Oncologia – Problema 5 fechamento 1
Fonte: “DIAGNÓSTICO PRECOCE: SINAIS E SINTOMAS DE
ALERTA PARA O CÂNCER NA CRIANÇA E NO
ADOLESCENTE” da Sociedade Brasileira de Pediatria.
Livros: Hoff, Bogliolo, Robbins e Tratado de Pediatria, da
SBP, 4ª edição
Sites do INCA, oncoguia e unicamp
“O diagnóstico precoce do câncer infantojuvenil e a
atenção básica” do Instituto Ronald McDonald
Objetivo 1: A importância da
atenção primária no diagnóstico
precoce de câncer infantil
A atenção básica é caracterizada como porta de entrada
preferencial do SUS. Assim, sua articulação cm outros
pontos da rede de saúde é primordial para a atenção
integral dos usuários.
A atenção básica integra e articula a RAS,
interconectando serviços que são ofertados de forma
fragmentada. Para que a AS possa articular a RAS, é
preciso que a equipe reconheça as demandas da saúde
da população sob sua responsabilidade. Desse modo, os
profissionais da AB devem estar aptos a reconhecer os
sinais e sintomas que podem indicar o câncer
infantojuvenil e realizar a adequada referência aos
serviços de média e alta complexibilidade.
Além do diagnóstico precoce, a atenção básica também
deve estar apta para fornecer cuidados nas alterações
físicas, psicológicas e sociais impostas pela doença, tanto
o paciente quanto a família. Os profissionais da AB são
responsáveis pela orientação da família sobre o
diagnóstico e tratamento do câncer infantojuvenil.
Objetivo 2: Sintomas de alerta
para o diagnóstico precoce do
câncer infantojuvenil
Os tumores malignos nas crianças e nos adolescentes
crescem mais rapidamente do que os dos adultos e
tornam-se invasivos, porém, respondem melhor ao
tratamento. Diferentemente do adulto, o câncer na
criança e no adolescente geralmente afeta as células do
sistema sanguíneo e os tecidos de sustentação,
enquanto que, no adulto, compromete as células do
epitélio, que recobre os diferentes órgãos.
Nas crianças e adolescentes os cânceres mais frequentes
são as leucemias, os tumores do sistema nervoso central
e os linfomas.
Como a doença nas crianças se apresenta muitas vezes
com sintomas inespecíficos, semelhantes às doenças
comuns da infância, pode levar a retardo no diagnóstico
e no início do tratamento apropriado. Infelizmente no
Brasil, baseado nos dados dos registros de câncer
atualmente consolidados, muitos pacientes ainda são
encaminhados aos centros de tratamento com a doença
em estádio avançado. Neste sentido, é importante a
detecção precoce da doença, melhorando assim as
chances de cura, a sobrevida e a qualidade de vida do
paciente/família. O pediatra tem papel essencial na
suspeita diagnóstica do câncer, sendo assim
fundamental que os pais ou responsáveis realizem as
consultas pediátricas regulares com seus filhos/filhas,
visando o diagnóstico precoce da doença, bem como o
encaminhamento para os centros oncológicos
pediátricos de referência.
Quais são os sinais e sintomas de alerta
para o câncer?
 Reflexo branco na pupila (menina dos olhos) que
pode ser visível no dia a dia, ou em fotografias. A
coloração normal do reflexo é avermelhada;
 Estrabismo (olho vesgo), que surge
repentinamente;
 Aumento de volume em qualquer região do corpo
(caroços ou inchaços), principalmente indolor e sem
febre, com ou sem sinais de inflamação, como dor
ou vermelhidão: pode sugerir crescimento tumoral e
necessitar avaliação;
 Manchas roxas pelo corpo em regiões pouco
frequentes. Enquanto que manchas roxas nas pernas
são frequentemente associadas a trauma (batida),
manchas no tórax, costas ou até mesmo abdome
devem chamar atenção, principalmente quando não
associadas a algum tipo de traumatismo;
 Dores persistentes: nos ossos, nas articulações e
nas costas. Fraturas, sem trauma;
 Sinais precoces de puberdade: acne, voz grave,
ganho excessivo de peso, pelos pubianos ou
aumento do volume mamário nas meninas com
menos de 8 anos de idade e nos meninos com
menos de 9 anos de idade devem ser avaliados pelo
pediatra;
 Cefaleia persistente e progressiva, (em especial
pela manhã ou com piora ao longo dos dias)
associada ou não a vômitos, alterações ao caminhar,
desequilíbrio ou alterações na fala, além de perda
de habilidades desenvolvidas (por exemplo, a
criança deixa de ficar em pé, piora da letra) e
alterações no comportamento;
 Febre prolongada, perda de peso, palidez ou
cansaço persistente inexplicados.
 Palidez, hematomas ou sangramento.
Objetivo 4: hemograma na
criança
Objetivo 5: Hematopoiese e
leucemias agudas
Hematopoese é a formação de células sanguíneas
(plaquetas, eritrócitos e leucócitos). Começa no saco
vitelínico da 3ª semana até o 2º mês de gestação, depois
passa a acontecer no fígado, com o auxílio do baço a
partir do 4º mês e, por fim, a medula óssea é formada no
quinto mês e passa a ser responsável pelo processo.
A medula óssea é dividida entre medula vermelha e
medula amarela. A vermelha é onde ocorre a formação
das células sanguíneas, principalmente no esqueleto
axial e ossos longos. Caso a medula óssea se torne
incapaz de produzir as células sanguíneas, o fígado e o
baço retomam essa responsabilidade.
No período pós-natal, a medula óssea constitui o único
local de produção da porção celular do sangue, isto é, de
eritrócitos, leucócitos e plaquetas. Apesar de essas três
linhagens celulares serem distintas umas das outras, elas
são oriundas de uma célula-mãe única, chamada célula
pluripotente. Na medula óssea, as células pluripotentes
proliferam-se e podem ser estimuladas tanto a
autorrenovar-se quanto a dar origem a células
progenitoras diferenciadas. Essas células, que originam
as distintas linhagens de células sanguíneas, são
chamadas de células comprometidas. Elas possuem um
maior grau de diferenciação, sendo assim unipotentes,
isto é, capazes de originar apenas uma determinada
linhagem sanguínea.
Na medula, contém as células tronco totipotentes que,
sob influência de interleucinas e fatores de crescimento,
irão se diferenciar ou em células mieloides comum, ou
em células linfoides comum, que são as células
comprometidas.
As células linfoides comuns, no final do processo de
hematopoese, irão formar linfócito b, linfócito T e as
células NK.
a) linfócito T: as células linfoides comuns se diferenciam
em linfoblasto, que se diferenciam em pró linfócito T,
que se diferencia em linfócito T.
b) linfócito B: célula tronco dá origem à celula linfoide
comum, que se diferencia em linfoblasto, que se
diferencia em pró linfócito B, que dará origem aos
linfócitos B.
c) células natural killer: célula tronco dá origem à celula
linfoide comum, que se diferencia em pró célula NK, que
se diferencia em célula NK.
As células mieloide comum dará origem a outros 2
caminhos distintos, dependendo da unidade formadora
de colônia, a unidade formadora de colônia dos
eritrócitos e dos megacariócitos, que dá origem às
hemácias e plaquetas; e a unidade formadora de colônia
de granulócitos e monócitos, que dará origem aos
granulócitos (eosinófilos, basófilo, neutrófilos) e aos
monócitos (macrófago).
a) hemácias: a célula tronco se diferencia em mieloide
comum, em proeritroblasto, em eritroblasto basófilo,
em eritroblasto policromático, em eritroblasto
ortocromático, reticulócito e, por fim, hemácias.
b) plaquetas: celula mieloide comum se diferencia em
megacarioblasto, em megacariócito basófilo, em
megacariócito acidófilo, em megacariócito. Os
megacariócitos, por sua vez, vão sofrer prolongamentos
nos vasos sanguíneos, se fragmentando. Esses
fragmentos dos megacariócitos são as plaquetas.
c) Monócito: célula tronco se diferencia em célula
mieloide comum, que se diferencia, a partir das
unidades formadoras de colônia de monócitos e
granulócitos em monoblasto. O monoblasto se
diferencia em monócitos, que podem sofrer diapedese,
entrando em algum tecido, e forma o macrófago.
d) granulócitos: célula tronco se diferencia em mieloide
comum, em mieloblasto, em promielócito, em mielócito
neutrófilo, em metamielócito neutrófilo, neutrófilo
imaturo, com núcleo de bastonete e, por fim, neutrófilo
maduro.
Célula tronco se diferencia em mieloide comum que, a
partir da unidade formadora de mielócito se diferencia
em mieloblasto, que se diferencia em promielócito, em
mielocito eosinófilo, em metamielócito eosinófilo e, por
fim, eosinófilo.
Célula tronco se transforma na mieloide comum que,
com a unidade formadora de mielócito se transforma em
mieloblasto, que se diferencia em promielócito basófilo,
em mielócito basófilo, em metamielócito basófilo e, por
fim, basófilo adulto.
Leucemias agudas
O termo leucemia designa um conjunto de cânceres que
atingem as células brancas do sangue (leucócitos), que
são produzidas pela medula óssea. Uma célula que
ainda não atingiu a maturidade sofre uma mutação
genética que a transforma em uma célula cancerosa ou
leucêmica, como pode ser chamada. Essa célula
anormal, além de não funcionar de maneira adequada,
multiplica-se mais rápido e morre menos do que as
células normais, fazendo com que as células saudáveis
da medula sejam progressivamente substituídas.
Dessa forma, além de perderem a função de defesa do
organismo, os leucócitos doentes produzidos
descontroladamente reduzem o espaço na medula
óssea para a fabricação das outras células que
compõem o sangue. Adicionalmente, os glóbulos
brancos não se desenvolvem por completo e caem na
corrente sanguínea antes de estarem preparados, não
exercendo assim as suas funções corretamente. Esses
leucócitos anormais que atingem a corrente sanguínea
podem também invadir outros órgãos, tais como fígado,
baço, linfonodos, rins e cérebro.
Resumidamente, nas leucemias há uma produção
inadequada das células de defesa, o que predispõe o
organismo a infecções. Em adição, o acúmulo de células
anormais na medula óssea prejudica a produção de
outros tipos celulares, predispondo o indivíduo a
anemia e hemorragias, entre outros sintomas.
As leucemias são classificadas de acordo com o tipo de
leucócitos que afetam. Baseando-se neste critério,
temos dois grandes grupos de leucemias, separados
segundo a linhagem de células brancas acometida. Uma
leucemia é chamada linfocítica, linfoblástica ou
linfoide quando atinge as células linfoides, isto é,
aquelas derivadas do precursor linfoide (células NK,
linfócitos T, linfócitos B e plasmócitos). Quando uma
leucemia é classificada como mieloide ou mioloblástica,
significa que as células alteradas são as mieloides,
derivadas do precursor mieloide (mastócitos, basófilos,
neutrófilos, eosinófilos e monócitos).
Além disso, as leucemias podem também se apresentar
de duas outras maneiras distintas, diferindo agora em
relação não mais ao tipo celular acometido, mas sim
quanto a velocidade de reprodução celular e da
evolução da doença. Nas leucemias agudas observamos
o rápido crescimento de células imaturas, que não
desempenham seu papel como deveriam e que se
multiplicam aceleradamente. Nas leucemias crônicas há
um aumento de células maduras, porém anormais. Elas
se reproduzem de forma um pouco mais lenta e podem
ter mantidas algumas de suas funções.
A etiologia ainda é desconhecida, mas existem fatores de
risco diretamente relacionados às leucemias na infância:
.
As leucemias linfoides agudas (LLA) são as mais comuns,
correspondendo de 75 a 80% dos casos, seguidas pelas
leucemias mieloides agudas (LMA), entre 15 e 20%. A
leucemias mieloides crônicas (LMC) são incomuns,
variando de 2 a 5% na infância e adolescência.
Objetivo 5: Leucemia linfoide
aguda na criança
As leucemias são doenças clonais originárias da
transformação neoplásica de células progenitoras
hematopoéticas da medula óssea, que adquirem
alterações genéticas que lhe conferem uma vantagem
proliferativa e de sobrevivência ou um prejuízo da
diferenciação e apoptose. Esse clone neoplásico
prolifera-se até substituir o parênquima medular
normal, com prejuízo da hematopoese e posterior
disseminação pelo organismo.
A LLA é uma neoplasia maligna com origem na medula
óssea, decorrente de uma expansão clonal de células
progenitoras, associada a mutações que inibem a
apoptose. Em consequência à multiplicação
desordenada de células anormais (linfoblastos), ocorre
uma diminuição na produção de precursores de
eritrócitos, leucócitos normais e plaquetas.
O risco de desenvolver leucemia linfoide aguda é maior
em crianças de até 5 anos. Após essa idade, o risco
declina lentamente até a faixa dos 20 anos, começando a
aumentar lentamente após os 50 anos. Cerca de 40%
dos casos de leucemia linfoide aguda acontecem em
adultos.
O risco de uma pessoa desenvolver leucemia linfoide
aguda é inferior a 0,1%. Esse risco é ligeiramente maior
em homens do que em mulheres e maior em pessoas
caucasianas do que negras.
A maioria dos casos de leucemia linfoide aguda ocorre
em crianças, mas a maioria das mortes pela doença
ocorre em adultos. Isso acontece devido às diferenças da
própria doença nas distintas faixas etárias, assim como
do tipo de tratamento, uma vez que o organismo das
crianças, muitas vezes, pode lidar melhor do que o dos
adultos com um tratamento mais agressivo, ou mesmo
devido a alguma combinação terapêutica diferente.
Fatores de risco
As leucemias da infância resultam da combinação entre
susceptibilidade genética e fatores ambientais. Uma
sequência variável de eventos mutagênicos, ocorridos
em diferentes intervalos de tempo, terminaria por
desencadear a doença.
Para a leucemia de lactentes menores de 12 meses,
agravos relevantes e mutações consequentes ocorrem
principalmente na vida intrauterina. Para as crianças
maiores, acredita-se que um primeiro evento
mutagênico ocorra na vida intrauterina e,
posteriormente, um segundo evento desencadeie a
doença. Na maioria dos casos, a neoplasia é esporádica,
mas doenças congênitas como anemia de Fanconi,
síndromes de Bloom, Down, Kostmann e Blackfan-
Diamond podem favorecer o seu surgimento.
A exposição a campos eletromagnéticos (linhas de alta
frequência) durante a vida intrauterina tem potencial
carcinogênico, assim como a exposição intraútero ou
pós-natal a benzeno, pesticidas, álcool, cigarros e drogas
ilícitas.
As infecções também têm sido implicadas na etiologia da
LLA. Duas hipóteses apontam que uma resposta anormal
às infecções virais comuns da infância pode ter um papel
relevante na origem da LLA, mas nenhum mecanismo
dependente de vírus para a gênese de LLA foi
identificado até o momento.
Existem dados conflitantes a respeito da influência da
história gestacional materna no surgimento de leucemia
da infância. Perdas fetais prévias, idade dos pais acima
de 40 anos, peso de nascimento acima de 4.000g e
ausência de aleitamento materno são incluídos nas
variáveis de risco.
• radiação ionizante: exposição pré-natal a radiografias,
irradiação terapêutica;
• agentes quimioterápicos: alquilantes e
epipodofilotoxinas aumentam o risco para leucemia
mieloide aguda;
• condições genéticas: síndrome de Down (incidência 20
vezes maior), neurofibromatose tipo 1, síndrome de
Klinefelter, síndrome de Kostmann, anemia de Fanconi;
• tabagismo paterno e materno
Níveis séricos de folato e polimorfismos gênicos de
enzimas dependentes do folato também têm sido
correlacionados a vários tipos de câncer, incluindo LLA.
Quadro clínico
O quadro clínico da LLA depende da repercussão
decorrente da infiltração leucêmica na medula óssea e
em outros órgãos. Anemia, trombocitopenia e
neutropenia são muito prevalentes, sendo os dois
primeiros encontrados em mais de 75% dos casos.
Metade dos doentes tem leucometria acima de
10.000/mm³ e 20% apresentam leucócitos acima de
50.000/mm³. Células leucêmicas são habitualmente
reconhecidas no sangue periférico embora possam ser
confundidas com linfócitos atípicos. Cerca de 20% dos
pacientes não apresentam linfoblastos no hemograma.
Os sinais e sintomas da LLA são decorrentes da
infiltração neoplásica (linfoblastos) na medula óssea e da
disseminação dessas células pela corrente sanguínea,
para outros órgãos e sistemas. Geralmente, a história é
aguda, com duração de dias ou semanas, referindo-se
palidez, astenia, manifestações hemorrágicas e febre. A
perda de peso é rara.
A dor óssea é frequente, em geral ocorre em membros,
principalmente inferiores, e pode tornar-se muito
intensa, impedindo a deambulação. Ocorre em qualquer
horário, diurno ou noturno, e é de difícil controle com
analgésicos habituais. Artralgias e eventualmente
artrites, resultantes de infiltrações articulares, podem
ser confundidas com doenças reumatológicas.
Alguns pacientes podem apresentar dor em
determinado segmento de coluna vertebral,
geralmente toracolombar, e, à radiografia, pode ser
observado colapso vertebral. Pelo componente de
medula óssea vermelha em diversos ossos durante a
infância, mais de 50% das crianças com leucemia
apresentam anormalidades no esqueleto, entretanto,
esse fato ocorre em menos de 10% nos pacientes
adultos. Embora o diagnóstico da doença seja feito por
meio de punção de medula óssea, as lesões ósseas
podem preceder os achados clínicos.
As artrites verdadeiras são raras. Linfadenopatias e
hepatoesplenomegalia são frequentes ao exame físico.
A radiografia simples de tórax pode revelar
alargamento do mediastino. Sintomas neurológicos
decorrentes da invasão de sistema nervoso central são
raros na LLA. Alterações metabólicas graves como
hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia e
hiperpotassemia, podem ser encontradas,
especialmente em crianças com acentuada
visceromegalia, leucometria acima de 50.000/mm³ ou
infiltração renal ao diagnóstico.
Doença testicular raramente é demonstrada
clinicamente ao diagnóstico e, em geral, manifesta-se
como aumento de volume indolor, sendo mais
frequente unilateral. Quando há suspeita clínica, indica-
se biópsia bilateral.
Diagnóstico
O diagnóstico de LLA é firmado pela punção e análise do
esfregaço de medula óssea (mielograma), que revela
25% ou mais de substituição do parênquima medular por
linfoblastos.
O hemograma revela várias alterações sugestivas da
doença. A anemia é evidente em praticamente todos os
casos e, em geral, é normocrômica, normocítica, com
diminuição do número de reticulócitos. Pode ser leve,
moderada ou grave.
O número de leucócitos é quase sempre aumentado,
não sendo rara leucopenia. Em algumas crianças, pode
ser observada hiperleucocitose, acima de 50.000/mm3,
o que indica maior gravidade. Os blastos (linfoblastos)
quase sempre são descritos em porcentagens variadas.
Linfocitose pode ocorrer e, em um grande número de
pacientes, observa-se neutropenia. Considera-se
neutropenia grave quando a contagem absoluta de
neutrófilos está abaixo de 500/mm3, estando
relacionada a um maior risco de infecção grave. Os
outros tipos de leucócitos normais (eosinófilos,
monócitos e basófilos) geralmente estão diminuídos ou
ausentes.
A trombocitopenia ocorre na maioria dos pacientes e,
em aproximadamente 75% dos casos, a contagem é
inferior a 100.000 plaquetas/mm3.
Na primeira avaliação, devem ser solicitados ureia,
creatinina, eletrólitos, ácido úrico, gasometria, enzimas
hepáticas, albumina, desidrogenase lática e sorologias.
Caso o paciente tenha histórico de febre, também
devem ser solicitadas hemoculturas, uroculturas e
proteína C reativa. A radiografia de tórax deve ser feita
em todos os pacientes, e a do esqueleto, em situações
mais específicas de acordo com as queixas dolorosas.
O diagnóstico é confirmado pelo mielograma,
avaliando-se as características citomorfológicas dos
blastos. Para o diagnóstico de LLA, devem ser
observados, no mínimo, 25% de linfoblastos na medula
óssea. Existem três subtipos de blastos: L1, L2 e L3. O
subtipo L1 é o mais comum.
A imunofenotipagem realizada pela citometria de fluxo
permite confirmar o diagnóstico e detectar doença
residual mínima. Pela expressão de imunoglobulina
citoplasmática e de superfície, podem ser indicados os
três estágios de maturação de precursor B, ou seja, pró-
B, pré-B e B maduro. O antígeno CD10 (CALLA: antígeno
comum da LLA), presente em 90% das leucemias pró-B e
95% das pré-B, indica bom prognóstico. Os antígenos
CD2, CD3, CD5 e CD7 estão presentes nas leucemias de
células T, com prognósticos mais reservados.
Tratamento
As crianças com LLA são classificadas e tratadas de
acordo com grupos de risco para recaída da doença (a
saber: risco baixo, intermédio e alto), que são definidos
por características clínicas e biológicas apresentadas ao
diagnóstico, e que possuem correlação com o
prognóstico da doença.
a) idade: Crianças entre um e nove anos de idade têm
melhor sobrevida livre de eventos que crianças maiores
de 10 anos, adolescentes e lactentes menores de 12
meses.
Os adolescentes geralmente apresentam-se com
leucometria acima de 50.000/mm³, leucemia derivada
de células T ou alta frequência da fusão BCR/ABL, que
são características reconhecidas como de mau
prognóstico. Os adolescentes de 16 a 21 anos de idade
têm melhores resultados de sobrevida quando tratados
com protocolos de tratamento de LLA para crianças do
que com protocolos para adultos, porque os protocolos
de adultos são mais leves e destinados a pessoas de até
60 anos, cuja tolerância às drogas é menor.
A LLA dos lactentes menores de 12 meses tem um
prognóstico desfavorável em relação às crianças
maiores. Seus linfoblastos são mais resistentes à
quimioterapia, têm alta frequência de anormalidades no
cromossomo 11q23, que causa anormalidades no gene
MLL (mixed lineage leukemia), são de imunofenótipo B
muito imaturo (pró-B) e apresentam grande quantidade
de doença ao diagnóstico (alta leucometria,
visceromegalia).
b) Celularidade ao diagnóstico: A celularidade elevada ao
diagnóstico é um fator de risco para os pacientes com
LLA derivada de linfócitos B. A leucometria de
50.000/mm3 é geralmente o ponto de corte entre bom
e mau prognóstico. Leucometrias elevadas se associam a
alterações genéticas desfavoráveis.
c) Envolvimento do sistema nervoso central ao
diagnóstico: O acometimento do sistema nervoso central
(SNC) pelos blastos linfoides pode ter importância no
prognóstico. De acordo com a presença ou ausência de
blastos no líquor e o número de células são definidas as
seguintes situações:
•• SNC1: menos de cinco células e ausência de blastos;
•• SNC2: menos de cinco células e presença de blastos;
•• SNC3: cinco ou mais células e presença de blastos.
Crianças com LLA e invasão de SNC ao diagnóstico
(SNC3) têm maior risco de falha terapêutica quando
comparadas àquelas sem invasão. Pacientes com SNC2
têm risco maior de recidiva em SNC, fato que depende
do esquema terapêutico aplicado. Qualquer fator que
aumente o risco de recaída na situação de SNC2 pode
ser superado com a aplicação de quimioterapia
intratecal mais intensiva
A punção lombar traumática ao diagnóstico leva blastos
ao SNC, e parece estar associada a um pior prognóstico.
d) Sexo e raça: O prognóstico das meninas é levemente
melhor que o dos garotos em alguns estudos. A
sobrevida de crianças negras ou latinas é levemente
pior. Essa controvérsia talvez se deva ao esquema
terapêutico empregado. Crianças asiáticas e caucasianas
têm maior sobrevida, mas a causa não é bem conhecida
e nem pode ser explicada pelos reconhecidos fatores de
prognóstico.
e) Características da célula leucêmica
Imunofenotipagem: A imunofenotipagem é essencial
para o diagnóstico de LLA, pois permite a determinação
da linhagem celular, do estágio de diferenciação e da
origem clonal da célula leucêmica. É útil também para
acompanhar a resposta terapêutica e o desaparecimento
do clone leucêmico durante o tratamento. Atualmente,
utiliza-se o citômetro de fluxo e anticorpos monoclonais
para se determinar os antígenos celulares característicos
de cada grupo imunofenotípico das leucemias.
Os linfoblastos da LLA podem ser de linhagem linfoide B
ou T, em vários estágios de diferenciação: pró-B, pré-B,
pré-B de transição, B madura e T.
Os pacientes com LLA B-derivada e idade entre um e
cinco anos têm sobrevida livre de eventos ao redor de
80%. Para os pacientes com LLA T-derivada, o
prognóstico não tem relação com a idade e a sobrevida
livre de eventos é de aproximadamente 58% na referida
faixa etária entre um e cinco anos.
Citogenética e genética molecular: A presença de
determinadas translocações nas células leucêmicas tem
implicações no prognóstico e pode ser utilizada para
definir um grupo de pacientes que requer tratamento
mais agressivo.
A hiperdiploidia (> 50 cromossomos) é um fator
favorável, pois torna os linfoblastos muito sensíveis à
quimioterapia e propensos à apoptose espontânea.
Pacientes com idade e leucometria favoráveis,
associadas à trissomia dos cromossomos 4, 10 ou 17
também têm bom prognóstico.
A hipodiploidia (< 45 cromossomos) está presente em
menos de 1% das crianças com LLA. São pacientes com
grandes chances de falha terapêutica, que pioram
conforme diminui o número de cromossomos, com
perspectiva de sobrevida ao redor de 38,5% ± 4,4%.
e) Velocidade de resposta ao tratamento: O
desaparecimento das células leucêmicas do sangue no
oitavo dia de tratamento e da medula óssea no 15o e
35o dia de tratamento, mensurado por técnicas de
citologia, citometria de fluxo real-time PCR é importante
fator na definição do risco de recaída da doença.
f) Grupos de risco: São classificados como de risco básico
(ou baixo risco de recaída) aqueles pacientes com idade
entre um e nove anos e que apresentam uma
leucometria menor que 50.000/mm³ ao diagnóstico. Os
demais são classificados como de alto risco para recaída.
Tratamento
Indução da remissão
Nessa fase, o objetivo é eliminar mais de 99% das células
leucêmicas e restaurar a hematopoese normal e o
estado clínico do paciente. Geralmente, essa fase inclui
o uso de glicocorticoides (dexametasona, prednisona),
vincristina e pelo menos um terceiro agente, como a
asparaginase ou uma antraciclina, ou ambos. O uso de
pelo menos três ou mais drogas na fase de indução evita
o surgimento de células resistentes e resulta em melhora
na sobrevida.
A dexametasona é mais eficiente que a prednisona na
prevenção de recaídas isoladas em SNC em pacientes de
baixo risco, mas causa maior toxicidade a curto e longo
prazo.
A fase de indução resulta em remissão completa da
doença em aproximadamente 98% das crianças tratadas.
Intensificação e consolidação tardia
Essa fase se inicia quando a hematopoese é restaurada
e muito contribui para a melhora da sobrevida livre de
eventos. Methotrexate em altas doses e 6-
mercaptopurina, altas doses de asparaginase e
esquemas semelhantes à indução são utilizados.
Manutenção
Após a intensificação, os pacientes com LLA devem
receber terapia de manutenção por 18 a 30 meses,
constituída da combinação de 6-mercaptopurina e
methotrexate, administrados à máxima tolerância. A
inclusão de “pulsos” periódicos de vincristina e
glicocorticoides durante a fase de manutenção aumenta
a sobrevida de crianças de baixo risco tratadas com
protocolos que não incluem uma intensificação tardia.
Transplante alogênico de medula óssea
Essa modalidade terapêutica poderia beneficiar alguns
pacientes de muito alto risco, como aqueles com a fusão
BCR-ABL, rearranjos 11q23, lactentes menores de 12
meses com leucometria > 100.000/mm³ ou CD10
negativo, leucemia T de alto risco ou os doentes com
falha de resposta ao início do tratamento.
Tratamento do sistema nervoso central
Com a introdução de tratamento profilático específico
para o SNC com quimioterapia intratecal e radioterapia
craniana combinadas, o número de recaídas isoladas em
SNC foi reduzido a cerca de 5%. Os pacientes com
leucemia de células T, alta leucometria ao diagnóstico,
anormalidades genéticas como as translocações t(9;22)
(q34;q11) e t(4;11)(q21;q23) e a presença de células
leucêmicas no líquido cérebro-espinal ao diagnóstico
têm maior chance de recaída em SNC.
A radioterapia do SNC é uma técnica muito eficiente na
prevenção e tratamento da invasão de SNC pela LLA,
mas pode desencadear complicações tardias como
deficiência cognitiva, distúrbios de crescimento e
segundas neoplasias. Por isso, hoje em dia, seu uso é
restrito àqueles pacientes com alto risco de recaída em
SNC.
Nos demais, pode ser substituída pela tripla
quimioterapia intratecal (methotrexate/citarabina/
dexametasona) e quimioterapia sistêmica intensiva
(methotrexate e citarabina em doses elevadas).
Objetivo 6: Linfomas de Hodgkin
no adulto
O Linfoma de Hodgkin (LH) é uma neoplasia linfo-
proliferativa, descrita em 1832 por Thomas Hodgkin,
caracterizada histopatologicamente pela presença de
células malignas denominadas Reed-Sternberg (RS),
envolvidas em substrato celular de aspecto inflamatório
e que apresenta clinicamente, em mais de 90% dos
casos, uma linfadenomegalia periférica indolor.
O Instituto Nacional de Câncer (INCA) estima que para
cada ano do triênio 2020/2022, sejam diagnosticados no
Brasil 2.640 novos casos de linfoma de Hodgkin (1.590
em homens e 1.050 em mulheres). Esses valores
correspondem a um risco estimado de 1,52 casos novos
a cada 100 mil homens e de 0,95 para cada 100 mil
mulheres.
O linfoma de Hodgkin pode acometer tanto crianças
como adultos, mas é mais comum no início da idade
adulta (especialmente na faixa dos 20 anos). O risco de
linfoma aumenta novamente no final da vida adulta
(após os 55 anos). Em geral, a idade média do
diagnóstico é 39 anos.
O linfoma de Hodgkin é raro em crianças de até 5 anos.
Mas é o câncer mais comumente diagnosticado em
adolescentes entre 15 e 19 anos.
O papel do vírus Epstein-Barr no LH
Proteínas e ácidos nucleicos do EBV têm sido
identificados em células RS de um subgrupo de pacientes
com LH clássico.
O EBV é reconhecido como a causa da mononucleose
infecciosa. O risco de LH EBV-positivo foi quatro vezes
maior em pacientes com mononucleose confirmada
sorologicamente, enquanto não houve aumento do risco
de LH EBVnegativo. O tempo mediano entre o
diagnóstico de mononucleose e o desenvolvimento de
LH EBV-positivo foi de aproximadamente 4 anos.
Mesmo que apenas alguns dos genes do vírus sejam
expressos nas células RS, eles podem ter um papel muito
importante. Duas proteínas de membrana, LMP1 e
LMP2a são expressas, além do EBNA1 (antígeno nuclear
1 do EBV), o qual é essencial para a replicação do
genoma viral durante a proliferação celular. A LMP1 é
muito semelhante a um receptor de CD40 ativado, e a
LMP2a, a um B-cell receptor (BCR). Dessa maneira, o EBV
consegue simular duas sinalizações que são
fundamentais para a sobrevivência de células B do
centro germinativo - as quais, acredita-se, seriam a
“versão nomal” da célula de RS. Assim, células B do
centro germinativo que estariam “condenadas” à
apoptose podem sobreviver e em alguns casos originar
células RS pela expressão de LMP2a.
Atualmente, o LH é classificado em duas entidades
distintas, o LH nodular, com predominância linfocitária
(LHPL), e o LH clássico; este é subdividido em esclerose
nodular (LHCEN), rico em linfócitos (LHCRL),
celularidade mista (LHCCM) e depleção linfocitária
(LHCDL). Compreender a classificação do linfoma de
Hodgkin auxilia no entendimento de sua implicância
clínica e prognóstica.
Nodular: Predomínio linfocitário (LHCPL)
A apresentação clínica é tipicamente localizada e mais
comumente envolve linfonodos periféricos, cervicais,
axilares ou inguinais. A doença afeta pacientes de todas
as idades, com pico de incidência na 4ª década de vida,
homens mais frequentemente que mulheres, e
apresenta um comportamento clínico indolente.
Sintomas sistêmicos como febre, perda de peso e de
crescimento nodular, de modo que o LHCPL pode evoluir
para um processo quase indistinguível do linfoma B de
grandes células rico em T e histiócitos.
Há intensa proliferação de linfócitos pequenos com Linfoma de Hodgkin, esclerose nodular. Bandas espessas
distribuição vagamente nodular, em meio aos quais se de colágeno separando os nódulos tumorais.
encontram células linfocítico-histiocíticas (L&H). Estas,
ao contrário da célula RS, expressam CD20 e CD45, mas
são negativas para CD15 e CD30. Os pequenos linfócitos
agregados em torno das células L&H têm imunofenótipo
Histopatologia e tipos de LH
T; os demais linfócitos pequenos apresentam A célula neoplásica do LH
imunofenótipo B. Este tipo de linfoma não tem O LH é uma neoplasia sui generis no fato de que as
associação com o EBV. células neoplásicas constituem uma população
minoritária nos linfonodos afetados (cerca de 1%). A
Linfoma de Hodgkin clássico subtipo
célula clássica de Reed-Sternberg é pouco vista; células
esclerose nodular
que exibem um fenótipo similar, porém características
O LH esclerose nodular (LHCEN) apresenta algumas
morfológicas variadas, são mais comuns – sendo
características peculiares. Adultos jovens são mais
chamadas coletivamente de células de Hodgkin/ RS
frequentemente acometidos que idosos e esse subtipo é
(HRS).
mais comum em países desenvolvidos, de modo que ele
é o responsável pelo pico de incidência mais precoce O LH é uma neoplasia caracterizada por proliferação das
visto em populações ocidentais. Ele difere dos outros células RS e suas variantes em um substrato
subtipos de LH clássico também por ser mais comum em inflamatório. A célula RS, ou célula diagnóstica, é uma
mulheres que em homens, e menos frequentemente célula grande, com citoplasma amplo, binucleada ou
associado à infecção pelo EBV. multinucleada, com nucléolo evidente e eosinofílico, e
cromatina perifericamente condensada. As células de
Do ponto de vista clínico, o envolvimento mediastinal é
Hodgkin, variantes da RS, são mononucleadas com
mais comum no LHCEN do que em qualquer outro
nucléolos evidentes. A célula RS isolada não dá
subtipo de LH clássico. Há uma proximidade com o
diagnóstico de linfoma de Hodgkin, deve estar junto com
linfoma de grandes células B primário de mediastino:
linfócitos.
ambos não apresentam expressão de imunoglobulina e
expressão funcional de MHC de classe I, além de
mostrarem anormalidades citogenéticas comuns. Ainda,
a existência de linfomas mediastinais de zona cinzenta
(com características morfológicas e imunofenotípicas
comuns a ambos os tipos) reforça essa proximidade.
A principal característica histológica é a proliferação de
faixas de tecido fibroso colagênico delimitando nódulos
celulares irregulares, formados em maior ou menor grau
por linfócitos, eosinófilos, plasmócitos e células RS,
principalmente da variante lacunar. Pode ser subdividido
em dois tipos: tipo 1, pobre em células neoplásicas, com
predomínio de linfócitos; tipo 2, no qual mais de 50% do
Célula RS.
nódulo são constituídos por células neoplásicas.
As células RS estão sempre circundadas por células
inflamatórias reacionais, geralmente linfócitos T.
As HRS e as células LP do linfoma de células não Hodgkin
são derivadas de células B do centro germinativo,
apresentando mutações somáticas nos genes da
imunoglobulina. Entretanto, apesar de sua origem, as
células HRS apresentam uma perda global da expressão
gênica de células B, uma vez que não produzem
imunoglobulina e não têm um BCR funcional.
De maneira geral, mutações desse tipo em células B do
centro germinativo interrompem a diferenciação e Células de Reed-Sternberg. CD30+ em padrão de
levam à apoptose. O fato de que as células HRS membrana com reforço na região do complexo de Golgi.
continuam a proliferar, apesar dessas mutações
Se um diagnóstico definitivo não pode ser fechado com
deletérias, sugere que de alguma maneira elas adquirem
esses marcadores, a adição de fascina, CD791, CD45,
a capacidade de interromper o processo de apoptose,
hibridização in situ para RNA de EBV (EBER), PAX-5 e os
sobreviver e continuar a proliferação. Interromper a
fatores de transcrição de células B Oct2, BOB1, PU1
apoptose parece ser o evento oncogênico mais
podem auxiliar.
significativo na linfomagênese do LH clássico, evento
esse, possível através de várias estratégias: ativação A associação com EBV no linfoma de Hodgkin esclerose
constitutiva do fator de transcrição NFkB de maneira nodular é ausente, enquanto nos clássicos é presente
autônoma, pelo EBV ou por inativação dos seus em grande porcentagem dos casos.
inibidores; inativação da via do receptor de morte
CD95/FasR39; alteração da regulação da família de
proteínas bcl-240, entre outras.
As células HRS também produzem citocinas que têm a
finalidade de auxiliar a sobrevivência e a proliferação
celular, atuando como fatores parácrinos ou autócrinos,
e que resultam no infiltrado inflamatório típico da
histologia do LH clássico.

Imunofenotipagem
As células HRS podem ser caracterizadas por marcadores
linhagem-específicos, marcadores de ativação e fatores
de transcrição. Um painel de anticorpos mínimo que
geralmente resulta num diagnóstico confiável de LH
clássico inclui CD15, CD30, CD20 e CD3. Em
aproximadamente 85% dos casos, CD15 é positivo,
enquanto CD30 é expresso quase universalmente.
No LH clássico, os marcadores linfoides podem ser
negativos, e, caracteristicamente, as células são CD45–
e CD30/CD15+. O LH com predomínio linfocitário
nodular é doença indolente, com células RS do tipo
linfocítico-histiocítico que, imunofenotipicamente,
expressam marcadores de células B e do antígeno
leucocitário comum (CD45), diferentemente do tipo
clássico.
A maioria dos marcadores de linhagem B estão ausentes,
porém o CD20 é fracamente expresso em cerca de 50%
dos casos de LH clássico.
Assim, as células HRS possuem núcleo uni ou
multilobulado, com, além de nucléolo grande e
eosinófilo e citoplasma abundante. Positivo para CD30 e
CD15, ou na membrana ou Golgi, possivelmente positivo
para CD20 e EBV.
Linfoma de Hodgkin clássico rico em
linfócitos (LHCRL)
Destaca-se uma abundância de linfócitos normais, com
as células malignas encontradas em meio a um
ambiente rico em células B nas zonas do manto e
marginal de folículos reativos.
As células neoplásicas têm o fenótipo clássico da célula
HRS, porém são menores e podem ser confundidas com
células LP, por isso a importância da avaliação
imunoistoquímica para o diagnóstico preciso.
Clinicamente, o LHCRL difere do LHCEN por raramente
apresentar envolvimento mediastinal e idade mais
avançada ao diagnóstico. O prognóstico é excelente.
Linfomas de Hodgkin clássicos
celularidade mista e depleção linfocitária
Em contraste ao LHCEN, os subtipos LHCCM e LHCDL são
associados a classes sociais mais baixas, maior
prevalência em homens, infecção latente pelo EBV nas
células neoplásicas e um padrão típico de disseminação
pelo sistema linfático, poupando o mediastino e o timo.
Ambos os subtipos repartem características clínicas,
epidemiológicas e biológicas, diferindo principalmente
quanto ao grau de depleção dos linfócitos normais, a
histologia e o comprometimento imunológico do
hospedeiro.
O subtipo LHCCM exibe um padrão de incidência
bimodal, sendo responsável pela maioria dos casos de
LH clássico na infância e aumentando sua incidência a
partir da 6ª década - padrão semelhante ao da infecção
pelo EBV, visto nas crianças e idosos. LHCDL e LHCCM
são histologias associadas a pior prognóstico, mesmo
atualmente, com tratamentos mais modernos.
O tipo celularidade mista constitui o segundo tipo mais
comum e caracteriza-se por aspecto celular
heterogêneo, com numerosos eosinófilos, plasmócitos,
neutrófilos e macrófagos, menor número de linfócitos e
grande quantidade de células RS. Pode ou não
apresentar fibrose difusa, irregular, não formando faixas.
Este é o tipo que mais se associa ao EBV.
Manifestações clínicas
Os LH originam-se praticamente apenas em linfonodos,
diferente do Não Hodgkin, que é sistêmico. Em geral, os
linfonodos mais comprometidos são os cervicais,
embora os linfomas possam iniciar-se em qualquer
cadeia linfonodal. Os linfonodos comprometidos
apresentam aumento da consistência à palpação,
redução da mobilidade, diminuição ou ausência de dor e
sensibilidade à manipulação. Em geral, o volume do
órgão aumenta progressivamente, embora às vezes
lentamente.
Uma das primeiras manifestações da doença é aumento
de um único grupo de linfonodos, geralmente na região
cervical. Os linfonodos apresentam superfície de corte
homogênea e com consistência macia, tornando-se
mais firme com o aumento da proliferação fibrosa. Em
muitos casos, os linfonodos tornam-se aderentes e, às
vezes, são vistas áreas de necrose. Em jovens, é
frequente o comprometimento do mediastino,
geralmente no tipo esclerose nodular.
Quando há manifestações gerais, além do aumento do
tamanho dos linfonodos ou do comprometimento de
órgãos extranodais, fala-se que o paciente apresenta
sintomas B. As manifestações B são importantes, pois
sua presença pode indicar prognóstico menos favorável
que nos pacientes sem elas (denominados A).
As manifestações B incluem: (a) febre, geralmente
vespertina, sem outra causa aparente, superior a 38º C;
(b) sudorese noturna abundante; (c) perda de mais de
10% do peso em menos de seis meses, sem causa
evidente. Alguns autores incluem prurido como
manifestação.
Os sintomas B aparecem, em sua maioria, nos linfomas
clássicos, enquanto a incidência na esclerose nodular é
menor que 20%.
No linfoma de Hodgkin deve haver sequenciação das
adenopatias, ou seja, não tem como ter adenopatia
cervical e depois abdominal, deve ter cervical, axilar e
abdominal, sequencia.
Radiografia do tórax mostrando alargamento do
mediastino por massa linfonodal.

Diagnóstico
Em vista da suspeita clínica de linfoma, a conduta é o
estudo histopatológico do linfonodo aumentado ou do
órgão comprometido por meio de biópsia, que pode ser
complementada com estudos imunológicos ou
moleculares