ANTIFÚNGICOS também atuante na via de biossíntese, porém em fase

diferente.
Fármacos com ação fungicida (mata o fungo) ou
fungistática (inibe o crescimento do fungo), utilizado
para tratar ou prevenir infecções fúngicas (micoses).
Uso tópico: pomadas, cremes, esmaltes, óleos
essenciais.
Uso sistêmico: oral e intravenoso.
A parada dessa via de biossíntese altera a função de
permeabilidade da membrana, tornando o fungo
susceptível a diversas alterações ambientais. Além
disso, leva ao acúmulo de esteróis tóxicos dentro da
célula fúngica, o que contribui para o efeito
antifúngico desses fármacos.

Antifúngicos Ideais Os polienos alteram a funcionalidade da membrana

se ligando diretamente ao ergosterol, levando à
 Toxicidade seletiva com baixos efeitos colaterais (no formação de poros, ao extravasamento do conteúdo
hospedeiro); intracelular e consequente morte do fungo.
 Amplo espectro de ação (contra fungos diversos);
Efeitos adversos:
 Não permita a seleção de linhagens resistentes;
 Não ser alergênico;  Nefrotoxicidade;
 Solúvel em água;  Hepatotoxicidade;
 Boa estabilidade;  Cardiotoxicidade;
 Boa farmacocinética (absorção, distribuição pelos  Anemia hemolítica.
tecidos, metabolismo e excreção);
 Baixo custo. Parede Celular

Primeiras substâncias com potencial antifúngico Inibem enzimas que atuam na síntese de quitina
(polioxinas) e glucana (equinocandinas) presente na
Metais pesados: iodeto de potássio; parede celular do fungo.

Metaloides: boro, silício e arsênio; Griseofulvina

Derivados sulfurados: sulfonamidas. Age na inibição da formação (agregação) de

microtúbulos, impedindo a mitose (fuso mitótico).
Classes de Antifúngicos
Única droga com tal mecanismo (uso clínico).
BENZOFURANO Griseofulvina
5-fluorocitosina
DERIVADOS POLIÊNICOS Anfotericina B
NUCLEOSÍDEOS Flucitosina
Inibe a síntese de ácidos nucleicos.
PIRIMIDÍNICOS
DERIVADOS AZÓLICOS Imidazois e Trizois Terapia Combinada
ALILAMINAS Terbinafina e Naftato
DERIVADOS Amorolfina Uso de drogas com mecanismo de ação diferentes,
MORFOLÍNICOS usado mais nos casos de micoses sistêmicas (alta
EQUINOCANDINAS Caspofungina e morbidade e mortalidade).
Micafungina
Vantagens:

Mecanismos de ação antifúngica  Sinergia dos agentes (potencializa o efeito das

Membrana Celular
Principal alvo é o ergosterol, presente na membrana
dos fungos (leveduriformes e filamentosos).
Ex.: Alilaminas inibem a enzima que faz parte da via
de biossíntese do ergosterol (esqualeno epoxidase). E
Azois inibem enzima lanosterol 14α demetilase,
drogas entre si);
 Doses mais baixas (diminui a toxicidade);
 Diminuição da possibilidade de resistência.
Resistência aos Antimicrobianos – capacidade do
microrganismo crescer em concentrações plasmáticas
da droga.
É definida em laboratório, pela análise da
sensibilidade (quando não crescem nessas
concentrações), do CIM (concentração inibitória
mínima: menor concentração da droga que inibe o
crescimento) e da CFM (concentração fungicida
mínima: menor concentração da droga necessária
para matar o fungo).
Tipos de Resistência:
a) Clínica – quando se vê que o paciente não
está respondendo ao tratamento. Depende de alguns
fatores:
 Local da infecção;
 Diagnóstico errado da doença;
 Tratamento errado;
 Farmacocinética desfavorável;
 Dificuldade do paciente de aderir ao
tratamento.
b) Microbiológica – relacionada a características
do fungo. Reflete o princípio de que os
microrganismos se adaptam geneticamente às
mudanças do meio ambiente.
A resistência é resultado da seleção natural após o
aparecimento de mecanismos fisiológicos e genéticos.
Mecanismos de Resistência
 Alteração do alvo da droga (mutação);
 Aumento da expressão do alvo;
 Aumento das bombas de efluxo;
 Degradação da droga;
 Biofilme;
 Alterações epigenéticas: qualquer alteração
celular ocasionada por modificações na expressão
gênica, sem que haja alteração na sequência de DNA;
 Aneuploidias: alterações no número de
cromossomos (aumento ou diminuição).
BIOFILME
Produção de uma matriz extracelular que dificulta a
difusão de antifúngicos. Pode ser formada em
superfícies inertes.
MUTAÇÕES NO GENE ALVO
Mutações na biossíntese da parede celular (FKS1 e
FKS2). Conferem resistência a equinocandinas, pois a
célula não consegue mais se ligar a essas subunidades.
AUMENTO DA EXPRESSÃO DO GENE ALVO
Ex.: os genes Erg1 da via de biossíntese do ergosterol.
Expressão das enzimas alvo aumenta, a via de
produção do ergosterol continua e o fungo consegue
fugir do efeito do fármaco.
BOMBAS DE EFLUXO
Proteínas transmembrana que fazem transportes de
moléculas de dentro para fora da célula.
A linhagem susceptível à droga possui poucas
moléculas expressas na superfície celular. Já a
linhagem resistente aumenta a expressão das
moléculas e, assim, elas conseguem fazer o efluxo da
droga (para fora) da célula.
Fatores que afetam a atividade de um Agente
Antimicrobiano
1- Tamanho da população: quanto maior a
população, maior o tempo necessário à sua
eliminação.
2- Concentração do agente: a relação entre a
concentração e a eficiência não é linear.
3- Tempo mínimo de exposição deve ser de 30
minutos.
4- Temperatura de incubação.
Antifungigrama
Verificação de sensibilidade e resistência.
Comitês de Padronização (técnica e interpretação de
resultados): organizações internacionais,
interdisciplinares e educacionais que promovem o
desenvolvimento e a ampla utilização de normas e
procedimentos laboratoriais padronizados.
 CSLI – Clinical and Laboratory Standard
Institute (Americano).
 EUCAST – EUropean Commitee on Antibiotic
Susceptibility Testing (europeu).
 BRCAST – BRazillian Commitee on Antibiotic
Susceptibility Testing (brasileiro).
Testes de Antifungigrama
 Método de Disco Difuso;
 Testes de Macro e Microdiluição;
 E-teste (difusão em gradiente - CIM).