2022

OPIOIDES
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desenvolvimento e torcendo para que atinjam seus objetivos em passar na
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jornada para dentro de si, que vocês possam atingir seu mais alto conhecimento
na anestesiologia com mais este capítulo em suas mãos.

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• No material de cada unidade, há uma apostila para estudo, questões comentadas

e arquivo da videoaula.

• Após contato com os conteúdos propostos, participe dos debates me-diados em

fórum de discussão, pois irão auxiliar a verificar o quanto você absorveu de conhe-
cimento, além de propiciar contato com seus colegas e tutores, o que se apresenta
como rico espaço de troca de ideias e aprendizagem.

Bons estudos!
 PRINCIPAIS CONCEITOS

• Os opioides são substâncias exógenas, naturais ou sintéticas que agem em

receptores específicos promovendo, dentro de ou-tros efeitos, o alívio da dor.
• A descoberta dos receptores específicos aos opioides e suas ações quando
ligados aos agonistas promoveu grande avanço no tratamento da dor e na aneste-
sia.
• Opioides exercem importante atividade analgésica em sistema nervoso
central, medula espinhal e em nervos periféricos.
• Os opioides tem ação importante no sistema respiratório, produ-zindo
depressão dos centros respiratórios, diminuição da res-posta à hipóxia e à hiper-
capnia.
• No sistema cardiovascular, a maioria promove certa cardioesta-bilidade,
com poucos efeitos em PA e DC; exceção é a meperidi-na, que apresenta taquicar-
dia.
• Apesar da disponibilidade de drogas agonistas-antagonistas, como a
nalbufina, é sempre preferível o uso de agonistas com-pletos para tratamento da
dor aguda pós-operatória.
• Morfina é uma droga que tem metabolização hepática, produzin-do meta-
bólitos ativos de excreção renal, devendo ser utilizada com cuidado em idosos e
pode não ser uma boa escolha em pacientes renais crônicos.
• Hiperalgesia por opioides vem sendo tema de constante debate, principal-
mente com o uso de altas dosagens e tempo prolonga-do de infusão do remifenta-
nil; nos casos de hiperalgesia, a ceta-mina vem sendo usada como adjuvante de
sucesso.
OPIOIDES
OPIOIDES

Introdução
O ópio é derivado da palavra grega opium, que significa suco. O ópio é extraído da papoula
(Papaver somniferum). A primeira descrição do uso do ópio foi no século III A.C. por Teo-
frasto. Em 1806 Serturner isolou a morfina, em homenagem ao deus dos sonhos Morpheus,
filho de Hypnos. A morfina passou a ser usada clinicamente no final do século XIX.
Opioide é um termo genérico que se
refere a todas as substâncias capa-
zes de exercer efeito biológico sobre
receptores específicos, usado tanto
para substâncias naturais quanto
para as sintéticas e semissintéticas.
O termo “opiáceo” refere-se aos al-
caloides naturais do ópio, como a
morfina e a codeína e aos fármacos
semissintéticos, como a heroína. Flor da papoula (Papaver
Esta divisão não encontra suporte somniferum) de onde o
ópio é extraído.
claro na linguística. Neste capítulo
vamos nos referir genericamente a
estas substâncias como opioides e os adjetivaremos conforme a necessidade: opioides endó-
genos, opioides sintéticos, opioides naturais, opioides semissintéticos, opioides agonistas-an-
tagonistas, etc.

Quanto à origem da droga

· Naturais: morfina, codeína, noscapina e tebaína;

· Semissintéticos: heroína, hidromorfona, etorfina e buprenorfina;

· Sintéticos: levorfanol, butorfanol, metadona, pentazocina, me-

peridina, fentanil, sufentanil, alfentanil e remifentanil.

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Quanto à potência analgésica

· Potentes: morfina, fentanil (e seus derivados), hidromorfona, me-

tadona, oxicodona

· Potência intermediária: buprenorfina e nalbufina (agonistas par-

ciais)

· Opioides fracos: codeína, meperidina, tramadol, dextropropoxi-

feno, tapentadol

· Naloxona: é um opioide com grande afinidade pelo receptor m e

baixa atividade intrínseca, o que significa que ela se liga ao recep-
tor e praticamente não exerce efeito biológico. Como sua afinidade
pelo receptor é maior que a afinidade que os demais opioides, a na-
loxona desloca outros opioides do receptor, liga-se a estes e não os
estimula. Assim, embora a naloxona seja um agonista opioide, ela
funciona na prática como um antagonista. Poderia ser classificada
aqui como um opioide ultrafraco.

Quanto à ação no receptor

Existem dois tipos de atividade de um fármaco sobre o receptor: a afinidade pelo receptor e
a atividade intrínseca. A afinidade reflete a ordem de preferência de ligação de um fármaco a
um receptor em relação a outros fármacos capazes de se ligar ao mesmo receptor. A atividade
intrínseca relaciona-se à capacidade de um fármaco, uma vez ligado ao receptor, desencadear
um fenômeno biológico.
Agonistas puros: ligam-se aos receptores opioides produzindo efeito máximo. Em geral, tra-
ta-se de agonistas de receptores μ. Na figura a seguir, os agonistas puros estão representados
pelas curvas azul e vermelha. A diferença entre as curvas corresponde à atividade intrínseca
que, clinicamente, traduz a potência de um fármaco. O agonista representado pela linha ver-
melha alcança o efeito máximo com doses menores que o agonista representado pela linha
azul, que necessita de maiores doses para atingir 100% do efeito. Clinicamente, dizemos que
o fármaco da curva vermelha é mais potente.

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Para que isto fique bem entendido, vamos recorrer a uma imagem fictícia: imagine que no
nosso corpo houvesse uma única célula produtora de opioides, com 1000 receptores μ em
sua superfície. Suponha que para atingir o efeito máximo de analgesia eu precise estimular os
1000 receptores com morfina. O fentanil é 100 vezes mais potente que a morfina (tem ativi-
dade intrínseca 100 vezes maior). Então, para promover o efeito máximo, eu precisaria ocu-
par apenas 10 receptores dos 1000 com o fentanil. No caso do sufentanil, ainda mais potente,
eu precisaria ocupar apenas 1 receptor para atingir o efeito máximo. Todos os 3 fármacos –
morfina, fentanil e sufentanil – são agonistas puros, capazes de atingir o efeito máximo, mas
variam em sua atividade intrínseca e, portanto, na sua potência;
Agonistas parciais: ligam-se aos receptores opioides μ produzindo efeito submáximo quan-
do comparados aos agonistas puros. A característica dos agonistas parciais é o efeito-teto.
Podem produzir pequeno antagonismo em receptores k. O exemplo clássico deste grupo é a
buprenorfina;
Agonistas-antagonistas: são agonistas parciais de receptores k (efeito-teto) e agonistas com
baixíssima atividade intrínseca em receptores m, o que os tornam funcionalmente antago-
nistas μ. São exemplos a nalbufina, o butorfanol e a pentazocina. Devem ser usados com cau-
tela em pacientes sob efeito de agonistas μ devido à possibilidade de reverter a analgesia via
receptores μ sem alcançar adequada analgesia via receptores k devido ao efeito-teto. Podem
também desencadear abstinência em usuários crônicos de opioides com efeito μ. Como sua
afinidade é maior por receptores μ2 que por receptores μ1, em doses tituladas estes fármacos
podem reverter a depressão respiratória sem que revertam o efeito analgésico;
Antagonistas: apresentam afinidade com os receptores, porém nenhuma ou muito baixa ati-
vidade intrínseca. A naloxona é a grande representante deste grupo. Ela é um opioide com
grande afinidade pelo receptor μ e baixa atividade intrínseca, o que significa que ela se liga
ao receptor e praticamente não exerce efeito biológico. Como sua afinidade pelo receptor é
maior que a afinidade dos demais opioides, a naloxona desloca outros opioides do receptor,
liga-se a estes e não os estimula. Assim, embora a naloxona seja um agonista opioide, ela fun-
ciona na prática como um antagonista. Assim como os agonistas-antagonistas, a naloxona
apresenta maior afinidade por receptores μ2 que por receptores μ1, em doses tituladas estes
fármacos podem reverter a depressão respiratória sem que revertam o efeito analgésico.
Entenda na figura abaixo que o opioide agonista forte (A) precisa de uma dose menor que o
agonista fraco (B) para produzir o mesmo efeito. Ou seja, o agonista forte é mais potente que
o agonista fraco. Na prática podemos aplicar esse exemplo ao fentanil (agonista forte) e ao
alfentanil (agonista fraco). Em C teríamos o opioide agonista parcial que mesmo se a dose
for muito elevada, nunca alcança seu efeito máximo (eficácia máxima). Outra possibilidade
em C é o agonista forte associado a um antagonista não competitivo, que provoca um desvio
para baixo e para a direita da curva do agonista.

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 A: Opioide agonista forte
B: Opioide agonista fraco
C: Opioide agonista par-
cial ou agonista na pre-
sença de antagonista não
competitivo.

Farmacocinética
O estudo da farmacocinética dos opioides considera:

1. latência para atingir o efeito máximo no sítio de ação;

2. tempo para a concentração plasmática diminuir a níveis signi-
ficativos;
3. tempo para o equilíbrio após início de infusão contínua;
4. tempo para a concentração plasmática diminuir a níveis clini-
camente significativos após interrupção da infusão contínua.

Os opioides são bases fracas. Quando dissolvidos em solução são dissociados em frações
ionizadas e não ionizadas, com as proporções relativas de acordo com a constante de disso-
ciação iónica (pKa) e pH. A não ionizada é mais solúvel em lipídios do que a fração ionizada.
Alta solubilidade lipídica facilita o transporte à biofase ou local de ação. Portanto os opioides
altamente lipossolúveis têm um início mais rápido da ação. No entanto, como o receptor de
opioide reconhece a molécula de opioide na forma ionizada, a intensidade dos efeitos está
estreitamente relacionada com a concentração de droga ionizada na biofase.
Todos os opioides são ligados às proteínas plasmáticas, incluindo albumina e a α1-glicopro-
teína ácida. Apenas a fração não ionizada e não ligada constitui a fração difusível e fornece o
gradiente de concentração que promove a difusão do opioide a partir de sangue para o tecido
de interesse. Assim, a velocidade de início do efeito do opioide é afetada tanto pela solubili-
dade lipídica quanto pela ligação proteica.
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Opioides apresentam alto volume de distribuição. O efeito rápido de baixas doses endo-
venosas de opioides de curta duração (alfentanil, fentanil, sufentanil) se deve à rápida re-
distribuição. Maiores doses de opioides produzem ação prolongada no organismo porque,
mesmo após a redistribuição da droga, os níveis plasmáticos são mantidos acima do limiar
de ação da droga e somente após o processo de metabolização e eliminação os efeitos serão
reduzidos. Opioides são metabolizados no fígado, no citocromo P450, em metabólitos ativos
e inativos que são excretados na urina e bile. O remifentanil é metabolizado pelas esterases
plasmáticas e teciduais.
Veja abaixo o perfil farmacocinético na infusão venosa contínua de opioides. Observe o ex-
celente perfil do remifentanil, que se tornou o opioide de escolha em infusão contínua.

Meia-vida contexto
dependente de alguns
opioides.

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Alterações farmacocinéticas
Idade
A farmacocinética e a farmacodinâmica dos opioides pode ser influenciada pela idade. Os
recém-nascidos exibem claramente uma taxa reduzida de eliminação de todos os opioides,
presumivelmente devido a mecanismos metabólicos imaturos, incluindo o sistema do cito-
cromo P450. A eliminação prolongada de opioides observadas no período neonatal rapida-
mente se normaliza a valores dos adultos dentro do primeiro ano de vida.
Requisitos intraoperatórios de opioides diferem entre adultos e crianças. A taxa de infusão de
remifentanil para bloquear a resposta somática e autônoma na incisão de pele foi quase duas
vezes maior em crianças de 2 a 11 anos do que em adultos de 20 a 60 anos.
Com a idade avançada, embora alterações farmacocinéticas possam desempenhar um papel
de menor importância, diferenças farmacodinâmicas são responsáveis principalmente para
doses reduzidas em idosos. A idade é inversamente correlacionada com volume de distri-
buição, clearance e potência do remifentanil. As alterações farmacocinéticas sugerem uma
redução na dosagem de remifentanil de pelo menos 50% ou mais em pacientes mais idosos.

Peso
Muitos parâmetros farmacocinéticos dos opioides, especialmente clearance, parecem estar
mais intimamente relacionados a massa corporal magra. Isto significa que a dosagem de
opioide pode ser melhor estimada com base na massa corporal magra e não peso total do
corpo. Dosagem baseada no peso corporal total de obesos resulta em concentrações séricas
muito maiores do que doses baseadas na massa corporal magra. Clinicamente, a meia vida
sensível ao contexto não é significativamente diferente entre os indivíduos obesos e magros.

A insuficiência renal tem implicações de grande importância clínica em relação à morfina

e meperidina. Para os congêneres do fentanil, a importância clínica da insuficiência renal é
menos acentuada.
A morfina é um opioide com metabólitos ativos que dependem de mecanismos de depu-
ração renal para eliminação. A morfina é principalmente metabolizada por conjugação no
fígado, e os glucuronídeos solúveis em água (M3G e M6G) são excretados pelo rim. O rim
também desempenha um papel na conjugação de morfina e é responsável por quase 40% do
metabolismo. Pacientes com insuficiência renal podem desenvolver níveis muito elevados de
M6G e depressão respiratória com risco de vida. Em face a estas alterações induzidas pela
insuficiência renal, a morfina pode não ser uma boa escolha em pacientes com mecanismos

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de depuração renal gravemente alterados.
A farmacologia clínica da meperidina também é significativamente alterada por insufici-
ência renal. Normeperidina, o metabólito principal, tem efeitos analgésico e excitatório no
SNC. Uma vez que os metabólitos ativos estão sujeitos a excreção renal, esta potencial toxi-
cidade do SNC secundária ao acúmulo de normeperidina é uma preocupação em pacientes
com insuficiência renal.
A farmacologia clínica dos congéneres de fentanil não é grosseiramente alterada por insufi-
ciência renal, apesar de uma diminuição na ligação às proteínas plasmáticas poder potencial-
mente alterar a fração livre de fentanil. Na presença de disfunção renal, fentanil, alfentanil,
sufentanil e remifentanil não apresentam metabólitos ativos e sua depuração não é significa-
tivamente prolongada. Nem a farmacocinética nem a farmacodinâmica do remifentanil são
alteradas pela disfunção renal.

Mesmo o fígado sendo o principal responsável pela biotransformação dos opioides, graus
leves de insuficiência hepática não tem um impacto significativo sobre a farmacocinética da
maioria destes. Além de reduzida capacidade metabólica, doenças do fígado também podem
levar a reduções no fluxo de sangue hepático, da massa hepatocelular e da ligação às proteí-
nas plasmáticas. O aumento da água corporal total e o edema de doença hepática avançada,
podem alterar as características de distribuição de um medicamento. Indução enzimática, tal
como a observada no alcoolismo, pode aumentar a capacidade metabólica do fígado.
A farmacocinética da morfina é relativamente inalterada em doenças do fígado, tais como
cirrose hepática e carcinoma hepático, por causa do metabolismo compensatório extra-he-
pático. Uma redução no fluxo sanguíneo hepático causa diminuição da metabolização he-
pática da morfina, com diminuição da produção de seus metabólitos e aumento do nível de
morfina sérica.
Em pacientes com cirrose, o metabolismo de meperidina é diminuído, o que leva ao acú-
mulo do fármaco e possíveis efeitos depressivos do sistema nervoso central semelhantes aos
observados na encefalopatia hepática. Embora a eliminação de normeperidina também seja
reduzida nesses pacientes, a proporção de normeperidina a meperidina é geralmente baixa,
e os efeitos narcóticos de meperidina geralmente predominam.
As reduções do fluxo sanguíneo hepático que resultam de qualquer doença hepática ou algum
outro distúrbio, como o choque, podem afetar os parâmetros farmacocinéticos de alfentanil,
fentanil e sufentanil. Uma diminuição significativa na depuração de alfentanil foi demonstra-
da em pacientes com leve a moderada cirrose quando comparados com voluntários hígidos.
Remifentanil é um opioide cuja farmacocinética está completamente inalterada por doenças
do fígado. Remifentanil poderia fornecer analgesia perioperatória sem deterioração neuroló-

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gica em pacientes que sofrem de insuficiência hepática crônica com encefalopatia leve.

Estrutura química
Estruturalmente podem ser classificados:

Fenantrênicos (5 ou 6 anéis fundidos)

• Agonistas fortes: Morfina, Hidromorfona, Oximorfona
• Agonistas Leves a Moderados: Codeína, Oxicodona e Hidroco-
dona
• Agonistas-antagonistas mistos: Nalbufina, buprenorfina
• Antagonistas: Nalorfina, Naloxona e Naltrexona

Morfínicos (4 anéis)
• Agonistas fortes: levorfanol e butorfanol
• Antagonistas: levalorfan

Benzomorfínicos (3 anéis)
• Agonistas-antagonistas mistos: pentazocina

Fenilpiperidinas (2 anéis)
• Agonistas fortes: meperidina e fentanil

Fenilepitilamidas
• Agonista: metadona

Receptores opioides
O sistema de opioides endógenos é composta por uma família de peptídeos endógenos es-
truturalmente relacionados que atuam numa família de receptores de opioides que consiste
de quatro membros: receptor μ (MOR), receptor κ (KOR), receptor δ (DOR) e orfanina FQ
ou receptor de nocicepção ou ORL-1 (NOR). Este último receptor foi isolado por estudos de
clonagem de DNA e como não mostrou qualquer afinidade pelos ligantes opioides conheci-
dos foi denominado de receptor “órfão” - ORL1 - opioid receptor like. Na sequência de expe-
rimentos, seu ligante endógeno foi identificado como sendo um peptídeo de 17 aminoácidos,
denominado de orfanina FQ ou nociceptina e estão relacionados a hiperalgesia, alodínia,

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efeitos anti-opioides e analgesia espinhal e periférica.

Receptores σ (sigma) e ε (épsilon) foram identificados, mas não tem importância clínica.
O sistema opioide está envolvido em uma variedade de funções de regulação, incluindo no-
cicepção, estresse emocional, nas respostas comportamentais, termorregulação, respiração,
função neuroendócrina, motilidade gastrointestinal e nas respostas imunes.
Vários subtipos de receptores opioides também foram identificados, com diferentes funções
farmacológicas. Por exemplo, pelo menos três subtipos MOR foram descritos: μ1 é predo-
minantemente envolvido na analgesia, μ2 está envolvido na depressão respiratória e μ3 está
envolvido na supressão imune.

Os peptídeos opioides endógenos incluem endorfinas, encefalinas e dinorfinas, cada um dos

quais apresentam diferentes afinidades para os receptores de opioides. β-endorfinas têm uma
elevada afinidade pelos receptores μ, as encefalinas pelo receptor d e as dinorfinas pelo recep-
tor k. A nociceptina foi identificada como um ligante endógeno do receptor seletivo NOP,
enquanto a morfina endógena atua através do receptor μ3 localizado em células imunes,
como os monócitos. Os opioides atuam não só através de vias neuronais centrais e periféri-
cas, mas também através de mecanismos não-neuronais, como ações sobre o sistema imuno-
lógico. A morfina e a morfina-6-glucuronídeo (M6G) desempenham um papel importante
como moduladores de respostas não neuronais do sistema imune.
Os receptores opioides estão ligados a proteínas G na membrana celular e são, portanto, os
membros da grande família de receptores acopladas a proteína G. Os receptores acoplados à
proteína G (GPCR) constituem a maior superfamília de proteínas codificadas pelo genoma

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humano. Estes receptores são proteínas de membrana que compartilham uma estrutura de
sete hélices transmembranares, tendo como função a transdução do sinal celular pela ativa-
ção de proteínas heterotriméricas (proteína G) no meio intracelular. Esta ativação, mediada
pela interação do agonista no domínio extracelular do receptor, se propaga no meio intra-
celular, ativando diversas cascatas de sinalização em diferentes processos fisiológicos como
neurotransmissão, crescimento, metabolismo, diferenciação celular, secreção e defesa imu-
nológica.
A ativação dos receptores opioides conduz à ativação das proteínas G tipo Gi ou G0 ou ambas.
Quando estimulados por um fármaco opioide, os receptores opioides ligados à proteína G
promovem a inibição da enzima adenilato ciclase, reduzindo o nível intracelular de adenosil
monofosfato cíclico (AMPC).

Mecanismo de ação do opioide no seu receptor relacionado a proteína G: ini-

bição da adenilato ciclase promovendo redução do AMP cíclico intracelular

Eletrofisiologicamente ocorre o fechamento dos canais de cálcio voltagem dependentes nas

terminações pré-sinápticas, reduzindo a liberação de neurotransmissores e ainda a ativação
dos receptores na membrana pós-sináptica, além da ativação dos canais de K+. Isso causa
uma hiperpolarização desse neurônio, bloqueando parcialmente a transmissão do estímulo
doloroso.

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 -
tico, inibindo a despolarização o desencadeamento da informação dolorosa. Na

-
rização e o desencadeamento da informação dolorosa

Mecanismos de analgesia
O controle da dor por opioides deve ser considerado no contexto dos circuitos do cérebro
que modulam a analgesia e as funções dos vários tipos de receptores nestes circuitos. Os efei-
tos analgésicos opioides ocorrem a partir de sua capacidade de inibir diretamente a transmis-
são ascendente da informação nociceptiva e para ativar os circuitos de controle da dor que
descem a partir de cérebro, através do bulbo ventromedial rostral para o corno posterior da
medula espinhal. Ocorre ativação induzida por opioides no córtex cingulado anterior rostral,
ínsula, córtex orbitofrontal e áreas do tronco cerebral. O tronco cerebral em associação com
áreas do cérebro tem sido implicado na modulação da dor, inclusive a substância cinzenta
periaquedutal.
Os receptores opioides são encontrados em várias áreas do sistema nervoso central - a amíg-
dala, a formação reticular mesencefálica, substância cinzenta periaquedutal e o bulbo ven-
tromedial rostral. No entanto, o papel dos receptores opioides, em todas estas áreas ainda
não foi completamente esclarecido. Na figura abaixo os receptores opioides estão em ver-
melho e os opioides são as bolinhas vermelhas. Observe o que acontece quando os opioides
interagem com os receptores.
Os opioides produzem analgesia através de ações diretas sobre a medula espinal, bem como
através de uma ação mediada neuralmente em regiões diferentes do local de administração
da droga. Receptores espinhais de serotonina tipo 7 (5-HT 7) também desempenham um
papel importante sobre os efeitos antinociceptivos da morfina sistêmica.

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A analgesia de receptores μ dentro dos circuitos descendentes de controle da dor ocorre, pelo
menos em parte, pela inibição do GABA nas vias neuronais da medula ventromedial rostral
para a substância cinzenta periaquedutal e vias neuronais espinhais que chegam a medula
rostral ventromedial. O sistema gabaérgico inibe as vias descendentes de controle da dor. A
inibição do sistema gabaérgico promovido pelos opioides acaba por desinibir estas vias, o
que resulta em bloqueio da entrada do estímulo doloroso no corno dorsal da medula.
Na medula espinhal, os opioides atuam nas sinapses pré e pós-sinápticas. Os receptores opioi-
des são abundantes na substância gelatinosa, onde a liberação da substância P do neurônio
sensorial primário é inibida por opioides.
Os opioides podem também produzir analgesia através de mecanismo periférico. As células
imunes que se infiltram no local de inflamação podem liberar substâncias opioides endó-
genas que atuam sobre os receptores opioides localizados no neurónio sensorial primário.
Além de analgesia periférica, os opioides liberados pelas células do sistema imune atuam na
reparação tecidual.

Efeitos nos sistemas

Sistema nervoso central
Os opioides produzem analgesia eficaz, sedação, dificuldade de concentração e sonolência. A
perda de consciência não é associada a analgesia opioide.
Acetilcolina produzida no córtex cerebral é essencial para a manutenção da cognição normal
e consciência. A injeção de morfina venosa ou diretamente na substância inominada diminui
significativamente a liberação de acetilcolina no córtex pré-frontal de animais de laborató-
rio e este efeito pode ser a base neuroquímica das alterações na consciência induzida pelos
opioides. Embora inconsciência em seres humanos possa ser produzida com grandes doses
de opioides isoladamente, seu efeito pode ser imprevisível e inconsistente. Portanto, os opioi-
des não podem induzir anestesia isoladamente por não poderem garantir a hipnose.
Sabe-se que os opioides são capazes de reduzir a CAM dos anestésicos inalatórios como o
sevoflurano e isoflurano. Um aumento das concentrações de agentes anestésicos inalatórios
produz mudanças no eletroencefalograma (EEG) e, eventualmente, podem resultar em su-
pressão e EEG isoelétrico. Em contraste, um efeito teto ocorre com os opioides. Uma vez que
este limite tenha sido atingido, o aumento da dose de opioides não afeta mais o EEG.
Os opioides não alteram substancialmente os potenciais evocados sensoriais desencadeados
em nervos periféricos, permitindo seu uso durante monitorização da função da medula es-
pinhal. O remifentanil produz uma redução dose dependente nos potenciais evocados audi-
tivos. A infusão de remifentanil (concentrações plasmáticas de 1, 2, e 3 ng/mL) não afetou
amplitude e latência dos potenciais evocados.

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Os opioides geralmente produzem pequenas diminuições na taxa metabólica cerebral e na
pressão intracraniana (PIC), embora essas alterações sejam influenciadas pela administração
concomitante de outros agentes e drogas anestésicas, bem como pelas condições do pacien-
te. Quando vasodilatação é produzida por agentes anestésicos administrados concomitan-
temente, os opioides ficam mais propensos a causar vasoconstrição cerebral. Os opioides
também diminuem o fluxo sanguíneo encefálico (FSE) quando eles são combinados com o
óxido nitroso (N2O). Quando são administrados sozinhos ou associados a outros anestésicos
que causam vasoconstrição cerebral, os opioides geralmente não alteram o FSE.
Fentanil causa atividade convulsiva no EEG em animais, mas evidência de atividade con-
vulsiva no EEG de humanos depois de fentanil, alfentanil e sufentanil é rara. Neuroexcita-
ção focal no EEG ocasionalmente ocorre em seres humanos após grandes doses de fentanil,
sufentanil e alfentanil. Remifentanil pode causar convulsão tônico clônica generalizada em
um adulto saudável. Morfina pode produzir convulsão tônico clônica após a administração
epidural e intratecal.

Sistema cardiovascular
Vários relatos demonstram que grandes doses de opioides administrados isoladamente resul-
tam em estabilidade hemodinâmica ao longo do perioperatório.
O efeito predominante e usual dos opioides sobre a frequência cardíaca é bradicardia re-
sultante da estimulação do núcleo vagal central. O bloqueio das ações do sistema simpático
também pode desempenhar um papel na bradicardia induzida por opioides. Meperidina, em
contraste aos outros opioides, raramente resulta em bradicardia, mas pode causar taquicar-
dia. As ações cardíacas diretas dos opioides, em especial na contratilidade do miocárdio, são
significativamente menos pronunciadas do que as de muitos outros anestésicos intravenosos
e inalatórios.
As respostas reflexas barorreceptoras carotídeas são bem preservadas com doses moderadas
de fentanil, enquanto que altas doses de fentanil deprimem os reflexos. O reflexo oculocar-
díaco, que é causado por tração sobre os músculos extraoculares durante procedimentos
cirúrgicos para estrabismo, aumentou significativamente com o uso de fentanil, sufentanil e
remifentanil.

Sistema respiratório
As ações depressoras respiratórias dos opioides representam os seus efeitos adversos mais
graves. Embora alguns estudos iniciais indicaram o envolvimento de receptores μ e δ, um
estudo mais recente demonstrou que a ativação do receptor μ na região caudal da rafe me-
dular é mecanismo para a modulação da dor, regulação respiratória e inibição da resposta
ventilatória à hipercapnia em ratos anestesiados.

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Anestesia
Opioides ativando os receptores μ causam depressão dose-dependente da respiração, prin-
cipalmente através de uma ação direta sobre os centros respiratórios do tronco cerebral. A
resposta do CO2 sobre a ventilação é significativamente reduzida por opioides. Eles também
deprimem o drive respiratório em resposta à hipóxia.
A frequência respiratória geralmente diminui drasticamente com doses terapêuticas de opioi-
des. O tempo expiratório prolongado no ciclo respiratório induzido por opioides frequen-
temente resulta em maiores reduções na frequência respiratória do que do volume corrente.
Altas doses de opioides geralmente causam apneia sem necessariamente produzir incons-
ciência. Os pacientes que receberam altas doses de opioides podem ainda ser sensíveis ao
comando verbal e muitas vezes respiram quando são chamados.
O pico para o aparecimento da depressão respiratória após uma dose analgésica da morfina
é mais lento do que após tratamento com doses comparáveis de fentanil, e a depressão res-
piratória induzida por pequenas doses de morfina geralmente dura mais tempo do que após
administração de doses equipotentes de fentanil. Os efeitos do remifentanil, não importando
a dose, são atenuados rapidamente e completamente dentro de 5 a 15 minutos após o tér-
mino de sua administração. A naloxona é o agente de escolha para a reversão da depressão
respiratória causada pelos opioides.
Os pacientes mais velhos são mais sensíveis aos efeitos anestésicos e depressores respiratórios
de opioides. Pacientes mais velhos também apresentam maiores concentrações plasmáticas
de opioides. A morfina pode produzir maior depressão respiratória em recém-nascidos do
que em adultos porque ela penetra facilmente no cérebro de recém-nascidos e lactentes, que
têm barreira hematoencefalica imatura. Os efeitos depressores respiratórios de opioides são
aumentados ou prolongados, ou ambos, quando são administrados com outros depressores
do SNC, incluindo anestésicos inalatórios, álcool, barbitúricos, benzodiazepínicos, a maioria
dos sedativos intravenosos e hipnóticos. No entanto, droperidol, escopolamina, dexmede-
tomidina e clonidina não aumentam os efeitos depressores respiratórios do fentanil ou de
outros opioides. Embora a ação opioide seja geralmente dissipada por redistribuição e pelo
metabolismo hepático, alterações na função renal podem influenciar a duração da ativida-
de opioide. Na insuficiência renal, as propriedades depressoras respiratórias do metabólito
M6G da morfina se tornam evidentes, uma vez que se acumula.
Ao diminuir a dor e o comando ventilatório central, os opioides são agentes eficazes na pre-
venção da hiperventilação induzida por dor ou ansiedade. Como a falta de alívio adequado
da dor também pode causar disfunção respiratória pós-operatória, os opioides podem ser
utilizados como analgésicos pós-operatórios para prevenir a disfunção respiratória. As ações
antitussígenas centrais dos opioides são bem conhecidas.

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Anestesia
Sistema gastrointestinal
Os efeitos gastrointestinais adversos do uso de opioide exógeno incluem náuseas, vômitos,
dinâmica de fluidos alterada, inibição do esvaziamento gástrico, inibição da atividade de
propulsão intestinal e o aumento do tempo de trânsito, os quais podem contribuir para o íleo
pós-operatório. Naloxona reverte esses efeitos.
Agonistas opioides aumentam a pressão do ducto biliar e esfíncter de Oddi (esfíncter colédo-
co-duodenal) de forma dose dependente e através de mecanismos mediados por receptores
opioides. No entanto, as consequências clínicas de ações do trato biliar induzida por opioides
são geralmente mínimas. Embora tradicionalmente se diga que a morfina induz espasmo
no esfíncter de Oddi e não deve ser utilizada em doentes com pancreatite aguda, nenhum
estudo ou evidência indica que a morfina seja contraindicada para uso na pancreatite agu-
da. Os aumentos na pressão biliar causadas por opioides são, com a exceção de meperidina,
reversíveis com naloxona.
Os opioides têm efeitos mínimos sobre a função hepática durante a anestesia e cirurgia. Re-
mifentanil pode atenuar a lesão hepática induzida por isquemia e reperfusão.

Sistema urológico
O mecanismo pelo qual os opioides causam retenção urinária não é completamente compre-
endido. Efeitos dos opioides no trato urinário inferior incluem distúrbios da micção carac-
terizada por retenção urinária, especialmente após a administração de opioides intratecais.
A administração intratecal de morfina e sufentanil causou supressão dose-dependente da
contratilidade do detrusor e diminuição da sensação de urgência urinária.
Nem todos os agonistas opioides se comportam de forma semelhante, e a morfina parece ser
particularmente potente no que se diz respeito a produção de problemas urodinâmicos. A
reversão da retenção urinária pela naloxona é eficaz.

Uso intraoperatório de opioides é um fator de risco conhecido para náuseas e vômitos pós-
-operatórios. Opioides estimulam a zona de gatilho quimiorreceptora na área postrema do
bulbo, possivelmente através de receptores δ, e assim levam a náuseas e vômitos. Quando
comparado com doses aproximadamente equipotentes de fentanil e sufentanil, o alfentanil
está associado a uma menor incidência de náuseas e vómitos pós-operatórios.
A utilização de propofol em anestesia balanceada ou anestesia intravenosa total reduz signifi-
cativamente a incidência de náuseas e vômitos induzidos por opioides. Quando opioides são
administrados, a profilaxia antiemética deve ser considerada, incluindo fármacos com ativi-
dade anticolinérgica, butirofenonas, antagonistas da dopamina, antagonistas da serotonina

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Anestesia
e acupressão. A ondansetrona, um antagonista do receptor 5-HT3, é eficaz para náuseas e
vômitos induzidos por opioides no pós-operatório. Uma metanálise concluiu que o uso pro-
filático de antagonistas do receptor 5-HT3 reduz significativamente a incidência de náuseas
e vômitos no pós-operatório e a necessidade de terapia de resgate antiemético em pacientes
parturientes que receberam morfina subaracnoide em cesarianas. Náuseas e vômitos após a
morfina peridural (3 mg) para analgesia pós-cesariana podem ser evitadas por dexametaso-
na (8 mg EV) de forma tão eficiente como droperidol (1,25 mg EV).
Agonistas dos receptores canabinóides são antieméticos eficazes em algumas situações clí-
nicas. Experiências em animais mostraram que o agonista canabinóide suprime a náusea e
vómitos induzidos por opioides por ativação do receptor de canabinóides CB1. Uma dose
baixa de infusão contínua de naloxona (0,25 mg/kg/hora) melhora alguns dos efeitos secun-
dários, incluindo náuseas, vômitos e prurido, em muitos, mas não todos os pacientes, sem
afetar adversamente a analgesia. Escopolamina transdérmica foi eficaz para uso profilático
em pacientes que receberam morfina intratecal em cesariana, mas foi associada a uma maior
incidência de efeitos colaterais, como boca seca e visão embaçada.

Sistema endócrino
Os opioides são capazes de diminuir a resposta ao estresse, através da modulação da no-
cicepção em vários níveis diferentes do neuroeixo, bem como por influenciar as respostas
neuroendócrinas mediadas centralmente. Os opioides são potentes inibidores do eixo pitui-
tário-adrenal. Peptídeos opioides endógenos podem servir como hormônios do estresse em
si e não apenas como moduladores da secreção de outros hormônios.
A morfina modifica respostas hormonais ao trauma cirúrgico de uma forma dose-dependen-
te. A morfina pode impedir a liberação de ACTH, suprimir os aumentos induzidos cirurgi-
camente no cortisol plasmático e atenuar a resposta pituitária-adrenal ao estresse cirúrgico.
Por outro lado, a morfina pode aumentar alguns hormônios de estresse, aumentando a libe-
ração de histamina no plasma, estimulando mecanismos de liberação hormonal da medula
adrenal e liberação de catecolaminas das terminações nervosas simpáticas. Fentanil e seus
congêneres são mais eficazes do que a morfina em modificar respostas hormonais à cirurgia.
A eficácia de fentanil no controle das manifestações hormonais da resposta ao estresse pode
ser dose dependente.

Efeitos oculares
Morfina e a maioria dos agonistas μ e k causam constrição da pupila por uma ação excitatória
sobre o sistema parassimpático ocular. Os opioides produzem inibição cortical do núcleo de
Edinger-Westphal (núcleo do III nervo craniano – oculomotor), com a consequente constri-
ção pupilar.
A mudança no tamanho da pupila associado com o uso de opioides pode ser de pouco valor
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Anestesia
para ser utilizado clinicamente como parâmetro do grau de efeito opioide, embora a dilata-
ção pupilar tenha sido utilizada com sucesso para avaliar o componente analgésico de um
regime anestésico balanceado. O diâmetro pupilar pode ser uma ferramenta valiosa para
guiar a administração de morfina no período pós-operatório imediato.

Morfina provoca a liberação de histamina e ativação simpatoadrenal. A codeína e a meperi-

dina induzem a ativação dos mastócitos com a liberação de histamina, provavelmente através
de um mecanismo diferente dos receptores μ.
Aumentos na histamina após a administração de morfina causa a dilatação das arteríolas ter-
minais e ações inotrópicas cardíacas. Em pacientes pré-tratados com antagonistas H1 e H2,
as respostas cardiovasculares são atenuadas significativamente apesar de elevações compará-
veis nas concentrações plasmáticas de histamina. Meperidina também provoca a liberação de
histamina com mais frequência do que a maioria dos outros opioides. Ao contrário da mor-
fina ou meperidina, fentanil, alfentanil e remifentanil não produzem aumentos de histamina
no plasma e hipotensão é menos frequente com estes opioides.

Prurido
A liberação de histamina não explica totalmente o surgimento do prurido causado pelos
opioides, uma vez que opioides que não liberam histamina também causam prurido. Libe-
ração de histamina pelos mastócitos pode causar urticária, prurido, broncoespasmo e hipo-
tensão. Em animais de laboratório a morfina ativou uma isoforma do receptor μ (MOR1D)
resultando em sensação de coceira que pode ser inibida pela naloxona.
O prurido é um sintoma mediado pelo SNC e sua incidência aumenta quando opioides são
administrados por via intratecal. Tem localização preferencial em face, nariz e dorso. Prurido
facial não precisa necessariamente ser uma manifestação da ação direta do opioide no núcleo
do trigêmeo (V), mas em vez disso, pode ser causado por transmissão neuronal causada por
opioides em outros locais. Porque a face é o local mais frequente onde ocorre o prurido, mes-
mo após administração de opioides por via espinal, não existe uma explicação.
Drogas que podem atenuar ou eliminar o prurido induzido por opioides: inibidores da sero-
tonina 5-HT3, pentazocina e nalbufina (antagonistas μ e agonistas κ), tenoxicam, droperidol,
propofol, gabapentina e naloxona.

Rigidez muscular
Os opioides podem aumentar o tônus muscular e causar rigidez. A incidência de rigidez varia
muito, devido a diferenças na dose e na velocidade de administração dos opioides, utilização
concomitante de N2O, o uso de relaxantes musculares e a idade do paciente. Opioides mais

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Anestesia
potentes, em altas doses e feitos de forma rápida favorecem o surgimento, principalmente
em idosos. Rigidez induzida por opioides é caracterizada pelo aumento do tônus muscular
que por vezes progride para quadros intensos, com complicações – aumento de PAM, DC e
retorno venoso, dificuldade de ventilação e hipóxia, aumento de PIC e de consumo de oxi-
gênio.
O pré-tratamento ou o uso concomitante de relaxantes musculares adespolarizantes pode
diminuir a incidência e gravidade da rigidez. Doses de indução de tiopental sódico e doses
subanestésicas de diazepam ou midazolam podem prevenir, atenuar ou tratar com sucesso a
rigidez.

Imunidade
Opioides influenciam os processos de degradação e de regulação enzimática específica, bem
como a imunidade através da modulação da atividade das células imunológicas. Várias po-
pulações de células imunológicas, incluindo células T, macrófagos e células natural killer
(NK) servem como alvos para os efeitos dos opioides. Após uso prolongado podem causar
depressão do sistema imunológico. Existe ligação entre a utilização de morfina peridural
em pacientes obstétricas e a reativação de herpes labial, provavelmente por interação com o
nervo trigêmeo.
Os opioides estimulam diretamente a proliferação e invasão de células tumorais e inibem a
apoptose de células tumorais ou afetam indiretamente a recorrência tumoral por imunossu-
pressão. A expressão do receptor μ no câncer pulmonar foi envolvido no crescimento e na
progressão do tumor. Os estudos sobre a repercussão clínica destes eventos ainda é contro-
versa, mas há a hipótese de que os pacientes que recebem anestesia geral com opioides têm
uma maior taxa de recorrência de câncer do que os pacientes que recebem agentes anesté-
sicos locais ou regionais. Igualmente, não se sabe ainda se este efeito é relevante para todos
os tipos de câncer ou se para linhagens específicas de células. A possibilidade da redução da
incidência de metástases abriu o campo para o desenvolvimento de técnicas anestésicas sem
o uso de opioides (OFA = opioid free anesthesia).

Efeitos na gestação e neonatos

Alfentanil e meperidina têm sido usados com segurança como analgésicos durante a colheita
de óvulos humanos para posterior fertilização in vitro. As ações teratogênicas de opioides,
incluindo fentanil, sufentanil, e alfentanil em modelos animais, parecem ser mínimas. A
administração parenteral de opioides antes do parto continua a ser um método comum de
analgesia.
Compressão aortocava e hipotensão associada pode ser exacerbada por opioides parenterais,
especialmente após o uso de morfina ou meperidina. Manifestações fetais da administração
de opioides materna incluem diminuição da variabilidade da frequência cardíaca. Efeitos

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Anestesia
adversos neonatais podem ocorrer após a administração de morfina ou meperidina para as
mães. Acidose fetal aumenta a transferência de opioide da mãe. As tentativas para minimizar
os efeitos dos opioides incluem restrição da administração durante a primeira fase do tra-
balho de parto. O alfentanil administrado antes da cesariana atenuou a resposta ao estresse
materno, mas levou a uma ligeira redução Apgar. Em um estudo duplo-cego randomizado
controlado, um único bolus de 1 mcg/kg de remifentanil administrado a pacientes subme-
tidas a cesariana eletiva atenua as alterações hemodinâmicas após a indução da anestesia e
intubação traqueal, mas o remifentanil atravessa a placenta e pode causar depressão neonatal
leve. Este efeito não é muito intenso porque a placenta é rica em esterases e metaboliza ex-
tensamente o remifentanil, de forma que a concentração deste fármaco é dez vezes menor no
feto que na mãe.
Morfina e meperidina são encontradas no leite materno de mães que receberam analgesia
opioide por via venosa, mas a exposição ao recém-nascido é relatada como sendo insigni-
ficante. Entender esta insignificância é de extrema importância, já que é comum que as pa-
cientes no pós-operatório de parto cesárea não sejam tratadas adequadamente para dor por
medo dos efeitos dos opioides sobre a lactação e este mau controle da dor está associada a dor
pélvica crônica no futuro.
Os recém-nascidos de mães viciadas podem exibir abstinência dos opiáceos e exigem obser-
vação e tratamento apropriado.

Opioides Endógenos
Precursores dos peptídeos endógenos:
• Pró-encefalina
• Pró-dinorfina
• Pro-opiomelanocortina (POMC)

Encefalina
• Origina-se da pró-encefalina;
• Maior afinidade por receptores DOR (d) e menor afinidade por receptores MOR (µ);
• Distribuídos por todo o cérebro, sem local preferencial;
• Analgesia, efeitos disfóricos e psicomiméticos;
• Receptor DOR em algumas situações necessita de coativação de receptores MOR para
produzir efeito biológico.

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Anestesia
• Origina-se da POMC, que origina também o hormônio adenocorticotrófico (ACTH) e o
hormônio melanotrófico;
• Maior afinidade por receptores MOR (µ) e menor afinidade por receptores DOR (d);
• Receptores MOR localizam-se mais em tronco encefálico e tálamo;
• Analgesia, depressão respiratória, sedação, euforia, dependência física e diminuição da
contratilidade gastrointestinal;
• Regulação da dor, do mecanismo de recompensa, regulação de apetite, modulação do
mecanismo de aprendizado e memória e processos relacionados a estresse e ansiedade.

• Origina-se da pró-dinorfina;
• Afinidade por receptores KOR (k);
• Distribuídos por todo o SNC: gânglios da base, sistema límbico, diencéfalo, hipocampo,
tronco encefálico e medula;
• Ao contrário dos efeitos no receptor MOR, o efeito no receptor KOR causa aversão aos
opioides e outras substâncias que causam dependência;
• Analgesia, disforia e efeitos psicomiméticos;
• Analgesia, aquisição de memória, modulação do mecnismo de recompensa a substâncias
que causam dependência.

Agonistas opioides

A morfina é um opioide natural derivado do fenantreno. Por ser a primeira droga isolada do
ópio, é utilizada como medida central para comparação entre opioides. As doses utilizadas
clinicamente por cada via de administração são:
• Dose intramuscular (IM): 0,1-0,2 mg/kg, com pico de ação em 30-60 minutos e duração
de 3-4 horas.
• Endovenosa (EV): doses de 1-2mg, com dose total de 0,1-0,2mg/kg, com pico de ação
rápido.

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Anestesia
• Intratecal: 1 -2 microgramas/kg.
• Epidural: 10-20 microgramas/kg.
Pode ser utilizada por via oral, subcutânea e retal.

Farmacocinética
A farmacocinética da morfina é notavelmente diferente quando comparada aos congêneres
do fentanil devido a sua baixa lipossolubilidade. Apresenta captação de primeira passagem
nos pulmões.
O pKa de morfina (8,0) é maior do que o pH fisiológico e, assim, após injeção intravenosa
apenas uma pequena fração (10% a 20%) de morfina é não-ionizada; a penetração de morfina
para dentro e para fora do cérebro é presumivelmente mais lenta do que a de outros opioides.
Apresenta baixa ligação proteica, de 20% a 40%, sendo ligada principalmente à albumina.
É metabolizada pela mucosa intestinal e fígado em morfina-3-glucuronídeo (M3G, 70%),
morfina-6-glucuronídeo (M6G, 10%) e em sulfatos conjugados. A M3G não apresenta ati-
vidade analgésica e parece exercer efeito antagônico à morfina. Entretanto, a M6G é 10 a 20
vezes mais potente que a morfina, com duração de ação similar e excreção renal. Assim, esse
metabólito pode se acumular nos pacientes com doença renal e causar efeitos colaterais de
forma prolongada, inclusive depressão respiratória.
Os neonatos são mais sensíveis à morfina, pois apresentam capacidade de conjugação hepá-
tica reduzida. No outro extremo, os idosos alcançam maiores picos plasmáticos de morfina
por apresentarem menor volume de distribuição.

Farmacodinâmica
A morfina é o agonista μ padrão com a qual todos os outros opioides são comparados. Tra-
ta-se de analgésico potente com boa ação sedativa e ansiolítica (receptores µ). Promove anal-
gesia em SNC, medula espinhal e certos tecidos periféricos devido a ação em receptores μ1 e
μ2, modulando a nocicepção.
Através de sua ação agonista μ2 tem efeito pré-sináptico nos nociceptores aferentes 1ários com
diminuição de liberação de substância P e efeito pós-sináptico hiperpolarizando neurônios
na substância gelatinosa.
Agindo em receptores μ1 promove analgesia supraespinhal originada na substância cinzenta
periaquedutal, locus coereleus e núcleos do bulbo (núcleo raphe magnus).
Por suas ações no SNC apresenta sinergismo com outras drogas, diminuindo a CAM dos
anestésicos inalatórios.

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Anestesia
Outros efeitos são euforia, disforia e alucinações, além de depressão respiratória e supressão
do reflexo da tosse.
A rigidez muscular pode ocorrer e é mediada por receptores μ supra-espinhais (núcleo da
rafe pontina); é potencializada por N2O e inibida por naloxona, agonistas GABA e BNM.
A morfina apresenta mínimos efeitos cardiovasculares, mas pode ocorrer bradicardia e hipo-
tensão. Esta última pode ser decorrente da liberação de histamina, importante efeito adverso.
Náuseas e vômitos são efeitos colaterais comuns e devem-se em parte ao estímulo direto da
zona do gatilho quimiotáctica e aumento da sensibilidade vestibular. Ocorre também di-
minuição do tônus do esfíncter esofagiano inferior e lentificação do esvaziamento gástrico,
além de constipação intestinal. É o opioide que mais causa aumenta o tônus nas vias biliares
e esfíncter de Oddi; nitroglicerina, atropina, naloxona e difenidramina revertem esse efeito.
Retenção urinária (μ/κ) traz importante morbidade aos pacientes e ocorre por contração do
esfíncter uretral e relaxamento do músculo detrusor da bexiga. É mais comum após a admi-
nistração no neuroeixo; revertida pela naloxona.
Pode ocorrer miose, assim com na maioria dos opioides.
A liberação de histamina pode ser um limitador à utilização da morfina em alguns casos,
provocando rash e broncoespasmo em pacientes suscetíveis. É dose dependente e pode pro-
vocar sérias alterações hemodinâmicas porque diminui a resistência vascular periférica, au-
menta a pulmonar e pode causar edema pulmonar.
Prurido é mediado pelos receptores μ e produzido no corno dorsal da medula espinhal, não
havendo relação com a liberação histamina; é mais frequente após uso por via espinhal.
Pode causar tolerância e dependência.

Codeína
Trata-se de um opioide natural com baixa afinidade pelos receptores opioides. Por ser utili-
zada pelas vias oral e intramuscular.
Dose: 30 - 60mg com intervalos de 6 horas, independente da via de administração.
Doses variáveis de codeína (8 - 30mg) podem ser adicionadas a compostos contendo anti-in-
flamatórios não hormonais para o tratamento de dor leve à moderada. Também é utilizada
em medicações antitussígenas e antidiarréicas.

Farmacocinética
A biodisponibilidade oral da codeína é de 50%; 10% é metabolizada em morfina, o restante
em compostos conjugados inativos. A metabolização em morfina é realizada por uma iso-
forma do citocromo P450 que possui polimorfismo e, por isso, aproximadamente 10% da
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Anestesia
população não metaboliza adequadamente a codeína em morfina, resultando em tratamento
ineficaz da dor.

Farmacodinâmica
Pode provocar euforia, desorientação e ansiedade, mas possui baixo potencial como droga de
abuso. Causa menos sedação e depressão respiratória que a morfina.
A diidrocodeína é um derivado da codeína semissintético com efeitos farmacológicos simi-
lares.
A oxicodona é mais efetiva, porém possui maior potencial para abuso.

A diamorfina é um opioide semissintético, sendo um análogo diacetilado da morfina com

potência de 1,5 a 2 vezes maior. Ela é administrada em forma de pró-droga, sendo converti-
da pelas esterases hepáticas, plasmáticas e do SNC em compostos ativos, a acetilmorfina e a
morfina. Pode ser administrada através das mesmas vias que a morfina, com dose reduzida
pela metade.
Possui maior lipossolubilidade e menor risco de depressão respiratória tardia quando admi-
nistrada no espaço epidural ou subaracnoídeo.
Por ser 200 vezes mais lipossolúvel que a morfina, apresenta maior potência e mais rápido
início de ação. Possui baixa biodisponibilidade por causa de intenso metabolismo de primei-
ra passagem.
Apresenta os mesmos efeitos opioides da morfina, com maior tendência à euforia e depen-
dência; porém exibe menor incidência de náuseas e vômitos.

Meperidina ou petidina
A meperidina é um derivado sintético da fenilpiperidina com 10% da potência da morfina. É
um agonista μ, com moderada afinidade κ e δ. Pode ser usada via oral ou parenteral.

Farmacocinética
Trinta vezes mais lipossolúvel que a morfina, apresenta biodisponibilidade oral de 50%. Sofre
hidrólise hepática resultando em norpeptidina e ácido petidínico, compostos excretados na
urina que podem se acumular em caso de insuficiência renal. Nessas situações, quando em
maiores concentrações, a norpeptidina pode ocasionar alucinações e convulsões, principal-
mente em idosos.
Ultrapassa facilmente a barreira placentária e pode ser encontrada em altos níveis na circu-
lação fetal.
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Anestesia
Farmacodinâmica
Devido às similaridades estruturais com a atropina, é o único opioide que causa taquicardia
e midríase. Também apresenta propriedades de fraco anestésico local.
Diminui a CAM dos anestésicos inalatórios. Quando utilizada em doses muito altas pode
causar convulsões.
Como outros opioides, pode causar depressão respiratória dose-dependente, além de náuse-
as, vômitos e retardo do esvaziamento gástrico.
Aumenta o tônus das vias biliares e esfíncter de Oddi, mas em menor proporção que morfina
e fentanil.
Pode ser utilizada para tratamento de tremor mediado no receptor κ, embora existam opções
tão eficazes quanto a meperidina e com melhor perfil de efeitos colaterais, como a clonidina
em baixas doses.
Produz xerostomia e discreta miose, mas também pode provocar midríase, efeito único entre
os opioides.
Idosos e pacientes hipovolêmicos apresentam sensibilidade aumentada aos seus efeitos e po-
dem apresentar hipotensão
Há uma menor incidência de espasmo do trato biliar em relação à morfina.
A meperidina está contra-indicada em pacientes que utilizam os inibidores da monoamino
oxidase (IMAO), pois a associação pode desencadear graves efeitos colaterais como hipo-
tensão ou hipertensão, hiperpirexia, convulsão e coma devido à redução do metabolismo da
petidina pelos IMAO e consequente efeito da petidina no turnover da 5-hidroxitriptamina
no cérebro (síndrome serotoninérgica).

Fentanil
O fentanil é um derivado sintético da fenilpiperidina com potência 50 a 100 vezes maior que
a morfina. Seu efeito decorre de agonismo em receptores μ, promovendo analgesia dose-de-
pendente.
Doses baixas (1 - 2mcg/kg) são eficazes para o tratamento de dor associada à cirurgia de pe-
queno porte. Por ser altamente lipossolúvel possui rápido início de ação e curta duração (30
minutos) quando administrado em dose única (redistribuição). Apresenta também discreto
efeito sedativo.
Doses maiores (3 – 5 µg/kg) são utilizadas na indução da anestesia geral para inibir a resposta
simpática a estímulos como a laringoscopia e intubação traqueal.
Frequentemente é associado aos anestésicos locais na analgesia subaracnóide e epidural, me-
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Anestesia
lhorando a qualidade da anestesia e reduzindo o consumo de outras drogas anestésicas.
Disponível como adesivos transdérmicos para uso na dor crônica e como pirulito para uso
pediátrico como pré-medicação.

Farmacocinética
Por ser 500 vezes mais lipossolúvel que a morfina apresenta rápida e extensa distribuição
sistêmica (volume de distribuição 4L/kg). Em doses baixas, a concentração no plasma e no
SNC cai rapidamente para níveis abaixo do nível efetivo na fase de redistribuição. Assim,
o efeito clínico do fentanil após uma dose única é rápido e isso se deve à redistribuição do
fármaco, deixando a biofase em direção ao plasma. Após a infusão contínua prolongada ou
administração de altas doses o seu tempo de ação aumenta significativamente, sendo que o
tempo de recuperação depende então da lenta eliminação sistêmica do fentanil (3,5 horas de
meia vida).
Sua depuração depende de metabolismo no fígado, apresentando alta taxa de extração hepá-
tica. Ocorre N-desalquilação a norfentanil e hidroxilação a hidroxipropionilfentanil e hidro-
xipropionilnorfentanil. Uma pequena parcela (6%) do fentanil é eliminado de forma inalte-
rado na urina.
Apresenta ligação a proteínas plasmáticas em torno de 79 – 87% (α1 glicoproteína > albumi-
na).

Farmacodinâmica
O fentanil é capaz de diminuir a dose de propofol e inalatórios em proporções semelhantes.
Em altas doses, inibe a resposta simpática ao trauma, com a vantagem de produzir baixa
depressão cardiovascular. O que se verifica é uma leve bradicardia e nenhuma alteração de
pressão arterial.
Pode causar rigidez muscular, efeito que se torna mais comum com a idade avançada.
Diminui a amplitude e frequência de ondas no EEG. Também foi associado com movimentos
tipo convulsivo na indução, apesar de não desencadear alterações típicas no EEG.
Como os outros opioides, pode provocar prurido que é mais frequente em face, mas pode
ocorrer de forma generalizada. A administração em bolus rápido comumente desencadeia
tosse.
Produz depressão respiratória equipotente com a morfina e dose dependente. Este efeito é
potencializado pela sua associação com benzodiazepínicos.
Não se associa com liberação de histamina
Causa náuseas, vômitos, espasmo biliar e de esfíncter de Oddi, além de retardo no esvazia-

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Anestesia
mento gástrico.

Sufentanil
O sufentanil é um agonista µ com potência de 2000 - 4000 vezes maior que a morfina e 10 -15
vezes maior que o fentanil. Promove analgesia espinhal e supraespinhal.

Farmacocinética
Seu alto grau de ionização e alta ligação proteica (92%) faz com que a ½ vida ß seja menor
que a do fentanil. O metabolismo é hepático, com alta taxa de extração; sofre N-desalquila-
ção.

Farmacodinâmica
Altas doses causam inconsciência. Ocorre diminuição da CAM dose-dependente. A estabili-
dade hemodinâmica é tão boa ou melhor que aquela obtida com o fentanil.
Pode causar rigidez muscular, além de mioclonias sem relação com convulsão no EEG.
A depressão ventilatória é dose-dependente.
Tem ação vasodilatadora por mecanismo simpatolítico e, assim, pode provocar hipotensão
leve em alguns pacientes. Diminui a resposta endócrina ao trauma mas não diminui os níveis
de cortisol, catecolaminas, glicose e ácidos graxos.

Alfentanil
É derivado sintético da fenilpiperidina estruturalmente similar ao fentanil, porém com po-
tência 10 a 20% menor. Pode ser administrado em bolus ou infusão contínua.

Farmacocinética
Apesar de apresentar lipossolubilidade muito mais baixa do que o fentanil, mais alfentanil
está presente sob a forma não-ionizada no plasma comparada com o fentanil (89% versus
9%), proporcionando início de ação mais rápido.
O volume de distribuição é relativamente pequeno (devido à menor lipossolubilidade e alta
ligação proteica – 92%) e maior proporção de uma dose administrada permanece no com-
partimento intravascular de onde pode ser eliminada através de metabolismo hepático. Essa
característica farmacocinética compensa a menor taxa de depuração hepática do alfentanil e
faz com que sua meia-vida de eliminação seja relativamente curta.
Seus efeitos são similares aos do fentanil, porém com início mais rápido e duração mais cur-
ta, além de menor potência.

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Anestesia
Conforme citado anteriormente, o clearance do alfentanil é hepático e ele apresenta média
taxa de extração hepática. É biotransformado por N- desalquilação e O-desalquilação para
formar metabólitos inativos.
Nos idosos e nos pacientes com cirrose ocorre importante alteração farmacocinética, levan-
do a aumento de meia vida ß e retardo na recuperação.

Farmacodinâmica
Pode produzir rigidez muscular.
Promove depressão respiratória dose-dependente, sendo que a recuperação ventilatória é
mais rápida que com o fentanil.
É uma droga bastante estável do ponto de vista hemodinâmico. Não apresenta efeito inotró-
pico, mas quando associado ao diazepam pode causar depressão cardiovascular.

Remifentanil
Opioide sintético do grupo dos fenilpiperidínicos derivado do fentanil, apresenta potência
similar, porém com duração ultracurta.
Sua estrutura química (4-anilinopiperidina) com uma cadeia lateral metil-éster é essencial
para o seu perfil farmacocinético; essa cadeia lateral é rapidamente metabolizada por estera-
ses plasmáticas resultando no término de ação extremamente rápido do remifentanil.
Parece ser apenas agonista μ, com potência 22 - 47 X maior que o alfentanil.

Farmacocinética
Não apresenta alterações farmacocinéticas relacionadas à meia vida contexto-sensitiva, ou
seja: a meia vida, o clearence e a distribuição do remifentanil não dependem da duração e
doses de infusão.
Apresenta curta latência e tempo de ação, metabolização plasmática e tecidual e ausência de
acúmulo sistêmico da droga.

Farmacodinâmica
Pode provocar bradicardia e hipotensão principalmente quando administrado em bolus, le-
vando a alterações hemodinâmicas graves.
Não possui efeito analgésico residual e é sempre importante planejar a analgesia pós-opera-
tória com outros fármacos potentes.

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Anestesia
Diminui a CAM dos anestésicos inalatórios, sendo bastante utilizado para anestesia geral
balanceada.
Exibe alta incidência de rigidez muscular, sobretudo com o uso de altas doses em bolus.
Alterações no EEG são iguais àquelas descritas para os outros opioides.
Não libera histamina.
Náuseas e vômitos podem ocorrer.
É o opioide mais associado ao desencadeamento de hiperalgesia, que será discutida no fim
deste capítulo.

Tramadol
Opioide do grupo dos Fenilpiperidínicos, análogo da codeína. É um agonista fraco com
maior afinidade aos receptores µ. Além de sua ação nos receptores opiodes, estimula as vias
descendentes antinociceptivas por potencializar a liberação de serotonina e noradrenalina.
Por esse motivo, o uso associado aos inibidores da serotonina, como a ondansetrona, provo-
ca diminuição do seu efeito.
Apresenta alta biodisponibilidade oral (70%) que pode ser aumentada (até 100%) pelo uso
contínuo e redução do efeito de primeira passagem.
Apresenta ligação proteica de 20%, volume de distribuição de 4L/kg e meia-vida de elimina-
ção de 4-6 horas.
É metabolizado pelo fígado através da demetilação, sendo que o O-desmetiltramadol possui
ação analgésica.
A possibilidade de depressão cardiovascular é baixa.
Causa tontura, náuseas e vômitos e é contraindicado em pacientes em uso de IMAO ou his-
tória de epilepsia.

Metadona
Trata-se de um opioide sintético com alta potência analgésica, boa absorção e biodisponi-
bilidade oral (75%). É um agonista μ semelhante à morfina, capaz de causar dependência
química.
Sua meia-vida de eliminação é longa, o que a torna muito útil no tratamento da dor crônica.
É bastante utilizada como substituto de opioides, como a diamorfina (heroína), nos casos de
abuso, pois sua alta latência e duração prolongada reduzem a incidência dos sintomas.

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Anestesia
Tapentadol
O tapentadol é um agonista μ e inibidor da recaptação de NORA. Não apresenta metabólitos
ativos.
Seu uso tem a vantagem do menor risco de variabilidade individual e interação medicamen-
tosa, sendo que promove analgesia de qualidade parecida com a oxicodona.
Provoca menos náuseas, vômitos e constipação.
Pode ser usado tanto na dor aguda ou crônica.

Agonistas opioides parciais

Esse grupo de drogas possui afinidade com os receptores opioides, porém apresenta baixa
atividade intrínseca. São capazes de reduzir ou mesmo antagonizar a ação dos agonistas pu-
ros no receptor opioide.
Pode ser um agonista-antagonista misto que apresenta efeito agonista em determinado re-
ceptor opioide e efeito antagonista em outro (pentazocina, nalbufina e meptazinol). Pode ter
efeito agonista reduzido, porém que não apresenta efeito antagonista nos receptores opioides
(buprenorfina).

Meptazinol
Analgésico sintético com ação mista em receptores opioides que também atua em vias co-
linérgicas centrais. Possui 10% da potência da morfina e apresenta rápido início de ação com
duração de 2-4 horas. Tem alta seletividade por receptores ORL-1, o que não produz depres-
são respiratória importante.
Alta incidência de náuseas e vômitos pode ser reduzida através do uso de antimuscarínicos.

30 vezes mais potente que a morfina. Apresenta alta lipossolubilidade, boa absorção sublin-
gual, baixa disponibilidade oral. Seus efeitos se prolongam por até 8 horas.
Produz os mesmos efeitos e efeitos colaterais que a morfina.
Exibe alta afinidade pelos receptores OP e seus efeitos não são totalmente revertidos pelo
naloxone. Em casos de depressão respiratória, o paciente deve ser prontamente tratado com
doxapram. As náuseas e vômitos são intensos e prolongados.

Pentazocina
Apresenta 25% da potência analgésica da morfina. É pouco efetiva no tratamento de dores

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Anestesia
intensas. Pode elevar a pressão arterial e a frequência cardíaca. Náuseas, vômitos, sonhos
bizarros e alucinações são os efeitos colaterais mais comuns.

Agonista κ e antagonista µ, apresenta efeito depressor respiratório teto. Capaz de antagonizar

a depressão respiratória da morfina sem antagonizar a analgesia, desde que a dose seja bem
titulada.
Também é útil no tratamento do prurido induzido por opioides administrados no neuroeixo.
Pode precipitar sintomas de abstinência em dependentes de opioides.

Butorfanol
Agonista κ e antagonista μ, promove sedação acentuada devido a ação κ.
Como a nalbufina, apresenta efeito depressor respiratório teto e pode ser usado para antago-
nizar depressão respiratória do fentanil.
Não aumenta a pressão das vias biliares e tem efeito anti-tremor.

Antagonistas opioides
A naloxona e seus derivados de ação prolongada, como o naltrexone, ocupam os receptores
opioides e exerce mínima ou nenhuma atividade intrínseca.
Doses moderadas administradas na ausência de opioides não produzem efeitos ou priodu-
zem leve analgesia, porém altas doses podem desencadear efeitos colaterais pelo antagonis-
mo de opioides endógenos (endorfinas).

Naloxona
A naloxona é um antagonista opioide puro que reverte os efeitos nos receptores µ, K e δ,
embora apresente maior afinidade com os receptores µ. É droga de escolha na depressão res-
piratória induzida por opioides.
A dose total usual é de 200-400 mcg endovenoso, fracionado até obtenção do efeito deseja-
do. Doses menores (0,5 a 1mcg/kg) podem ser utilizadas para reverter efeitos colaterais dos
opioides como prurido após a injeção intratecal ou epidural, sem alterar o nível de analgesia.
A duração do antagonismo efetivo é de 30 minutos. Por isso, quando utilizado para reverter
os efeitos de agonistas de ação prolongada, novos bolus ou infusão contínua devem ser ad-
ministrados para manutenção do nível plasmático do antagonista.
Em pacientes dependentes de opioides, faz-se necessária cautela ao administrar o naloxone
pela possibilidade de desencadear estado de abstinência aguda com hipertensão, edema pul-
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Anestesia
monar e arritmias cardíacas.
Efeitos antianalgésicos podem ser observados em pacientes que recebem naloxone sem esta-
rem em uso de opioides devido ao antagonismo do sistema de opioides endógenos.

Naltrexone
Apresenta mecanismo de ação similar à naloxona, porém com algumas vantagens farma-
cocinéticas. Sua meia vida é prolongada, próxima a 24 horas se administrado via oral. Isso
aumenta a segurança no tratamento da depressão respiratória induzida por opioides, uma
vez que sua longa duração de ação previne a recorrência dos sintomas.
Já foi utilizado para tratamento de dependência de opioides e compulsão alimentar em pa-
cientes com obesidade mórbida.

Hiperalgesia e tolerância
Os mecanismos de dependência e tolerância envolvem fatores genéticos, moleculares, celula-
res, fisiológicos e funcionais. No locus coeruleus, o maior núcleo noradrenérgico no cérebro,
exposição a longo prazo de opioide resulta em inibição da atividade da adenililciclase, redu-
ção da atividade da proteína cinase A e up regulation da via do AMP cíclico.
As alterações na densidade do receptor μ que ocorrem antes ou durante o desenvolvimento
da tolerância não parecem ser essenciais para o desenvolvimento de tolerância. Possíveis
mecanismos envolvem as cascatas de transdução de sinal da proteína cinase A, que envolvem
sinais extracelulares para alterações celulares. Receptores glicocorticoides centrais têm sido
implicados no mecanismo de plasticidade neuronal, que tem muitas etapas em comum com
o mecanismo de tolerância aos opioides. Os investigadores mostraram que o desenvolvimen-
to de tolerância ao efeito antinociceptivo da morfina foi substancialmente atenuado quando
um antagonista de receptores glicorticoides foi administrado junto com a morfina.
Tolerância à morfina ocorre mais rapidamente nos ratos mais jovens que nos ratos mais ve-
lhos e é improvável que seja devido a diferenças no metabolismo e clearance de fármacos,
uma observação que sugere que o envelhecimento pode ter um impacto sobre os processos
moleculares envolvidos no desenvolvimento de tolerância.
A administração a curto prazo de opioides resulta em analgesia e efeitos colaterais, enquanto
que se achava que a tolerância e dependência só ocorriam depois da administração a longo
prazo. No entanto, a tolerância também pode desenvolver-se rapidamente após exposição de
curta duração. Infusão de remifentanil (0,3 μg/kg/min) associado a desflurano em pacien-
tes submetidos a procedimentos cirúrgicos abdominais aumentou a dor pós-operatória e os
requisitos de morfina quando comparado com uma dose baixa de remifentanil (0,1 ug/kg/
min); estes achados sugerem o desenvolvimento de tolerância aguda com o remifentanil. Em
contraste, existe um estudo com infusão-alvo controlada de alfentanil e remifentanil para

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Anestesia
analgesia pós-operatória que não levou a tolerância opioide. Assim, o desenvolvimento de
tolerância opioide aguda em humanos permanece controverso.
Os opioides podem provocar hiperalgesia em modelos experimentais após administração
repetida ou infusão contínua. Este fenômeno parece estar relacionado com a tolerância.
A hiperalgesia induzida por opioide resultou da sensibilização espinhal ao glutamato e à
substância P. Além disso, colecistoquinina e o sistema NMDA-óxido nítrico são responsáveis
pelo desenvolvimento de tolerância aguda aos opioides, que também é afetado pela atividade
da serotonina espinhal. Hiperalgesia induzida por opioides e tolerância aguda subsequente
pode ser prevenida pela administração de cetamina, um achado sugerindo o envolvimento
do receptor NMDA.
A metadona é o único opioide que possui ação agonista em receptores μ e propriedades an-
tagonistas NMDA.
N2O é um antagonista eficaz de NMDA. No intraoperatório, a administração de N2O a 70%
em pacientes recebendo propofol e remifentanil (0,3 μg/kg/min) reduz significativamente
hiperalgesia no pós-operatório.
Ciclooxigenase-2 (COX-2) e prostaglandina E2 em medulas de animais de experimentação
demonstraram aumentos após a retirada súbita de morfina. Nos seres humanos, a hiperalge-
sia após 30 minutos de infusão de remifentanil (0,1 μg/kg/min) pode ser prevenida através
da administração de parecoxibe, um inibidor de COX-2, antes da infusão de remifentanil,
sugerindo, assim, o envolvimento de COX-2 na hiperalgesia induzida por opioide.
O uso de ondansetrona, antagonista do receptor 5-HT3, sistêmica ou intratecal em camun-
dongos, foi eficaz para prevenir ou reverter tolerância ou hiperalgesia por opioides.
A ocorrência de hiperalgesia induzida por opioides pode eventualmente ser afetada por
agentes anestésicos gerais. Mulheres submetidas a mastectomia foram anestesiadas com in-
fusão de remifentanil associada a sevoflurano ou propofol. A hiperalgesia ocorreu de forma
significativa com sevoflurano, mas não com propofol.
Dados em seres humanos, em geral, apoiam a existência de hiperalgesia induzida por opioide
em algumas situações específicas. As condições sob as quais a hiperalgesia ocorre devem ser
esclarecidas.

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Anestesia
 Para a obtenção do mesmo
efeito, a dose de morfina é
aumentada (A-C), traduzindo
a tolerância. A redução do
-
gesia.

Esquema com os opioides agonistas, agonistas-antagonistas e antagonistas.

Observe a potência deles através da seta do lado esquerdo.

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Anestesia
• Barash PG, Culler BF, Stoelting RK, Calahan MK, Stock MC – Clinical Anesthesia, 7a Ed,
Philadelphia, Lippincott Williams, 2014.
• Stoelting RK, Hillier SC – Pharmacology & Physiology in Anesthetic, 4th Ed, Philadelphia,
2006.
• Cangiani LM, Slullitel A, Potério GMB et al. – Tratado de Anestesiologia SAESP. 7a Ed. São
Paulo, Atheneu, 2011
• Goodman & Gilman - As bases farmacológicas da terapêutica 12a edição 2012.
• Longnecker DE, Brown DL, Newman MF, Zapol WM – Anesthesiology, 2nd Ed, New York,
McGraw Hill Medical, 2012.
• Miller RD Eriksson LI, Fleisher LA, Wiener-Kronish JP, Young WL – Miller’s Anesthesia
8th Ed, Philadelphia, 2014.

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