Aula 1 – Dr.

Cleber
Hipófise I
Prolactinoma / Acromegalia

Prolactinoma / Acromegalia
Hipófise – localizada na sela túrcica
Constituída por uma parte inferior (adeno hipófise – onde produz a maior parte dos hormônios) e uma
parte posterior (neuro hipófise – onde fica armazenado alguns hormônios, principalmente o ADH)
É uma glândula pequena – 1,2 a 1,5 cm; 0,5 – 0,6 g
Bem acima da hipófise existe uma
importante relação anatômica que é com o
quiasma óptico, onde os nervos ópticos se
cruzam – e quando tem algum problema
nessa região, pode acometer o quiasma
óptico e gera consequências ao paciente

alterações nas estruturas hipofisárias

ADENONAS HIPOFISARIOS
- Adenomas: qualquer tecido que
comece a crescer vão dar sinais e/ou
sintomas que seja igual a todos tumores
o São tumores
o Grande maioria benignos que
crescem na sela túrcica na região
hipofisárias
o Seu grande problema é o local onde cresce
o 10-15% dos tumores primários do SNC
o Causa mais comum de massa nessa região
o Igual nos dois sexos
o Maioria são benignos
o Diferenciação adenoma / carcinoma: metástase à distância
o Incidência de 0,9 casos/ 100.00 pessoas/ano
o Classificação tamanho e funcionalidade
Funcional: secretante ou não secretante
Tamanho: micro: < 10mm até 1 cm ou macro adenomas > 10mm ou + de 1cm
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A maioria dos tumores funcionantes são:

Secretante de prolactina
hormônio de crescimento
60% dos adenomas produtores hipofisários
ou é prolactina ou hormônio de
crescimento

} Sintomas compressivos
Ê Hemianopsia bitemporal – por
conta de
compressão
do quiasma
óptico –
paciente
perde a visão periférica
Ê Dor de cabeça
Ê Compressão de pares cranianos do seio cavernoso (III, IV e IV)
Ê Rinorreia – se houver erosão do assoalho da sela teria comunicação do SCN
com a cavidade nasal e ocorrendo então vazamento de líquor
Ê Convulsões – pois se houver a erosão do assoalho, terá́ uma porta de entrada e o paciente pode ter
sinais infecciosos, meningite e focos irritativos cerebrais dando convulsões
Imagem: Exame de Campometria visualFeito
para detectar quais áreas estão claras
(enxerga) e quais áreas estão escuras (cegas);
a cegueira pode ser causada pela compressão
do quiasma óptico

} Diagnósticos diferenciais
Ê Craniofaringioma – tumor de
hipotálamo
Ê Meningioma – tumor das meninges
Ê Cisto da bolsa de rathke
Ê Cistos epidermoides, dermoides e aracnoides
Ê Cordoma
Ê Metastes
Ê Glioma (quiasma/hipotálamo)
Ê Astrocitomas –
Ê Aneurisma de carótida interna – más formações vasculares
Ê Linfoma
Ê Sarcoidose
Ê Abscessos hipofisários -
Ê Histiocitose
Ê Hipófise linfocítica
Ê Hiperplasia hipofisária do hipotiroidismo
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Prolactinomas
o Vários fatores interferem na sua secreção:
- Ex: Estímulo de sucção, que a partir dele tem fibras aferentes que vão até o SNC, avisam o hipotálamo
que secreta TRH e então através de estímulos positivos existe a secreção de prolactina pela hipófise para
que ocorra a saída do leite
- toda vez que tem estímulo sobre o mamilo, é possível que haja aumento de prolactina
basicamente, esse neurotransmissor chamado
DOPAMINA, inibe a prolactina
toda vez que tiver excesso de dopamina, a prolactina
vai diminuir e o oposto é verdadeiro

- O que vai usar para tumores produtores de

prolactina?
- Medicamentos que aumentam a dopamina
Faltou hormônio de tiroide? Aumenta TSH
Liberou T4, diminui TSH

Ocitocina contrai o útero e faz a ejeção do leite – então

se tem o bebê mamando, estímulo de produção de
leite e a ocitocina liberada  o leite desce
O mesmo hormônio que ajuda o útero a contrair é o
que vai liberar/“abrir a torneirinha” do leite

} Formas circulantes da molécula

Ê a forma biologicamente ativa dela é o
MONOMERO, mas também circula sobre a
forma dimérica ou big prolactina
- O monômero tem baixo peso molecular e as
outras tem alto peso
Ê As formas ligadas normalmente por
imunoglobulinas (dímeros) tem alto peso
molecular e são MENOS ativas, ou seja, por
isso o monômero é MAIS ativo (por ter menos
peso molecular)

} Condições fisiológicas que aumentam a

prolactina
o - Gravidez
o - Amamentação
o - Estresse
o - Estímulo mamilar
o - Exercício
o - Sono
- A prolactina é considerada também um hormônio de
estresse – normalmente ela estará alta nessas
situações
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- A prolactina é responsável pela PRODUÇÃO do leite e não pela ejeção

*um hormônio um pouco alto de prolactina, isolado sem ter quadro clínico, não necessariamente essa
pessoa tem tumor*

Ê Adenoma hipofisário secretor mais comum (40%)

Ê Prevalência: até 100 casos para 10000 habitantes
Ê Raramente hereditários
Ê Tipicamente benignos, mas podem ter comportamento invasivo
Ê A maioria compostos apenas por células de leite – lactotrofos – mas, em 10% pode ter uma
coexistência de células produtoras de leite e de hormônio de crescimento

} Quadro clínico
Ê a hiperprolactinemia leva a inibição da secreção de LHRH e
consequentemente supressão de pulsos de LH e FSH,
culminando em hipogonadismo
Ê Quanto maior a prolactina, maior a supressão de pulsos de LH e
FSH e isso vai repercutir numa menor função gonadal
o MULHERES
- Vai alterar potencialmente o ciclo menstrual  pode
ter amenorreia ou oligomenorreia
- A menstruação pode até vir, mas dificulta a ovulação –
alguns casos são diagnosticados quando a mulher quer
engravidar, mas não consegue, então a mulher faz
exame e vê que não está ovulando por conta do alto
nível de prolactina
Ê Infertilidade
Ê Galactorreia – 30 a 80% dos casos – leite fora do período natural de aleitamento
Ê Dispareunia
Ê Diminuição da libido – pelos pulsos alterados de LH e FSH
Ê Osteoporose – se o quadro for prolongado, perda de cálcio semelhante a
menopausa
o HOMENS
- Supressão do LH e FSH vão interferir na produção de espermatozoides e produção de testosterona
Ê Diminuição de libido
Ê Disfunção erétil
Ê Infertilidade
Ê Galactorreia (12 a 30%): patognomônica de hiperprolactinemia – normalmente indica
macroadenoma
Ê Ginecomastia – tecido mamário desenvolvido em homens
Ê Redução da massa óssea
Ê Anemia – pela redução de testosterona

} Diagnóstico
o Anamnese:
- Investigar situações que causem hiperprolactinemia – gestação, uso de medicamento,
sintomas de hipotireoidismo
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o Exame físico –
- Se tem muita dor de cabeça, se enxerga bem
o Exames laboratoriais:
- Dosagem de prolactina
- T4L
- TSH – se houver queixas de alterações gonadais – irregularidade menstrual ou erétil
- Estradiol nas mulheres
- Testosterona nos homens
- Função renal (TGO, TGP e creatinina) – pois a insuficiência renal crônica e a cirrose podem
alterar a metabolização desses hormônios
- IGF1
o Exame de imagem:
- Estudo da sela túrcica (TC ou RM) – mais indicado ressonância, pois se for um microadenoma não é
visível no RX
} DOSAGEM DE PROLACTINA
- Deve ser dosada mais de uma vez para confirmar hiperprolactinemia, já que pode se elevar em
situações de estresse
- Relação entre níveis de PRL e etiologia
Ê 100 ng/ml: geralmente não relacionado a tumor pode ocorrer na compressão de haste
hipofisária
Ê 150 a 200: sugere prolactinoma
Ê > 250: sugere macroprolactinoma
- Valor de referência: 15 a 25 ng/ml

} MACROPROLACTINEMIA
- 10% dos casos de aumento de prolactina – mais comum em mulheres
Ex: mulher faz exame e está com a prolactina em 250 – 10x o normal – tem leite? Como está menstruação?
Está ovulando? – dosa de novo, vem 300 – era para moça estar doando leite
- é a forma monomérica grudada uma na outra que virou a big big, alta no exame mas não tem função
biológica
- Macropolactina: associação molécula de prolactina + IgG, possui meia vida mais longa e atividade
biológica menor
- Suspeita: hiperprolactinemia assintomática
- Método: recuperação pós precipitação do soro com polietilenoglicol (PEG) e a confirmação, quando
necessária, deve ser feita por cromatografia em coluna
É uma prolactina ligada, e deve ter cuidado pois o paciente NÃO apresenta sintomas, apenas
prolactina alta
Não há necessidade de tratamento pois é INATIVO

} EFEITO GANCHO
- Quadro falsamente de prolactina e isso acontece nos imunoensaios (quimiluminescência ou
enzimaimunoensaios) em pacientes com grandes prolactinomas e hiperprolactinemia muito acentuada
- Paciente falsamente baixo, mas com muito sintoma - identificação: nova dosagem da prolactina (PRL)
após diluição do soro a 1:100  Deve ser excluído em qualquer paciente com um macroadenoma e níveis
séricos de PRL< 200 ng/mL
- Na presença de níveis muito elevados de PRL, após a ligação da PRL ao anticorpo de captura, o excesso de
PRL impede a ligação do segundo anticorpo, o sinalizador, não havendo a formação dos referidos
"complexos sanduíches
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} Tratamento
Objetivo:
- Reduzir as concentrações dos hormônios e suas consequências como hipogonadismo, infertilidade e
osteoporose
- Redução da massa tumoral com melhora das alterações visuais e do hipopituitarismo
- Preservação da função hipofisária
- Prevenção do crescimento da massa tumoral
- Melhora da qualidade de vida
Opções terapêuticas:
- Levotiroxina na presença de hipotireoidismo
- Suspensão da droga responsável pela hiperprolactinemia –
- Agonista dopaminérgicos –
Ê Bromocriptina
- Inibi a transcrição do RNA mensageiro da formação da prolactina
- Reduz a multiplicação celular  diminui tumor
- é o AD mais antigo do mercado
- Atua no receptor D2 de dopamina; o efeito dessa classe depende da expressão destes receptores
- Medicação que deve ser tomada até 3 vezes ao dia por ter uma meia vida curta
- Efeito colateral: náusea, vomito, hipotensão, sonolência, boca seca  droga de difícil toleralidade
Ê Cabergolina
- Afinidade maior pelo receptor DR e maior meia vida
- Melhor tolerabilidade e mais eficaz
- Redução de PRL e do tamanho do tumor
- Possui os mesmos efeitos colaterais da BRC só que de menor intensidade
- Gestante  ?
- Dose: 0,5 mg – 1 a 7x por semana
- Geralmente não há interferência no Parkinson – e paciente que precisam usar mais vezes por
semana é recomendado fazer exames cardiovasculares
Tempo de uso:
- Uso é de tempo indeterminado –
- Ajustes através de exames de dosagem da PRL e ressonância do tamanho do tumor
- 2 anos de uso com PRL normal, faz a ressonância e não tem mais imagem do tumor  pode tentar tirar
- Falência do tratamento clínico – paciente já toma dose máxima e não há mudanças, pacientes não
responde a medicação  convém ir para cirurgia
- Quando não da certo o tratamento  depende do receptor DR no prolactinoma
- Cirurgia transesfenoidal
Ê 2o opção após falência do uso AD, intolerância ao uso de AD, apoplexia hipofisária e atenção aos
macroadenomas com compressão de quiasma (*)
Ê Alta taxa de recorrência em macroprolactinomas
Ê complicações
- Radiocirurgia
- Radioterapia convencional
Ê Usada somente na falha clínica com AD com contraindicação ou que não queiram fazer cirurgia;
altas taxas de complicações
Ê Opção nos raríssimos casos de prolactimonas malignos
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Acromegalia

Ê Ocorre o aumento da
secreção do hormônio
de crescimento (GH)
pela hipófise, que vai
até o fígado e causa a
produção do IGF-1 (que
é o que vai até as
placas de crescimento
nos ossos e faz com
que ocorra a ação
biológica do hormônio
do crescimento
Ê O IGF-1 faz feedback
negativo
Ê Tem outros fatores que podem estimular a secreção do GH
Ê O SRI é o fator inibidor da secreção do hormônio de crescimento  a
SOMATOSTATINA – proteína que serve como o freio da produção de GH
} Fatores que alteram a secreção de GH
Ê Fatores fisiológicos:
o Exercícios
o Estress físico ou psicológico
o Sepse
o Trauma com choque hipovolêmico
o Declínio pós-prandial de glicose
o Jejum
o Sono de ondas lentas
Ê Fatores patológicos:
o Interleucinas 1, 2 e 6
o Depleção de proteínas
o Inanição
o Anorexia nervosa
o Insuficiência renal
o Cirrose hepática
o DM tipo 1
- Crescimento não tem a ver só com hormônio, mas também qualidade de alimentação
- Corticoides dão uma bloqueada nos hormônios de crescimento
} Fatores que reduzem a secreção de GH
Ê Fatores fisiológicos:
o Hiperglicemia pós-prandial,
o Ácidos graxos livres elevados,
o Níveis elevados de GH,
o IGF-1 elevado,
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o Sono REM,
o Envelhecimento.
Ê Fatores patológicos:
o L- Dopa,
o Agonistas D2R DA,
o Fentolamina,
o Obesidade,
o Hipertireoidismo.
} Definição
Ê excesso de GH e consequentemente do IGF-1 com sinais e sintomas de hipersomatotrofismo
Ê prevalência: 38 a 69 casos/milhão
Ê incidência: 3 a 4 paciente/milhão/ano
Ê frequência igual entre os sexos
Ê idade de diagnostico: 40-50 anos
formas possíveis de quadro clínico de acromegalia:
- Adenoma produtor de GH – mais comum
- Tumor externo produzindo GH
- Tumor muito indiferenciado que produz GHRH
Os tumores quanto mais indiferenciados, mais começam a produzir substâncias que teoricamente não
teriam nada a ver  as síndromes paraneoplásicas fazem parte de uma gama de complicações que leva o
paciente aumentar morbimortalidade tumoral. Ex: as vezes a pessoa diagnostica um câncer de pâncreas,
está fazendo o tratamento certinho e de repente o remanescente secreta uma substância pro-coagulante a
pessoa faz um trombo e tem um trombolismo pulmonar e morre

} Gigantismo
- Crescimento exagerado por uma hipersecreção de GH antes do fechamento da cartilagem epifisária (na
infância) – aqueles indivíduos que possuem, é que foi antes da adolescência
- Pessoa passou a ter um tumor produtor de GH após os 20 anos de idade, aí ele vai ter crescimento de
outros tecidos
- Causas: tumor ou hiperplasia hipofisária secretora de GH
- 20% desses pacientes apresentam a síndrome de McCune-Albright (displasia óssea, manchas ‘café com
leite’ e puberdade precoce)
- Suspeita: quando a criança tem 3 desvios padrões acima da média da família ou mais de 2 padrões acima
da altura média ajustada para os pais
*Em crianças durante o estirão puberal de crescimento, as respostas do GH á glicose pode ser paradoxais e
as concentrações séricas de IGF1 muitas vezes se encontram fisiologicamente elevadas. *
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} Quadro clínico

Ê crescimento de mãos e pés

Ê alargamento da região frontal e da testa
Ê queixo proeminente
Ê espaçamento entre os dentes e perda dentária
Ê aumento do volume do tórax, nariz, genitais e dos lábios)
Ê Espessamento da pele que se torna oleosa e propensa à acne
Ê Sudorese abundante
Ê Alterações respiratórias
Ê cardiovasculares
Ê gastrintestinais
Ê metabólico-endócrinas
Ê músculo-esqueléticas
Ê neurológicas e
Ê oftálmicas

} complicações
Ê cardiovasculares:
HAS
ICC
HVE
Valvulopatia
DAC
Ê respiratórias
aumento das partes moles e vísceras do sistema respiratório e consequentemente obstruções
respiratórias e apneia do sono
Ê metabólica
GH (hormônio contrarregulador da insulina)
Pré DM
DM2 dislipidemia
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Hipercalcemia
Hipercalciúria
Ê neoplásicas
aumento de neoplasias:
tireoide
mama
pele
pulmão
principalmente cólon – frequência alta de pólipos intestinais em pacientes acromegálicos

} diagnostico

- Níveis circulantes excessivos de GH – muitas vezes o GH não é tão estável, é mais pulsátil as vezes pega
um momento do dia que está mais baixo, com isso, não deve dosar apenas ele  dosar também o IGF-1

- A medição de concentrações do GH e IGF-I ajustado para a idade são as variáveis bioquímicas mais
importantes para o diagnóstico de acromegalia e no monitoramento da progressão ou resposta ao
tratamento. A medição dos níveis de IGF-I total reflete o status de secreção do GH na acromegalia (linha de
base para o diagnóstico, após a neurocirurgia ou radioterapia, ou durante o tratamento clínico)

- Na investigação de suspeita de acromegalia, um nível elevado de IGF-I e um fracasso em suprimir GH

durante um teste de tolerância oral à glicose (TOTG) confirmar o diagnóstico.

* sem tumor: com glicose em excesso o GH cai

*com tumor: com glicose em excesso o GH continua alto

} Tratamento
Objetivos:
- reduzir ou controlar o crescimento tumoral
- inibir a hipersecreção de GH
- normalizar o IGF-1
- prevenir as sequelas clínicas de longo prazo
- reverter a taxa de mortalidade

Ê Cirurgia transesfenoidal

- 1a escolha no tratamento da acromegalia, tanto micro quanto macro

- Taxas de sucessos chegam a mais de 90% em paciente com tumores intra selares, diminuição do sucesso
quanto maior a lesão e quanto maior a extensão extra células e experiencia do cirurgião
- Atenção no pré/intraoperatório = difícil intubação + complicações coexistentes
- Complicações cirúrgicas: rinorreia, epistaxe, diabetes insipidus, hipopituitarismo

Ê Tratamento clínico
o Análogos de somatostatina (AS)
– pode ser usada um tempo antes da cirurgia para reduzir um pouco o tamanho tumoral para ficar
mais fácil operar, controle pós-operatório e pacientes que tenham contraindicação ou que não
queiram realizar uma cirurgia
- Se ligam em receptores de somatostatina subtipo 2 e 5, preferencialmente com diminuição na
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secreção do GH e consequentemente do IGF-1

- 2 opções: octreotide e pasireotide
- Efeitos colaterais: náuseas, vômitos, calcula de vesícula – por isso é recomendado fazer US
abdome durante o uso desta medicação
o Agonista dopaminérgico (AD)
- Mecanismo igual do tratamento do prolactinoma
- Agem em receptores dopaminérgicos D2
- Tumores hipofisários secretores de GH podem expressar receptores de somatostatina e
dopaminérgicos
- Pode coexistir co-secrecao de PRL e GH
- O paciente pode fazer uso concomitante com AS com ou sem um AD
- Drogas: bromocriptina e cabergolina
- Mesmas doses e mesmos efeitos colaterais
o Antagonista do receptor de GH
- Usado quando o análogo da somatostaina não da certo
- Droga mais recente no mercado para tratamento da acromegalia: Pegvisomant
- Se liga ao receptor de GH e impede a formação de IGF-1
- Indicado a pacientes que não controlam os níveis de GH/IGF-1 em uso de doses máximas de AS
com ou sem AD
- Pode ser usado em associação com AS
- Antagonismo do receptor aumenta os níveis de GH e alguns trabalhos interrogam um possível,
mas discreto, crescimento tumoral, porém é transitório
o Radioterapia
- Radioterapia convencional
- Radiocirurgia: método pouco utilizado reservado para casos resistentes ao tratamento cirúrgico e
medicamentoso