Sistema renina-angiotensina-aldosterona e Fármacos anti-hipertensivos

SRA clássico: 1. via da mácula densa (arteríola aferente)

O SRA participa na fisiopatologia: 2. via barorreceptor intrarrenal
 hipertensão, 3. via do receptor β1 adrenérgico
 insuficiência cardíaca congestiva,  secreção de renina
 infarto do miocárdio,  1. Via da mácula densa:
 nefropatia diabética. 1. alterações na absorção de NaCl pela mácula
densa - MD (TCD) transmissão de sinais
químicos para a as células JG (arteríola aferente)
que modificam a secreção de renina
 Aumento do fluxo de NaCl na MD <
liberação de renina
 Reduções do fluxo de NaCl na MD 
estimulam a secreção de renina pelas
células granulares
Detecta as concentrações de NaCl (↓detecção de íons na
mácula densa de Na, Cl e K+, ativa-se um sistema do oxido nítrico
sintetase neural que vai estimular a liberação de NO nessa mácula
densa, que vai estimular a cicloxigenase II (COX 2  produção de
prostaglandina, há receptores para prostaglandina na célula
justaglomerular  ativa a proteína Gs  ↑adenilato ciclase,
↑AMPc  Liberação de renina
Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

Por meio das ações da AngII, o SRA participa na regulação da PA:

 liberação de aldosterona,
 reabsorção de Na+ dos túbulos renais,
 homeostasia dos eletrólitos e líquidos,
 remodelagem cardiovascular.
 Renina
 Principal determinante da taxa de produção de
Ang II.
 Ela é sintetizada como uma pré-próenzima que é,
então, processada a pró-renina.
 Renina e pró-renina são armazenadas nas células
JG e são liberadas quando há diminuição da
perfusão renal, circulam no sangue.
 Renina circulante t ½ é ~15 min.
 Angiotensinogênio – substrato da renina
 É sintetizado e secretado principalmente pelo
fígado, e outros tecidos.
 A biossíntese é estimulada por inflamação,
insulina, estrogênios, glicocorticoides, hormônio
tireoidiano (quando diminui perfusão renal  -
AngII )
 Enzima conversora de angiotensina: AngI AngII
 Presente na superfície luminal das células
endoteliais , especialmente dos pulmões e em
todo o sistema vascular.
 Angiotensina II (AngII)
aumenta a RPT e altera a função renal e a estrutura
cardiovascular
 A secreção de renina é controlada predominante de três
maneiras:
1. via da mácula densa
2. via barorreceptor intrarrenal
3. via do receptor β1 adrenérgico

Renina
 A secreção de renina é controlada predominante de três
maneiras:
  ativa Gs  + AMPc intracelular na cel JG
  estímulo para produção e secreção de renina
 Alterações no aporte tubular de NaCl à MD  sinais que
são transferidos para as células JG.
 Adenosina e ATP e PGs modulam a via da MD
 Se depleção de NaCl – suprarregula a nNOS e COX2 PG
(PGE2 e PGI2)
 PG e catecolaminas  estimula adenilatociclase
+AMPc liberação de renina das Celulas JG.
 O transporte aumentado de NaCl  depleção de ATP >
nível de adenosina (ADO) converte-se ATP em ADP, e
consequentemente forma-se adenosina Renina – controle da secreção
 ADO se difunde Cel.JG também apresentam receptores  Fármacos que afetam a secreção de renina:
de adenosina que vão levar a inibição  prot gi, fiminui a  Betabloqueadores (-)secreção de renina e (-)
concentração de AMPc  inibe liberação de renina atividade de renina plasmática.
 O transporte aumentado de NaCl efluxo de ATP da  DIU de alça ao bloquear reabsorção de NaCl na
MD liga-se ao P2YR, inibindo diretamente a liberação de MD e reduzir a PA  estimulam secreção renina e
renina (RAPGq PLC+ Ca2+) a concentração de renina plasmática.
 Ang II – AT1R inibe a liberação de renina (RAPGq  AINE  inibe síntese de PG diminui a liberação
PLC+ Ca2+) de renina. [Meche-se na via fo ác. Aracdonico
inibe a produção de COX2  inibe a produção de
prostaglandina  não tem aumento de AMPc
inibe a liberação de renina]
Regulação por retroalimentação:
 Retroalimentação de alça curta:
 + secreção de renina + Ang II AT1R (cel.JG)
inibindo a secreção da renina. [a própria
angiotensina atuando no receptor at1,ação fireta
da angiotensina nas células justaglomerulares]
 Retroalimentação de alça longa: [envolve controle central
 angiotensina 2 faz bloqueio do receptor AT1  ativar
os barorreceptores aórticos e carotídeos  alterações via
sistema nervoso central para desencadear as próximas
alterações no vaso pré-glomerular para inibir a secreção
de renina ]
 Ang II aumenta PA, por meio dos receptores AT1:
 Ativação dos barorreceptores de alta pressão
redução do tônus simpático renal.
 Aumento da pressão nos vasos pré-
glomerulares inibe secreção de renina.
 Redução da reabsorção de NaCl no TP, o que
aumenta o aporte de NaCl na mácula densa
inibe secreção de renina.
A renina, para ser secretada, ela apresenta dois mecanismos
estimulatórios e pelo menos 3 mecanismos inibitórios, + inibitórios
porque o SRAA porque está inibido sempre e é ativado em situação
de necessidade.
Como as células justaglomerulares fazem para diminuir a secreção
de renina  Vai haver aumento de angiotensina 2, na célula just
tem receptor AT1 (proteína gq)  complexo receptor-
angiotensina2 ↑Ca intracelular  inibe a profução e secreção de
renina. Além disso, o aumento do Ca++ intracelular pode ser feito
pela associação do ATP com o receptor P2Y [ATP vem da bomba de
sódio e k+, teve-se uma normalização da Pa, ↑ influxo da
concentração de K+ e Na+, consequentemente a bomba de NaK
↑atividade  + atp produzido

via do receptor β1 adrenérgico (presentes nas cels. JG)

 Esta via é regulada pela secreção de NE pelos
nervos simpáticos pós-ganglionares.
 Ligação NE aos recep. Β1(RAPGs) nas células JG
Renina passa pelos hepatócitos (onde contém o

angiotensinogênio)  conversão em angiotensina I (AI)  AI
circulante vai passar pelo endotélio onde apresenta ECA (endotélio
pulmonar- forma mais ativa da ECA, mas a ECA é presente em todo
endotélio vascular)  formação de angiotensina II, a qual vai ter
preferencialmente a ligação nos receptores AT1 (maior afinidade do
que com AT2)
***ECA também é a enzima responsável por converter a
bradicinina em bradicinina I-7 se a ECA for inibida, haverá
acúmulo de bradicinina (tosse)

A aldosterona se liga no receptor de mineral corticoide, para ser

internalizada no núcleo e então aumenta síntese de receptores
para sódio  insere + receptores para sódio, por consequência
deve-se dissolver mais esse soluto  há aquisição de aumento de
síntese de aquaporina pois tem-se uma reabsorção de água de
forma ativa

Bloqueio da ECA  ↓AII =↑AI , desvio do metabolismo da

Novos componentes do Sistema renina-angiotensina-aldosterona
 Enzima conversora de angiotensina 2 – ECA2
 Angiotensina 1-9
angiotensina I para ECA 2, produzindo maior concentração do
peptídeo angiotensina 1-9, que vai atuar no receptor AT2 levando
esse efeito cardioprotetor. Além disso a angiotensina I tem
capacidade de ser convertida pela endopeptidase em
angiotensina 1-7 ativando a via do receptor Mas.

 Angiotensina 1-7
As intervenções terapêuticas têm por objetivo:
inibir o eixo ECA/AngII/ receptor AT1
e
intensificar o eixo ECA2/Ang(1-7)/Mas-R (receptor Mas).
A inibição dos receptores AT1 pelos BRA aumenta a expressão da
ECA2.
Legenda:
CMLV: células musculares lisas vasculares.
PCP: prolilcarboxilpeptidase
E: endopeptidases.
Fármacos que atuam no Sistema renina-angiotensina-aldosterona
Princípios gerais do tratamento medicamentoso
Inibidor da enzima conversora de angiotensina
Inibidor da enzima conversora de angiotensina – 1965/1977 O
primeiro fármaco desta categoria foi descrito inicialmente como
fator potencializador da bradicinina, sendo descoberto no Brasil no
ano de 1965, a partir do veneno da jararaca que possuía efeito
hipotensor quando era administrado intravenosamente
Classificação dos IECA
• Classe 1 representada pelo captopril.
• Um composto intrinsecamente ativo, com metabólitos que
também são ativos.
• Classe 2  representada pelo enalapril.
• Pró-fármacos ativos depois de sua conversão pelo
metabolismo hepático.
• Classe 3  representada pelo lisinopril.
• Fármaco hidrossolúvel e não metabolizável, excretado
inalterado pelos rins.
Pelas classes químicas (3):
• Com radicais sulfidrílicos (p. ex. captopril),
• Carboxialquildipeptídeos (p. ex. enalapril e lisinopril),
• Os que apresentam fósforo na molécula (p. ex. fosinopril).
Tanto o fármaco do capitopril e do lisinopril são ativos, o
metabolito do capitopril também é ativo, ou seja, tem a
propriedade de inibir a ECA. O lisinopril tem a forma ativa e não é Usos clínicos dos IECA
metabolizado, é mais hidrossolúvel, não precisa de passar pelo
processo de metabolização.
O enalapril, obrigatoriamente tem que ter metabolismo hepático
(não indicado para pacientes com problema hepático).
 Inibição ECA, bloqueando a transformação da angiotensina
I em II no sangue e nos tecidos”.
 Os IECAS exercem funções vasodilatadoras por dois
mecanismos:
 por atuar no SRAA e
 por ter efeitos complementares na
decomposição da bradicinina
 Desencadeia efeitos cardioprotetores, se relacionando
com a manutenção da integridade morfológica do tecido
cardíaco.
 Também diminuem a resistência vascular renal,
aumentam o fluxo sanguíneo renal e promovem maior
excreção de sódio e água.
Os representantes desse sistema são os mais escolhidos para os
pacientes diabéticos, apesar de ter excreção renal, esses fármacos
vasodilatam as arteríolas aferentes e favorece a taxa de filtração
glomerular [se bloqueia a ECA, bloqueia a conversão de
angiotensina I em angiotensina II (AII = efeito vasoconstritor) há
receptores AT1 nas células justaglomerulares na arteríola aferente
para angiotensina, se há menos AII= efeito vasodilatador] = efeito
ccardioprotetor.
Se a bloquei da ECA, há bloqueio da conversão da bradicinina em
bradicinina 1-7 (efeitos benéficos anti-hipertensivos e protetores e
também vai estar associada também a efeitos adversos).
 Inibição ECA, bloqueando a transformação da angiotensina
I em II no sangue e nos tecidos”.
 Os IECAS exercem funções vasodilatadoras por dois
mecanismos:
 por atuar no SRAA e
 por ter efeitos complementares na
decomposição da bradicinina
 Desencadeia efeitos cardioprotetores, se relacionando
com a manutenção da integridade morfológica do tecido
cardíaco.
Também diminuem a resistência vascular renal, aumentam o fluxo
sanguíneo renal e promovem maior excreção de sódio e água.
Efeitos farmacológicos dos IECA
 A inibição da produção de AngII reduz a PA e aumenta a
natriurese.
 A inibição da degradação da bradicinina  efeitos
benéficos anti-hipertensivos e protetores.
 Efeitos cardioprotetores
 Aumentam a liberação de renina e a taxa de formação de
Ang I, interferindo na retroalimentação negativa de alça
tanto curta quanto longa na liberação de renina. Se há
bloqueio da conversão de AI em AII, o receptor AT1 vai
estar livre, organismo entende como uma “necessidade”
de liberação de mais RENINA  haverá acúmulo ainda
maior de angiotensina II  desvio maior para ECA2
 A AngI acumulada é desviada para vias metabólicas
alternativas, resultando na produção aumentada de
peptídeos vasodilatadores, como Ang(1-9) e Ang(1-7)
 São eficazes no tratamento da HA, reduzindo a
morbimortalidade CV.
 São medicações comprovadamente úteis em muitas outras
afecções CV, como em:
 Insuficiência Cardíaca com fração de ejeção
reduzida. Se há insuficiência cardíaca é preciso
diminuir retorno venoso, não se pode ter
retenção de liquido (não pode haver ativação do
sistema que leva à inserção do canal de sódio pela
aldosterona no túbulo coletor), então bloqueia-se
 a formação de AII, e consequentemente não há  Excreção majoritariamente hepática  Preconiza-se para
formação da aldosterona = diminui-se reabsorção diabéticos, se houver um diabético hipertenso prioriza-se o
de água, por isso pode-se utilizar a IECA para losartana do que o capitopril
insuficiência cardíaca.
 anti-remodelamento cardíaco pós-infarto,
 possíveis propriedades antiaterosclerótica.

Efeitos adversos e contraindicações:

 Embora os inibidores da ECA sejam, em geral, bem
tolerados, os efeitos adversos importantes desses agentes,
causado pela potencialização da ação da bradicinina,
consistem em:
 Tosse - em até 20% dos pacientes em uso de
captopril,
 Angioedema - 0,1 a 0,2% dos pacientes, constitui
uma causa potencialmente fatal de obstrução das
vias aéreas.
Pode também causar efeitos alérgicos na pele 
bradicinina tem efeito de desgranular macrófago.
Diminuição de paladar  Para ativação das vias do
paladar necessita-se de uma alteração das
concentrações de Na e K...
 Podem precipitar hipotensão e/ou insuficiência renal
aguda após a primeira dose adm. dose inicial baixa.
 Insuficiência Renal Aguda - mais comuns em pacientes
com estenose bilateral da artéria renal, onde a função
renal pode depender da atividade aumentada da ang II,
visto que os níveis elevados de ang II mantêm a TFG
através de constrição preferencial da arteríola eferente.
 estenose bilateral da artéria renal – os IECA são
contraindicados.
 Os inibidores da ECA interrompem a síntese de
aldosterona, portanto, podem provocar hipercalemia (K+)
se há menos inserção de canais de Na no coletor,
consequentemente o K+ fica retido no interior da células
 se haver uso associado de um poupador de K+, esse
efeito pode ser exarcebado. Efeitos farmacológicos dos BRA:
 Mais comum quando (IECA + diuréticos  Se ligam ao receptor AT1 com alta afinidade e
poupadores de potássio). Seletividade AT1 >>> AT2 (> 10mil vezes).
 O uso dos IECA está associado a um risco  Inibição das respostas biológicas à AngII é funcionalmente
aumentado de malformações significativas do insuperável bloqueio prolongado e duradouro.
fetoseu uso está contraindicado durante a  mesmo com níveis elevados de
gravidez (incluindo o tratamento da hipertensão ligante endógeno ou na omissão
associada à gravidez). Atravessa a barreira das doses do fármaco.
placentária.  Portanto vão inibir:
 contração do músculo liso vascular
Antagonista do receptor (AT1) de angiotensina II induzida pela AngII;
ou Bloqueadores dos receptores AT1 da angiotensina II (BRA II)  respostas pressoras rápidas e lentas;
 sede; liberação de vasopressina;
 Os BRA II antagonizam a ação da angiotensina II por meio secreção de aldosterona; inibe a
do bloqueio específico de seus receptores AT1. Bloqueio produção do adh para estimular a
diretamente os receptores AT1, tudo que é prévio a isso ingesta de água
continua acontecendo.  liberação de catecolaminas suprarrenais;
 Como os IECAs produzem seus efeitos principais por meio aumento da neurotransmissão
da inibição da produção da angiotensina II, o antagonismo noradrenérgica; aumento do tônus
dos receptores da angiotensina II deveria reproduzir os simpático;
efeitos dos IECAs, evitando seus efeitos colaterais (tosse).  alterações da função renal;
 Losartana é o protótipo dos antagonistas do receptor de  hipertrofia e hiperplasia celulares.
angiotensina.
 Fármacos de ação inespecífica são 10.000 vezes mais
seletivos para o receptor AT1 do que para o AT2.
O candesartana também é um pro-fármaco, só que vai ser
hidrolisado no
Eficácia terapêutica: BRA x ECA
• IECA reduzem a biossíntese da Ang II pela ação da ECA,
porém não a inibem pela quimase nem por outras vias de
produção da Ang II independente de ECA.
• Os IECA aumentam a liberação de renina, mas bloqueiam
a conversão da Ang I em Ang II.
• BRA bloqueiam o receptor AT1, independente da via
bioquímica que leva à formação de AngII.
• BRA permitem a ativação dos receptores AT2.