode não
sofrer efeito metabólico nenhum (fármaco ativo
e inalterado). Após sofrer biotransformação (por
oxidação, redução ou hidrolise), principalmente
no fígado, a molécula biotransformada será con-
jugada (Fase II) com outras moléculas para, dessa
forma, facilitar sua excreção. A excreção em forma
inalterada do fármaco também está representada.
O processo de excreção nada mais é do que
seja, é a passagem do fármaco da corrente sanguí-
nea para o meio externo. Vários órgãos participam
deste processo incluindo rins, pulmões, glândulas
lacrimais, salivares e tubo digestivo. Também pode
ocorrer a eliminação do medicamento, por meio
do leite, do suor, mas em quantidades menores.
Todavia a principal via de excreção dos fárma-
cos dá-se pelos rins (URSO; BLARDI; GIORGI,
2004; KLAASSEN apud GOODMAN; GILMAN,
2006; ROSA; KENAKIN, 2006; RANG et al., 2007;
TOZER, ROWLAND, 2009; DONALD; JAMES,
2012; KATZUNG, 2014; BARREIRO, FRAGA,
2015, HUGHES, 2016).

45
 Para entendermos melhor o processo de excreção de um fármaco,
é importante considerarmos os fatores capazes de interferirem no
comportamento do organismo (características físico-químicas, solu-
bilidade e pH do fármaco), pois medicamentos lipossolúveis tendem
a ser melhor absorvidos, enquanto que medicamentos hidrossolúveis
são, facilmente, excretados. Além disso, medicamentos que apresen-
tam um pH igual ao do meio tendem a ser melhor absorvidos, en-
quanto que medicamentos que apresentam um pH diferente do meio
sofrem ionização, o que o torna hidrossolúvel, aumentando, assim,
sua taxa de eliminação. Dessa forma, para que determinado fármaco
seja eliminado do organismo, uma biotransformação é requerida
(URSO; BLARDI; GIORGI, 2004; KLAASSEN apud GOODMAN;
GILMAN, 2006; ROSA; KENAKIN, 2006; RANG et al., 2007; TO-
ZER, ROWLAND, 2009; DONALD; JAMES, 2012; KATZUNG, 2014;
BARREIRO, FRAGA, 2015, HUGHES, 2016).
É importante destacar que, ao serem excretados, os fármacos podem
estar inalterados (forma original), inativos (metabólitos polares obtidos
durante a biotransformação) ou hidrossolúveis (composto parenteral)
(Figura 4). Além disso, os fármacos podem apresentar-se livres ou li-
gados a uma proteína, na circulação sanguínea.

Figura 4 - Biotransformação de drogas / Fonte: a autora.

46

Quando administrados por via oral, os fármacos
serão absorvidos e direcionados ao fígado, prin-
cipal local onde ocorre a biotransformação. Nes-
te processo, os fármacos poderão sofrer reações,
as quais resultarão na ativação de sua estrutura,
caso tenha sido administrado em sua forma ina-
tiva (pró-fármaco); na sua inativação para ser
excretado ou na formação de metabólitos ativos,
com mesma atividade ou superior, que caem na
circulação sistêmica para exercerem sua ação.
Visando a excreção renal, existem três pro-
cessos fisiológicos conhecidos, como a filtração
glomerular, reabsorção tubular passiva e a ativa.
No processo de filtração, os fármacos livres se-
rão internalizados para os túbulos renais por
meio dos poros presentes nos glomérulos. Nos
túbulos renais, os fármacos ainda poderão ser
reabsorvidos, passivamente, podendo voltar a
corrente sanguínea, por meio de transporta-
dores de membrana. Na filtração, tanto os fár-
macos ácidos fracos como os fármacos básicos
fracos não ionizados serão reabsorvidos. Toda-
via os fármacos ionizados já serão eliminados
do organismo (URSO; BLARDI; GIORGI, 2004;
KLAASSEN apud GOODMAN; GILMAN,
2006; ROSA; KENAKIN, 2006; RANG et al.,
2007; TOZER, ROWLAND, 2009; DONALD;
JAMES, 2012; KATZUNG, 2014; BARREIRO,
FRAGA, 2015, HUGHES, 2016).
Na etapa da secreção, apenas uma pequena
quantidade substâncias é capaz de ser secreta-
da no sentido sangue capilar peritubular para
o líquido tubular (espaço de Bowman). Neste
caso, a secreção ocorrerá do mesmo modo que
a reabsorção: por meio dos transportadores de
membrana. É importante destacar que tanto
a etapa de filtração como a etapa de secreção
permitem que ocorra a eliminação do fármaco
47
UNIDADE 2
pela urina (URSO; BLARDI; GIORGI, 2004;
KLAASSEN apud GOODMAN; GILMAN,
2006; ROSA; KENAKIN, 2006; RANG et al.,
2007; TOZER, ROWLAND, 2009; DONALD;
JAMES, 2012; KATZUNG, 2014; BARREIRO,
FRAGA, 2015, HUGHES, 2016).
Como apresentado na Figura 4, à medida
que a droga (presente na arteríola) entra no
glomérulo, ocorre o processo de filtração. O
ultrafiltrado, agora, livre de proteínas, entra no
túbulo renal. A parte que não foi filtrada, per-
manece na arteríola eferente. A proximidade da
arteríola eferente ao túbulo proximal permite
a secreção ativa da droga para o túbulo. Dessa
forma, ocorrerá a reabsorção passiva da droga
(presente no túbulo) de volta para a circulação
sanguínea. Outro tipo de excreção é a biliar, que
ocorre em fármacos ou metabólitos que não
foram reabsorvidos. Tais fármacos serão elimi-
nados pela via fecal (URSO; BLARDI; GIORGI,
2004; KLAASSEN apud GOODMAN; GIL-
MAN, 2006; ROSA; KENAKIN, 2006; RANG
et al., 2007; TOZER, ROWLAND, 2009; DO-
NALD; JAMES, 2012; KATZUNG, 2014; BAR-
REIRO, FRAGA, 2015, HUGHES, 2016).
É importante diferenciarmos a taxa de am-
plitude de absorção e a concentração com que o
fármaco que chegará à circulação sanguínea, pois
tal concentração depende da dose administrada
bem como da fração dose absorvida que escapa
do processo de eliminação durante o efeito de
primeira passagem. Tal fração absorvida é de-
nominada biodisponibilidade (URSO; BLAR-
DI; GIORGI, 2004; KLAASSEN apud GOOD-
MAN; GILMAN, 2006; ROSA; KENAKIN, 2006;
RANG et al., 2007; TOZER, ROWLAND, 2009;
DONALD; JAMES, 2012; KATZUNG, 2014;
BARREIRO, FRAGA, 2015, HUGHES, 2016).
 O Clearence (também conhecido como depuração) de um me-
dicamento visa integrar os fenômenos farmacocinéticos da metabo-
lização com o processo de excreção de um fármaco (GOODMAN;
GILMAN, 2012). Dessa forma, é capaz de melhor indicar o tempo de
ação do mesmo em seus os alvos moleculares, sejam eles orgânicos
sejam moleculares. A diminuição da concentração de um fármaco
no sangue gera redução no tempo em que ele é capaz de atuar sobre
um órgão, por meio da metabolização e excreção (URSO; BLARDI;
GIORGI, 2004; KLAASSEN apud GOODMAN; GILMAN, 2006;
ROSA; KENAKIN, 2006; RANG et al., 2007; TOZER, ROWLAND,
2009; DONALD; JAMES, 2012; KATZUNG, 2014; BARREIRO, FRA-
GA, 2015, HUGHES, 2016).
Concentração plasmática

CL OUTROS
CL RENAL (Saliva, suor,
CL HEPÁTICO
metabolismo
teciduais)

Tempo
Figura 5 - Clearance / Fonte: a autora.

O tempo de meia-vida (t1/2) está relacionado
ao tempo em que determinada substância ne-
cessita para que sua concentração seja reduzida
pela metade. Em se tratando da farmacociné-
tica, o tempo de meia-vida é o tempo necessá-
rio para que a concentração plasmática de um
fármaco seja reduzida em 50%. Dessa forma,
considera-se que cada intervalo de tempo (t)
corresponda a uma meia-vida, ou seja, a cada
intervalo (t) a concentração de um fármaco
decresce metade do valor original (URSO;
BLARDI; GIORGI, 2004; KLAASSEN apud
GOODMAN; GILMAN, 2006; ROSA; KE-
NAKIN, 2006; RANG et al., 2007; TOZER,
ROWLAND, 2009; DONALD; JAMES, 2012;
KATZUNG, 2014; BARREIRO, FRAGA, 2015,
HUGHES, 2016).
É importante destacarmos o impacto que o
t1/2 nos traz posto que, ao estimar a concentra-
ção plasmática do fármaco por intervalo de tem-
po, tal parâmetro torna possível conhecermos os
efeitos terapêuticos ou tóxicos produzidos por
determinado fármaco (URSO; BLARDI; GIOR-
GI, 2004; KLAASSEN apud GOODMAN; GIL-
MAN, 2006; ROSA; KENAKIN, 2006; RANG
et al., 2007; TOZER, ROWLAND, 2009; DO-
NALD; JAMES, 2012; KATZUNG, 2014; BAR-
REIRO, FRAGA, 2015, HUGHES, 2016).

48
 UNIDADE 2

Figura 6 - Tempo de meia vida de um fármaco / Fonte: a autora.

Define-se estado de equilíbrio dinâmico o equilíbrio que ocorre

entre a taxa de aporte do fármaco e sua eliminação. O estado
de equilíbrio sofre influência da biodisponibilidade, da dose
administrada, do intervalo de dosagem e da depuração do
fármaco (URSO; BLARDI; GIORGI, 2004; KLAASSEN apud
GOODMAN; GILMAN, 2006; ROSA; KENAKIN, 2006; RANG
et al., 2007; TOZER, ROWLAND, 2009; DONALD; JAMES,
2012; KATZUNG, 2014; BARREIRO, FRAGA, 2015, HUGHES,
2016). Assim:

Biodisponibilidade
Concentração plasmática
X
do Fármaco =
Dose administrada
Intervalo de dosagem
X
Depuração
Quadro 2 - Concentração / Fonte: a autora.

Também conhecida como Janela Terapêutica, é o intervalo

de concentração de determinado fármaco no sangue, com ca-
pacidade de produzir um efeito terapêutico sem desencadear
um efeito tóxico (URSO; BLARDI; GIORGI, 2004; KLAASSEN
apud GOODMAN; GILMAN, 2006; ROSA; KENAKIN, 2006;
WILKINSON, 2006; RANG et al., 2007; TOZER, ROWLAND,
2009; DONALD; JAMES, 2012; KATZUNG, 2014; BARREIRO,
FRAGA, 2015, HUGHES, 2016).

49
 Menor concentração
geradora de um efeito
o efeito desejado (terapêutico) e o indesejado
(dose tóxica) (URSO; BLARDI; GIORGI, 2004;
KLAASSEN apud GOODMAN; GILMAN,
2006; ROSA; KENAKIN, 2006; WILKINSON,
2006; RANG et al., 2007; TOZER, ROWLAND,
SUBTEERAPIA

TOXICIDADE
2009; DONALD; JAMES, 2012; KATZUNG,
2014; BARREIRO, FRAGA, 2015, HUGHES,
2016). Assim:

Índice terapêutico = Dose tóxica

Concentrações
potencialmente tóxicas
Figura 7 - Janela Terapêutica / Fonte: a autora.
O Índice Terapêutico é responsável por avaliar
a margem de segurança de determinado medi-
camento, ou seja, é a comparação da concentra-
ção necessária de um fármaco capaz de fornecer
Dose mínima efetiva
Quadro 3 - Índice / Fonte: a autora.
Dessa forma, quanto maior for o índice terapêu-
tico, maior a segurança fornecida pelo fármaco.
A seguir apresentamos a Figura 8 cujo objetivo
é levar você a compreender melhor o conceito de
índice terapêutico.

Nº de
indivíduos

Maioria dos
indivíduos:
médio efeito

Indivíduos
resistentes: Indivíduos
baixo efeito sensíveis:
Intenso efeito

Aumento crescente do grau de resposta

(mesma dose)

Figura 8 - Índice Terapêutico / Fonte: a autora.

50
 UNIDADE 2

Podemos definir Farmacodinâmica como parte da farmacologia

que estuda como os fármacos ou as drogas produzem seus efeitos
(desejáveis ou não), isto é, com o que as drogas ou fármacos inte-
ragem no organismo humano, ou animal, para gerarem os efeitos
clínicos que desejamos ou produzirem os efeitos secundários que
gostaríamos de evitar (BLUMENTHAL; GARRISON, 2012).
Assim, temos fármacos, como os agentes antiácidos, que inte-
ragem com outras moléculas naturalmente presentes em nosso
organismo. Neste exemplo específico dos antiácidos, devemos
lembrar que a acidez elevada do estômago pode produzir o que
conhecemos como azia. Considerando que a acidez no estômago
é determinada pelos níveis de H + ali presente, basta administrar
um agente liberador de OH - (bicarbonato de sódio, entre outros
agentes) para se ter uma combinação com os prótons (H +) e,
dessa forma, aumentar os níveis do pH estomacal (BLUMEN-
THAL; GARRISON, 2012).
Por outro lado, podemos, também, reduzir a liberação de H
+ para o interior do estômago. Neste caso, podemos usar agentes
que são denominados inibidores da bomba de próton (abrevia-
damente, conhecidos como IBP, pantoprazol seria um exemplo)
H+/K+- ATPase, uma ATPase que participa na etapa da secreção
ácida estomacal. Observando os dois exemplos farmacológicos,
previamente, descritos, é possível exemplificar que o pH estomacal
pode ser elevado por fármacos que interagem, diretamente, com os
cátions H +, ou por fármacos que interagem com estruturas protei-
cas específicas da membrana celular (H+/K+- ATPase) estomacal
(BLUMENTHAL; GARRISON, 2012).
Existem outras estruturas proteicas específicas nas membranas
celulares de diferentes órgãos. Tais estruturas são denominadas re-
ceptores funcionais (receptores iônicos ou acoplados à proteína G)
ou receptores enzimáticos (receptor para insulina). Os receptores
funcionais, quando ativados por fármacos (carbacol) ou substâncias
endógenas (acetilcolina), têm sua estrutura espacial modificada de
tal forma que, dependendo do tipo de receptor, pode ocorrer aber-
tura de um canal iônico no centro do receptor (receptores iônicos,
exemplo receptores nicotínicos), ou ativação de uma proteína G
acoplada ao receptor (receptores metabotrópico, exemplo receptores
muscarínicos) (BLUMENTHAL; GARRISON, 2012).

51
 Os receptores acoplados às proteínas Ges são mais conhecidos pela sigla em inglês GPCR, ou
PGAR em português. Farmacologistas, usualmente, utilizam a abreviação em inglês. Em contraste, os
receptores enzimáticos, tais como aqueles ativados por insulina, aumentam a atividade catalítica de
enzimas (tirosina quinases) no interior da célula nas quais estão presentes, (RANG; KENAKIN, 2007;
TOZER; ROWLAND, 2009; BRUNTON, CHABNER; KNOLLMANN, 2012; DONALD; JAMES, 2012;
KATZUNG, 2014; BARREIRO; FRAGA, 2015).

Figura 9 - Receptor iônico / Fonte: a autora.

A Figura 9 ilustra, de forma esquemática, um
receptor iônico ativado por duas moléculas de
um mesmo fármaco (triângulos). Nesta parte da
figura, o receptor, após sua ativação pelo fármaco,
muda sua conformação estrutural. Esta mudança
conformacional começa a afastar as cargas elétri-
cas (representadas por linhas concêntricas no in-
terior do desenho) dos aminoácidos que estavam
se projetando para o interior do canal do receptor.
É preciso identificar, também, que a Figura 9
ilustra um receptor metabotrópico (GPCR), isto
é, aquele que, quando ativado por um fármaco,
adota uma mudança conformacional que de-
terminará a ativação de uma proteína G a qual,
por sua vez, levará à ativação de uma enzima de
membrana causando, por consequência, a trans-
formação de moléculas que até aquele instante
estavam inativas. O fármaco está representado por
um hexágono azul. Este afastamento é progressi-
vo até que a mudança conformacional plena seja
atingida. Nestas circunstâncias, o afastamento das
cargas no canal central permite a permeabilidade
de íons por meio do canal. Assim, se as cargas ex-
postas pelos aminoácidos no interior do canal são
positivas, a mudança conformacional permitirá
que cargas iônicas positivas não sejam mais re-
pelidas pelo canal e, por tal motivo, íons positivos
poderão passar mais facilmente pelo canal.

52
 UNIDADE 2

Para compreendermos como as interações moleculares dos

fármacos, ou drogas, com os seus receptores geram efeitos em
órgãos isolados para, a partir daí, gerarem os efeitos primários
ou secundários em um indivíduo, é necessário que conheçamos
o que são bioensaios.
Os bioensaios são preparações biológicas imersas em um
recipiente de vidro especial contendo uma solução nutriente
(Krebs, Tyrode etc.) permanentemente, aerada com oxigênio ou
com uma mistura carbogênica (95% oxigênio e 5% dióxido de
carbono) (ver Figura 12). Existem outros de tipos de bioensaios
nos quais se faz a perfusão de determinado órgão no próprio
animal. Estas preparações, em particular, são mais utilizadas para
ensaios pré-clínicos, ou para estudos farmacológicos básicos.
Assim, é possível estudar efeitos de droga em coração isolado,
em brônquios isolados, em vasos isolados, em musculaturas lisas
e estriadas isoladas, canal deferente por exemplo.

Roldana

Figura 10 - Preparação nervo frênico diafragma isolado de rato / Fonte: a autora.

53
A Figura 10 apresenta o bioensaio mostrado de-
nominado “preparação nervo frênico diafragma
isolado de rato”. O tecido muscular diafragmáti-
co, juntamente com seu nervo frênico está imerso
em solução nutriente contida em uma cuba de
vidro. Há uma cuba de vidro menor no interior
de outra cuba de vidro. Entre as duas cubas con-
cêntricas, passa água aquecida a 37o C. Dessa for-
ma, a solução nutriente, dentro da cuba menor,
estará, permanentemente, a 37o C. Entre as duas
cubas existe, também, uma serpentina através
da qual passa a solução nutriente que chegará
à cuba menor já, previamente, aquecida a 37o C.
Sabemos que a farmacodinâmica estuda a in-
teração das drogas em nosso organismo, e que
vários fatores podem influenciar ou alterar o
efeito da droga em nosso organismo. Um desses
fatores é a dose aplicada de determinado medica-
mento e, dependendo da concentração, pode-se
gerar um efeito tóxico em meu organismo ou, até
mesmo, efeito algum. Por exemplo: temos uma
droga A cujos dados da literatura indicam que ela
pode aumentar a motilidade da musculatura lisa
intestinal. Com base nesta informação, montamos
um bioensaio cujo órgão em questão será o íleo
isolado de cobaia (veja esquema a seguir).

Roldana Registro das contrações

Fio de algodão Mola helicoidal

presa em suporte

Bastão de vidro oco para

Líquido nutriente
permitir oxigenação do
Cuba de vidro líquido nutriente fixação
do músculo liso
Bolhas de oxigenação

Figura 11 - Preparação de íleo isolado de cobaia / Fonte: a autora.

Na Figura 11 existe a representação esquemática de uma prepara-

ção denominada íleo isolado de cobaia (em rosa e vermelho). Ela
está contida em uma cuba de contenção de vidro preenchida com
solução nutriente e aerada, permanentemente. Esta preparação é
um bioensaio usado em estudos farmacológicos. Note os registros
de contração os quais só são possíveis com o uso de drogas ou es-
timulações elétricas da preparação. A contração (ascensão da pena
de registro) ocorre pela adição de droga ou por estimulação elétrica,
enquanto a descida da curva (relaxamento da preparação) ocorre
pela troca do líquido nutriente da cuba ou suspensão da estimulação
elétrica (BLUMENTHAL; GARRISON, 2012). Usando a preparação
descrita anteriormente, foi feito o seguinte experimento:

54
 UNIDADE 2

Uma concentração mínima (C) de um fármaco (F) foi pesquisada. Essa concentração C foi aquela
encontrada como a menor das concentrações de F capaz de produzir uma pequena contração inicial
da musculatura lisa. Encontrando-se C, em escala de múltipla de 2, foram sendo adicionadas à cuba
novas concentrações de C. Este procedimento foi gerando as amplitudes de contrações (em preto)
mostradas. Em vermelho estariam os picos máximos de contração para cada múltiplo de C utilizado.

Sem Limites, filme dirigido por Neil Burger, conta a história de Eddie
Morra, um escritor em crise profissional, que, na tentativa de melhorar
seu desempenho intelectual, começa a fazer uso de um novo remédio.
A medida que faz uso do medicamento Eddie apresenta efeitos imedia-
tos satisfatórios, o que o leva a continuar utilizando a droga. Esse filme
mostra um pouco sobre a Dose x Efeito x Dependência de determinada
droga com capacidade de aumentar a concentração.

Se traçarmos uma reta na horizontal dos valores de C, temos uma abscissa contendo valores de con-
centrações (verde). Desenhando uma reta vertical medindo as amplitudes das contrações musculares
(ordenadas) geradas pelos diferentes valores de C adicionados à cuba de vidro, teremos uma variação
do efeito para cada concentração de C usada (ver a seguir em roxo). Agora, juntando-se as duas retas
anteriormente descritas, teremos a denominada curva dose x resposta ou curva dose x efeito de F.

Figura 12 - Dose x Efeito / Fonte: a autora.

55
Agora que temos os dados de nosso experimento virtual, vamos
analisá-los. Inicialmente, devemos prestar muita atenção nas coisas
que, embora pareçam óbvias, escondem princípios farmacológicos
importantes. Assim, é óbvio que aumento das concentrações de F
causou correspondente aumento nos valores dos efeitos. Também é
óbvio que, após a administração da concentração de 16 C, começa a
ocorrer menor variação proporcional no efeito, embora se aumentem
bastante os níveis de C.
Assim, podemos depreender que o aumento do efeito é pro-
porcional ao aumento das concentrações de F, mas, a partir de um
ponto (64 C), parece que F perde sua capacidade de aumentar o
efeito (este valor de C é a concentração de C que determina o efeito
máximo de F). Agora, retiraremos as contrações musculares que
estão registradas na figura para, assim, torná-la mais limpa. Com
esse procedimento, temos a curva concentração x efeito mais co-
mumente apresentadas em materiais científicos.

Efeito máximo
Efeito

Concentração
Figura 13 - Curva de concentração x efeito / Fonte: a autora.

Essa curva foi gerada pela interação das moléculas de F com sítios
específicos da membrana das células teciduais, mais especificamente,
denominados, hoje, receptores funcionais. Pensava-se que essa curva
seria gerada pelas concentrações (C) progressivas de F serem capazes
de atingirem maior número de receptores teciduais e que, com este
raciocínio, o efeito seria máximo quando todos os receptores teciduais
estivessem sido ocupados por F.

56
 UNIDADE 2

Sabemos, contudo, atualmente, que o efeito máximo pode ser al-

cançado mesmo que a concentração do fármaco não tenha ativado
todos os receptores disponíveis no tecido. Isso ocorre porque existe
uma margem de segurança nos tecidos efetores, isto é, há maior
quantidade de receptores que a quantidade necessária para gerar
um efeito máximo.

100
Porcentagem

80

60

40

20

0 -7 -6 -5 -4 -3 -2
log da concentração molar

Figura 14 - Curva Log [C] x Efeito / Fonte: Clark (1926).

O mesmo raciocínio aqui descrito também é válido para outra

curva comumente usada na farmacologia, que é a clássica curva
Log [ C ] x efeito, afinal essa curva é construída somente transfor-
mando os valores C em logaritmo de C. Este procedimento gera
a curva sigmoide a seguir a qual também tem um efeito máximo
(CLARK, 1926; BLUMENTHAL; GARRISON, 2012).

100

80
Resposta (normalizada)

60

40

20

0
0.01 0.1 1 10 100 1000 10000 100000
[ACh[ (mM) (Escala log)

Figura 15 - Logaritmo da concentração de acetilcolina x efeito (contração)

Fonte: Clark (1926).

57
 A Figura 15 Mostra as curvas “logaritmo da
concentração de acetilcolina x efeito (contração)”,
obtidas a partir dos estudos efetuados por Clark
(um dos primeiros a introduzir a curva log con-
centração x efeito na farmacologia), em 1926, usan-
do preparação músculo reto abdominal de rã. Há
fármacos ou ligantes que interagem com os recep-
tores, mas não são capazes de gerar efeito em bioe-
nsaios específicos. Todavia tais agentes possuem a
capacidade de reduzir ou bloquear o efeito que é
gerado por um fármaco (RANG et al., 2007; TO-
ZER; ROWLAND, 2009; BRUNTON; CHABNER;
KNOLLMANN, 2012; DONALD; JAMES, 2012;
KATZUNG, 2014; BARREIRO; FRAGA, 2015).
Considerando que a estrutura espacial da mo-
lécula do ligante é importante para sua interação
com o receptor, é possível pensar:
• Existem drogas que se ligam no mesmo
sítio do receptor e uma reduz o efeito da
outra. Nestas condições, aquela que não
induz efeito quando sozinha atrapalha o
efeito da outra. Dessa forma existe uma
droga que tem atividade intrínseca, mas a
outra não. A atividade intrínseca pode ser
compreendida como sendo a capacidade
que tem uma droga para gerar uma mu-
dança conformacional efetiva no receptor
Interação
ANTAGONISTA
SINTÓPICA
AGONISTA
AGONISTA
endógeno
Sítio Primário
ou Ortostérico RECEPTOR FISIOLÓGICO
Figura 16 - interações de drogas com um receptor e os sítios possíveis de interações / Fonte: a autora.
e, a partir daí, o receptor gera a sequência
de eventos celulares que levarão ao efeito.
As drogas que se ligam no mesmo sítio da-
quelas que têm atividade intrínseca, mas
não geram efeitos por si próprias são dro-
gas desprovidas de atividade intrínseca. A
atividade intrínseca pode variar entre as
drogas que possuem a atividade intrínseca,
isto é, nem todas geram a mudança con-
formacional máxima no receptor. Assim,
podemos ter uma gradação entre as drogas
com que possuem atividade intrínseca e
dizemos que a eficácia dessas drogas pode
ser diferente. As drogas que têm atividade
intrínseca podem ser classificadas como
sendo um agonista pleno (induz mu-
dança conformacional mais completa no
receptor) ou um agonista parcial (induz
mudança conformacional, mas não ple-
na). Os ligantes que não têm essa atividade
intrínseca, por lógica, será um antagonista
(BLUMENTHAL; GARRISON, 2012).
• Existem drogas que se ligam em sítios dife-
rentes em um mesmo receptor, de tal forma
que isto pode reduzir o efeito máximo do
agonista. A figura a seguir esquematiza as vá-
rias formas de interações de drogas com um
receptor e os sítios possíveis de interações.
Interação
ALOSTÉRICA
Agonista
Primário
Sítio Alostérico
58
 UNIDADE 2

As interações dos ligantes com diferentes atividades intrínsecas e

diferentes eficácias podem, ao interagir com diferentes sítios do
receptor, gerar as curvas log [C] x efeitos a seguir mostradas.

A B

% do EFEITO MÁXIMO Log [Agonista]

Figura 17 - Curvas log [C] x efeitos / Fonte: a autora.

Na Figura 17, A e B podem ser agonistas com diferentes potências de

efeito, isto é, A mais potente que B. A e B também podem indicar que
B é um antagonista competitivo de A. C poderia ser a curva gerada por
A em presença de uma antagonista não competitivo (ligado em sítio
alostérico, por exemplo). C poderia ser, também, um agonista parcial,
se comparado com o agonista A. D e E geraram efeitos opostos ao de A
e C. Nestas circunstâncias, D e E seriam agonistas (geraram efeito por-
que têm atividade intrínseca), mas os efeitos foram inversos daqueles
gerados por A e C. Assim, estaríamos diante de dois agonistas inversos
um pleno (D) e outro parcial (E) (BLUMENTHAL; GARRISON, 2012).

Figura 18 - Representação esquemática das interações droga- receptores

Fonte: a autora.

59
Sobre a Figura 18 L é o ligante (agonistas, anta-
gonistas, agonistas parciais), e R o receptor em
repouso. LR é o complexo formado pelo fármaco
com o receptor (isso depende da afinidade do
fármaco pelo receptor). LR* é o receptor ativado
por L, isto é, o receptor no estado ativo. Nestas
circunstâncias, a mudança conformacional de R,
gerada por L, dependerá da eficácia de L.
Agonistas são fármacos que, ao induzirem
mudança conformacional em um receptor,
geram efeitos moleculares, decorrentes da
movimentação iônica por canais ou au-
mento de metabólitos intracelulares, que
levaram o órgão efetor a exacerbar uma
resposta fisiológica normal, ou a restabele-
cer uma função específica que estava dimi-
nuída por alguma patologia. Antagonistas
são fármacos que, ao interagirem com os
receptores, não causam mudanças confor-
macionais, mas podem diminuir a ativida-
de do receptor com consequente redução
do efeito clínico que estava exacerbado.
Agonistas parciais são fármacos que, ao
produzirem mudanças conformacionais
menos acentuadas que os agonistas ple-
nos, podem ser utilizados, clinicamente,
em situações nas quais um bloqueio total
do receptor seria temeroso (uso de beta
bloqueadores em pacientes com baixa ati-
vidade cardíaca). Agonistas inversos teriam
a relevância clínica de um antagonista, pos-
to que seus efeitos nos receptores seriam
opostos aos dos agonistas.
Fonte: a autora.
60
Você sabia que pode acontecer a dessen-
sibilização de receptores? Os receptores
podem ter seus efeitos teciduais reduzidos,
caso sejam os receptores submetidos a um es-
tímulo de alta intensidade em curto intervalo
de tempo ou a vários estímulos de pequena
duração por longos períodos. Em ambos os
casos, dizemos que os receptores estão des-
sensibilizados. Considerando que receptores
do tipo GPCR aumentam os níveis intrace-
lulares de agentes, tais como AMPc, GMPc,
fosfatidilinositol, diacilglerol, Ca++ etc., é
possível que a dessensibização de um recep-
tor determine a dessensibilização da resposta
de outros receptores que usem a mesma cas-
cata de reações intracelulares. Neste último
caso a dessensibilização é denominada hete-
róloga, enquanto aquela que afetou apenas
um receptor será a chamada de homóloga
(BLUMENTHAL; GARRISON, 2012).
A dessensibilização que ocorre no recep-
tor, seja qual for o tipo de dessensibilização,
afetará os resultados terapêuticos que se vi-
nham alcançando antes deste fenômeno se
instalar, posto que a dessensibilização do re-
ceptor reduzirá a intensidade dos efeitos clí-
nicos desejados. Um exemplo clínico impor-
tante é o que acontece em pacientes asmáticos
cuja droga usada para produzir broncodila-
tação é aquela que estimula, seletivamente,
os receptores β2 adrenérgicos. Todavia o uso
contínuo (pequenos estímulos várias vezes)
do simpatomimético seletivo β2 pode levar
à dessensibilização, a tão desejada broncodi-
latação será perdida, e a crise asmática será
agravada. O exemplo apresentado descreve,
claramente, como, clinicamente, é refletido o
que acontece em nível molecular.
 UNIDADE 2

Outro exemplo clínico ilustrativo é o que acontece com pessoas

que têm contato com a α-bungarotoxina, uma toxina presente no
veneno da cobra Bungarus multicinctus. Essa toxina liga-se a recep-
tores nicotínicos da placa motora que está localizada nos músculos
esqueléticos e leva à contração muscular quando os receptores nico-
tínicos musculares são ativados pela acetilcolina, neurotransmissor
dos nervos motores. Dessa forma, os receptores não conseguem
mais gerar os potenciais de ações necessários na região da placa mo-
tora, e a contração muscular deixa de ocorrer. Este efeito pode gerar
a morte por parada respiratória na pessoa picada pela serpente ou
contaminada com a toxina (BLUMENTHAL; GARRISON, 2012).
Resumindo, o que se vê, ou o que se mede, clinicamente, é o
resultado de interações de moléculas endógenas (neurotransmis-
sores) ou exógenas (fármacos, drogas) com os receptores presentes
em diferentes tecidos de nosso organismo.

Olá, aluno(a), talvez, o assunto desta unidade esteja um pouco difícil,

e é em cima disso que montamos nosso Podcast. Queremos que tanto
a farmacocinética como a farmacodinâmica fiquem mais claras e mais
fáceis para seu entendimento. Para isso, convidamos um professor Phd
para conversar com a gente. Espero você!

Em contraste com a dessensibilização, o uso de fármacos tam-

bém pode determinar a sensibilização de receptores. Neste caso,
a suspensão do uso clínico do fármaco não pode
ser feita de forma abrupta. Como exem-
plo, a clonidina é usada para tratamento
da hipertensão arterial, mas sua sus-
pensão abrupta pode produzir se-
vero aumento na pressão arterial do
paciente. A clonidina, neste caso em
tela, sensibiliza os receptores adre-
nérgicos às ações da endógena da
noradrenalina (BLUMENTHAL;
GARRISON, 2012).

Figura 19 - Serpente bungarus multicinctus

61
Reduzir a atividade de um receptor também interessa, clinicamente, por
exemplo: um paciente está com uma bradicardia, e desejamos reduzir esse
efeito do vago sobre o coração. A acetilcolina, após ser liberada do nervo
vago, ativa os receptores muscarínico (M2, GPCR acoplado ao canal iô-
nico de K+) do coração, e a ativação de tais receptores reduz a frequência
cardíaca. Assim, se bloquearmos esses receptores muscarínico M2 do
coração, a frequência cardíaca subirá. Este exemplo é muito interessante
porque, ao administrarmos um antagonista de receptor muscarínico ao
paciente, oferecemos uma droga com atividade intrínseca zero (porque
atropina é um antagonista) e, portanto, com eficácia zero sobre o receptor.
Todavia a atropina foi extremamente eficiente, clinicamente, em outras
palavras, a atropina tem 100 % de eficácia clínica, quando reduzir a
bradicardia é um efeito desejado (BLUMENTHAL; GARRISON, 2012).
Considerando o exposto, é possível verificar, pelo menos nesta parte
inicial do curso, que fármacos e drogas alcançam os receptores para
produzirem seus efeitos. Todavia há várias etapas importantes antes de
as interações de drogas com os receptores acontecerem. Quando as inte-
rações entre drogas receptoras acontecem, nem sempre a droga precisa
mudar a estrutura do receptor (atividade intrínseca) para que ela seja útil,
clinicamente, já que verificamos que um antagonista (atividade intrínseca
zero) de determinado receptor pode, mesmo assim, ser útil, clinicamente.
Estes conhecimentos permitiram a você que, ao longo do curso, com-
preendesse como as drogas (anti-hipertensivos, por exemplo) atuam
sobre cada tipo (bloqueadores de receptores alfa ou beta) e subtipo (ago-
nista de receptores alfa 2) de receptores e quais efeitos clínicos (redução
da pressão arterial) serão gerados após cada interação.
Ao término desta unidade, foi possível entender todas as etapas da
farmacocinética e da farmacodinâmica. Ou seja, agora sim você sabe o
que, de fato, é a farmacologia. Como isso é importante! Em nosso dia a dia,
serve de alerta para tomarmos cuidado com os diversos tipos de medica-
mentos tomados ao mesmo tempo (automedicação), pois pode ocorrer
uma interação entre eles. Vimos, no início desta unidade, um exemplo a
respeito dos possíveis efeitos de um anestésico em experimentação em
animal. Agora, com todos os conceitos da farmacodinâmica conseguimos
entender melhor os caminhos pelos quais os medicamentos passam em
nosso organismo e seus respectivos efeitos. No âmbito profissional, mais
especificamente, na área da podologia, podemos indicar medicamentos
que melhorem o quadro de dor do paciente e, assim, colaborarmos no
desenvolvimento de um melhor foco de terapia a ser utilizada.

62
Considerando a interação das drogas, monte um mapa mental da interação de drogas
com um receptor e os sítios possíveis de interação.

MAPA MENTAL

63
 1. Um dos exemplos mais conhecidos de fármacos com ação inespecífica são os antiácidos. Seu
mecanismo de ação ocorre por meio de uma reação de neutralização (aumento do ph estomacal).
Em se tratando das características da ação inespecífica dos fármacos, explique por que esta frase
está incorreta: A ação Inespecífica dos fármacos necessita de uma ligação com os receptores.

2. Sabe-se que, de modo geral, os fármacos antagonistas reduzem a capacidade de resposta na

presença de outro fármaco. Explique quando ocorre o antagonismo funcional.

3. Sabe-se que, de modo geral, os fármacos antagonistas reduzem a capacidade de resposta na

presença de outro fármaco. Explique quando ocorre antagonismo fisiológico?
AGORA É COM VOCÊ

4. A farmacologia estuda a interação dos medicamentos com nosso sistema biológico. Além disso,
a farmacologia pode ser dividida em farmacocinética e em farmacodinâmica. Nós já estudamos
ambas, sendo assim, em suas palavras, o que é Farmacodinâmica?

5. Considerando que a estrutura química de um fármaco é importante para sua interação com os
receptores farmacológicos, a frase “Necessita de uma ligação com os receptores” está relacionada
a qual tipo de ação dos fármacos?

64
1. A frase está incorreta, pois, considerando que a estrutura química de um fármaco é importante para
interação dele com os receptores farmacológicos, a ação inespecífica destas drogas decorreria de outras
interações do fármaco que não a ligação com os receptores.

2. O antagonismo funcional ocorre quando dois agonistas atuam sobre o mesmo sistema enzimático, mas em
sentidos opostos, no desencadeamento de determinada resposta celular. Embora as duas drogas sejam
agonistas, uma pode funcionar como agonista pleno e a outro como agonista inverso.

3. O antagonismo é fisiológico quando os agonistas acionam receptores que produzem efeitos opostos em
um mesmo sistema.

CONFIRA SUAS RESPOSTAS

4. A farmacodinâmica é a área da farmacologia que estuda os mecanismos de ação das drogas e os seus
efeitos bioquímicos, fisiológicos ou farmacológicos das drogas.

5. A frase está relacionada à ação específica dos fármacos. Considerando que a estrutura química de um
fármaco é importante para interação dele com os receptores farmacológicos, a ação inespecífica dessas
drogas decorreria de outras interações do fármaco que não a ligação com os receptores.

65
 BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos 3. ed.
Porto Alegre: Artes Médicas, 2015.

BRUNTON, L. L.; CHABNER, B. A.; KNOLLMANN, B. C. As Bases Farmacológicas da Terapêutica de

Goodman & Gilman. 12. ed. Rio de Janeiro: McGraw Hill Brasil, 2012.

CLARK, A. J. The reaction between acetyl choline and muscle cells. Journal of Physiology, v. 61, n. 4, p.
530-546, ago./1926. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1514867/. Acesso
em: 31 out. 2020.

DONALD, K. B., JAMES C. G. Pharmacodynamics: Molecular Mechanisms of Drug Action. Goodman

Gilmans, The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12. ed. New York: McGraw-Hill, 2012.

GOODMAN, L. S.; GILMAN, A. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. ed. Rio de Janeiro: Mc-
Graw-Hill, 2006.

HUGHES, G. Friendly pharmacokinetics: a simple introduction. Nurse Prescribing, United Kingdom, v.

14, n. 1, p. 34-43, 2016.

KATZUNG, B. G.; MASTERS, S. B.; TREVOR, A. J. Farmacologia Básica e Clínica. 12. ed. Porto Alegre:
McGraw-Hill, 2014.

RANG, H. P. Rang & Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007.

ROSA, E. M.; KENAKIN, T. P. As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman & Gilman. 11. ed.
Rio de Janeiro: McGraw Hill Brasil, 2011.
REFERÊNCIAS

TOZER, T. M.; ROWLAND, M. Introdução a farmacocinética e farmacodinâmica: as bases quantitativas

da terapia farmacológica. Porto Alegre: Artmed, 2009.

URSO, R.; BLARDI, G.; GIORGI, G. A short introduction to pharmacokinetics. European review for
medical and pharmacological sciences, Roma, v. 6, n. 2, p. 33-44, 2002. 42.

66
67
MEU ESPAÇO
 MEU ESPAÇO

68
3
Princípios da
Inflamação e
Farmacologia
da Inflamação
Ma. Gabriela de Castro Prado

OPORTUNIDADES
DE
APRENDIZAGEM
Não é impossível abordamos a farmacologia da inflamação sem antes co-
nhecermos os fatores e as células responsáveis pela ativação da inflamação.
Para tanto, neste capítulo conheceremos o sistema imunológico, o grande
responsável pela ativação do processo inflamatório. Após adquirirmos esse
conhecimento acerca da ativação das etapas da inflamação, nós estuda-
remos quais fármacos atuam no controle, na inibição da inflamação bem
como seus mecanismos de ação.
 UNICESUMAR
Não é impossível abordamos a farmacologia da infla-
mação sem antes conhecermos os fatores e as células
responsáveis pela ativação da inflamação. Para tanto,
neste capítulo conheceremos o sistema imunológico,
o grande responsável pela ativação do processo infla-
matório. Após adquirirmos esse conhecimento acerca
da ativação das etapas da inflamação, nós estudare-
mos quais fármacos atuam no controle, na inibição
da inflamação bem como seus mecanismos de ação.
Quando crianças, nós nos machucávamos muito
em nosso dia a dia. Apesar disso, nos dias seguin-
tes, já se era possível observar o início da formação
de uma pele nova. Você, em sua infância, ao brincar
com seus amigos da escola, já sofreu algum tipo de
lesão, formando aquela casquinha? Você sabe como
isso acontece? Sabe o porquê dessa casquinha?
Essa casquinha é resultado do processo de cica-
trização e tem a função de promover a proteção do
local lesionado de microorganismos. Dessa forma,
dependendo do grau da lesão, a regeneração pode
levar até algumas semanas para ser concluída. Quando
o tecido da pele é rompido, devido à lesão, é comum
a presença de sangramento. Sabemos que um dos
componentes do sangue são as plaquetas, que ini-
ciam o processo de cicatrização ao se depositarem às
margens do machucado. Em seguida, ocorre o acú-
mulo de fibrinas, que, juntamente com as plaquetas,
DIÁRIO DE BORDO
70
são responsáveis por estancar o sangramento, origi-
nando a casquinha.
Enquanto ocorre a formação da casquinha, o
tecido lesionado é invadido por outro componente do
sangue (leucócitos), responsável por destruir as impu-
rezas presentes no machucado. Dessa forma, ocorre
aumento do fluxo sanguíneo, promovendo calor e
dor, ou seja, dá-se início ao processo inflamatório.
Posteriormente, os fibroblastos (células ricas em colá-
geno) terminam o processo de cicatrização.
Agora que você já sabe como funciona o processo
de formação da famosa casquinha, peço a você, estu-
dante, que faça uma pesquisa sobre os tipos de lesões
mais comuns e suas causas. Faça um comparativo entre
essas lesões, apontando suas semelhanças e suas dife-
renças. Busque, ainda, relatos de como foi o processo de
cicatrização dessas lesões, incluindo o quesito tempo,
as intervenções medicamentosas ou não e, até mesmo,
a localização dessas lesões no corpo.
Nosso corpo está empenhado em nos proteger,
até mesmo, das lesões irrisórias. Por isso, é muito inte-
ressante conhecermos os pequenos processos que
ocorrem até em uma simples casquinha. Agora que
você tem uma pequena noção do que o nosso sistema
imunológico é capaz de fazer, pense: Será que o sis-
tema imunológico de todas as pessoas reage da mesma
forma para o processo de formação dessa casquinha?
 UNIDADE 3

Iniciamos esta unidade falando sobre a importância do sistema imunológico e exemplificamos um pequeno
processo de cicatrização que envolvia a participação da resposta imunológica, de modo geral. Agora, conhe-
ceremos todas as respostas imunológicas e as células que compõem tal sistema.
O sistema imunológico é formado pela resposta imune inata (natural) e a resposta imune adaptativa
(efetora). Ambas as respostas são constituídas por uma gama de células e moléculas (linfócitos, células apre-
sentadoras de antígenos (APCs), produção de anticorpos etc.), responsáveis por reconhecerem e eliminarem
estruturas nocivas ao nosso organismo (ABBAS, 2003). Considerando o papel do sistema imunológico, é
correto afirmar que a ausência da resposta imune ou sua ativação de forma inadequada (doenças autoimu-
nes) promoverá efeitos nocivos ao organismo, desencadeando reações inflamatórios e dano orgânico, em
maior ou menor intensidade (ABBAS, 2003).
A resposta imune adaptativa é dependente da ativação de linfócitos (T e B) (Quadro 1), sendo respon-
sável por combater maior variedade de agentes nocivos ao organismo. Dessa forma, apresenta especificidade
e diversidade de reconhecimento, memória, especialização de resposta, autolimitação e tolerância a com-
ponentes do próprio organismo (DELVES; ROITT, 2000; CRUVINEL et al., 2010).

Componente Imunidade Inata Imunidade Adquirida

Fagócitos
(células dendríticas,
Linfócitos T, Be NK/T
macrófagos e neutrófilos)
Células Células dendríticas
Células Natural Killer (NK)
ou apresentadores de
antígenos (APCs)
Mastócitos, basófilos
e eosinófilos

Complemento
Anticorpos
Proteínas de fase aguda
Moléculas solúveis Citocinas
Citocínas
Quimiocinas
Quimiocinas

Quadro 1- Células e moléculas que compõem o sistema imunológico / Fonte: adaptado de Cruvinel et al. (2010).

71
UNICESUMAR

Embora as principais células envolvidas na resposta imune adquirida sejam os linfócitos, as células apre-
sentadoras de antígenos (APCs) são as responsáveis por promover a ativação dos linfócitos em associação
às moléculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC - Major Histocompatibility Complex)
para os linfócitos T (LT) (DELVES; ROITT, 2000; CRUVINEL et al., 2010).

Figura 1 - Origem das diversas linhagens de células do Sistema Imunológico / Fonte: Abbas (2003).

A Figura 1 ilustra a gama de células responsáveis pela composição do sistema imunológico, por meio do
processo de diferenciação das células-tronco, em diferentes linhagens celulares para composição do sis-
tema imunológico.
A resposta imune inata é considerada a primeira linha de defesa de nosso organismo (barreiras físicas,
químicas e biológicas), (ABBAS, 2003). Assim, apresenta, como principal característica, rápida resposta

72
 UNIDADE 3

à agressão, independentemente de estímulo prévio (Figura 2) (DELVES; ROITT, 2000; CRUVINEL et al.,
2010). Porém, diferentemente da resposta imune adaptativa - que apresenta um reconhecimento mais espe-
cífico e com maior variabilidade a agentes infecciosos - a resposta imune inata apresenta uma capacidade
de resposta a um número menor de agentes infecciosos.

Sistema Imunológico

Sistema imunológico Sistema imunológico

HUMORAL CELULAR

Anticorpos Linfócitos

Eliminam agentes infecciosos (antígenos)

Promovem memória imonológica
Fagócitos

Figura 2 - Esquema do Sistema Imunológico / Fonte: a autora.

As células responsáveis por compor a resposta imune inata, estão, normalmente, circulantes no sistema
circulatório e linfa. Assim, as principais células que participam/compõem da resposta inata são os neutró-
filos, macrófagos, células dendríticas e células natural killer (NK) (DELVES; ROITT, 2000; CRUVINEL et
al., 2010). Além disso, a fagocitose, liberação de mediadores inflamatórios, ativação de proteínas do sis-
tema complemento, bem como síntese de proteínas de fase aguda, citocinas e quimiocinas são os principais
mecanismos na imunidade inata (DELVES; ROITT, 2000; CRUVINEL et al., 2010).
As células dendríticas são responsáveis pela captura e pela apresentação dos agentes infecciosos (antí-
genos) aos linfócitos, estando presentes em tecidos periféricos (pele, fígado, intestino), conforme se vê na
Figura 3. É nas regiões periféricas que ocorrem a captura de antígenos e a ativação das células dendríticas.
Esta última migra para região dos linfonodos mais próximos (regionais) e promove tanto o processamento
como a apresentação de antígenos aos linfócitos T (BANCHEREAU et al., 2000, GERMAIN, 1994).

Figura 3 - Célula dendrítica

73
UNICESUMAR

A ativação das células dendríticas dá-se por meio de elementos da resposta inata e por meio da
sensibilização de linfócitos T (resposta imune adaptativa). Dessa forma, as células dendríticas são
consideradas pontes entre a resposta imune inata e resposta imune adaptativa (BANCHEREAU
et al., 2000, GERMAIN, 1994)
Os neutrófilos, leucócitos mais numerosos na circulação periférica, são ativados por diversos
estímulos, como produtos bacterianos, proteínas do complemento (C5a), imunocomplexos (IC),
quimiocinas e citocinas. Além disso, são as primeiras células a migrarem dos vasos para os teci-
dos lesionados (atraídos por citocinas; IL- 8) (BRINKMANN et al., 2004; CRUVINEL et al., 2010).
Os neutrófilos apresentam importante papel no processo inicial das reações inflamatórias,
sensibilização a agentes quimiotáticos (produtos de clivagem de frações do complemento) e no
processo inicial da liberação de substâncias por mastócitos e basófilos. Além disso, na presença do
antígeno, os neutrófilos o englobam por um processo chamado fagocitose. Veja a figura a seguir.

Figura 4 - Fagocitose promovida por neutrófilos e macrófagos / Fonte: Wikimedia Commons (2006).

Os macrófagos são fagócitos eficientes, com capacidade de englobar patógenos e restos celulares (veja na
Figura 5). Além disso, por apresentarem tempo de vida elevado (meses ou até anos), os macrófagos são
considerados verdadeiras sentinelas. Em se tratando do processo inflamatório, os macrófagos atuam como
células apresentadoras de antígeno (APCs). Tal propriedade, confere aos macrófagos capacidade de poten-
cializar a ativação de linfócitos (T e B), por meio da expressão de moléculas co - estimuladoras, além de
promover a liberação de citocinas pró-inflamatórias como IL-1, IL-6, IL-12, fator de necrose tumoral-α
(TNF-α) e quimiocinas (ABBAS, 2003; MOSSER; EDWARDS, 2008).
As células Natural Killer (NK), originadas na medula óssea, são uma importante linha de defesa ines-
pecífica com capacidade de reconhecer e lisar antígenos e células tumorais (CZERWENKA; LANIER, 2001;
YOKOYAMA; KIM; FRENCH, 2004; CRUVINEL et al., 2010). Além disso, as NK promovem o recruta-
mento de neutrófilos e macrófagos, ativam células dendríticas (DCs) e linfócitos T e B.
A expansão e a ativação das NKs são estimuladas pela IL-15, produzida por macrófagos, e pela IL-12,
indutor potente da produção de IFN-γ e ação citolítica. Uma vez ativadas, as NKs lisam as células infec-
tadas e tumorais, promovendo a secreção de citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-2 e, principalmente,
IFN-γ) (CZERWENKA; LANIER, 2001; YOKOYAMA; KIM; FRENCH, 2004; CRUVINEL et al., 2010).
A destruição das células-alvos, por meio das células NK pode ocorrer de duas formas distintas, por
meio da apoptose e pela estimulação por macrófagos, entenda:

74
 UNIDADE 3

Apoptose: os grânulos são liberados ao redor da célula-alvo. A proteína perforina, presente nos grânu-
los, facilita a entrada de outras proteínas (granzimas). As granzimas induzem a apoptose das células-alvos,
promovendo a eliminação de células com alterações e também de células com infectadas (Figura 5).

Figura 5 - Célula NK destruindo célula com alterações e célula infectada / Fonte: a autora.
Estimulação por macrófagos: as células NK são capazes de estimular a ativação de macrófagos.
Tal estimulação aumenta a capacidade de fagocitose dos macrófagos, promovendo a eliminação
do patógeno (Figura 6).

Figura 6 - Ativação de macrófagos mediado por células Nk / Fonte: a autora.

75
UNICESUMAR

As citocinas e quimiocinas compõem a resposta imune inata, portanto, são proteínas bastante presen-
tes no processo inflamatório. Devido à sua capacidade de ligação à receptores específicos, as citocinas e
quimiocinas podem se ligar a vários tipos de células. Dessa forma, as citocinas e quimiocinas são respon-
sáveis por atraírem as células ao local da lesão, sendo esse processo denominado quimiotaxia, (CYSTER,
1999; KUNKEL; BUTCHER, 2002; ABBAS, 2003). Por exemplo, ao se ligarem aos neutrófilos e monóci-
tos, as citocinas e quimiocinas aumentam a permeabilidade capilar e estimulam a migração dos leucócitos
ao local da injúria.

Figura 7 - Atividade das cioticnas e quimiocinas / Fonte: a autora.

Os mastócitos são células derivadas da medula óssea e, em geral, não se encontram na circula-
ção, porém são abundantes em áreas de contato com o meio ambiente (KITAMURA et al.,1987;
KITAMURA; KANAKURA; SONODA; ASALI et al., 1987; SOTER, 1993). Os mastócitos madu-
ros estão distribuídos junto aos vasos sanguíneos, aos nervos e sob o epitélio da pele e das mucosas
e desempenham importante papel nas reações inflamatórias agudas (KITAMURA et al., 1987a;
KITAMURA et al., 1987b; SOTER, 1993).
O exemplo clássico de seu envolvimento em processos inflamatórios são as reações alérgicas
em que os mastócitos, juntamente com seu equivalente circulante, o basófilo, em contato com
o alérgeno, desencadeia reação de hipersensibilidade do tipo I. Após o estímulo, ocorre degra-
nulação e liberação de mediadores pré-formados (vasoativas proteases, heparina, IL-4, TNF-α e
GM-CSF - Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor) e neoformados (fator ativador
de plaquetas (PAF), derivados do ácido araquidônico e uma série de citocinas) (ABBAS; 2003;
METCALFE, 2008). A liberação desses mediadores induz à migração de células inflamatórias
(neutrófilos e macrófagos), ao aumento da permeabilidade vascular, à secreção de muco, à moti-
lidade gastrintestinal e à broncoconstrição, os quais compõem os sinais e os sintomas de alergia e
anafilaxia (ABBAS, 2003; METCALFE, 2008).

76
 UNIDADE 3

Os basófilos são granulócitos derivados de progenitores na medula óssea, estando presen-

tes no sangue periférico. Embora não estejam, normalmente, presentes nos tecidos, os basófilos
(Figura 6) podem ser recrutados para sítios inflamatórios, em conjunto com eosinófilos (ABBAS,
2003; CRUVINEL et al.,2010).

Figura 8 - Basófilo

Já os eosinófilos são granulócitos eosinófilos, células importantes no combate a infecções, sendo sua ação
antiparasitária (helmintos) uma das mais potentes e eficazes do organismo. São, também, importantes nas
reações alérgicas e na asma (PARKIN; COHEN, 2001; ABBAS, 2003; HOGAN et al., 2008). Os eosinófi-
los estão presentes na corrente sanguínea, porém em pequenas quantidades, podendo ser encontrados em
maior número nas regiões de mucosas, como do trato gastrintestinal, respiratório e geniturinário (PARKIN;
COHEN, 2001; ABBAS, 2003; HOGAN et al., 2008). Os eosinófilos são recrutados para sítios de infecções
parasitárias e reações alérgicas por moléculas de adesão e quimiocinas (PARKIN; COHEN, 2001; ABBAS,
2003; HOGAN et al., 2008).
Outros mecanismos efetores que contribuem para o processo inflamatório incluem a produção de
uma variedade de citocinas, como IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 e TNF-α, e liberação de media-
dores lipídicos pró-inflamatórios, como os leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) e as prostaglandinas (PGE2).
Enzimas como a elastase e osfatores de crescimento como TGF-β, fator de crescimento derivado de plaque-
tas (PDGF) e fator de crescimento de vasos endoteliais (VEGF) contribuem para a remodelação tecidual
(PARKIN; COHEN, 2001; ABBAS, 2003; HOGAN et al., 2008).

77
UNICESUMAR

Basó los Liberam histamina e heparina em infeções

Eosinó los Produzem histaminas em infecções

Neutró los Fagocitam patógenos

FAGÓCITOS

Mastócitos Liberam histamina quando o tecido é lesado

Monócitos Diferenciam-se em macrófagos

Macrófagos Fagocitam patógenos e apresentam antígenos

Células endríticas Apresentam antígenos aos linfócitos T

Linfócito B Produzem Ac e diferenciam-se em plasmócito

LINFÓCITOS

Plamócito Secretam Ac

Célula Natural Killer Destrói células infectadas por vírus

Linfócito T Iniciam a RI (CD4), matam células infectadas (CD48)

Quadro 2 - Classificação e função dos diferentes tipos de fagócitos e linfócitos / Fonte: a autora.

Nós já conhecemos quais são os tipos de respostas imunológicas existentes bem como as células que com-
põem o sistema imunológico. Tais conceitos são muito importantes para esta nova etapa posto que, a partir
de agora, conheceremos os mecanismos pelos quais as células imunológicas atuam a fim de nos defender
dos agentes infecciosos. Os principais mecanismos utilizados pelas células que participam tanto da resposta
imune inata como da adaptativa estão presentes no Sistema Complemento (SC). O Sistema Complemento
(SC) é constituído por uma família de glicoproteínas plasmáticas, que são sintetizadas no fígado bem como
por macrófagos e por fibroblastos.
Denominam-se cascata os processos sequenciais de ativação e clivagem das diversas glicoproteínas
presentes no SC. Ao decorrer desses processos de clivagem proteolítica, ocorre a ativação/produção de
mediadores inflamatórios (ex.: C3a, C5a). Tais mediadores também sofrem sucessivos processos de cliva-
gens (ex.: C3a se cliva e forma o C3b). Somado a isso, tais mediadores alteram, também, a permeabilidade
vascular, contribuindo para a ativação e o desenvolvimento da resposta inflamatória. As diversas clivagens
sofridas pelos mediadores promovem a eliminação do agente infeccioso, por meio da formação de um com-
plexo de ataque à membrana (MAC) (BARRINGTON et al., 2001; ABBAS; 2003; CRUVINEL et al., 2010).
Existem três vias de ativação do SC: clássica, alternativa e das lectinas ligadoras de manose (MBL). E
como vimos brevemente, a ativação dessas vias contribui para a integração dos mecanismos efetores da
imunidade inata e adaptativa (BARRINGTON et al., 2001; ABBAS; 2003; CRUVINEL et al., 2010). É impor-
tante destacar que, na resposta imune inata, os patógenos, ao invadirem o nosso organismo, deparam-se
com substâncias solúveis da resposta imune inata, como as proteínas do SC, proteína C reativa e outras. Já
na imunidade adaptativa, o SC é ativado pela ligação de anticorpos pré-formados ao patógeno ou antígeno
(imunocomplexo) (BARRINGTON et al., 2001; ABBAS; 2003; CRUVINEL et al., 2010).

78
 UNIDADE 3

A via das lectinas tem início pelo reconhecimento de manose na superfície de microorganismos pela
MBL ligada às serinoproteases MASP1 e MASP2. A ativação dessas proteases resulta na quebra dos compo-
nentes C2 e C4 do SC em fragmentos menores (C2b e C4a) e fragmentos maiores (C2a e C4b). O complexo
C4bC2a constitui a C3 convertase da via clássica, que cliva C3 em C3a solúvel e C3b, que, por sua vez, se
liga à C4bC2a na superfície do micro-organismo. O complexo C4bC2aC3b, denominado C5 convertase,
cliva o componente C5, dando sequência a essa via, que culmina com a formação do MAC (BARRINGTON
et al., 2001; ABBAS, 2003; CRUVINEL et al., 2010).
A via clássica semelhante à via das lectinas inicia-se pela ligação do componente C1q a duas moléculas
de IgG ou a uma de IgM, complexadas ao antígeno-alvo (imunocomplexos). Esta ligação ativa as protea-
ses R (C1r) e S (C1s) associadas a C1q, que clivam os componentes C2 e C4, dando sequência à via (como
descrito, previamente). A via clássica está associada à resposta imune específica humoral, pois depende
da produção prévia de anticorpos específicos aderidos à superfície dos patógenos (BARRINGTON et al.,
2001; ABBAS; 2003; CRUVINEL et al., 2010).
A via alternativa inicia-se pela quebra espontânea do componente C3 em fragmentos C3a e C3b. Tal
clivagem permite a ligação de C3b à superfície dos microorganismos invasores. Não havendo ligação do
componente C3b, a ligação é, rapidamente hidrolisada, e o fragmento inativado. A ligação de C3b per-
mite a ligação ao Fator B, que, posteriormente, é clivado nos fragmentos Ba e Bb pelo Fator D. O complexo
C3bBb (C3 convertase da via alternativa) cliva mais moléculas C3 e permanece ligado na superfície. Tal
complexo é estabilizado pela properdina (fator P), amplificando a quebra de C3. C3bBb cliva o componente
C3, gerando C3bBbC3b, uma protease capaz de clivar C5, última etapa da via alternativa (BARRINGTON
et al., 2001; ABBAS; 2003; CRUVINEL et al., 2010).
As vias das lectinas, clássica e alternativa, têm em comum a formação de C5 convertase, que promove a
clivagem do componente C5 e gera os fragmentos C5a e C5b. A ligação do C5b à superfície do patógeno dá
início à formação do complexo de ataque à membrana pela ligação sucessiva dos componentes C6 e C7 na bica-
mada lipídica da membrana celular. O complexo C5b,6,7 permite a ligação do componente C8 e, finalmente,
há polimerização do C9 atravessando a bicamada lipídica e promovendo lise osmótica do agente infeccioso.
Os fragmentos menores, liberados durante a ativação da cascata, têm efeitos biológicos importan-
tes. C2a e C4a estão relacionados a mudanças na permeabilidade vascular, Bb está relacionado à ativação
dos macrófagos, C3a, C4a e C5a induzem à ativação de mastócitos e neutrófilos, enquanto C5a estimula
a motilidade e a adesão dos neutrófilos ao foco inflamatório. Os fragmentos C3b e C4b funcionam como
opsoninas, intensificando o processo de fagocitose pela interação com o receptor de complemento CR1,
presente na superfície dos fagócitos. A interação CR1-C3b promove, também, a depuração dos imunocom-
plexos, que são transportados pelas hemácias e removidos por fagócitos no fígado e baço (BARRINGTON
et al., 2001; ABBAS; 2003; CRUVINEL et al., 2010).
A regulação da ativação do SC depende tanto das proteínas solúveis circulantes como das proteínas
acopladas à membrana celular. Além disso, o mecanismo espécie-específico, do sistema complemento,
garante o não comprometimento de células do próprio organismo e impede a deposição dos complexos
gerados sobre as células autólogas (BARRINGTON et al., 2001; ABBAS; 2003; CRUVINEL et al., 2010).

79
UNICESUMAR

Acredito que, agora, você já consegue entender

melhor a magnitude do nosso sistema imunológico
bem como sua complexibilidade. Você imagi-
nava que todos estes processos aconteciam bem
debaixo do seu nariz? Pois bem, agora sim, pode-
mos seguir com nosso estudo e darmos início ao
processo inflamatório. Para tanto, é importante
sabermos o que, de fato, é a inflamação, uma res-
posta fisiológica do organismo desencadeada por
uma lesão tecidual ou infecção. Dessa forma, a res-
posta imune, ante ao processo inflamatório, ocorre
por meio da resposta imune inata, dos mediadores
moleculares e dos vasos sanguíneos (ABBAS, 2003;
MEDZHITOV, 2008).

Tendo como objetivo a eliminação do processo inflamatório, ou seja, a eliminação do agente causador
da lesão, é necessário coordenar as reações do sistema imune inato, eliminar as células e os tecidos danifi-
cados, dando início ao processo de reparação tecidual e à restauração da função do mesmo, (ABBAS, 2003).
No local da reação ao antígeno, as células dos capilares sanguíneos próximos perdem a adesão entre si pela
ação das citocinas. Tal perda possibilita a passagem de células do sangue pelos pequenos espaços existen-
tes. As duas substâncias liberadas (citocinas e quimiocinas) iniciam o processo de inflamação mediante a
ativação e a migração de neutrófilos e monócitos (ABBAS, 2003).
A resposta inflamatória é a primeira defesa do organismo ante uma lesão tecidual. Tal resposta
envolve componentes vasculares, celulares e uma diversidade de substâncias solúveis (ABBAS, 2003). Além
disso, é no processo inflamatório que ocorre os primeiros sinais clínicos de lesão, como o calor, rubor, edema
dor e possível perda da função tecidual. É importante destacar que, por ser a primeira linha de defesa, o
processo inflamatório tem como função eliminar o fator responsável pela indução da inflamação (ABBAS,
2003; FUJIWARA; KOBAYASHI, 2005; MEDZHITOV, 2008; CRUVINEL et al. 2010).
Já vimos, anteriormente, que a inflamação ativa participa de vários sistemas bioquímicos, como cascata
do SC e da coagulação, os quais auxiliam no estabelecimento, na evolução e na resolução do processo. Assim,
o sucesso na remoção do estímulo desencadeador levará ao término da resposta aguda e ao reparo tecidual
completo (ABBAS, 2003; FUJIWARA; KOBAYASHI, 2005; MEDZHITOV, 2008; CRUVINEL et al. 2010).
A resposta inflamatória aguda tem início após uma lesão, e sua evolução, a partir de uma fase vascular,
é iniciada pelas células residentes no tecido, imediatamente, após o dano. Em condições basais, apenas uma
fração dos capilares, que compõem a rede tecidual, está aberta (ABBAS, 2003; FUJIWARA; KOBAYASHI,
2005; MEDZHITOV, 2008; CRUVINEL et al. 2010).

80
 UNIDADE 3

Após uma lesão, ocorre vasodilatação local e o aumento da permeabilidade capilar, mediada por ami-
nas vasoativas, histamina e serotonina - liberadas por mastócitos e monócitos - minutos após a agressão.
Em seguida, ocorre a formação do transudato (eletrólitos e pouca quantidade de proteína) - líquidos que
passam para o espaço extracelular dos tecidos por meio de uma membrana – e, posteriormente, o exsu-
dato (maior quantidade de proteínas) - líquidos e células eliminados vagarosamente dos vasos sanguíneos
(ABBAS, 2003; FUJIWARA; KOBAYASHI, 2005; MEDZHITOV, 2008; CRUVINEL et al. 2010).
A saída de proteínas para o espaço extravascular é acompanhada pela saída de água e marginalização
dos leucócitos, os quais passam a circular junto ao endotélio (ABBAS, 2003; FUJIWARA; KOBAYASHI,
2005; MEDZHITOV, 2008; CRUVINEL et al. 2010). Além da saída de proteínas para o espaço extravascular,
ocorre o extravasamento e a ativação de macrófagos residentes no tecido lesado (liberam citocinas inflama-
tórias, como IL-1, TNF-α e quimiocinas), componentes do SC, do sistema gerador de cininas e do sistema da
coagulação (ABBAS, 2003; FUJIWARA; KOBAYASHI, 2005; MEDZHITOV, 2008; CRUVINEL et al. 2010).
O endotélio local ativado promove a aderência dos leucócitos e sua respectiva migração para os tecidos
(diapedese), sendo direcionado pela presença de um gradiente de substâncias quimiotáticas no sítio infla-
matório. Uma vez no tecido, as células buscam fagocitar o patógeno, permitindo o reparo da lesão (ABBAS,
2003; FUJIWARA; KOBAYASHI, 2005; MEDZHITOV, 2008; CRUVINEL et al. 2010).
Na inflamação aguda, predominam elementos da resposta imune inata, destacando-se os neutrófilos
e macrófagos. Todavia a permanência do agente lesivo leva à cronificação do processo, havendo conco-
mitância de destruição e reparo tecidual (ABBAS, 2003; FUJIWARA; KOBAYASHI, 2005; MEDZHITOV,
2008; CRUVINEL et al. 2010). Na inflamação crônica, o tecido apresenta um infiltrado de células mono-
nucleares (monócitos, macrófagos e linfócitos), sinais de angiogênese e fibrose (ABBAS, 2003; FUJIWARA;
KOBAYASHI, 2005; MEDZHITOV, 2008; CRUVINEL et al. 2010).

O filme Milagres do Paraíso (2016) retrata a história de uma típica

família (pai, mãe e três filhas) que moram no interior. Essa família des-
cobre que uma de suas filhas (Anna) está com uma doença inflamatória
intestinal. A partir desse momento, o casal, juntamente com o resto da
família, precisa lidar com o diagnóstico ruim e com a fé abalada. Esse
filme é muito interessante, pois, além de ser baseado em fatos reais,
mostra o desafio de mantermos a esperança em situações adversas.
Além disso, o filme reforça o que vimos nesta unidade: os sintomas do processo inflamatório
e, neste caso, a busca do tratamento ideal.

81
UNICESUMAR

Em condições normais de fluxo sanguíneo, as células circulam no centro do vaso, onde a resistência é
menor e a velocidade do fluxo é maior (CARLOS; HARLAN, 1994; ABBAS, 2003; CRUVINEL et al., 2010).
Porém, no caso de uma vasodilatação, ocorre diminuição do fluxo sanguíneo e colisão das células circulan-
tes com as células endoteliais ativadas (expressam moléculas de superfície capazes de se ligar aos leucócitos)
(CARLOS; HARLAN, 1994; ABBAS, 2003; CRUVINEL et al., 2010).
A ativação endotelial ocorre devido à presença de subprodutos de microorganismos, citocinas (IL-1, TNF-
α), componentes ativados do SC, fatores da coagulação, histamina e leucotrieno B4 (CARLOS; HARLAN, 1994;
ABBAS, 2003; CRUVINEL et al., 2010). As células endoteliais, quando ativadas, expressam altos níveis de
moléculas de adesão da família das selectinas, molécula 1 de adesão intercelular (ICAM-1) e molécula 1 de
adesão da célula vascular (VCAM-1) (CARLOS; HARLAN, 1994; ABBAS, 2003; CRUVINEL et al., 2010).
As selectinas são glicoproteínas presentes em leucócitos (L-selectina), endotélio (E-selectina e
P-selectina) e plaquetas (P-selectina), sendo responsáveis pela adesão de baixa afinidade entre leucócitos
e endotélio. Apesar da baixa afinidade, esta interação é suficiente para atrair os leucócitos para a periferia
e promover contato com o endotélio (CARLOS; HARLAN, 1994; ABBAS, 2003; CRUVINEL et al., 2010).
Tomando como exemplo um neutrófilo, seu primeiro contato com o endotélio ativado ocorre por meio
interação das selectinas P e E, no endotélio à mucina, presente na sua superfície.
Ao mesmo tempo, a selectina L liga-se ao conjunto de mucinas na superfície do endotélio. Tais liga-
ções (dissociações rápidas) induzem o rolamento dos neutrófilos na parede dos vasos, levados pelo fluxo
sanguíneo, sendo expostos aos fatores quimiotáticos (fragmentos de fibrina, colágeno, fatores solúveis pla-
quetários, mediadores dos mastócitos, sistema complemento - C5a, C3a e C4a, quimiocinas - secretadas
por diferentes tipos celulares) (CARLOS; HARLAN, 1994; ABBAS, 2003; CRUVINEL et al., 2010). As qui-
miocinas promovem alterações na superfície dos leucócitos (integrinas) e, consequentemente, imobilizam
e promovem a aderência dos neutrófilo à parede do vaso.
A migração das células aderidas para o tecido adjacente é direcionada pelo aumento dos
produtos quimiotáticos (CARLOS; HARLAN, 1994; ABBAS, 2003; CRUVINEL et al., 2010).
O extravasamento e a migração leucocitária
são dependentes de quimiocinas como IL-8
(liberada por macrófagos ativados (atraem
neutrófilos, que são estimulados a penetrar no
tecido inflamado) e MCP-1 (recruta monóci-
tos, células T, células NK e células dendríticas,
mais tardiamente) (CARLOS; HARLAN, 1994;
ABBAS, 2003; CRUVINEL et al., 2010).
Encerramos todo o sistema imunológico
e já entendemos os mecanismos e o porquê
de ocorrer a inflamação. Agora é o momento
de aplicarmos todo este conhecimento para
o ramo da farmacologia. Para tanto, conhe-
ceremos os mediadores solúveis que estão
presentes na inflamação e o mecanismo de
ação dos medicamentos utilizados.

82
 UNIDADE 3

Os mediadores da resposta inflamatória são variados e derivam de precursores plasmáticos

e celulares, podendo ser classificados de acordo com suas propriedades bioquímicas em: aminas
vasoativas, peptídeos vasoativos, produtos de clivagem do Sistema de Nervoso Central, mediado-
res lipídicos, citocinas, quimiocinas e enzimas proteolíticas (HOFSTRA et al., 2003).
A histamina (β-amioetilimidazol) é o principal mediador da inflamação e anafilaxia, além de
apresentar semelhança à acetilcolina (ACh) e, também, possui importante papel na neurotrans-
missão (Quadro 3) (HOFSTRA et al., 2003).

Manifestações
Tecidos Efeito de Histemia Clínicas/Subtipo
de Receptor
Sintomas semelhantes
Pulmões Bronquiconstrição
ao de asma / H1
Dilatação da vênulas
pós-capilares

Música liso vascular Dilatação das arteríolas Eritema / H1

terminais

Venoconstrição
Contração e separação Edema, resposta de pápula /
Endotélio vascular
das células endoteliais H1
Sensibilização das terminações
Nervos periféricos Prurido, dor / H1
nervosas aferentes
Pequeno aumento em
Coração frequência e Insignificante / H2
contrabilidade cardíaca
Aumento da secreção Doença ulcerosa péptica,
Estômago
de ácido gástrico pirose / H2
Ritmos circadianos,
Sistema nervoso central Neurotransmissor
estado de vigília / H3
Quadro 3 - Principais Ações Fisiológicas da Histamina / Fonte: a autora.

Os efeitos da histamina são mediados pela sua ligação com quatro subtipos de receptores: receptor de hista-
mina 1, 2, 3 e 4 (HR1, HR2, HR3 e HR4) (HOFSTRA et al., 2003). Todos esses receptores pertencem à família
dos receptores acoplados à proteína G (G protein-coupled receptors - GPCRs), (JUTEL; BLASER; AKDIS,
2005; CRIADO et al., 2010). O receptor H1 (HR1) é codificado no cromossomo humano 3, sendo o respon-
sável por desencadear diversos dos sintomas causados em doenças alérgicas, tais como o prurido, a rinorreia,
o broncoespasmo, a contração da musculatura lisa intestinal e o aumento da permeabilidade dos capila-
res venosos (LEURS; CHURCH; TAGLIALATELA, 2002; MAINTZ; NOVAK, 2007; CRIADO et al., 2010).
A ativação do HR1 estimula as vias sinalizadoras do fosfolípide inositol, culminando na formação do
inositol-1,4,5-trifosfato (InsP3) e do diacilglicerol (DAG), os quais promovem aumento do cálcio intracelular
(HILL et al., 1997; CRIADO et al., 2010). Além disso, o HR1, quando estimulado, pode ativar outras vias de

83
UNICESUMAR

sinalização intracelular, tais como a via da fosfolipase D e a da fosfolipase (verifique o Quadro 3). HR1 tam-
bém pode promover a ativação do fator de transcrição nuclear NFκB, estando ambos envolvidos nas doenças
alérgicas (HILL et al., 1997; CRIADO et al., 2010). O receptor H2 aumenta a secreção de ácido gástrico e
promove relaxamento da musculatura lisa. O receptor H3 está envolvido no feedback negativo da síntese de
histamina e o receptor H4 medeia quimiotaxia de mastócitos (Quadro 4) (JUTEL; BLASER; AKDIS, 2005).

Sinais
Receptor de Expressão em
intracelulares Proteínas G
histamina células/tecidos
de ativação
Células neurais, músculo liso vascular Principal sinalizador:
e vias aéreas, endotélio, hepatócitos, aumento do Ca2+.
HR1 Gq/11
células epiteliais, neutrófilos, eosinófilos, Outros: PhLD, PhLD,
dendrócitos, monócitos, LT e LB. GMPc, PhLA, NFkB.
Principal sinalizador:
Células neurais, músculo liso vascular aumento do AMPc.
e vias aéreas, endotélio, hepatócitos,
HR2 G±S
células epiteliais, neutrófilos, eosinófilos, Outros:
dendrócitos, monócitos, LT e LB. adenilciclase, c-Fos,
c-Jun, PKC, p70S6K.
Neurônios histaminérgicos, eosinófilos,
dendrócitos, monócitos, baixa
expressão nos tecidos periféricos. Inibe
a liberação e síntese da histamina. Principal sinalizador:
inibição do AMPc.
HR3 Principal sinalizador: inibição do AMPc. Gi/o
Outros: aumento do
Ca2+. MAP kinase.
Outros: aumento do Ca2+. MAP kinase.

Gi/o
Alta expressão na medula óssea e
células hematopoiéticas periféricas,
e os neutrófilos, dendrócitos, LT,
basófilos, mastócitos; baixa expressão Aumento de Ca2+.,
HR4 Gi/o
em tecidos periféricos, hepatócitos, inibição do AMPc.
baço, timo, pulmões, intestino, coração.
Estminula quimiotaxia de eosinófilos e
maastócitos.

Quadro 4 - Receptores de Histamina / Fonte: adaptado de Jutel et al. (2005).

A maioria dos antagonistas de RH1 têm ações farmacológicas e aplicações terapêuticas semelhantes. É
importante destacar que todos os antagonistas do RH1 são agonistas inversos (capítulo II), os quais redu-
zem a atividade constitutiva do receptor e competem com a histamina.

84
 UNIDADE 3

Considerando todos os efeitos/sintomas desencadeados por H1 e o papel de seus antago-

nistas, fica claro afirmar que:
Musculatura lisa: os antagonistas promovem a inibição dos efeitos vasoconstritores de H1.
Permeabilidade capilar: os antagonistas de H1 bloqueiam o aumento da permeabilidade
capilar e a formação de lesões urticadas e edemas.
Fonte: a autora

Os antagonistas H1 têm utilidade comprovada no tratamento de reações alérgicas agudas as quais se evi-
denciam pelos sintomas de rinite, urticária e conjuntivite. Todavia os efeitos de tais fármacos limitam-se
à supressão dos sintomas atribuíveis à liberação de histamina, depois da reação do antígeno com o anti-
corpo. Observe que 1 Anti-H1 de primeira geração ou clássico, 2 anti-H1 de segunda geração.

Alquilaminas Etanolaminas Etilenodiamins Fenotiazinas Piperazinas Piperidinas

Bromofeniramina1 Carbinoxamna1 Antazolina1 Prometazia1 Buclizina 1 Azatadina 1

Clorfeniramina 1 Clemastina 1 Pirilamina 1 Mequitazina1 Ciclizina1 Cipro-heptadina1

Dexclorfeniramina1 Dimenidrinato1 Tripelenamina1 Trimepazina1 Meclizina1 Cetotifeno1

Feniramina1 Doxilamina1 Oxatomida1 Loratadina2

Dimetindeno 1 Feniltoxamina1 Hidroxizina1 Desloratadina2

Tripolidina1 Cetirizina2 Bilastina2

Acrivastina1 Levocetirizina2 Ebastina2

Terfenadina2

Fexofenadina2

Levocabastina2

Mizolastina2

Rupatadina2

Quadro 5 - Classificação dos anti-histamínicos / Fonte: adaptado Criado et al. (2010).

Os anti-histamínicos H2 são utilizados, principalmente, para inibir a secreção ácida gástrica no tratamento
de distúrbios gastrointestinais. Embora tenham sido desenvolvidos antagonistas específicos dos receptores H3
e H4, nenhum foi aprovado para uso clínico. Com base nas funções dos receptores H3 no sistema nervoso
central, os antagonistas H3 têm utilidade potencial no tratamento do distúrbio do sono, Alzheimer, epilep-
sia, esquizofrenia. Considerando a localização dos receptores H4, seus antagonistas podem ser promissores
no tratamento de distúrbios inflamatórios (rinite alérgica, asma, artrite reumatoide) (HOFSTRA et al., 2003).
A bradicinina é um nonapeptídeo, e a calidina um decapeptídeo. Ambos peptídeos são clivados a
partir das α2- globulinas (clinogênios). A liberação de bradicinina e calidina ocorre por meio de proteases
serínicas específicas, sendo denominadas calicreínas (GOODMAN; GILMAN, 2012). Os receptores para
bradicinina B2 são constitutivos e medeiam o aumento do fluxo sanguíneo e da permeabilidade vascular,

85
UNICESUMAR

broncoconstrição e estimulação de receptores algésicos. Os receptores B1, pouco expressos na maioria dos
tecidos em condições normais, são, rapidamente, induzidos em condições patológicas por vários estímulos
pró-inflamatórios, como as citocinas IL-1, IFN-γ e TNF-α, (GOODMAN; GILMAN, 2012).
Outro grupo de moléculas importantes no processo inflamatório são os neuropeptídeos, substância P,
neurocinina A, VIP (vasoactive intestinal peptide), CGRP (calcitonin gene related peptide), somatostatina e
encefalinas. A substância P e o CGRP têm efeitos pró-inflamatórios e são responsáveis pela inflamação neu-
rogênica. A substância P e as neurocininas atuam nos receptores NK1, aumentando o fluxo sanguíneo e a
permeabilidade vascular, e em receptores NK2, induzindo broncoconstrição (GOODMAN; GILMAN, 2012).

Existem outras substâncias que também atuam como mediadores químicos inflamatórios.
Destacamos a histamina, a qual é responsável por aumentar a irrigação sanguínea, e as pros-
taglandinas, que atuam aumentando a permeabilidade vascular. Tanto a histamina como as
prostaglandinas são secretadas a partir de células que compõem o sistema imune ou pelas
células previamente lesionadas.
Fonte: a autora.

Os mediadores lipídicos derivados do ácido araquidônico são produzidos pela ativação de fosfolipases,
que clivam os fosfolipídios constituintes da membrana celular, gerando prostaglandinas, leucotrienos e
PAF (fator ativador de plaquetas). As prostaglandinas têm funções inflamatórias como febre, hiperalgesia
e vasodilatação, potencializando edema e contração ou relaxamento da musculatura lisa. Esses mediado-
res também atuam em processos fisiológicos, como na manutenção da integridade do epitélio das mucosas,
manutenção da função renal, reprodução (sobrevivência do feto, contração do útero durante o parto) pro-
liferação e morte celular (GOODMAN; GILMAN, 2012).

Mediadores Plasmáticos Fonte Função

Peptídeo vasoativo que causa vasodilatação,
Sistema
Bradicinina aumento da permeabilidade vascular e estímulo
calicreinacininas
das terminações dolorosas.
C3 e C5a estimula a liberação de histamina,
Sistema
C3 e C5 C3b atua como opsonina, e C5a tem ação
complemento
quimiotática para fagócitos.
Ativado pelo contato no tecido lesado, ativa os
Fator XII (Fator de Hageman) Fígado sistemas das calicreina-cininas, da coagulação e
o sistema fibrinolítico.
Sistema Enzima capaz de quebrar coágulos de fibrina C3
Plasmina
fibrinolêico do complemento e ativar o fator XII.
Promove a degradação fibrinogênio em fibrina
Sistema de e se liga a receptores que levam à produção de
Trombina
coagulação mediadores inflamatórios como a quimiocinas e
óxido nítrico.
Quadro 6 - Mediadores solúveis da inflamação derivados de precursores plasmáticos / Fonte: a autora.

86
 UNIDADE 3

Em presença de lesão na membrana celular, a qual é constituída, fundamentalmente, por fosfolípidos, a

enzima fosfolipase A2 (presente nos leucócitos e plaquetas) é ativada por citocinas pró-inflamatórias (IL-
1), (GOODMAN; GILMAN, 2012).

Mediadores
Tipo Principal Fonte Função
Celulares
Presente em grânulos
Mastóciros, basófilos, preformados Causa dilatação
Histamina Amina vasoativa
plaquetas. de arteríolas e aumento da
permeabilidade vascular.
Potente vasodilatador, relaxa
o músculo liso, reduz a
Macrófagos, células
Óxido nítrico Gás solúvel agregação plaquetária, tem
endoteliais.
ação antimicrobiana em altas
concentrações
Eicosanóides Promove a atição de leucócitos
derivado do ácido e adesão ao endotélio e sua
Leucotrieno B4 araquidônico Leucócitos migração induz à formação de
por ação das reativo espécies de oxigênio em
lipoxigenases. neutrófilos.
Eicosanoides,
derivado do ácido
Prostaglandinas araquidônico Mastócitos, basófilos Causa vasodilatação, febre e dor.
por ação das
cicloxigenases.
Ativam fibroblastos, promovem
adesão de leucócitos e
TNF-a e IL-1 Citocinas Macrófagos
quimiotaxia. Causam efeitos
sistêmicos (febre etc.).
Ação antiviral, imunorregular e
IFN-y Citocina Células T e NK antitumoral. É importante na
inflamação crônica.
Ativação de neutrófilos e
IL-B Quimiocina Macrófagos
quimiotaxia.

Quadro 7 - Mediadores Solúveis (Componentes Celulares) Presentes na Inflamação / Fonte: a autora.

A fosfolipase A2 é responsável por promover a degradação dos fosfolípideos, resultando na produção

de ácido araquidônico. Ao ser metabolizado, o ácido araquidônico dá origem aos leucotrienos - pela ação
da enzima lipooxigenase - além das prostaglandinas, prostaciclinas e os tromboxanos, pela ação da enzima
ciclooxigenase (Cox) (Figura 9) (GOODMAN; GILMAN, 2012; HILÁRIO; TERRERI; LEN, 2006).

87
UNICESUMAR

MEMBRANA CELULAR FOSFOLIPÍDICA

FOSFATASE A2 (enzima que quando

ativada por um estímulo lesivo libera
o ác. Araquidônico da membrana
celular para o citoplasma)
Estímulo externo ÁC. ARAQUIDÔNICO

CICLOOXIGENASE (COX-1 E C0X2): enzimas

que vão transformar o ác. Araquidônico nos
mediadores in amatórios

MEDIADORES INFLAMATÓRIOS
(ENDOPERÓXIDOS)

PROSTACICLINA TROMBOXANO

(Vasodilatação e inibição da agregação PROSTAGLANDINAS (Agregação plaquetária e vasoconstrição)

plaquetária)

(Sensibilidade exagerada à dor, febre, vasodilatação, inibição da agregação plaquetária,

inibição da secreção de ác. gástrico, aumento da secreção gástrica de muco)

Figura 9 - Ciclo do ácido araquidônico / Fonte: a autora.

Na produção das prostaglandinas, a partir do ácido araquidônico, a primeira enzima envolvida é a Cox,
responsável por converter (oxigenação) o ácido araquidônico em dois componentes instáveis: a prostaglan-
dina G2 e a prostaglandina H2. Estas prostaglandinas são, posteriormente, transformadas em prostaciclina,
tromboxano A2 e em prostaglandinas D2, E2 e F2a. A prostaglandina E2 é importante por sua ação pirogê-
nica e no aumento da sensibilidade à dor. O ácido araquidônico também leva à produção de leucotrienos,
via enzima lipooxigenase (veja Figuras 10 e 11) (HILÁRIO; TERRERI; LEN; 2006).

88
 UNIDADE 3

Fosfolipídios da membrana ÁC ARAQUIDÔNICO

celular Fosfolipases
LOX
COX
Lipoxigensases
Cilcoxigensases
Quimiotaxia 5HETE 5HPETEHPETE

PROSTACICLINA G2

LEUCOTRIENO B4 LEUCOTRIENO A4 PROSTACICLINA H2

Quimiotaxia
LEUCOTRIENO C4
Vasoconstrição
Broncoespasmo PROSTACICLINA
LEUCOTRIENO D4 TROMBOXANO
Aumento da permeabilidade PGI 2
Vasoconstrição
LEUCOTRIENO D4 Vasodilação Agregação plaquetária
Inibição da agregação plaquetária

PGD - 2 PGF - 2 PGF - 2a

Figura 10 - Metabolismo do ácido araquidônico / Fonte: a autora.

Agora que você já sabe quais são os principais mediadores lipídicos que participam no processo inflamató-
rio, podemos estudar a ação dos fármacos (anti-inflamatórios) no tratamento/diminuição da inflamação.
Os anti-inflamatórios, como o próprio nome sugere, são responsáveis por controlar, ou diminuir o
processo inflamatório. Já vimos que a inflamação pode ser desencadeada por lesões, agentes infecciosos.
Considerando sua classificação, os anti-inflamatórios estão divididos em dois grupos: a) anti-inflamató-
rios não esteroides b) anti-inflamatórios esteroides. Ambos os grupos inibem a síntese dos eicosanoides
(grupo de mediadores químicos inflamatórios) (GOODMAN; GILMAN, 2012).

Figura 11 - Apresentação de tipos de medicamentos: Cápsulas e comprimidos

89
UNICESUMAR

Vimos, até agora, que nosso sistema imunológico utiliza-se

de várias células e variados mecanismos para nos proteger
de infecções. Além disso, você também pode verificar que
a inflamação é um dos tipos de mecanismo que nossa res-
posta imune utiliza na tentativa de eliminar algum agente
infeccioso. Agora, fica mais fácil entendermos a ação e a
atuação dos anti-inflamatórios. E é esse o assunto do nosso
Podcast da Unidade 3: os anti-inflamatórios.
Para acessar, use seu leitor de QR Code.

Os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), basicamente,

atuam sobre as enzimas prostaglandinas sintetases, mais
conhecidas como ciclooxigenase-1 (Cox-1), com ampla dis-
tribuição tecidual, e sobre a ciclooxigenase-2 (Cox-2) cujo
gene, apesar de possuir distribuição tecidual semelhante, na
maioria dos casos, somente é expresso em condições pato-
lógicas (BALBINO, 2011; GOODMAN; GILMAN, 2012).
Embora pouco conhecida, a ciclooxigenase-3 (Cox-3) possui
uma distribuição mais restrita, quando comparada a Cox-1 e
Cox-2, porém é encontrada no tecido encefálico e cardíaco.
Até um passado próximo, acreditava-se que somente
a Cox-1 era detentora das funções fisiológicas e partici-
pante como mediador químico iniciador e mantenedor
do processo inflamatório (BALBINO, 2011; GOODMAN;
GILMAN, 2012). Todavia se descobriu que a Cox-2 tam-
bém está presente durante a inflamação. Dessa forma, a
ação de tais enzimas (Cox-1 e Cox-2) promoverá, conse-
quentemente, a geração de prostanoides (prostaglandinas,
prostaciclinas e tromboxanos). A seguir, caro(a) estudante,
você verá os conceitos de:
• Prostaglandinas: responsáveis por reações inflama-
tórias / anafiláticas.
• Prostaciclinas: presentes na etapa final da inflamação.
• Tromboxano: mediadores da vasoconstrição.

90
 UNIDADE 3

MEMBRANA CELULAR FOSFOLIPÍDICA

FOSFATASE A2 (enzima que quando

ativada por um estímulo lesivo libera
o ác. Araquidônico da membrana
celular para o citoplasma)
Estímulo externo ÁC. ARAQUIDÔNICO

CICLOOXIGENASE (COX-1 E C0X2): enzimas

AINE´S
que vão transformar o ác. Araquidônico nos
mediadores in amatórios

MEDIADORES INFLAMATÓRIOS
(ENDOPERÓXIDOS)

PROSTACICLINA TROMBOXANO

(Vasodilatação e inibição da agregação PROSTAGLANDINAS (Agregação plaquetária e vasoconstrição)

plaquetária)

(Sensibilidade exagerada à dor, febre, vasodilatação, inibição da agregação plaquetária,

inibição da secreção de ác. gástrico, aumento da secreção gástrica de muco)

Figura 12 - Mecanismo de Ação dos Anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) / Fonte: a autora.

É de suma importância compreendermos que tanto os efeitos terapêuticos e os adversos dos AINES são
mediados pela inibição da produção de prostaglandinas, por meio da inibição das COXs (GOODMAN;
GILMAN, 2012).
• Efeito anti-inflamatório: diminuição da produção de prostaglandinas derivadas da COX-2,
levando à diminuição da vasodilatação, edema e dor (GOODMAN; GILMAN, 2012; SANAR-
SAUDE, 2020).
• Efeito analgésico: diminuição da dor, por meio da diminuição da liberação de prostaglandinas,
responsáveis por sensibilizar os receptores da dor (PGE2 e PGI2) (GOODMAN; GILMAN,
2012; SANARSAUDE, 2020).
• Efeito antipirético: reduz a temperatura corporal, patologicamente, elevada, tendo como me-
canismo de ação a inibição da produção das prostaglandinas PGE2, produzida a partir de IL-1,
no hipotálamo, (GOODMAN; GILMAN, 2012; SANARSAUDE, 2020).

91
UNICESUMAR

Por ser composta por uma classe ampla, apresenta uma variedade de possíveis efeitos adversos (leve,
moderado e grave). Todavia alguns sintomas já são bastante conhecidos:
• Irritação gástrica: mediada pela inibição da Cox-1, responsável por inibir a síntese de prosta-
glandinas que atuam na produção de muco, atuando como protetores gástricos (GOODMAN;
GILMAN, 2012; SANARSAUDE, 2020).
• Fluxo renal comprometido: por inibir a PGE2 e PGI2 e, consequentemente, diminuir a va-
sodilatação (GOODMAN; GILMAN, 2012; SANARSAUDE, 2020).
• Tendência a prolongar o sangramento: por inibição da função plaquetária mediada pela
inibição da COX Plaquetária (GOODMAN; GILMAN, 2012; SANARSAUDE, 2020).

Os AINEs estão classificados como não seletivos, os quais inibem COX-1 e COX2, bem como se-
letivos para aqueles que inibem COX-2 (Quadro 8).

Não seletivos (COX-1 e 2) Seletivos (COX-2)

(tradicionais, convencionais) (CONIBEs)
Aspirina Rofecoxibe (Vioxx)
Acetaminofeno Valdecoxibe (Bextra)
Indometacina (Indocid) Parecoxibe
Ibuprofeno (Motrin, Dalsy) Celecoxibe (Celebra)
Naproxeno (Naprosin) Etoricoxibe (Arcoxia)
Sulindac (Clinoril) Lumiracoxibe (Prexige)
Diclofenaco (Voltaren)
Piroxicam (Feldene)
β-Piroxicam (Cicladol)
Meloxicam (Movatec)
Cetoprofeno (Profenid)

Quadro 8 - Classificação dos Anti-inflamatórios Não Esteróides (AINEs)

Fonte: adaptado de Batlouni (2010).

Os anti-inflamatórios esteroidais (AIEs) são drogas responsáveis pela mimetização dos efeitos do
cortisol (hormônio) (GOODMAN; GILMAN, 2012). Dessa forma, para entender o mecanismo de ação
dos AIEs, faz-se necessário entendermos um pouco sobre o hormônio cortisol, um hormônio produzido
pela glândula suprarrenal, logo, é indispensável à vida, sendo responsável pela indução ou inibição da
transcrição gênica com reprodução direta sobre diversos sistemas (cardiovascular, endócrino, urinário,
digestório). Além disso, o cortisol é responsável por atuar no metabolismo e na amplificação do efeito de
outros hormônios. É importante destacar que os produtos finais da transcrição gênica (proteínas) inibi-
dos ou induzidos pela ação do cortisol, na maioria das vezes, são chaves de importantes vias enzimáticas
(BALBINO, 2012; GOODMAN; GILMAN, 2012).
A principal ação do cortisol sobre o processo inflamatório está relacionada à inibição da
enzima fosfolipase A2. Na via bioquímica da síntese de eicosanóides, a fosfolipase A2 está em
um nível acima das cicloxigenases e das lipooxigenases. Como resultado da atividade da fosfo-
lipase A2, ocorre a liberação do ácido araquidônico no meio intracelular, sendo este passível de

92
 UNIDADE 3

metabolização tanto pela via das prostaglandinas sintetases, como pelas vias das lipooxigenases
(Lox) (BALBINO, 2011; GOODMAN; GILMAN, 2012).
A inibição da fosfolipase A2, mediada pelos corticóides (ou AIEs), resulta na diminuição da
concentração do ácido araquidônico a ser processado pelas Coxs e Loxs. Dessa forma, ocorre a ini-
bição de ambas as vias (BALBINO, 2011; GOODMAN; GILMAN, 2012). É por meio da restrição
de substratos para Coxs e Loxs que tanto o cortisol (natural e endógeno) como os seus análogos
sintéticos, os corticosteróides (exógenos), exerce sua atividade anti-inflamatória (BALBINO, 2011;
GOODMAN; GILMAN, 2012).
Os principais exemplos de inibição da transcrição de genes de proteínas relacionadas ao pro-
cesso inflamatório, mediado pelos AIEs, visam à inibição da transcrição de citocinas iniciadoras
da inflamação (IL-1,2,3,6; TNF, INF-y, quimiocinas e a expressão das enzimas cicloxigenases)
(BALBINO, 2011; GOODMAN; GILMAN, 2012). Ao inibir a transcrição de citocinas, consequen-
temente, ocorre a diminuição do acúmulo e da função de células responsáveis por participarem
da resposta imunológica, bem como do processo inflamatório (linfócitos, células NK, leucócitos).
Devido a essa diminuição do número e função celular, alguns AIEs estão incluídos na classifica-
ção de drogas imunossupressoras, principalmente, por inibirem a ativação da IL-2 (fundamental
na expansão clonal de linfócitos T e B, após sensibilização). Assim, o impacto causado pela sua
ausência (IL-2) tem papel significativo na atividade da resposta imune.

MEMBRANA CELULAR FOSFOLIPÍDICA

FOSFATASE A2 (enzima que quando

ativada porCORTICÓIDES
um estímulo lesivo libera
o ác. Araquidônico da membrana
celular para o citoplasma)
Estímulo externo ÁC. ARAQUIDÔNICO

CICLOOXIGENASE (COX-1 E C0X2): enzimas

que vão transformar o ác. Araquidônico nos
mediadores in amatórios

MEDIADORES INFLAMATÓRIOS
(ENDOPERÓXIDOS)

PROSTACICLINA TROMBOXANO

(Vasodilatação e inibição da agregação PROSTAGLANDINAS (Agregação plaquetária e vasoconstrição)

plaquetária)

(Sensibilidade exagerada à dor, febre, vasodilatação, inibição da agregação plaquetária,

inibição da secreção de ác. gástrico, aumento da secreção gástrica de muco)

Figura 13 - Mecanismo de Ação dos Anti-inflamatórios esteróides (AIES) / Fonte: a autora.

93
UNICESUMAR

Composto Duração da Ação

Betametasona L
Dexametasona C
Fludrocortisona L
Hidrocortisona C
Metilprendnisolona C
Prednisona I
Triancinolona I
Prednisolona I

Legenda: C = meia-vida biológica curta ou de 8 a 12h; I = meia-vida biológica intermediária ou de 12 a 36h; L = meia vida
biológica longa de 36 a 72h / Quadro 9 - Anti-inflamatórios hormonais (AIES) / Fonte: a autora.

Sabe-se que a ação anti-inflamatória dos AIEs ocorre por meio da indução da expressão do gene da
liporcortina que, após sintetização, inativará a fosfolipase A2 (BALBINO, 2011; GOODMAN; GIL-
MAN, 2012). Dessa forma, os efeitos adversos dos AIEs estão, além de semelhantes aos dos AINEs,
também, relacionados às ações fisiológicas dos derivados da via das lipooxigenase (ex.: leucotrienos)
(BALBINO, 2011; GOODMAN; GILMAN, 2012).
Os efeitos hormonais dos AIEs é a gênese de alguns tipos de diabetes e hipertensão, do ganho
de peso iatrogênico, da insuficiência adrenal, de algumas formas de úlceras pépticas, do surgi-
mento de sangramentos digestivos, de estrias no abdome, da osteoporose (provavelmente, por
antagonizar efeitos da vitamina D), do surgimento de edemas, da hipopotassemia, da necrose da
cabeça do fêmur, do excesso de pelos no corpo, da obesidade tipo central, com o tronco obeso e
membros finos, entre outros (BALBINO, 2011; GOODMAN; GILMAN, 2012).
Espero que, ao término desta unidade, você consiga entender melhor a aplicabilidade da
farmacologia, por meio dos anti-inflamatórios bem como os efeitos adversos destes fármacos
sobre a inflamação.
Conhecer o processo inflamatório e suas etapas é importante para estabelecer um tratamento
eficaz. Profissionais da área da saúde precisam reconhecer um processo inflamatório a fim de dimi-
nuir ou, até mesmo, sanar a dor de seus pacientes. Um dos exemplos mais comuns no dia a dia
dos profissionais voltados à podologia são as unhas inflamadas que surgem, devido à presença de
uma unha encravada. Como vimos ao longo desta unidade, a inflamação é a maneira que nosso
organismo responde a um corpo estranho. Neste exemplo, o organismo responderá, na presença
de uma unha encravada, promovendo o inchaço, a vermelhidão e, em alguns casos, pus no local.
Estes sinais facilitam a observação e o entendimento do podólogo ante os processos que estão ocor-
rendo naquela região bem como o melhor tratamento farmacológico para este quadro inflamatório.

94
Considerando nossa resposta ante os agentes infecciosos, monte um mapa mental do nosso
sistema imunológico, ou seja, como ele está classificado.

Sistema Imunológico

MAPA MENTAL

95
 1. Nós já sabemos que o sistema imunológico é responsável por defender nosso organismo contra
agentes infecciosos, podendo desencadear um processo inflamatório. Para tanto, nosso corpo
pode apresentar dois tipos de respostas (inata e adaptativa). Nesse contexto, explique qual o
papel da resposta imune inata ante a inflamação.

2. A histamina é um dos principais mediadores da inflamação. Considerando que o tratamento ideal,

nesse caso, seria a inibição da liberação de histamina, explique a atuação dos medicamentos
anti-histamínicos nos diferentes tecidos (H1).

3. Sabemos que a cascata da inflamação ocorre por meio da ativação do ácido araquidônico. Dessa
AGORA É COM VOCÊ

forma, monte um esquema da cascata do ácido araquidônico.

4. Após a realização do exercício anterior (ciclo do ácido araquidônico), torna-se mais fácil apontar-
mos os locais onde atuam os AINEs e AIES para que ocorra a inibição da cascata da inflamação.
Sendo assim, aponte onde os AINES e AIES atuam para ocasionar a inibição da inflamação.

5. Embora os anti-inflamatórios tenham como principal objetivo a melhora do quadro inflamatório,

podem ocorrer alguns efeitos adversos. Cite os efeitos adversos dos AINEs e AIES.

96
1. A resposta inflamatória é a primeira defesa do organismo ante uma lesão tecidual. Tal resposta
envolve componentes vasculares, celulares e uma diversidade de substâncias solúveis. Além
disso, é no processo inflamatório que ocorrem os primeiros sinais clínicos de lesão, como calor,
rubor, edema dor e possível perda da função tecidual. É importante destacar que, por ser a pri-
meira linha de defesa, o processo inflamatório tem como função eliminar o fator responsável
pela indução da inflamação.

2. Musculatura lisa: os antagonistas promovem a inibição dos efeitos vasoconstritores de H1.

Permeabilidade capilar: os antagonistas de H1 bloqueiam o aumento da permeabilidade capilar

CONFIRA SUAS RESPOSTAS

e a formação de lesões urticadas e edemas. Os antagonistas H1 têm utilidade comprovada no
tratamento de reações alérgicas agudas as quais se evidenciam pelos sintomas de rinite, urticária
e conjuntivite. Todavia os efeitos de tais fármacos limitam-se à supressão dos sintomas atribuíveis
a liberação de histamina depois da reação do antígeno com o anticorpo.

3. Em presença de uma lesão celular, a enzima fosfolipase A2 é ativada. Sua ativação promove a
produção do ácido araquidônico, que, ao ser metabolizado, originará os leucotrienos (por meio da
enzima lipooxigenase), as prostaciclinas e os tromboxanos (por meio da enzima ciclooxigenase).

4. Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) atuam inibindo a ação da enzima ciclooxigenase. Já

os anti-inflamatórios esteróides (AIEs) atuam inibindo a ação da enzima lipooxigenase.

5. AINEs: Irritação gástrica, Fluxo renal comprometido, Tendência a prolongar o sangramento. AIEs:
Ganho de peso iatrogênico, Insuficiência adrenal, Edemas, Necrose da cabeça do fêmur; Excesso
de pelos no corpo, Obesidade tipo central.

97
 ABBAS, A. K. Lichtman AH: Cellular and Molecular Immunology. 6. ed. Saunders, 2003.

BALBINO, C. A. Anti-inflamatórios: uma compreensão total. Entrevista para a Revista Pharmácia Brasileira,
n. 81, p. 31-44, abr./maio 2011. Disponível em: https://docplayer.com.br/3043689-Anti-inflamatorios-uma-com-
preensao-total-entrevista-com-farmaceutico-carlos-alberto-balbino.html. Acesso em: 31 out. 2020.

BANCHEREAU, J. et al. Immunobiology of dendritic cells. Annu Rev Immunol, Bethesda, n. 18, p. 767-81,
2000. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10837075/. Acesso em: 31 out. 2020.

BARRINGTON, R. et al. The role of complement in inflammation and adaptive immunity. Immunol Ver., Be-
thesda, n. 180, p. 5-15, 2001. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11414363/. Acesso em: 31 out. 2020.

BATLOUNI, M. Anti-inflamatórios não esteroides: Efeitos cardiovasculares, cérebro-vasculares e re-

nais. Arq. Bras. Cardiol, v. 94, n. 4, p. 556-563, 2010. Disponível em: https://www.scielo.br/scielo.php?pi-
d=S0066-782X2010000400019&script=sci_abstract&tlng=pt. Acesso em: 31 out. 2020.

BRINKMANN, V. et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science, n. 303, p. 1477-8, 2004. Disponível
em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15001782/ Acesso em: 31 out. 2020.

CARLOS, T. M.; HARLAN, J. M. Leukocyte-endothelial adhesion molecules. Blood, n. 84, p. 2068-210,1994.

Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7522621/. Acesso em: 31 out. 2020.

CERWENKA, A.; LANIER, L. L. Natural killer cells, viruses and cancer. Nat Rev Immunol, n. 1, p. 41-9, 2001.
Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11905813/. Acesso em: 31 out. 2020.

CRIADO, P. R. et al. Histamina, receptores de histamina e anti-histamínicos: novos conceitos. An. Bras. Der-
REFERÊNCIAS

matol., v. 85, n. 2, 2010. Disponível em: http://www.anaisdedermatologia.org.br/detalhe-artigo/101096/Hista-

mina--receptores-de-histamina-e-anti-histaminicos--novos-conceitos. Acesso em: 31 out. 2020.

CRUVINEL, W. M. et al. Immune system - Part I Fundamentals of innate immunity with emphasis on molecular
and cellular mechanisms of inflammatory response. Bras J Rheumatol, v. 50, n. 4, p. 434-61, mar./abr. 2010.
Disponível em: https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S036505962010000200010. Acesso
em: 31 out. 2020.

CYSTER, J. G. Chemokines and cell migration in secondary lymphoid organs. Science, n. 286, p. 2098-102, 1999.
Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10617422/. Acesso em: 31 out. 2020.

DELVES, P. J.; ROITT, D. The Immune System – First of two parts. N Engl J Med, n. 343, p. 37-50, 2000. Dis-
ponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10882768/. Acesso em: 31 out. 2020.

FUJIWARA, N.; KOBAYASHI, K. Macrophages in inflammation. Curr Drug Targets Inflamm Allergy, n. 4,
p. 281-8, 2005. Disponível em: https://www.researchgate.net/publication/7658164_Macrophages_in_Inflamma-
tion. Acesso em: 31 out. 2020.

GERMAIN, R. N. MHC - dependent antigen processing and peptide presentation: providing ligands for T
lymphocyte activation. Cell, n. 76, p. 287-99, 1994. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8293464/.
Acesso em: 31 out. 2020.

GOODMAN, L. S.; GILMAN, A. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill,
2012.

98
HILÁRIO, M. O. D.; TERRERI, M. T.; LEN, C. A. Antiinflamatórios não-hormonais: inibidores da ciclooxigenase
2. Artigo de Revisão. J. Pediatr, v. 82, n. 5, 2006. Disponível em: https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_art-
text&pid=S0021-75572006000700011. Acesso em: 31 out. 2020.

HILL, S. J. et al. International Union of Pharmacology. XIII. Classification of histamine receptors. Pharmacol
Ver., n. 49, p. 253-78, 1997. Disponível em: https://pharmrev.aspetjournals.org/content/49/3/253. Acesso em:
31 out. 2020.

HOFSTRA, C. L. et al. Histamine H4 receptor mediates chemotaxis and calcium mobilization of mast cells.
J Pharmacol Exp Ther, n. 305, p. 1212-21, 2003. Disponível em: https://jpet.aspetjournals.org/content/305/3/1212.
Acesso em: 31 out. 2020.

HOGAN, S. P. et al. Eosinophils: biological properties and role in health and disease. Clin Exp Allergy, n. 38,
p. 709-50, 2008. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18384431/. Acesso em: 31 out. 2020.

JUTEL, M.; BLASER, K.; AKDIS, C. A. Histamine in chronic allergic responses. J Invest Allergy Clin Immunol,
n. 15, p. 1-8, 2005. Disponível em: http://jiaci.org/issues/vol15issue01/1.pdf. Acesso em: 31 out. 2020.

KITAMURA, Y. et al. Differentiation and transdifferentiation of mast cells: a unique member of the hematopoie-
tic cell family. Int J Cell Cloning, n. 3, p. 108-21, 1987a. Disponível em: https://stemcellsjournals.onlinelibrary.
wiley.com/doi/abs/10.1002/stem.5530050203. Acesso em: 31 out. 2020.

KITAMURA, Y. et al. Mutual phenotypic changes between connective tissue type and mucosal mast cell. Int
Arch Allergy Appl Immunol, n. 82, p. 244-8, 1987b. Disponível em: https://www.karger.com/Article/Abs-
tract/234198. Acesso em: 31 out. 2020.

REFERÊNCIAS
KUNKEL, E. J.; BUTCHER, E. C. Chemokines and the tissue-specific migration of lymphocytes. Immunity,
n. 16, p. 1-4, 2002.

LEURS, R.; CHURCH, M. K.; TAGLIALATELA, M. H1-antihistamines: inverse agonism, anti-inflammatory

actions and cardiac effects. Clin Exp Allergy, v. 32, n. 4, p. 32489-98, nov. 2002.

MAINTZ, L.; NOVAK, N. Histamine and histamine intolerance. Am J Clin Nutr, n. 85, p. 1185-06, 2007.

MEDZHITOV, R. Origin and physiological roles of inflammation. Nature, n. 454, p. 428-35, jul. 2008. Disponível
em: http://www.whba1990.org/uploads/4/0/1/1/4011882/nature_inflammation_medzitof.pdf. Acesso em: 31
out. 2020.

METCALFE, D. D. Mast cells and mastocytosis. Blood, v. 112, n. 4, p. 946-56. Disponível em: https://www.ncbi.
nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2515131/. Acesso em: 31 out. 2020.

MOSSER, D. M.; EDWARDS, J. P. Exploring the full spectrum of macrophage activation. Nat Rev Immunol,
n. 8, p. 958-69, 2008. Disponível em: https://translate.google.com/translate?hl=ptBR&sl=en&u=https://www.
meta.org/papers/exploring-the-full-spectrum-of. macrophage/19029990&prev=search&pto=aue. Acesso em:
31 out. 2020.

PARKIN, J.; COHEN, B. An overview of the immune system. The Lancet, n. 357, p. 1777-89, 2001. Disponível em:
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(00)04904-7/fulltext. Acesso em: 31 out. 2020.

99
 SANARSAUDE. Farmacologia dos AINEs: Tudo que você precisa saber. Sanarsaude. 2 dez. 2018. Disponível
em: https://www.sanarsaude.com/blog/aines-tudo-que-voce-precisa-saber. Acesso em: 31 out. 2020.

SOTER, N. A. Mast cell in cutaneous inflammatory disorders. J Invest Dermatol, n. 80, p. 22-25,1983. Disponível
em: https://www.researchgate.net/publication/44608701_Mast_Cells_in_Cutaneous_Inflammatory_Disorders.
Acesso em: 31 out. 2020.

WIKIMEDIA COMMONS. Ilustração demonstrando uma fagocitose. 2006. Disponível em: https://com-
mons.wikimedia.org/wiki/File:Blausen_0818_Sodium-PotassiumPump.png. Acesso em: 31 out. 2020.

YOKOYAMA, W. M.; KIM, S.; FRENCH, A. R. The Dynamic life of natural killer cells. Annu Rev Immunol,
n. 22, p. 405-29, 2004. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15032583/. Acesso em: 31 out. 2020.
REFERÊNCIAS

100
4 Princípios de
Farmacologia
Antimicrobiana e
Antifúngica
Ma. Gabriela de Castro Prado

OPORTUNIDADES
DE
APRENDIZAGEM
Chegamos à etapa final de nosso aprendizado. E, como todo final dos filmes
de ação hollywoodianos (que sempre nos surpreendem), nesta unidade,
contaremos com a ação dos antimicrobianos. Porém, antes de chegarmos
à derrota do vilão (infecção), precisamos conhecer as estratégias do nosso
inimigo (mecanismo de ação dos microrganismos - fungos, bactérias) para
tentar derrubar nossa imunidade. Para isso, estudaremos o DNA desses
microrganismos, ou seja, seu processo de duplicação, sua transcrição e sua
tradução. Sabendo disso, nossa vitória será garantida!
 UNICESUMAR
Provavelmente, você já deve ter ficado doente esse
ano e precisou ir ao médico. Durante a consulta,
com certeza o médico perguntou se você apresentou
febre, dor de garganta, dores de cabeça. No final da
consulta, o médico prescreveu um medicamento
para você tomar por “x” dias. Após a consulta, você
foi em uma farmácia e comprou o medicamento
prescrito. Mas você sabe por que ele prescreveu
aquele medicamento específico? Será que é tão im-
portante aprendermos sobre os antimicrobianos? O
que aconteceria se o médico prescrevesse o mesmo
medicamento para todos os pacientes? Haveríamos
problemas ligados à qualidade do uso clínico dos
antimicrobianos?
Os antimicrobianos representam a classe de fár-
macos com consumo mais frequente entre a popu-
lação, de maneira geral, e no ambiente hospitalar.
Porém tais medicamentos não afetam apenas os
pacientes em tratamento, mas todas as estruturas
hospitalares, devido à sua influência na ecologia
microbiana. Dessa forma, é muito importante estu-
darmos a atuação de tais medicamentos e definirmos
um espectro de ação específico para cada quadro
apresentado. Assim, o conhecimento dos princípios
ativos dos diferentes antimicrobianos, bem como
DIÁRIO DE BORDO
102
suas propriedades e características, são indispensá-
veis para uma escolha terapêutica adequada.
Considerando o grande impacto gerado pelo uso
de antimicrobianos, alguns problemas são apresen-
tados quando não utilizados de forma inadequada,
ou quando prescritos incorretamente. Um dos exem-
plos mais comuns relacionado ao erro na prescrição
médica indica que cerca de metade das prescrições
médicas são inadequadas. Outro agravante está rela-
cionado ao uso excessivo de antimicrobianos o qual
induz à seleção de microrganismos mais resistentes,
dificultando o tratamento.
Agora que você já possui uma leve noção da res-
ponsabilidade e das consequências de se prescrever
um antibiótico, procure, em sua casa, antibióticos em
uso ou já utilizados e pesquise sobre seu princípio
ativo e seu mecanismo de ação.
Você já pensou na quantidade de antibióticos que
ingerimos ao longo de nossa vida? A amoxicilina, por
exemplo, é um antibiótico bastante usado no trata-
mento de infecções por bactérias. Em nosso orga-
nismo, a amoxicilina atua inibindo a divisão celular
e o crescimento bacteriano. Isso enfatiza ainda mais
a importância de conhecermos os medicamentos e
seus locais de atuação.
 UNIDADE 4

O ácido desoxirribonucleico (DNA) é a substância química res-

ponsável por armazenar as informações biológicas indispensáveis
para a síntese de proteínas e enzimas. Dessa forma, o DNA apresenta
três características essenciais (ALMEIDA, 2003; FERREIRA, 2005;
GRIFFITHS et al., 2009).
a) Duplica-se, fielmente, durante o ciclo celular.
b) Apresenta estrutura química estável.
c) Armazena e transmite informações biológicas.

Embora as informações contidas no DNA sejam estáveis, o material

genético é passível de variação. Dessa forma, duas são as fontes de
variabilidade em sistemas genéticos (ALMEIDA, 2003; FERREIRA,
2005; SNUSTAD; SIMMONS, 2008; GRIFFITHS et al., 2009):
a) Mutação: altera a natureza da informação transmitida de
pais para filhos.
b) Recombinação: ocorre durante a formação de gametas, en-
volvendo trocas precisas entre as informações genéticas de
cada progenitor.

O DNA (ácido desoxirribonucléico) e o RNA (ácido ribonucléico) são

compostos por duas classes de bases nitrogenadas, purinas e piri-
midinas. As três principais pirimidinas isoladas dos ácidos nucleicos
são (ALMEIDA, 2003; FERREIRA, 2005; GRIFFITHS et al., 2009):
a) Citosina (C): encontrada em ambos tipos de ácidos nucléicos.
b) Timina (T): encontrada, especificamente, no DNA.
c) Uracila (U): encontrada, especificamente, no RNA.

103
UNICESUMAR

As duas purinas encontradas no DNA e RNA são a Adenina (A) e a Guanina (G) (Figura 1).

Figura 1 - Bases Púricas e Pirimídicas / Fonte: a autora.

Nas moléculas de DNA e RNA, as purinas e pirimidinas encontram-se ligadas a moléculas de

açúcares (pentoses) denominadas ribose e 2-desoxirribose, respectivamente. Assim, a ligação de
uma base nitrogenada (púrica ou pirimídica) a uma pentose (ribose ou 2-desoxirribose) resulta na
formação do nucleosídeo (Figura 2), (ALMEIDA, 2003; FERREIRA, 2005; GRIFFITHS et al., 2009).

Figura 2 - Estrutura química das pentoses ribose e desoxirribose

104
 UNIDADE 4

É importante destacar que, antes do nucleosídeo tornar-se parte da molécula de DNA ou RNA, a
pentose deve combinar-se ao ácido fosfórico, dando origem à unidade estrutural dos ácidos nucléi-
cos (nucleotídeo), ou seja, desoxirribonucleotídeo e ribonucleotídeo (Figura 3) (ALMEIDA, 2003;
FERREIRA, 2005; GRIFFITHS et al., 2009) .

Figura 3 - Unidade estrutural dos ácidos nucléicos – Nucleotídeo / Fonte: a autora.

Após entendermos a constituição da unidade estrutural dos ácidos nucléicos, podemos conhecer
o nome de cada nucleotídeo derivado da base nitrogenada que o constitui. O Quadro 1 mostra
todas as bases nitrogenadas com seus respectivos nucleotídeos e ácidos nucléicos.

BASE NUCLEOSÍDEO NUCLEOTÍDEO ÁCIDO NUCLÉICO

Adenosina Adenilato RNA
Adenina
Desoxiadenosina Desoxiadenilato DNA
Guanosina Guanilato RNA
Guanina
Desoxiguanosina Desoxiguanilato DNA
Timidina Timidilato RNA
Timina
Desoxitimidina Desoxitimidilato DNA
Citidina Citidilato RNA
Citosina
Desoxicitidina Desoxicitidilato DNA
Uracula Uridina texto Uridilato texto RNA

Quadro 1 - Nome de cada nucleotídeo derivado da base nitrogenada que o constitui Dupla-hélice / Fonte: a autora.

105
UNICESUMAR

Segundo o modelo proposto por Watson e Crick, em 1953 (apud

STRATHERN, 2001), a molécula de DNA é constituída por uma
dupla-hélice (Figura 4). Cada hélice representa uma cadeia de
nucleotídeos, mantidos unidos, por meio de ligações fosfodiéster,
a qual ocorre quando um grupo fosfato de um nucleotídeo se
liga à pentose de outro nucleotídeo.
Dessa forma, ambas a hélices se unem por pontes de hidro-
gênio entre as bases (Figura 5) (STRATHERN, 2001; WATSON,
1968; GRIBBIN, 1985; OLBY, 1994; SCHEID, DELIZOICOV,
FERRARI, 2003; FERREIRA, 2005; GRIFFITHS et al., 2009).
Em se tratando-se das bases nitrogenadas, Watson (1968)
observou, por meio da difração por Raio-X, um diâmetro regular
que só poderia ser conferido pela ligação dos pares de A-T e G-C.
Por essa razão, assume-se que A e T são complementares, bem
como G e C (STRATHERN, 2001; WATSON, 1968; GRIBBIN,
1985; OLBY, 1994; SCHEID, DELIZOICOV, FERRARI, 2003;
FERREIRA, 2005; GRIFFITHS et al., 2009)

Figura 5 - Os pares A-T e G-C se ligam, por meio das pontes de hidrôgenio (dupla ou
tripla ligação), sendo representadas pelas linhas pontilhadas

É importante destacar que tal complementaridade só é mantida

Figura 4 - Estrutura helicoidal do
DNA dupla-fita.
quando ambas cadeias polinucleotídicas são orientadas em sen-
tidos opostos. Assim, o modelo Watson e Crick requer que uma
das cadeias tenha orientação 3´ → 5´e a outra, 5´→ 3´, ou seja,
antiparalelas (Figura 6) (STRATHERN, 2001; WATSON, 1968;
GRIBBIN, 1985; OLBY, 1994; SCHEID, DELIZOICOV, FERRARI,
2003; FERREIRA, 2005; GRIFFITHS et al., 2009).

106
 UNIDADE 4

5' 3'

BASES NITROGENADAS

Guanina Citosina

PONTES DE HIDROGÊNIO

Adenina Timina

Timina Adenina

3' 5'

Figura 6 - Hélices antiparalelas formam o DNA dupla-hélice / Fonte: a autora.

A expressão gênica contempla todo o processo de transferência de informações hereditárias, as

quais estão contidas em um gene. Dessa forma, a expressão gênica é composta por três etapas
(GRIFFITHS et al., 2009):
a) Duplica/Replicação do DNA.
b) Transcrição.
c) Tradução.

Replicação do DNA

Replicação Semiconservativa da molécula de DNA

Sabemos que o DNA é responsável por conter informações que visam promover a síntese de todas
as proteínas e enzimas celulares, e, para tanto, faz-se necessária uma duplicação fiel da fita de DNA
(GRIFFITHS et al., 2009). A replicação do DNA é semiconservativa, ou seja, as moléculas filhas
de DNA são formadas por uma cadeia-molde e uma cadeia recém-sintetizada, ou seja, a molécu-
la original é semi conservada em cada uma das moléculas filhas. A figura 7 mostra a dupla-fita
original (filamento original), a qual é formada por duas cadeias polinucleotídicas antiparalelas.
Tais fitas se desenrolam e atuam, separadamente, como moldes para a síntese de novas cadeias
complementares antiparalelas (filamento novo). Dessa forma, cada molécula filha de DNA (fi-
lamento novo) contém uma fita parental (filamento original), originando uma nova dupla fita,
estruturalmente, idêntica a dupla fita original (GRIFFITHS et al., 2009).

107
UNICESUMAR

Figura 7 - Replicação semiconservativa do DNA

Transcrição do DNA a transcrição é o processo de síntese de uma sequência de RNA a partir da

informação contida em uma sequência de DNA. O processo de transcrição visa a síntese e processa-
mento do pré-RNA (GRIFFITHS et al., 2009). É importante destacar que, embora apenas uma das
fitas do DNA seja utilizada como molde para síntese de RNA (Figura 8, 9), a regra de pareamento do
processo de replicação do DNA permanece. Assim, pode-se afirmar que a molécula de RNA sinte-
tizada será complementar à fita que deu origem (fita molde ou sense) e idêntica a outra fita de DNA
(fita codificadora ou antisense), substituindo-se as timinas por uracilas (GRIFFITHS et al., 2009).

Figura 8 - Fita-molde para a produção da molécula de RNAm

108
 UNIDADE 4

As enzimas responsáveis pela síntese de RNAs a partir de um molde de DNA são denominadas
RNA-polimerases. Dessa forma, a transcrição tem início por meio da associação da enzima RNA-
-polimerase à fita molde de DNA, no sítio promotor do gene a ser transcrito. A RNA-polimerase
separa ambas fitas, que compõem o DNA, tornando expostas as bases da fita molde (Figura 9),
(GRIFFITHS et al., 2009).
A escolha de qual das fitas do DNA-dupla hélice será transcrita é determinada pela sequência
do promotor, o qual orienta a RNA-polimerase em um sentido específico ao longo da sequência
de nucleotídeos do DNA (GRIFFITHS et al., 2009). Em seguida, a RNA-polimerase move-se no
sentido 3´→ 5`, ao longo da fita molde de DNA, sintetizando um RNA no sentido 5`→ 3´. A Figura
10 mostra a etapa de alongamento da cadeia de DNA.
Dessa forma, a RNA-polimerase promove a transcrição da fita molde e consequentemente,
origina uma fita complementar, com nucleotídeos complementares (troca U por T). Essa nova
fita complementar é uma molécula de RNA, a qual atua no sentido 5´ para 3´. Nota-se que o novo
transcrito (molécula de RNA) possui a mesma informação que a fita de DNA não utilizada como
molde (codificador) (GRIFFITHS et al., 2009). Em seres procariontes (procariontes), os transcritos
de RNA podem atuar, imediatamente, como RNA mensageiro (RNAm) (Figura 9).

Sítio de reconhecimento Região transcrita

DNA

Promotor
RNA-polimerase

Abertura da Cadeia de DNA

Figura 9 - Iniciação: Ligação da RNA polimerase ao promotor / Fonte: a autora.

109
 UNICESUMAR

Você sabia que nem todos os genes são transcritos ao mesmo tempo? Isso acontece, pois a transcrição
precisa ser, primeiramente, requerida. Deixe-me explicar melhor. Nosso corpo só realizará a transcrição
dos genes cujos produtos são necessários naquele determinado momento.

Figura 10 - Alongamento. A RNA-polimerase utilizando uma das fitas de DNA como molde / Fonte: a autora.

No caso dos eucariontes, é necessário que o transcrito de um gene codificador de proteínas (pré-R-
NA) sofra um processamento prévio antes de ser traduzido (Figura 11) (GRIFFITHS et al., 2009).

CÉLULA EUCARIONTE CÉLULA PROCARIONTE (BACTÉRIA)

Núcleo

DNA
Transcrição DNA
Processamento
Transcrição Polipeptídios
RNAm

Polipeptídeos
Tradução
os
Tradução
Am os som
RN Rib Citosol
Citosol
Ribossomos

Figura 11- Diferença no processo de expressão gênica em células eucariontes e procariontes / Fonte: a autora.

110
 UNIDADE 4

Tradução do DNA é o processo responsável pela conversão da sequência de ribonucleotídeo,

que compõem o RNAm, em sequência de aminoácidos de um polipeptídeo. Cada três ribonu-
cleotídeos do RNAm codificam um aminoácido específico, denominado códon (Quadro I - O
código genético). Existem 64 códons diferentes, os quais resultam da combinação das quatro
bases nitrogenadas (A,U,C,G). Cada códon é complementar ao anticódon de determinado RNAt
(GRIFFITHS et al., 2009). É no citoplasma, mais especificamente, nos ribossomos, que ocorre a
síntese de proteínas. Dessa forma, a função do RNA ribossomal (RNAr) é auxiliar a ligação do
RNAm e dos RNA transportadores (RNAt) ao ribossomo (GRIFFITHS et al., 2009).

AUG é o primeiro códon a ser transcrito, em todas as moléculas de RNAm, sendo, portanto,
considerado o sítio de iniciação da tradução. Tal códon se liga ao anticódon do RNAt aceptor
de metionina (primeiro aminoácido a ser incorporado). O término da tradução dá-se quando
o ribossomo alcança um dos códons de terminação da tradução, sendo esses: UAA, UAG e
UGA na sequência do RNAm. Assim, a tradução é interrompida, e o peptídeo recém-sinteti-
zado é liberado ao citoplasma (GRIFFITHS et al., 2009).

Quadro 2 - O código genético / Fonte: a autora.

111
UNICESUMAR

À medida que o ribossomo se move, ao longo da molécula de RNAm, ocorre a exposição dos có-
dons, os quais se ligam a sucessivas moléculas de RNAt, por meio de seus receptores anticódons.
Em consequência a essa ligação, sucessivos aminoácidos são trazidos ao ribossomo (Figura 12)
(GRIFFITHS et al., 2009).
A enzima peptidil-transferase será a responsável por estabelecer as ligações peptídicas cova-
lentes entre os aminoácidos adjacentes, por meio de sua associação à subunidade ribossômica
(GRIFFITHS et al., 2009).

Aminoácidos Ribossomo
Val

Ala Val
Tre RNAt
Val
Pro

et
M

Anticodon Codon terminal

Codon

Figura 12 - Interação códon - anticódon durante o processo de tradução / Fonte: Wikimedia Commons (2014).

Para estudarmos os fármacos responsáveis por combater as bactérias, é necessário entendermos

por quais mecanismos tais microrganismos agem, bem como sua estrutura. O modelo clássico da
composição da membrana celular bacteriana consiste de uma bicamada de fosfolipídeos (polares,
com uma extremidade hidrofílica e uma extremidade hidrofóbica voltada para o interior); e proteí-
nas (proteínas periféricas ou extrínsecas e proteínas integrais ou intrínsecas-transmembranares).
Dessa forma, podemos afirmar que a membrana celular é o principal órgão metabólico da bactéria
e o sítio da respiração celular (PELCZAR; CHAN; KRIEG, 1996; TRABULSI; ALTERTHUM, 2009;
MADIGAN et al., 2010; TORTORA, FUNKE, CASE, 2010).
A parede celular bacteriana (bactérias Gram negativas e Gram positivas) tem como principal
função manter sua respectiva sobrevivência. É a parede que, independentemente de ser gram po-
sitiva ou gram negativa, dará forma à bactéria. Ou seja, o fato de haver cocos, bacilos alongados,
bactérias espiraladas ou fusiformes, isto tem a ver com a parede. A parede é que confere forma e
rigidez estrutural à bactéria, não é a membrana (PELCZAR; CHAN; KRIEG, 1996; TRABULSI,
ALTERTHUM, 2009; MADIGAN et al., 2010; TORTORA, FUNKE, CASE, 2010).

112
 UNIDADE 4

Sabe-se que a parede celular das bactérias Gram negativas e Gram positivas são diferentes
(Figura 13), porém a parede celular de ambas as bactérias apresenta o peptidoglicano como
principal constituinte. É o peptidoglicano que confere rigidez estrutural à bactéria (PELCZAR;
CHAN; KRIEG, 1996; TRABULSI, ALTERTHUM, 2009; MADIGAN et al., 2010; TORTORA,
FUNKE, CASE, 2010).

Figura 13 - Parede celular das bactérias Gram positivas e Gram negativas

Os antibióticos são substâncias responsáveis por controlar quadros infecciosos causados por bactérias.

Olá, aluno(a), tudo bem com você? Espero que até agora você este-
ja conseguindo entender todo o processo de duplicação, replicação
e transcrição do DNA das bactérias, pois, neste podcast, falaremos
sobre os mecanismos de ação que as bactérias podem fazer para
adquirirem resistência aos antibióticos. Acompanha comigo!

113
UNICESUMAR

Os antibióticos atuam inibindo a síntese do peptideoglicano, promovem a lesão da membrana cito-

plasmática e interferem na síntese do ácido nucleico e proteínas. Dessa forma, os antibióticos podem
ser bactericidas (matam a bactéria) ou bacteriostáticos (impedem o crescimento bacteriano), sendo
classificados como (GILBERT; MOELLERING; SANDE, 2006; TAVARES, 2006; AMATO NETO;
NICODEMO; LOPES, 2007):
• Inibidores da síntese da parede celular.
• Inibidores da síntese da membrana citoplásmatica ou inibidores dos danos à membrana
citoplasmática.
• Inibidores da síntese proteica em ribossomas.
• Alteradores da síntese dos ácidos nucleicos.
• Alteradores dos metabolismos celulares.

Figura 14 - Mecanismo de ação dos antibióticos

114
 UNIDADE 4

Os antibióticos responsáveis pela inibição da parede celular são os β-lactâmicos, a bacitracina

e os glicopéptidos. Tais antibióticos atuam na inibição da síntese do peptidoglicano presente na
parede celular das bactérias (GILBERT; MOELLERING; SANDE, 2006; TAVARES, 2006; AMATO
NETO; NICODEMO; LOPES, 2007). Veja no Quadro 3.

Penicilinas – Benzilpenicilina, Fenoximetilpenicilina,

Aminopenicilina, Isoxazolipenicilina, Ureidopenicilina, Carboxipenicilina

Cefalosporinas – 1º geração, 2º geração, 3º geração, 4 º geração

Β-Lactâmicos
Carbapenemes – Imipenem e Meropenem

Monobactâmicos – Aztreonam
Bacitracina
Vancominicina
Glicopeptídeos
Teicoplanina

Quadro 3 - Inibidores da Síntese da Parede Celular / Fonte: a autora.

Os antibióticos responsáveis por inibir/desorganizar a membrana citoplasmática, são os poli-

mixinas (Quadro 4) (GILBERT; MOELLERING; SANDE, 2006; TAVARES, 2006; AMATO NETO;
NICODEMO; LOPES, 2007).
Polimixina C ou Colistina
Polimixinas
Polimixina E

Quadro 4 - Inibidores da síntese da membrana citoplasmática / Fonte: a autora.

Já vimos, anteriormente, todo o processo de replicação, transcrição e tradução do DNA tanto das cé-
lulas eucariontes como procariontes (bactérias). Assim, podemos estudar a ação dos antibióticos ante
a modificação da síntese proteica.
Aminoglicosídeos – Estreptomicina,
Gentamicina, Canamicina, Amicacina.
30s
Tetraciclinas – Doxiciclina
Anfenicóis – Clorafenicol
50s
Macrólitos – Eritromicina, Claritromicina
RNAt Oxazolinidonas – Linezolide

Quadro 5 - Inibidores da Síntese Proteica / Fonte: a autora.

115
UNICESUMAR

Os antibióticos responsáveis por inibir a síntese proteica são os aminoglicosídeos, as tetracicli-

nas, os anfenicóis, os macrólitos, a lincosamida e as oxazolinidonas (Quadro 5, Figura 15).

Figura 15 - Mecanismo de ação de diferentes tipos de antibióticos da síntese proteica

Fonte: Wikimedia Commons (2017).

Já os antibióticos que atuam sobre a síntese dos ácidos nucleicos de agentes infecciosos
são as fluoroquinolonas e a rifampicina (GILBERT; MOELLERING; SANDE, 2006; TAVARES, 2006;
AMATO NETO; NICODEMO; LOPES, 2007). Ver Quadro 6.
Fluorquinolonas – Ciprofloxacina, Norfloxacina, Ofloxacina
Rifampicina

Quadro 6 - Inibidores dos ácidos nucléicos / Fonte: a autora.

116
 UNIDADE 4

Neste momento, daremos um enfoque maior aos antibióticos responsáveis pela inibição da
síntese de um metabólico em específico: o ácido fólico. Os antibióticos são as sulfonamidas ou
sulfonamidas associadas ao trimetoprim (Quadro 7). É importante destacarmos que o ácido fólico
é responsável por auxiliar na síntese de purinas e pirimidinas (visto anteriormente), na divisão
celular e na síntese proteica.

Sulfonamidas – Sulfadiazina
Sulfametoxazol + Tripetropim

Quadro 7 - Inibidores do metabolismo celular (ácido fólico) / Fonte: a autora.

Dessa forma, a inibição do ácido fólico promoverá, indiretamente, a inibição da síntese de DNA e
RNA (GILBERT; MOELLERING; SANDE, 2006; TAVARES, 2006; AMATO NETO; NICODEMO;
LOPES, 2007).

O filme A cinco passos de você (2019) é um filme muito interessante,

pois retrata o dia a dia de dois adolescentes que sofrem com uma
doença congênita (fibrose cística). Nós vimos, nesta unidade, a atuação
de diversos antibióticos, e, embora a fibrose cística não tenha cura, seu
principal tratamento são os antibióticos. Sendo assim, assistir ao filme,
prestando atenção nos antibióticos.

Os fungos são seres eucariontes e heterotróficos dispersos no meio ambiente. Alguns fungos são
visíveis a olho nu, enquanto outros são microscópicos. Além disso, os fungos podem, também, ser
classificados como uni ou pluricelulares. No âmbito da saúde, os fungos (agentes causadores de
micoses) (ver Quadro 8), apresentam-se como leveduras (unicelulares e bolores) ou filamentosos
(multicelulares) (PELCZAR; CHAN; KRIEG, 1996; TRABULSI; ALTERTHUM, 2009; MADIGAN
et al., 2010; TORTORA; FUNKE; CASE, 2010).
O tratamento de infecções fúngicas é, ainda, bastante limitado devido a problemas re-
lacionados à segurança e à eficácia dos fármacos, além da resistência fúngica. Atualmente, a
terapia usada para o tratamento de micoses invasivas recorre a um número limitado de fármacos
antifúngicos (LACAZ; PORTO; MARTINS, 2001; SIDRIM; ROCHA, 2012).

117
UNICESUMAR

Sabemos que as infecções fún-

REALIDADE gicas, como as onicomicoses,
AUMENTADA são infecções bastante presen-
tes em pacientes atendidos por
profissionais podologistas e po-
dólogos, por isso, convidamos
você a mergulhar no tema de
nossa realidade aumentada:
terapia de fotobiomodulação
combinando o laser com um
fármaco fotossensibilizante
para as onicomicoses.

Além disso, os antifúngicos apresentam algumas desvantagens como a falta de seletividade para
o hospedeiro e elevada toxicidade atividade fungistática em vez de fungicida (LACAZ; PORTO;
MARTINS, 2001; SIDRIM; ROCHA, 2012).

Micose Tecido Espécies

Malassezia furtur
Extrato córneo do tecido epite- Hortaea werneckii
Superficial
lial, da pele e do cabelo Piedraia hortae
Trichosporon beigelii

Trichophyton spp
Porções queratinizadas da
Cutânea Microsporum spp
pele, pelo e cabelo
Epidermophyton floccosum

Sporothrix spp
Derme, músculos e tecido
Subcutânea Fonsecaea pedrosai
conjuntivo
Outros

118
 UNIDADE 4

Micose Tecido Espécies

Inicia-se com uma infecção Paracoccidiodes spp

Sistêmica-endêmica pulmonar, podendo atingir Histoplasma capsulatum
qualquer órgão Coccidiodes immitis

Candida spp
Crytococcus spp
Sistêmica Qualquer tecido Aspergillus spp
Fusarium spp
Zigomycetes - Rhizopus spp

Quadro 8 - Classificação das micoses e antifúngicos / Fonte: a autora.

FÁRMACOS CONTRA MICOSES CUTÂNEAS

Amorolfina
Amorol na Nistatina
Os antifúngicos podem apresentar-
Butenafina
Butena na Oxiconazol
-se na forma de pomada, creme, solu-
Clotrimazol Sertaconazol
Ciclopirox Sulconazol ções, pós, comprimidos e via endove-
Econazol Terbinafina
Terbina na nosa (LACAZ; PORTO; MARTINS,
Griseofulvina Terconazol 2001; SIDRIM; ROCHA, 2012).
Miconazol Tioconazol Dessa forma, o antifúngico ideal
Naftifina
Nafti na Toinaftato
deve I) apresentar uma toxicidade
seletiva, ou seja, atuar, especifi-
camente, no microrganismo; II)
apresentar baixo/nenhum efeito
FÁRMACOS CONTRA MICOSES colateral (mal-estar, enjoos etc.); III)
SUBCUTÂNEAS E SISTÊMICAS
atacar os microrganismos em larga
escala; IV) impedir o desenvolvi-
Albaconazol Fluconazol
Anfotericina B Itraconazol mento de cepas resistentes idade se-
Anidulafungina Lipossomais letiva; V) impedir o desenvolvimen-
Aminofungina Micafungina to de alergias; VI) ser estável; VII)
Caspofungina Posaconasol ser acessível em termos econômi-
Cetoconazol Ravuconazol
cos (LACAZ; PORTO; MARTINS,
Flucitosina Voriconazol
2001; SIDRIM; ROCHA, 2012).

Figura 16 - Fármacos contra micoses cutâneas e subcutâneas

Fonte: a autora.

119
UNICESUMAR

Figura 17 - Estrutura da membrana e parede celular fúngica / Fonte: a autora.

Vimos, no início desta unidade, todo o processo de duplicação, replicação e transcrição do DNA,
tanto de células procariontes (bactérias) como de células eucariontes (fungos). Nós também já
vimos a constituição da parede e da membrana celular fúngica. Agora, fica mais fácil de enten-
dermos os mecanismos de ação antimicrobianos, no combate aos fungos.
Os antifúngicos que atuam na parede celular, atuam mediante a inibição da biossíntese do
ergosterol (Figura 18). O ergosterol é o maior componente da membrana celular fúngica e, por
isso, é essencial na biorregulação da fluidez, assimetria e, principalmente, para a integridade da
membrana celular (LACAZ; PORTO; MARTINS, 2001; SIDRIM; ROCHA, 2012).
C 3H C 3H

C 3H C 3H C 3H C 3H

C 3H C 3H
C 3H C 3H

C 3H Luz UV/luz do sol C 2H

HO HO
Ergosterol Ergocalceferol
Vitamina D2

Figura 18 - Biossíntese do ergosterol / Fonte: Wikimedia Commons (2014).

120
 UNIDADE 4

Agora, verificaremos os mecanismos de inibição AcetilCo-A

da síntese de ergosterol:
1. Inibe a atividade das enzimas oxidativas as-
sociadas ao Citocromo P450, por meio do Esqualeno
bloqueio da conversão do lanosterol em er-
AZÓIS
gosterol. Esta inibição promove alterações
na permeabilidade da membrana das células Lanosterol
fúngicas (LACAZ; PORTO; MARTINS, 2001;
SIDRIM; ROCHA, 2012).
2. Produz uma acumulação de peróxido de hi-
ERGOSTEROL
drogênio, levando à danificação das organelas
celulares do fungo (LACAZ; PORTO; MAR- Figura 19 - Inibição da síntese do ergosterol
TINS, 2001; SIDRIM; ROCHA, 2012). Fonte: a autora.

Os Poliênicos, como a Anfotericina B, e os Azóis, como o Cetoconazol, o Miconazol, o Flucona-

zol, o Itraconazol, o Voriconazol, o Posaconazol, o Albaconazol, o Ravuconazol, o Isavuconazol
são antibióticos que atuam inibindo a síntese do ergosterol (LACAZ; PORTO; MARTINS, 2001;
SIDRIM; ROCHA, 2012).Antifúngicos inibidores da síntese da parede celular atuam inibindo,
de forma não competitiva, o complexo enzimático beta-1,3-D-glicano sintase. Equinocandinas:
Caspofungina, Micafungina, Anidulafungina, Aminocandina.
Esta inibição promove alterações na síntese da parede celular dos fungos, levando à lise celular
(LACAZ; PORTO; MARTINS, 2001; SIDRIM; ROCHA, 2012). A Figura 20 mostra os locais de ação
das equinocandinas.

Figura 20 - Ação dos antifúngicos / Fonte: a autora.

121
UNICESUMAR

Antifúngicos inibidores da síntese de DNA/RNA: a 5-Fluorcitosina entra na célula fúngica, por

meio de uma permease citosina-específica. Em seguida, após várias etapas, a 5-Fluorcitosina é
convertida em 5- fluorodesoxiuridina 5’ monofosfato (5-FdUMP). A 5-FdUMP é um falso nu-
cleosídeo responsável por inibir a timidilato sintetase.

Figura 21 - Mecanismo de ação da Fluorcitosina / Fonte: a autora.

Dessa forma, ocorre a privação do ácido timidílico (indispensável para a síntese de DNA/RNA), ocor-
rendo, assim, a inibição da síntese de ácidos nucleicos (LACAZ; PORTO; MARTINS, 2001; SIDRIM;
ROCHA, 2012).

122
 UNIDADE 4

Agente Sítio de ação na Implicações

Atividade
antifúngico célula fúngica clínicas
Se une ao ergosterol, Poderosa atividade antifúngica
Polienos Membrana
causando a morte celular de amplo espectro
Inibe a enzima CYP 450,
responsável pela síntese Atividade fungistática de
Azóis Membrana
de ergosterol, danifica a potencial e espectro variável
membrana citoplasmática
Interfere com a síntese de Espectro restrito. Atividade
Flucitosina Núcleo DNA inibindo a timidilato antifúngica somatória em
sintetase combinação com anfotericina B
Inibe a síntese do glucano, Poderosa atividade antifúgica
destruindo a estrutura da de amplo espectro. Potência
Equinocandinas Parede celular
parede celular causando lise do efeito aditivo em terapias
fúngica combinadas

Quadro 9 - Mecanismos de ação antifúngica e implicações para sua efetividade / Fonte: adaptado de Diomedi (2004).

A Fluorcitosina é o único agente antifúngico disponível que atua como um antimetabólito. O Qua-
dro 9 aponta-nos a interação, o mecanismo de ação dos antimicrobianos no combate aos fungos.

Figura 21 - Mecanismo de ação de alguns antifúngicos / Fonte: adaptado de Diomedi (2004).

123
UNICESUMAR

Os antifúngicos podem atuar inibindo a síntese do ergosterol e

inibindo a síntese da parede celular (por meio da inibição da síntese
do glucano e da quitina), podem alterar as funções da membrana,
podem inibir a síntese dos ácidos nucléicos.
No início desta unidade, nós falamos sobre a importância e o
impacto que os antibióticos geram tanto em nosso organismo como
no âmbito clínico. Ao término dessa unidade, foi possível entender,
de forma mais profunda e prática, o mecanismo de ação de diversos
medicamentos no combate às infecções. Todas estas informações
são de suma importância para todos os profissionais que trabalham
na área de promoção à saúde, posto que todos estes fármacos são
utilizados em diversos tipos de tratamentos. Se formos para a área
da podologia, podemos buscar tratamentos voltados para micoses
de unha, por exemplo. E não seria super legal você, como profis-
sional podólogo, poder indicar antifúngicos ao seu paciente? Isso
não apenas melhoraria o tratamento de seu paciente, como o seu
conhecimento também passaria segurança a ele. Este é o diferencial
que você terá quando concluir o seu curso superior. Aprendemos
sobre os antibióticos e, também, a importância do uso consciente
destes medicamentos. Ao término desta unidade você já consegue
dizer qual é o mecanismo de ação do seu antibiótico de uso, ou
seja, se ele inibe a síntese de DNA, a síntese da membrana ou da
parede celular.
Como vimos nesta unidade, os antimicrobianos são substâncias
capazes de inibirem/destruírem os microrganismos. Os antimi-
crobianos atuam em bactérias, fungos e vírus. Em se tratando do
combate às bactérias, os antimicrobianos passam a denominar-se
antibióticos. Além disso, esses antibióticos podem ser bacterici-
das (matam a bactéria) ou bacteriostáticos (inibem o crescimento
bacteriano). Os antibióticos atuam inibindo a síntese da parede e
da membrana celular, inibindo a síntese proteica e dos ácidos nu-
cléicos bem como promovendo alterações no metabolismo celular
das bactérias.

124
 Já quando abordamos o combate aos fungos, os antimicrobianos passam a de-
nominar-se antifúngicos. Vimos que existem pouca variedade de antifúngicos, e que
isso é devido a problemas relacionados à segurança e à eficácia dos mesmos. Os
antifúngicos podem atuar inibindo a síntese da parede (ergosterol) e da membrana
celular (enzima CYP-450) bem como inibindo a síntese proteica (DNA). Considerando
os antifúngicos, faça um mapa mental abordando os principais medicamentos e
seus respectivos locais de ação.

MAPA MENTAL
Núcleo

125
 1. A expressão gênica contempla todo o processo de transferência de informações hereditárias, as quais
estão contidas em um gene. Dessa forma, a expressão gênica é composta por três etapas: a duplicação, a
transcrição e a tradução. Explique todo o processo da expressão gênica e diferencie a expressão gênica de
fungos e bactérias.

2. E se tratando do combate às bactérias, os antimicrobianos passam a denominar-se antibióticos. O que são

antibióticos? Cite sua classificação.

3. Os antibióticos apresentam diferentes mecanismos de ação. Por exemplo: o trimetoprim e as sulfonamidas

promovem a inibição da síntese das purinas e, consequentemente, inibem a síntese do ácido fólico. Se-
guindo este mesmo raciocínio, explique cada um dos mecanismos de ação dos antibióticos e dê exemplos
de medicamentos.

4. Um dos motivos para o tratamento de infecções fúngicas ser, ainda, bastante limitado, são os efeitos cola-
AGORA É COM VOCÊ

terais. Cite outros fatores relacionados à limitação na variedade dos antifúngicos disponíveis no mercado.

5. Um dos fatores a se considerar, no tratamento de infecções fúngicas, é se o antifúngico apresenta toxici-

dade seletiva. Além desta característica, quais outras precisam estar presentes para que o antifúngico seja
classificado como ideal?

6. Os antifúngicos apresentam diferentes mecanismos de ação. Por exemplo: a caspofungina promove a

inibição da síntese da parede celular. Seguindo este mesmo raciocínio, explique cada um dos mecanismos
de ação dos antifúngicos e dê exemplos de medicamentos.

126
1. A replicação do DNA é semiconservativa, ou seja, as moléculas filhas de DNA são formadas por uma ca-
deia-molde e uma cadeia recém- sintetizada, isto é, a molécula original é semi conservada em cada uma das
moléculas filhas. A transcrição é o processo de síntese de uma sequência de RNA a partir da informação
contida em uma sequência de DNA. O processo de transcrição visa à síntese e ao processamento do pré-R-
NA. A tradução é o processo responsável pela conversão da sequência de ribonucleotídeo, que compõem
o RNAm, em sequência de aminoácidos de um polipeptídeo. A diferença da expressão gênica de fungos e
bactérias está na etapa da transcrição. Nas bactérias, os transcritos de RNA podem atuar imediatamente
como RNA mensageiro (RNAm), enquanto nos fungos o transcrito de um gene codificador de proteínas
é chamado um pré-RNAm e necessita passar por um processamento extra, antes de poder direcionar a
tradução.

2. Os antibióticos são substâncias responsáveis por controlar quadros infecciosos causados por bactérias.

CONFIRA SUAS RESPOSTAS

São classificados pela: Inibição da síntese da parede celular, Inibição da síntese ou dano da membrana
citoplasmática, Inibição da síntese proteica nos ribossomas, Alterações na síntese dos ácidos nucleicos e
Alteração de metabolismos celulares.

3. Antibióticos podem atuar na parede celular (ex.: beta-lactâmicos); podem atuar na membrana plasmática
(ex.: polimixinas), podem atuar inibindo a síntese proteica (ex.: aminoglicosídeos), podem atuar inibindo
a síntese das purinas e do ácido fólico (ex.: trimetoprim), podem atuar na função e na estrutura do DNA
(ex.: quinolonas).

4. O tratamento de infecções fúngicas é, ainda, bastante limitado, devido a problemas relacionados à segurança
e à eficácia dos fármacos, além da resistência fúngica. Atualmente, a terapia usada para o tratamento de
micoses invasivas recorre a um número limitado de fármacos antifúngicos.

5. Toxicidade seletiva, baixos efeitos colaterais, amplo espectro de ação, não permitir a seleção de amostras
resistentes, não ser alérgeno, boa estabilidade, boa farmacocinética (absorção, distribuição, metabolismo e
excreção), baixo custo.

6. Os Antifúngicos podem atuar na parede celular (ex.: equinocandinas); podem atuar na membrana plas-
mática (ex.: azóis), podem atuar inibindo a síntese do DNA (ex.: flucitocina).

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 ALMEIDA, D. F. de. 50 anos de DNA: história de um sucesso e de duas tragédias. In: CONGRESSO NACIONAL DE
GENÉTICA, 49., 2003, Águas de Lindóia. Anais [...]. Águas de Lindóia: [s.n.], 2003.

AMATO NETO, V., NICODEMO A. C., LOPES, H. V. Antibióticos na prática clínica. 6. ed. São Paulo: Sarvier Editora,
2007.

FERREIRA, R. Watson & Crick: a história da descoberta da estrutura do DNA. São Paulo: Odysseus, 2003. A construção
coletiva do conhecimento científico sobre a estrutura do DNA 231. Ciência & Educação, v. 11, n. 2, p. 223-233, 2005.

GILBERT, D. N.; JÚNIOR MOELLERING, R. C.; SANDE, M. A. The Sanford guide to antimicrobiol therapy. 36. ed.
Hyde Park: Antimicrobial Therapy Inc, 2006.

GRIBBIN, J. In search of the Double Helix. Nova Yorque: McGraw-Hill, 1985.

GRIFFITHS, A. J. et al. Introdução à Genética. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.

LACAZ, C. S.; PORTO, E.; MARTINS, J. E. C. Micologia Médica. Fungos, actinomicetos e algas de interesse médico. 9..
ed. São Paulo: Sarvier, 2001.

MADIGAN, M. T. et al. Microbiologia de Brock. 12. ed. Porto Alegre: Artmed, 2010.

OLBY, R. The path to the Double Helix: the discovery of DNA. New York: Dover Publications, 1994.

PELCZAR, J. R. M. J.; CHAN, E. C. S.; KRIEG, N. R. Microbiologia: conceitos e aplicações. Tradução de Sueli Yamada,
Tania Ueda Nakamura, Benedito Prado Dias Filho. São Paulo: Makron Books,1996.

SIDRIM, J., ROCHA, M. Micologia Médica à Luz de Autores Contemporâneos. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
REFERÊNCIAS

2012.

SCHEID, N. M. J.; DELIZOICOV, D.; FERRARI, N. A proposição do modelo de DNA: um exemplo de como a História
da Ciência pode contribuir para o ensino de genética. In: ENCONTRO NACIONAL DE PESQUISA EM EDUCAÇÃO
EM CIÊNCIAS, 4., 2003, Bauru. Anais […]. Bauru: Associação Brasileira de Pesquisadores em Educação em Ciências,
2003. p. 1-11.

STRATHERN, P. Crick, Watson e o DNA. Tradução de Maria Luiza X. de A. Borges. Rio de Janeiro: Jorge Zahar, 2001.

TAVARES, W. Antibióticos e Quimioterápicos para o clínico. 1. ed. São Paulo: Atheneu, 2006.

TORTORA, G. J.; FUNKE, B. R.; CASE, C. L. Microbiologia. 10. ed. Porto Alegre: Artmed, 2010.

TRABULSI, L. B.; ALTERTHUM, F. Microbiologia. 5. ed. Rio de Janeiro: Atheneu, 2009.

WATSON, J. D. The Double Helix: a personal account of the discovery of the structure of DNA. Londres: Penguin
Books, 1968.

WIKIMEDIA COMMONS. Vitamin D biosynthesis in fungi and animals. 2014. Disponível em: https://commons.
wikimedia.org/wiki/File:Vitamin_D_biosynthesis_in_fungi_and_animals.jpg. Acesso em: 3 nov. 2020.

WIKIMEDIA COMMONS. Antibiotics action. 2017. Disponível em: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:An-

tibiotics_action.svg. Acesso em: 3 nov. 2020.

WIKIMEDIA COMMONS. Transliacija. 2014. Disponível em: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Transliacija.

jpg. Acesso em: 3 nov. 2020.

128