3 Farmacocinética: via de administração de drogas; absorção; biodisponibilidade; meia-vida das drogas;

distribuição; biotransformação; excreção.

Farmacocinética

Definição: é ação do corpo sobre o fármaco, o movimento da droga através do organismo.

Objetivo: prever os efeitos de uma droga. Fornecer bases para prescrição médica, quantitativamente a
cronologia dos processos de administração, absorção, distribuição, biotransformação e eliminação das
drogas.
Parâmetros farmacocinéticos clearance (depuração), meia-vida, volume aparente de distribuição,
biodisponibilidade etc.
Fatores que influenciam: dose, forma farmacêutica, via de administração a frequência posológica,
eliminação e tempo de observação.

Bioequivalência – consiste na demonstração de equivalência farmacêutica entre produtos

apresentados sob a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composição qualitativa e
quantitativa de princípio(s) ativo(s), e que tenham comparável biodisponibilidade, quando
estudados sob um mesmo desenho experimental;
Biodisponibilidade – indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma
forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua
excreção na urina." LEI nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999.

A Farmacocinética também pode ser compreendida como o estudo dos processos de absorção (A),
distribuição (D), metabolismo (biotransformação) (M) e excreção (E) de um fármaco e do modo pelo qual
esses processos determinam seu destino no organismo. Cada um desses processos apresenta dois
componentes: um cinético (refere-se à velocidade do movimento) e outro relacionado à extensão ou
quantidade do fármaco envolvido no processo ou, ainda, à fração da dose absorvida, distribuída,
metabolizada ou excretada. Metabolismo e excreção são geralmente englobados no conceito dos
processos irreversíveis responsáveis pela eliminação do fármaco do organismo. A distribuição e a
eliminação, em conjunto, são também chamadas de disposição. O termo metabolização pode ser
substituído por biotransformação.
Um fármaco precisa estar presente em concentrações adequadas nos locais de ação para produzir
seus efeitos característicos. As concentrações atingidas dependem da quantidade da droga que foi
administrada, do grau e da taxa de sua absorção, biotransformação e de sua excreção. Estes fatores,
associados à dose, determinam a concentração da droga nos seus locais de ação e, portanto nos informa
sobre o início do efeito do fármaco (período de latência), intensidade e duração de ação do fármaco.

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
Conceito: local por onde a droga será administrada, o efeito pode ser local ou sistêmico (em local diferente
de onde foi administrada).

Classificação:
Enteral: promove efeito sistêmico, absorção via trato gastrointestinal (TGI)

Via Oral: as drogas por esta via sofrem efeito de primeira passagem, uma parte da droga sendo
metabolizada pelo fígado, levando a diminuição da concentração do fármaco no sitio de ação. Alguns
fármacos não podem ser ingeridos com alimentos, pois podem interferir também na absorção do fármaco.

Vantagens: Baixo custo, facilidade, indolor conveniente, segura, auto administração (administração
direta por curto ou longo período).
Desvantagens: velocidade de esvaziamento TGI, pH, complexação com alimentos, ação irritante,
enzimas digestivas, sabor desagradável, vômito (êmese), incontinência e efeito de primeira passagem
hepática,
 Via Sublingual: a droga não sofre efeito de primeira passagem, atingindo diretamente seu sitio alvo
pela circulação sistêmica.

Vantagens: evita o efeito de primeira passagem; Evita a destruição pela acidez gástrica e
complexação com alimentos; mantém a estabilidade do fármaco, a saliva tem pH relativamente
neutro; podem causar efeitos farmacológicos imediato
Desvantagem: Limitada a certos tipos de fármacos, pode perder parte do fármaco se deglutido.

Via Retal: a droga não sofre efeito de primeira passagem e nem sistema porta. Uso nas situações da
via oral impedida ou pacientes inconscientes.

Vantagens: 50% da drenagem da região retal não passam pela circulação portal e enzimas
digestivas; evita parcialmente o efeito de primeira passagem; Evita a destruição pela acidez
gástrica;ideal para pacientes com vômito (êmese)
Desvantagem: incapacidade de retenção no TGI, absorção irregular e incompleta, irritação da
mucosa retal e diarréia.”. Não é uma via "bem aceitável.

Tópica: administração local (meio externo). Seu efeito baseia-se na concentração do fármaco administrado e
o quanto este alcança a circulação sanguínea. Não administrar certos fármacos em lesões abertas para não
correr o risco de toxicidade ou reação adversa. Locais: derme, mucosa orofaringe, bucal, nasal, retal, vaginal
e uretral, ouvido (auricular) e conjuntivas (ocular).
Via nasal se apresentam na forma de solução (como os descongestionantes nasais);
Via ocular se apresentam sob a forma de colírio ou pomadas.
Via auricular são apresentados na forma de solução otológica.

Parenteral: efeito sistêmico, mas a absorção NÃO é pelo TGI. Injetáveis: aplicável em pacientes comatosos
e em êmese, alternativa para drogas ineficazes por via oral, ação imediata, independente de obediência do
paciente, porém deve-se ter treinamento adequado, assepsia estrita, pode haver dor, dificuldade na reversão
de efeitos que se tornem indesejáveis

Via Subcutânea: limite máximo de administração de drogas nesta via é de 2 mL, caso a terapêutica
consta doses maiores, deve-se distribuir as soluções para aplicação. * primeira camada antes de chegar aos
músculos (insulina).

Vantagens:absorção lenta e ação prolongada (preparação de deposito); Imediata (soluções aquosas).

Minimiza os riscos de hemólise ou trombose associados à injeção IV e pode proporcionar efeitos
lento, constante e prolongado
Desvantagem: irritação, dor, pequenos volumes(< 2 mL).

Via Intramuscular (IM): região vascularizada.

Vantagens:Grandes volumes; preparações de deposito (suspensão), adequada para veículos oleosos e

certas substâncias irritantes.
Desvantagem: processos inflamatórios, endurações, parestesia, endovenosa acidental, pirogênios.

Via Intravenosa (IV): baixa inervação nervosa.

Vantagens: efeito rápido, administração de grande volume (injeção ou gota-a-gota) e substâncias

irritantes.
Desvantagem: reações anafiláticas, embolia, sobrecarga respiratória, irritação do endotélio vascular,
bacteremia, extravasamento de sangue.

Via Intraperitoneal (IP): penetração rápida da droga pela veia porta, alcançando rapidamente a
circulação sistêmica.
 Via Respiratória (VR): via mucosa nasal (vasoconstritores – coriza / anestésicos locais...). via
pulmonar (mucosa traqueal e brônquica, alvéolos pulmonares (inalatórios, aerossóis ou spray).

Vantagens: absorção rápida e quase completa, ausência de efeito de primeira passagem, aplicação
local.
Desvantagem:dose adequada difícil, irritação do epitélio pulmonar, traumatismo na entubação. OBS:
quando o fármaco é depositado na orofaringe imediatamente é engolida e será absorvido pelo TGI,
podendo ser inativado pelo efeito da primeira passagem hepática.

Observação:

- Fator que acelere o esvaziamento gástrico (posição decubio) aumenta a taxa de absorção, o esvaziamento
gástrico é influenciado pelo estrógeno mais lento em mulheres na menopausa e em quem estar fazendo
terapia de reposição estrogênica.
- a pele mais hidratada é mais permeável que a pele seca.

ABSORÇÃO

Conceito: é a transferência do fármaco do local da administração para a circulação (líquido circulante no

organismo; normalmente, o sangue).

A absorção de um fármaco por via oral está relacionada à sua permeabilidade através das membranas
do TGI. Principais propriedades moleculares que afetam, e às vezes limitam, a passagem de um fármaco
através de uma dada membrana são: tamanho molecular (quanto menor o tamanho da molécula, maior será a
sua absorção), lipofílicidade/ solubilidade (fármacos lipossolúveis não ionizados ou na forma molecular
movimentam-se pela membrana de forma mais efetiva), carga ou grau de ionização.
Via de administração é diferente de absorção. No caso das vias intravenosa e intra-arterial não há
tecnicamente a etapa da absorção, uma vez que nesses casos a droga é administrada diretamente no sangue.

Mecanismos de absorção de fármacos a partir do TGI

Transporte Passivo

Transporte sem gasto de energia (ATP)

Acompanha o gradiente se move da região mais concentrada (hipertônica) para o menos concentrada
(hipotônica), depende de potenciais químicos e elétricos.

1. Difusão passiva ou simples: passagem do soluto através da membrana. Não envolve transportador, não é
saturável e apresenta baixa especificidade estrutural. Fármacos hidrossolúveis atravessam as membranas
celulares através de canais ou poros aquosos, e moléculas pequenas, não-polares e lipossolúveis movem-se
facilmente através da maioria das membranas devido à sua solubilidade na bicamada lipídica, ex: O2, CO2, NO,
esteróides, glicerol, ácidos graxos, entre outras moléculas enquadradas nesse sistema.

2. Difusão facilitada: Os fármacos entram na célula por meio de proteínas transportadoras transmembrana
especializadas que facilitam a passagem de grandes moléculas. não requer energia, pode ser saturado e
inibido por compostos que competem pelo transportador. Ex: glicose, íons, água, alguns aminoácidos, certas
vitaminas, entre outros.

3. Osmose: Em vez da passagem do soluto, como acontece na difusão, ocorre à passagem de solvente O
transporte tende a cessar quando as soluções chegam ao equilíbrio (isotonicidade).

Transporte Ativo

Transporte com gasto de energia

Transporte de substâncias contra seu gradiente de concentração. Requer o gasto de energia, ATP, e
proteínas integrais especiais (bombas).
 1. - Primário: necessita de uma proteína carreadora, a qual consegue fracionar uma molécula de trifosfato de
adenosina (ATP) para gerar energia e deslocar a molécula. Ex: transporte bomba de sódio-potássio (Na+/K+-
ATPase).

- Secundário ou transporte acoplado: a energia é derivada do armazenamento energético oriundo da

atividade do transporte ativo primário, também necessita de uma proteína carreadora. Há dois tipos deste
transporte:

1º co-transporte ou simporte.: a medida que uma molécula entra na célula por sua proteína carreadora tende a
arrastar outra molécula consigo (mesmo sentido).

2ºcontra-transporte ou antitransporte: os íons/moléculas se movimentam em sentidos opostos.

2. Transporte em Bloco

Endocitose: as moléculas do fármaco são engolfadas pela membrana e transportadas para o interior da célula
pela compressão da vesícula cheia de fármaco (fagocitose (partículas sólidas) e pinocitose (partículas liquidas))

Exocitose: é o inverso da endocitose, após a fusão com a membrana, há liberação do conteúdo vacuolar para o
exterior.

Biodisponibilidade

Descreve proporção (expressa em porcentagem) e velocidade de aparecimento na corrente sanguínea

de determinada dose administrada. Esse parâmetro farmacocinético é avaliado por meio de curvas de
concentração do fármaco, relacionadas ao tempo e obtidas em tecidos ou líquidos orgânicos. Quando 100%
da dose atingem a corrente circulatória, diz-se que a biodisponibilidade equivale a 1. Proporções menores são
expressas por números entre 1 e zero.

Há outros dois conceitos da biodisponibilidade;

1-Restringe-se à circulação sanguínea (sentido restrito): indica a porção da droga que atinge a
circulação geral, em forma inalterada, após sua administração. É a quantidade da droga disponível para ser
utilizada pelo organismo. Também indica a velocidade com que a droga atinge o sangue, ex:
Administra-se 1 g de medicamento por via oral, a quantidade que atinge a corrente sanguínea, depois
de absorvida, em geral é menor do que o grama inicial. Essa fração constitui a parte disponível, aproveitável
da droga, dos pontos de vista farmacológico e terapêutico

Absorção adequada não garante biodisponibilidade, pois alguns fármacos são biotransformados no fígado
antes de atingirem a circulação sistêmica. A esse fenômeno se denomina metabolismo de primeira
passagem. Embora se refira em geral a metabolismo hepático, também pode abranger a biotransformação
efetuada em parede intestinal, pulmão e outros órgãos.

2- Outro que inclui distribuição e locais de ação da droga (mais amplo): compreende os aspectos
da maneira dinâmica pela qual a droga e/ou seus metabólitos:
a. atingem a circulação sistêmica;
b. chegam ao local ou locais de ação;
c. liberam-se em locais pré-absortivos do corpo.

Os locais de ação (biofases) podem ser alcançados pelas drogas que são transportadas pela circulação
geral ou, diretamente, a partir de um local vizinho de administração. Exemplos desse último caso são as
drogas de efeitos locais, como preparações de uso tópico na pele, nos olhos, inalados ou de aplicação vaginal
e uterina. De acordo com esse ponto de vista mais abrangente, a biodisponibilidade pode classificar-se nas
seguintes modalidades:
1. Biodisponibilidade absoluta : se define pela velocidade e extensão com que a molécula química da
droga penetra no corpo ou é liberada em locais pré-absortivos para, em seguida, alcançar a circulação
sistêmica.
a. Sistêmica: se refere à entrada da droga na circulação sistêmica, e a biodisponibilidade biofásica
indica a chegada da droga no seu local de ação

b. Biofásica: idênticas a sistêmica quando a passagem da droga da circulação sistêmica

(compartimento central ou plasmático) para os locais de ação (compartimento da biofase) é
suficientemente rápida para estabelecer um equilíbrio entre os dois compartimentos.
 c. Pré – absortiva: a droga é aplicada para provocar efeitos localizados

3. Bioequivalência comparativa: Compara-se dois produtos, administrados por via extravascular, tendo
um deles como referência. Avaliada pela comparação de parâmetros farmacocinéticos relacionados
à biodisponibilidade, ou seja, à quantidade absorvida e à velocidade do processo de absorção. Apesar
de encerrarem a mesma quantidade de droga, podem ser bioinequivalentes, isto é, apresentar
diferentes biodisponibilidades.

4. . Biodisponibilidade in vitro.

Os estudos de biodisponibilidade são decisivos para as drogas que se usam na prevenção ou no

tratamento de quadros patológicos graves, particularmente aquelas que:

• têm curva de dose-resposta quase vertical;

• têm índice terapêutico desfavorável, isto é, dose terapêutica muito próxima da dose tóxica;
• fraca solubilidade em água.

Fatores que influenciam a Absorção e a Biodisponibilidade:

Área da superfície. determina a velocidade do processo de absorção e depende da via de

administração do medicamento. As vias, oral e pulmonar, são consideradas vias de extensa área para
absorção de fármacos e com uma superfície rica em bordas de escova contendo microvilosidades, o intestino
tem uma superfície cerca de 1.000 vezes maior do que a do estômago.

Estomago Intestino
Área restrita. Área ampla.
Camada de muco. Vilosidade (alto contato da droga).
Enzimas digestivas. Alta vascularização.

Peso Molecular: tamanho da molécula da droga; quanto menor o PM, mais rápida será a absorção
da droga.

Formas Farmacêuticas: sequência do tempo e velocidade para ação do medicamento por via oral
do maior para o menor (solução, cápsula, grânulos, comprimido e drágea).

Circulação local: afeta a passagem do fármaco para os líquidos de distribuição do organismo.

Alguns recursos podem ser empregados para aumentar a absorção devido ao aumento da circulação local
pela vasodilatação (massagem ou compressa quente) ou para reduzi-la, prolongando, por exemplo, o efeito
anestésico ou reduzindo efeitos sistêmicos indesejados pela aplicação de um vasoconstritor na intenção de
reduzir a absorção de um fármaco. Como o fluxo de sangue para o intestino é muito maior do que o fluxo
para o estômago, a absorção no intestino é maior do que a que ocorre no estômago. (Nota: o choque reduz
drasticamente o fluxo sanguíneo aos tecidos cutâneos, minimizando a absorção de administrações
subcutâneas.)

Concentração da droga no local de absorção, concentração essa que depende de:

a. Constante de dissociação iônica da droga (pK);
b. pH do meio;pH: um ácido fraco será mais bem absorvido em locais com pHs mais baixos,
enquanto a absorção de uma base fraca será favorecida em pHs mais elevados. Outro ponto a ser
considerado é que a absorção de um fármaco depende de um equilíbrio entre os parâmetros
solubilidade (em água) e lipossolubilidade. Assim, um fármaco deve estar solúvel em água
(considerando o pH do meio), bem como apresentar um certo grau de lipossolubilidade para ser
absorvido.
c. Coeficiente de distribuição ou de partição gordura/água (Solubilidade): o resultado baseia-se
em quanto esse composto é lipossolúvel. Quanto maior o coeficiente de partição, maior será a
lipossolubilidade da droga. Quanto maior sua lipossolubilidade, maior será sua absorção.

Tempo de contato com a superfície de absorção. Se um fármaco se desloca muito rápido ao longo
do TGI, como pode ocorrer em uma diarreia intensa, ele não é bem absorvido. Contudo, qualquer retardo no
transporte do fármaco do estômago para o intestino reduz a sua velocidade de absorção. (Nota: o tônus
parassimpático acelera o esvaziamento gástrico, e o tônus simpático [p. ex., causado pelo exercício ou por
emoções estressantes] e os anticolinérgicos [p. ex., diciclomina] o retarda. Assim, a presença de alimento no
estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento gástrico. Portanto, quando um fármaco é ingerido com o
alimento, em geral, será absorvido mais lentamente.)

Expressão da glicoproteína-P. A glicoproteína P é uma proteína transportadora transmembrana

para vários fármacos, sendo responsável pelo transporte de várias moléculas, incluindo fármacos, através da
membrana celular. É expressa por todo o organismo e suas funções incluem:
• No fígado: transportar fármacos para a bile visando à sua eliminação
• Nos rins: bombear fármacos para a urina visando à excreção
• Na placenta: transportar fármacos de volta para o sangue materno, reduzindo, assim, a exposição do
feto aos fármacos
• No intestino: transportar fármacos para o lúmen intestinal e reduzir a absorção
• Nos capilares do cérebro: bombear os fármacos de volta ao sangue, limitando seu acesso ao
cérebro.

Patologias: algumas doenças facilitam a absorção por possuírem porta direta para ao alcance da
corrente circulatória, exemplo: ulceras, gastrites. Já outras, diminuem a disponibilidade da droga para seu
efeito, exemplo: diarréia, vômitos.

Interação com alimentos: a interação de fármacos com alimentos quando o medicamento é

administrado pela via oral ocorre principalmente em função das características de hidro/lipossolubilidade do
fármaco, tipo e temperatura do alimento, formação de complexo de baixa solubilidade,efeito do alimento
sobre o pH, motilidade e fluxo sanguíneo gastrintestinal. O estudo desses fatores e sua influência sobre a
biodisponibilidade é fundamental durante o desenvolvimento de medicamentos ou para alguns casos de
estudos de bioequivalência entre medicamentos.
Alguns exemplos:

AMOXACILINA
Pode fazer esta associação porem, retarda a absorção da droga.
AZITROMICINA
Diminui 30% de sua biodisponibilidade.
NIMESULIDA
Todo anti-inflamatório, deve-se ingerir com alimentos.
TETRACICLINA
Não se deve fazer essa associação; aumento da [Ca+]; não ocorre absorção adequada; formação de quelatos
DISTRIBUIÇÃO

Conceito: transferência do fármaco dos líquidos de circulação (sangue e linfa) para os diversos tecidos e
órgãos que compõem o organismo. Esse processo é sempre reversível e permite que o fármaco atinja o
tecido-alvo de sua ação terapêutica.

Fatores que influenciam a taxa de liberação e quantidade de distribuição

1. Propriedades/Características físico-químicas: fatores parecidos com os de absorção, estado físico,

solubilidade, tamanho molecular, grau de ionização, difusibilidade, estabilidade química, afinidade
por proteínas e outros constituintes do organismo.
2. Debito cardíaco: volume de sangue que os diversos tecidos e órgãos recebem na unidade de tempo.
3. Fluxo sanguíneo regional
4. Permeabilidade Capilar: As drogas atravessam as paredes capilares por duas vias: transcelular, a
droga atravessa a célula endotelial por pinocitose, por difusão simples ou transporte ativo e
intercelular, a travessia é feita por poros ou canais existentes no endotélio, entre as células. Esses
poros ou canais, cheios de água, apresentam diversos diâmetros.
5. Volume tecidual:

Locais de distribuição: inicialmente, o fígado, os rins, o cérebro, e outros órgão bem irrigados
recebem maior parte do fármaco, a difusão é mais rápida, fase 1. Fase 2 a liberação aos músculos, à maioria
das vísceras, à pele e aos tecidos adiposos é mais lenta, pode demorar minutos a várias horas. Essa fase
envolve fração maior de massa corporal e é responsável pela maior parte de distribuição do fármaco no
compartimento extravascular.
O grau da ligação protéica das drogas depende de: afinidade entre drogas e proteínas plasmáticas;
concentração sanguínea da droga; concentração das proteínas sanguíneas.
A corrente circulatória transporta as moléculas do fármaco não apenas para a biofase (sítio de ação),
mas também para seus locais de eliminação. As moléculas são transportadas na forma livre (são
farmacologicamente ativas e capazes de atravessar membranas) ou ligada (o organismo transporta e
armazena temporariamente certas substâncias) a proteínas plasmáticas.
A fração ligada é considerada farmacologicamente inerte. Em geral, só o fármaco livre sai do
compartimento intravascular, exercendo ações farmacológicas e sendo metabolizado e excretado. Á medida
que o organismo consome a fração livre, parte da fração ligada se desliga ficando livre para ser utilizadas no
organismo. Isso ocorre até que o organismo consuma toda a dose da droga.
Fármacos de caráter ácido ou neutro ligam-se principalmente à albumina, enquanto que os de
caráter básico têm maior afinidade pela alfa1-glicoproteína ácida.
A afinidade do fármaco pela proteína determina a extensão da ligação.
As proteínas plasmáticas constituem um reservatório provisório das drogas, mas os verdadeiros
depósitos são representados pelos outros tecidos
Ligação a proteínas dos tecidos. Numerosos fármacos acumulam nos tecidos levando a
concentrações mais elevadas do fármaco no tecido do que nos líquidos extracelulares e sangue. Os fármacos
podem acumular como resultado da ligação a lipídeos, proteínas ou ácidos nucléicos. Estes reservatórios
tissulares podem servir de fonte principal de fármaco e prolongar sua ação ou, por outro lado, podem causar
toxicidade local.
Hidrofobicidade: fármacos hidrofóbicos se movem mais facilmente através das membranas
biológicas, podem se dissolver nas membranas lipídicas e, por isso, permeiam toda a superfície celular. O
principal fator que influencia a distribuição hidrofóbica de um fármaco é o fluxo de sangue para aquela área.
Em contraste, os fármacos hidrofílicos não penetram facilmente as membranas celulares e devem passar
através de junções com fendas.
Barreiras Orgânicas:
Hematoencefálica: seletiva para drogas que atingem o SNC; inexistência de poros nos capilares;
penetração de drogas: somente drogas apolares, lipossolúveis (em condições normais), de tamanho
molecular reduzido. Enquanto as drogas polares. ionizadas e de grande tamanho tendem a ser impedidas,
mas em casos de inflamação como por exemplo meningite, há penetração também de drogas hidrossolúveis.
Hematoplacentária (Barreira Placentária): restrição de passagem das drogas para o feto; existência de
poros pequenos, levando a penetração de drogas lipossolúveis e hidrossolúveis com baixo peso molecular.
REDISTRIBUIÇÃO: é a passagem da droga dos tecidos mais irrigados ou dos tecidos de deposição
seletiva, de volta a circulação para ser novamente distribuído. É um fator muito importante para a cessação
do efeito farmacológico, verificadoem fármacos muito lipossolúveis com ação no SNC e músculo cardíaco e
cuja administração se dá por vias de grande biodisponibilidade (IV e pulmonar). Ocorre rápido acumulo
naqueles órgãos com redução da concentração sanguínea na medida em que ocorre distribuição a outros
tecidos. Para aumentar o sistema de equilíbrio, o fármaco é novamente colocado em circulação
(redistribuído).
Volume de distribuição: o volume de distribuição aparente, Vd, é o volume de líquido necessário para
conter todo o fármaco do organismo na mesma concentração mensurada no plasma. Ele é calculado
dividindo a dose que alcança a circulação sistêmicapela concentração no plasma no tempo zero (C 0):
quantidade de farmaco no organismo
V d=
C0