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Manuscrito aceito

Um caso de hipertrigliceridemia adquirida grave em uma menina de 7 anos

Jessica S. Lilley, MacRae F. Linton, Jennifer C. Kelley, T. Brent Graham, Sergio Fazio, Hagai Tavori

PII: S1933-2874(17)30398-7

DOI: 10.1016/j.jacl.2017.08.003

Referência: JACL 1162

Para aparecer em: Journal of Clinical Lipidology

Data de recebimento: 12 de junho de 2017

Data de revisão: 2 de agosto de 2017

Data de aceitação: 7 de agosto de 2017

Por favor, cite este artigo como: Lilley JS, Linton MF, Kelley JC, Graham TB, Fazio S, Tavori H, A Case of Severe Acquired
Hypertriglyceridemia in a 7 Year-old Girl, Journal of Clinical Lipidology (2017), doi: 10.1016/ j.jacl.2017.08.003.

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MANUSCRITO ACEITO

Um caso de hipertrigliceridemia adquirida grave em uma menina de 7 anos

Jessica S. Lilley1 , MacRae F. Linton2 , Jennifer C. Kelley3 , T. Brent Graham3 , Sérgio Fazio4 ,

Hagai Tavori4

1Mississippi Center for Advanced Medicine, Madison, MS; 2Departamento de Medicina, Aterosclerose

Unidade de Pesquisa, 3Department of Pediatrics, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN; 4Centro

para Cardiologia Preventiva, Knight Cardiovascular Institute, Oregon Health & Science University, Portland,

OU.

Título corrente: Hipertrigliceridemia e pancreatidades induzidas por autoimunidade

Palavras-chave: Hipertrigliceridemia, Lipoproteína lipase, Autoanticorpos, Imunossupressão,

Fenocópia da doença, pancreatite, moduladores lipídicos, lúpus, síndrome de Sjögren

Correspondência: Hagai Tavori, PhD. 3181 SW Sam Jackson Park Road, Portland, OR 97239.

Telefone: (503) 418-2685. E-mail: tavori@ohsu.edu

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Abstrato

Relatamos um caso de hiperlipoproteinemia tipo 1 grave (T1HLP) causada por

autoimunidade contra lipoproteína lipase (LPL) no contexto de síndrome de Sjögren pré-sintomática

síndrome. Uma menina mestiça de 7 anos (caucasiana/afro-americana) foi admitida no

unidade de terapia intensiva do Hospital Infantil Vanderbilt com pancreatite aguda e choque. Ela era

previamente saudável, além de asma e história de tireoidite de Hashimoto. Admissão

triglicerídeos (TG) foram de 2.191 mg/dL, mas voltaram ao normal durante a internação e no

ausência de ingestão de alimentos. Na alta, ela foi colocada em uma dieta com baixo teor de gordura e baixo teor de açúcar. Ela não

responder a fibratos, óleo de peixe prescrito, metformina ou orlistat e durante os 2 anos seguintes

ela foi hospitalizada várias vezes com pancreatite recorrente. Exceto para um heterozigoto

mutação na região promotora de LPL, sem significado clínico, ela não teve

mutações adicionais em genes conhecidos por afetar o metabolismo de TG e causar T1HLP herdado, como

como APOA5, APOC2, GPIHBP1 ou LMF1. Quando seus níveis de TG normalizaram após

uso de prednisona, suspeitou-se de mecanismo autoimune. As análises de imunoblot mostraram

a presença de autoanticorpos para LPL no plasma do paciente. Autoanticorpos para LPL diminuídos

em 37% enquanto a paciente estava em uso de prednisona e em 68% quando ela posteriormente fez a transição para

monoterapia com hidroxicloroquina. Enquanto em uso de hidroxicloroquina, ela foi submetida a uma supervisão

desafio de refeição rica em gordura e mostrou capacidade normal de metabolizar TG. Nos últimos três anos e meio

anos ela teve TG consistentemente <250 mg/dL, e nenhum sintoma ou reinternação para,

pancreatite.

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Introdução

A hiperlipoproteinemia tipo 1 de Fredrickson (T1HLP, OMIM# 238600) é caracterizada por

elevações dos triglicerídeos TG em jejum para >1000 mg/dL, com quilomicronemia e baixa

1
Razão TC/TG (<0,1) . Crianças com T1HLP são tipicamente consideradas como tendo defeitos hereditários no

processamento de lipoproteínas ricas em TG, que resultam em hipertrigliceridemia grave crônica,

2
pancreatite e lipemia retiniana . A lipoproteína lipase (LPL) é a enzima limitante da taxa de

hidrólise de lipoproteínas ricas em TG e perda homozigótica de LPL é uma causa de

3
hipertrigliceridemia na infância . Essa dislipidemia extrema é rara, afetando 1 em cada

1.000.000 de indivíduos3 , Considerando que a maioria dos casos de hipertrigliceridemia pediátrica se deve a

4. Estudos anteriores mostraram que

causas como drogas ou comorbidades que afetam os lipídios

hipertrigliceridemia pode ser induzida por autoanticorpos contra alvos reguladores de TG, como

LPL e GPIHBP1 5-11, uma proteína que se liga à lipoproteína lipase e a transporta para seu local de ação em

o lúmen capilar. Alguns dos pacientes relatados com autoanticorpos GPIHBP1 ou LPL

respondeu ao tratamento com agentes imunossupressores levando à normalização total ou parcial da

6-9 .
seus níveis plasmáticos de TG

Relato de caso

Apresentação do caso: Uma menina de 7 anos previamente saudável, mas obesa, com história de asma e

A tireoidite de Hashimoto foi internada no Vanderbilt Children's Hospital após duas semanas de

dor abdominal, vômitos e letargia. Ao exame, apresentava intensa sensibilidade epigástrica,

tireóide aumentada e firme e xantomatose eruptiva na face e nas mãos. Não havia

acanthosis nigricans e a puberdade era estágio I de Tanner.

lipêmico, dificultando a avaliação laboratorial inicial. Após várias tentativas, um painel lipídico foi

obtido, 12 horas após a admissão, e revelou TG de 2.191 mg/dL (12/07/2011) com

níveis elevados de amilase e lipase (240 U/L e 135 U/L, respectivamente). TC abdominal revelou

encalhe de gordura no pâncreas com desenvolvimento de um pseudocisto. Durante sua admissão, o

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paciente foi tratado com hidratação endovenosa e repouso intestinal. Vale ressaltar que o repouso intestinal como

12 .
A abordagem da pancreatite não é mais a norma e demonstrou não melhorar a recuperação

Seus níveis de TG foram reduzidos para a faixa de 250-500 mg/dL com a introdução de

alimentação por tubo com a fórmula de baixo teor de gordura Vivonex®. Os níveis de TG diminuíram para 150 mg/dL após um

jejum noturno. Ela recebeu alta para casa com o diagnóstico presuntivo de deficiência de LPL, e

família foi aconselhada pelo nosso nutricionista especializado a seguir uma dieta com muito baixo teor de gordura (<20 g/dia) também

restrito em açúcares simples. A mãe da paciente tinha história de obesidade com leve elevação

TG (166 mg/dL, sem jejum) e HDL baixo (36 mg/dL). Seu pai não estava disponível para testes

mas foi relatado como tendo níveis lipídicos normais. O paciente é filho único.

O paciente continuou a desenvolver pancreatite recorrente e hipertrigliceridemia

necessidade de internação hospitalar nos meses seguintes. Durante cada episódio seu nível de TG seria

subir bem acima de 2.500 mg/dL (Figura 1) e cairia e permaneceria dentro da faixa normal

enquanto no hospital sem nutrição oral. Sua família relatou o cumprimento estrito do

prescreveu dieta ambulatorial, mas o peso da paciente manteve-se estável (> 95º percentil para ela

idade), em vez de diminuir como esperado com tal restrição alimentar. Desde fibrato, metformina,

orlistat e ácidos graxos ômega-3 em altas doses (4 g por dia) tiveram efeitos mínimos em seu perfil lipídico ou

curso clínico, eles foram usados em ciclos e, eventualmente, descontinuados por completo.

No final de novembro de 2012, o paciente contraiu uma infecção respiratória superior e teve um

exacerbação da asma. Seu pediatra prescreveu prednisona na dose de 1 mg/kg duas vezes ao dia

por cinco dias. Devido à preocupação com o glicocorticóide potencialmente elevando seus níveis de TG para o

pancreatite, seus lipídios plasmáticos foram verificados durante a terapia e seu TG normalizou

a 105 mg/dL. Os baixos níveis de TG foram originalmente atribuídos ao baixo apetite e redução de alimentos

consumo no cenário de sua doença; no entanto, o TG permaneceu baixo pelas próximas 7 semanas, um

fenômeno que não havia sido presenciado neste paciente fora do controle hospitalar. Depois disto

período de excelente controle foi readmitida com dor abdominal e pancreatite com

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aumento agudo do nível de TG para 6.840 mg/dL. Seus níveis de TG no hospital mais uma vez diminuíram para

dentro da faixa normal.

Investigação: Diante da resposta do paciente à prednisona, o diagnóstico de doença autoimune

resposta que afeta a função da LPL foi considerada. O paciente apresentou anticorpos anti-Ro positivos

(SS-A) e anticorpos anti-La (SS-B). No entanto, anticorpos para DNA de fita dupla, Smith

antígeno e ribonucleoproteína (RNP) foram negativos. Os níveis totais de imunoglobulina G estavam próximos

o limite superior do normal em 1599 mg/dl. Ela tinha leucopenia leve (3400 glóbulos brancos/µl), mas não

outras características clínicas de lúpus ou síndrome de Sjögren estavam presentes. O paciente não tinha

mutações em GPIHBP1, fator de maturação de lipase 1 (LMF1), apolipoproteína A5 (APOA5), ou

apolipoproteína C2 (APOC2), as proteínas-chave no processamento de lipoproteínas ricas em TG. UMA

mutação heterozigótica na região promotora de LPL foi descoberta (intron 1-10delT). Emenda

a análise do local sugeriu uma possível criação de um site de emenda com vazamento, sem efeitos previstos sobre

sequência ou expressão proteica. Esta mutação não foi relatada anteriormente.

Para avaliar se o plasma do paciente continha anticorpos reagindo contra LPL,

usou LPL humano recombinante (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) em um western blot

ensaio como mostrado na Figura 2.

LPL humano purificado (15-30 µg) foi carregado em várias pistas em 4-12% de bis-tris pré-moldado

géis (Invitrogen, Waltham, MA) para eletroforese e depois transferidos para uma nitrocelulose

membrana. Uma vez que cada pista no blot teve que ser incubada com diferentes amostras de plasma (como

“anticorpo primário”) cortamos a membrana em listras verticais. Após a incubação de cada tira

com uma amostra de plasma diferente (em diluições de 1:100) ou com anti-LPL comercialmente disponível

anticorpo (Abcam Cambridge, MA) como controle positivo (na diluição 1:5000), todas as tiras foram gravadas

novamente, lavados e incubados em conjunto com cabra conjugada com peroxidase de rábano

IgG anti-humano seguido pela adição de solução de quimioluminescência aprimorada (ECL) para

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detecção. As análises de imunoblot revelaram que durante sua hospitalização mais recente, quando TG

os níveis eram de 6840 mg/dL, seu plasma continha anticorpos contra LPL (Figura 2A e B). Vencimento

devido a limitações técnicas, não conseguimos determinar se o plasma do paciente inibe a LPL

atividade.

Tratamento: Uma vez descobertos títulos elevados de anticorpo anti-LPL, o paciente recebeu 2

dose de ataque mg/kg de prednisona seguida de 1 mg/kg duas vezes ao dia, durante a semana seguinte; isso foi

diminuiu lentamente e acabou sendo descontinuado quando a hidroxicloroquina foi introduzida.

A hidroxicloroquina foi escolhida devido ao seu perfil imunossupressor relativamente leve e

longa história de uso em crianças. As análises de imunoblot mostram que a reatividade do plasma contra LPL

foi 37% menor duas semanas após o início da prednisona (Figura 2A) e 68% menor uma semana após

iniciada a administração de hidroxicloroquina (Figura 2B). A amostra de plasma, coletada enquanto o

paciente estava em uso de hidroxicloroquina, não tinha anticorpos anti-GPIHBP1 detectáveis (não

mostrando). A terapia crônica com hidroxicloroquina manteve os níveis de TG do paciente dentro de

ou logo acima do limite superior do normal. Depois de tomar hidroxicloroquina por quase três meses

e desmame da prednisona oral, o paciente foi submetido a um desafio supervisionado de refeição rica em gordura

com o consentimento da mãe. O paciente comeu uma refeição de fast food contendo 120 g de gordura e 56 g

de açúcares. Os níveis de TG foram de 132 mg/dL na linha de base e aumentaram para 195 e 203 mg/dL em 2 e 4

horas após a refeição.

Resultado e Acompanhamento: No esquema de hidroxicloroquina, o paciente não desenvolveu

novos episódios de pancreatite. Seus níveis de TG flutuaram de dentro da faixa normal para <250

mg/dL apesar da liberalização de sua dieta. Em novembro de 2015, descobriu-se que ela tinha nefrótica

proteinúria e albumina sérica de 2,5 g/dL. Biópsia renal mostrou imunocomplexo

nefropatia em um padrão predominantemente membranoso, compatível com lúpus membranoso

nefropatia. Baseado em Clínicas Colaboradoras Internacionais de Lúpus Sistêmico (SLICC)

Critério de classificação 13, ela preenchia os critérios para LES. Tacrolimus foi iniciado e resultou em

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resolução imediata da proteinúria. Ela eventualmente precisou de micofenolato mofetil também para

controle da doença renal. Ela continuou a terapia com hidroxicloroquina além de tacrolimus

e micofenolato, e não teve outro episódio de pancreatite até junho de 2017.

Discussão

Crianças com T1HLP são tipicamente consideradas como tendo defeitos hereditários em um ou mais dos

as proteínas envolvidas no processamento de lipoproteínas ricas em TG. Várias proteínas devem trabalhar em

concerto para garantir o processamento normal de TG e catabolismo, variando de circulatório (apoC2,

apoA5, apoE) à ligação capilar (LPL e GP1HBP1) a intracelular (LMF1) e mutações em

qualquer um desses genes pode interromper a função. Embora a verdadeira frequência das causas genéticas de

esta rara condição autossômica recessiva é difícil de estimar, acredita-se que a deficiência de LPL seja

o defeito enzimático mais comum que causa quilomicronemia hereditária3 . A presença de

fenocópias é comum na dislipidemia extrema, quando um fenótipo não parece ter um

4
base genética e pode ser realmente secundária a causas adquiridas . Nosso paciente não tinha

mutações em qualquer um dos 5 genes candidatos mencionados acima. Além disso, sua apresentação foi

atípico para uma deficiência enzimática hereditária; ela era assintomática nos primeiros sete anos de

vida apesar de estar em uma dieta rica em gordura e açúcar resultando em obesidade. Esta criança não tinha

diabetes, não fez reposição de hormônio tireoidiano ou qualquer outro medicamento, teve

função da tireoide (consulte a tabela complementar), apesar dos altos títulos de antitireoidiana peroxidase

anticorpos, e não tinha evidência de doença hepática ou renal. Não havia remédios caseiros ou

suplementos relatados para sugerir um potencial veneno ambiental. Assim, secundário comum

4 foram descartados.
causas da hipertrigliceridemia

Devido à sua inesperada resposta normalizadora de TG à prednisona para um surto de asma, nós

descobriram que o plasma do paciente continha autoanticorpos contra a LPL. Anticorpos contra

A LPL pode afetar sua função de várias maneiras, inclusive bloqueando a atividade da LPL ou bloqueando sua

interação com apoC2 ou GPIHPB1. Um caso semelhante foi relatado em uma criança africana de 9 anos

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Garota americana que mais tarde foi diagnosticada com síndrome de Sjögren . Outros casos de autoimunidade

hiperlipidemia mediada foram previamente relatadas como associadas a

5
púrpura trombocitopênica e doença de Graves , anti-tireóide peroxidase ou anti-músculo estriado

anticorpos 8
, e história familiar de autoimunidade 10. Embora nossa paciente tivesse leucopenia leve, ela

não apresentava outras características clínicas de lúpus ou síndrome de Sjögren, como olhos secos, boca seca ou

dor nas articulações. Pacientes com lúpus têm resultado positivo para anticorpos anti-LPL, embora o

associação com hipertrigliceridemia extrema nesses pacientes não é clara 14. Mais recentemente

vários casos de autoanticorpos contra GPIHBP1 foram relatados para causar

9
hipertrigliceridemia . Curiosamente, os autoanticorpos contra GPIHBP1 associados a

9.
hipertrigliceridemia grave foram encontrados para bloquear a ligação de LPL a GPIHBP1

Foi relatado que alguns pacientes com autoanticorpos contra LPL ou GPIHBP1 alcançaram

redução clinicamente significativa de TG após imunossupressão com diferentes agentes, incluindo

azatioprina, micofenolato mofetil, hidroxicloroquina e prednisona 6-9. Usando

imunossupressores, nossa paciente foi capaz de atingir uma redução de até 68% em seu anti-LPL

reatividade de anticorpos, levando a níveis de TG duradouros e quase normais. É notável que ela foi capaz

atingir níveis normais de TG apesar da presença contínua do autoanticorpo, sugerindo

que um efeito de limiar está provavelmente em jogo. Embora o plasma dos pacientes, enquanto

hidroxicloroquina, não apresentou anticorpos anti-GPIHBP1 detectáveis, não podemos descartar a

possibilidade de que fora do tratamento o paciente tivesse anticorpos contra GPIHBP1 e LPL.

Em conclusão, a autoimunidade é uma causa de hipertrigliceridemia grave adquirida e

deve ser considerado quando outras causas de quilomicronemia genética e secundária foram

excluídos, mesmo em crianças e mesmo na ausência de sintomas ou sinais de autoimunidade

doença. É importante ressaltar que nosso caso mostra que a hipertrigliceridemia grave autoimune não é

sempre e exclusivamente devido aos autoanticorpos GPIHBP1. Por fim, a terapia imunossupressora

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pode corrigir a hipertrigliceridemia induzida por anticorpos e alcançar a normalização dos TG plasmáticos

níveis.

Agradecimentos: Este estudo foi apoiado por um cientista da American Heart Association (AHA)

Subsídio de Desenvolvimento (16SDG27520011) para HT. Os autores agradecem ao Dr. Robert Hegele de Robarts

Laboratórios em Londres Ontário para a realização das análises genéticas, Dr. Steve Young de

UCLA para a medição de anticorpos anti-GPIHBP1 e Deanna Plubell da OHSU para

produção de figuras.

Conflito de interesse: Não há conflito de interesse para JCS, MFL, JCK, TBG, SF e HT.

Contribuições: JCS, MFL, JCK, TBG e SF foram responsáveis pelo manejo clínico de

O caso. JCS, SF e HT foram responsáveis pelas análises de reatividade da LPL, coleta de dados e

produção manuscrita.

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Referências

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Figura 1: Níveis plasmáticos de triglicerídeos a partir da primeira internação do paciente por

pancreatite. As setas pretas indicam tratamento com imunossupressor; setas cinza indicam

amostras de plasma que foram usadas para o immunoblot mostrado na Figura 2. Retângulo de linha tracejada

e a seta indica os níveis de triglicerídeos durante um desafio supervisionado de refeição rica em gordura. WB =

Western blot (imunoblot).

Figura 2: Immunoblot para LPL usando o plasma do paciente como fonte primária de anticorpos. (UMA)

Tiras de membrana de nitrocelulose contendo 15µgr de LPL humana recombinante foram incubadas

com plasma do paciente durante um episódio de pancreatite (pista esquerda) ou semana após a prednisona

administração (pista do meio) e com plasma agrupado de indivíduos normolipidêmicos (pista da direita).

(B) Tiras de membrana de nitrocelulose contendo 30µgr de LPL humana recombinante foram

incubado com plasma do paciente durante um episódio de pancreatite (pista esquerda) ou duas semanas

após a administração de hidroxicloroquina (segunda faixa da esquerda), plasma agrupado de

indivíduos normolipidêmicos (segunda faixa da direita) e anticorpo comercial anti (ÿ)-LPL

(Pista da direita). As amostras de plasma foram diluídas 1:100 em leite desnatado a 3%; anticorpo comercial foi

diluído 1:500 em 3% de leite desnatado. Medições semiquantitativas da intensidade da banda LPL foram

feito usando ImageJ.

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Destaques

• A hiperlipoproteinemia tipo 1 pode se apresentar em uma criança como um traço adquirido

• Distúrbios autoimunes podem induzir autoanticorpos contra LPL e hipertrigliceridemia

• Autoanticorpos contra LPL podem ser determinados com testes fáceis e baratos

• A terapia imunossupressora pode normalizar a hipertrigliceridemia induzida por autoimunidade