Roteiro da aula

1. Definição psicose e antipsicóticos

2. Sintomas da esquizofrenia
3. Teorias da esquizofrenia
4. Classificação dos antipsicóticos
5. Mecanismos de ação
6. Vias dopaminérgicas
7. Reações adversas
8. Comparativo entre antipsicóticos típicos e atípicos
 Psicose – Definição
 Psicose - estado no qual o indivíduo perde
o contato com a realidade
◦ Alucinações
◦ Ilusões
◦ Delírios
◦ Transtornos do pensamento formal
 Antipsicóticos -
Definição
• Também chamados de: Neurolépticos,
antiesquizofrênicos ou tranquilizantes maiores
• Drogas utilizadas para o tratamento da
esquizofrenia e outros transtornos psicóticos (Ex.
Transtorno psicótico induzido por drogas,
esquizoafetivo, delirante, devido a condição médica
geral, estado de mania, delírios, etc)
 Esquizofrenia – Definição

Transtorno psicótico caracterizado por:

• Perda de contato com a realidade,

• Deterioração do nível de funcionamento na vida

diária,

• Desintegração que se manifesta como transtorno

de sentimentos, pensamentos e conduta
 Esquizofrenia –
Sintomas positivos
 Agitação, insônia

 Alucinações (olfativas, visuais, auditivas)

 Delírios (perseguição, conspiração)

 Transtornos do pensamento (bloqueio, fragmentação,

associação frouxa)

 Desorganização do discurso (conclusões ilógicas)

 Desorganização do comportamento (comportamento social

inapropriado, isolamento, antipatia, agressividade),
ambivalência.
 Esquizofrenia – Sintomas
negativos
• Afastamento do contato social;
• Embotamento afetivo: emoção reduzida, voz
monótona e mímica facial empobrecida;
• Falta de iniciativa;
• Pobreza de linguagem
 Tipos de esquizofrenia
• Catatônica: rigidez, excitação, posturas bizarras
• Hebefrênica: Incoerência, desagregação dos
pensamentos, afeto incongruente, discurso
desorganizado, afeto embotado
• Paranóide: Delírios de perseguição, alucinações
auditivas, violência, ansiedade, alteração nas relações
pessoais
• Residual: Afastamento social, inadequação afetiva,
comportamento excêntrico
• Indiferenciada: Quando preenche mais de um critério
 Vulnerabilidade genética
Risco para Esquizofrenia
0 10 20 30 40 50

100% Gêmeos idênticos 48%

Gêmeos fraternos 17%
50% Filhos 13%
Parentes Irmãos 9%
o
de 1 .grau Pais 6%
Meio-irmãos 6%
25%
Parentes Netos 5%
o
de 2 .grau Sobrinhos 4%
Tios 2%
12,5% Primos 1o. grau 2%
Parentes População Geral
o 1%
de 3 .grau

Genes Parentesco
compartilhados com o doente Fonte: Gottesman (1991)
 TEORIAS DA ESQUIZOFRENIA
 Teoria neuroanatômica:
◦ Aumento do tamanho ventricular
◦ Diminuição do córtex pré-frontal e hipocampo -
diminuição do tamanho do neurônio
◦ Cérebros de esquizofrênicos - 30 - 50% de
diminuição na expressão de mielina no córtex
pré-frontal e hipocampo
 Normal Esquizofrênico

Aumento dos espaços ventriculares em pacientes esquizofrênicos:

indicação de perda neuronal
 TEORIAS DA ESQUIZOFRENIA
• Teoria dopaminérgica:
• Aumento da atividade dopaminérgica agrava
esquizofrenia (anfetaminas, levodopa);
• Densidade de receptores dopaminérgicos está
aumentada em cérebros de esquizofrênicos
não tratados;
• Antipsicóticos bloqueiam receptores D2.
 ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA
hipótese dopaminérgica

Aumento da atividade dopaminérgica

Esquizofrenia
VIAS DOPAMINÉRGICAS
Vias dopaminérgicas na homeostasia:
(-)
Nigroestriatal S Controle motor

NA Motivação, emoção
(+) e recompensa
Mesolímbica
SN
CF
ATV (+) Cognição, emoções e
Mesocortical afetividade
H
SN - substantia nigra
(-) S - striatum
ATV- área tegmentar ventral
HA
Túbero-infundibular NA- nucleus accumbens
CF- córtex frontal
Inibe a liberação H- hipotálamo
de prolactina HA- hipófise anterior
VIAS DOPAMINÉRGICAS
D5 D1
D1
D1
D5 D4 D3 D1
D3 D2
D2 D4
D5
D5

D1

D1 D5
D2 D3 D4
 Alucinações e
Filtro
delírios
sensorial
(Sintomas
positivos)
GABA
Inibitório
D2 D2 D2
D2 D2 D2

Circuito mesolímbico
 TEORIAS DA ESQUIZOFRENIA
 Teoria serotoninérgica:
◦ Efeitos alucinógenos do LSD (agonista parcial de
receptores 5-HT2A)
◦ Antipsicóticos atípicos - bloqueio 5-HT2A > D2
 ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA
hipótese serotoninérgica

Aumento da atividade serotoninérgica

Esquizofrenia
 TEORIAS DA ESQUIZOFRENIA
 Teoria glutamatérgica:
◦ Fenciclidina - Antagonista NMDA induz psicose semelhante
à esquizofrenia
◦ Estudos pós mortem - diminuição da concentração de
glutamato no córtex frontal e hipocampo
◦ Antagonista NMDA - aumenta DA no córtex pré-frontal e
estruturas subcorticais
 ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA
hipótese glutamatérgica

Diminuição da atividade glutamatérgica

Esquizofrenia
MECANISMO DE AÇÃO DOS
ANTIPSICÓTICOS
Classificação Farmacológica dos
Antipsicóticos
⚫ Fenotiazínicos
⚫ Alifáticos (clorpromazina, levomepromazina)

⚫ Piperidínicos (tioridazina, pipotiazina)

⚫ Tioxantenos (zuclopentixol) 1a. geração

⚫ Butirofenonas (haloperidol)
⚫ Benzamidas (sulpirida, amisulprida)
⚫ Difenilbutilpiperidínicos (pimozida)
⚫ Dibenzodiazepínicos (clozapina)
⚫ Benzisoxazólicos (risperidona)
⚫ Tienobenzodiazepínicos (olanzapina) 2a. geração
⚫ Benzotiazolílpiperazinicos (ziprasidona)
⚫ Dibenzodiazepínicos (quetiapina)
Antipsicóticos de 1ª geração
Bloqueio das quatro vias
Via mesolímbica
Melhora sintomas
positivos

Via nigroestriatal
(Síndrome Extrapiramidal)

Via mesocortical
Agrava os
sintomas negativos Via tuberoinfundubular
(inibe liberação de prolactina)
 Antipsicóticos de primeira
geração
⚫ Benéfico no tratamento dos sintomas positivos (Pensamento
desordenado, alucinações, delírios) por bloqueio dos
receptores dopaminérgicos D2 na via mesolímbica
⚫ Produzem efeito extrapiramidal: (bloqueios de receptores D2
na via nigroestriatal)
⚫ Acatisia: síndrome das pernas inquietas,

⚫ Distonia: espasmos nos músculos da língua, face e

pescoço
⚫ Parkinson farmacológico: rigidez muscular, bradicinesia
e tremores
⚫ Discinesia tardia: mastigação constante, protusão da língua e
caretas
 SOB O USO DE MEDICAÇÃO ANTIPSICÓTICA:
Sintomas positivos
- alucinações
- delírios
X
Mesolímbica
NA

CF
ATV

X Mesocortical

Sintomas negativos

ATV- área tegmentar ventral

NA- nucleus accumbens
CF- córtex frontal
 SOB O USO DE MEDICAÇÃO ANTIPSICÓTICA:

(-)
X
Nigroestriatal
S

Efeitos extrapiramidais
SN
- parkinsonismo
- discinesia tardia
ACh

Dopamina produz efeito inibitório

no estriado reduzindo a liberação de SN - substantia nigra
S - striatum
acetilcolina
O que aconteceria se o
Neuroléptico fosse retirado
após um longo tratamento ?
 Se o Neuroléptico for retirado abruptamente, o
paciente corre o risco de fazer um quadro
de Discinesia Tardia

Vamos ver porque isso acontece

Discinesia
DA Ach Tardia
Ach
DA
Catatonia

Neuroléptico
Com o bloqueio neuroléptico crônico ocorre regulação “para cima” dos
receptores dopaminérgicos. A retirada abrupta permite intensa ligação
desses receptores com a DA, reduzindo ao máximo a Ach no Estriado
SOB O USO DE MEDICAÇÃO ANTIPSICÓTICA:

Prolactina H- hipotálamo
- amenorréia-galactorréia HA- hipófise anterior
- ginecomastia

H (-)

(-)
X
Túbero-infundibular
HA

Dopamina produz efeito inibitório na

hipófise reduzindo a liberação de prolactina
 Exemplos:
• haloperidol
1a. Geração
• tioridazina
D2
• clorpromazina

Neurolépticos 1
Típicos

H1
M1

São antagonistas de receptores D2, M1, H1 e 1

 Antipsicóticos de primeira
geração – Reações adversas
 Anticolinérgico - muscarínico
◦ Levomepromazina, clorpromazina e tioridazina
◦ Perda da acomodação visual
◦ Boca seca
◦ Constipação e dificuldade de urinar
 Bloqueio alfa 1 adrenérgico
◦ Levomepromazina, clorpromazina e tioridazina
◦ Hipotensão ortostática
◦ Disfunção erétil e retardo na ejaculação
 Bloqueio H1 histaminérgico
◦ Sedação
◦ Ganho de peso
 Farmacodinâmica –
Antipsicóticos típicos
Receptores Bloqueados
D1 D2  5HT2A H1 Musc

Fenotiazínicos
Alifáticos (Clorpromazina) ++ +++ +++ + ++ ++

Piperazínicos (Flufenazina) + +++ ++ + ++ ++

Piperidínicos (Tioridazina) + ++ +++ ++ - ++

Butirofenonas (Haloperidol) + +++ +/- + + +/-

Tioxantinas (Clorprotixene) ++ +++ +++ + ++ ++

 Antipsicóticos de segunda
geração
⚫ Bloqueio de receptores serotoninérgicos 5HT2A e
dopaminérgico D2
⚫ Efeitos farmacológicos

⚫ São mais eficazes no alívio dos sintomas negativos

⚫ Também são eficazes no alívio dos sintomas positivos

⚫ Pequena propensão em produzir efeitos extrapiramidais

⚫ Eficazes em pacientes resistentes aos antipsicóticos

típicos
 Exemplos:
• olanzapina
2a. Geração
• quetiapina
D2
• risperidona D4
D1
• clozapina
5HT2A

Atípicos 1
5HT2C

5HT3

H1
M1

São antagonistas de receptores dopaminérgicos e serotoninérgicos,

além dos receptores M1, H1 e 1
 Antipsicóticos atípicos

Antagonistas dos receptores:

- Serotoninérgicos 5-HT2A
- Dopaminérgicos D1 e D2
- Colinérgicos muscarínicos
- Adrenérgicos alfa1 e alfa2
- Histaminérgico H1

Efeito antipsicótico baixa relação

Afinidade D2
Afinidade 5-HT2A
 Antipsicóticos atípicos
Risperidona / Clozapina / Quetiapina / Aripiprazol
Atividade e seletividade desses fármacos sobre os
receptores da Dopamina e Serotonina

Fármaco Receptor Efeito

Risperidona D2 Antagonista +
5-HT2 Agonista parcial
Clozapina D4 Antagonista +
5-HT2 Agonista parcial
1 adrenérgico Antagonista +
Quetiapina D2 Antag. Fraco ou
Agonista parcial
5-HT2 Agonista parcial
Aripiprazol D2 Agonista parcial
5-HT1a Agonista parcial
ANTIPSICÓTICOS ATIPICOS
Baixa incidência
Aspectos de SEP.
gerais

Melhoram a função
cognitiva

Eficazes nos
Eficazes quando sintomas
não respondem negativos.
aos típicos Não produzem
discinesias
tardías
 3a. Geração??

Agonista parcial de
• aripiprazol
receptores D2
D2

Estabilizadores
do sistema
dopaminérgico
Comparativo antipsicóticos tradicionais e
atípicos
FÁRMACO Potência SEP * Sedação Hipotensão

Clorpromazina Baixa Media Intensa intensa

Haloperidol Alta Muito alta Baixa Baixa

Clozapina Média Muito baixa Baixa Baixa

Risperidona Alta Baixa Baixa Baixa

Quetiapina Média Muito baixa Média Baixa

Ziprazidona Média Muito baixa Baixa Ausente (?)

Aripiprazol Alta Muito baixa Muito baixa Ausente (?)

* SEP – Síndrome Extrapiramidal

Comparativo antipsicóticos tradicionais e
atípicos
FÁRMACO VANTAGENS DESVANTAGENS

Clorpromazina Baixo custo Efeitos adversos

SEP moderada autonômicos
Haloperidol Baixo custo SEP grave

Clozapina SEP discreta Agranulocitose

Boa eficácia em 2 % dos
Bem tolerado pacientes
Risperidona Boa eficácia Hipotensão em
SEP discreta doses elevadas
Ganho de peso (?)
Quetiapina Semelhante a T ½ curta
Risperidona Exige ajuste de
dosagens
Ziprazidona Eficácia ECG – Prolonga QT

Aripiprazol T ½ longa (?)

* SEP – Síndrome Extrapiramidal

Taxa de recaida entre Risperidona e
Haloperidol