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Farmaco2 – Juliano Xavier 2017.
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Farmaco2 – Juliano Xavier 2017.1
Farmacologia 2
Analgésico e Antagonistas Opióides

Ref.: Farmacologia – Básica & Clínica – Katzung 12ª ed
Origem
O ópio é obtido da papoula (Papaver sommiferum). Possui 20 alcaloides, incluindo morfina,

codeína, tebaína e papaverina. Tebaína e papaverina não são analgésicos, mas a tebaína é a
precursora de vários agonistas opiáceos semi-sintéticos 9etorfina) e antagonistas opiáceos
(nalaxona).
Classificação e química
Incluem agonistas integrais, parciais e antagonistas.

Morfina é um agonista integral no receptor de opioide μ, o principal receptor dos opioides.
Em contrapartida, a codeína atua como agonista parcial (ou fraco)nos receptores μ. Outros
subtipos de receptores de opioides incluem os receptores κ e δ.
As propriedades de ativação
dos receptores e as afinidades
dos analgésicos opioides
podem ser manipuladas por
química farmacêutica, certos
analgésicos opiodes são
modificados no fígado,
resultando em compostos
com maior ação analgésica.
Peptideos opioides
endógenos
Os alcaloides opioides (ex.
morfina) produzem analgesia
por meio de suas acoes em
receptores no SNC, que
respondem a certos peptídeos
endógenos com propriedades
farmacológicas semelhantes
as dos opioides, peptídeos
opioides endógenos.
Três famílias de peptídeos opioides endógenos: 1) endorfinas; 2) encefalinas; 3) dinorfinas.
As três apresentam afinidades superpostas com peptídeos endógenos (tabela 31-1)
Derivam de três proteínas precursoras: a) pré-promelanocorticona (POMC), b) pré-
proencefalina (proencefalina A); e, c) pré-prodinorfinas.
POMC contem a sequencia da met-encefalina, β-endorfina e vários peptídeos não opioides,

inclusive ACTH.
Pré-proencefalina contem seis copias da met-encefalina e uma copia de leu-encefalina, ambas
exibem uma maior afinidade com o receptor opioide δ do que com o μ.
Pré-prodinorfina produz vários opioides ativos, dinorfina A, dinorfina B, neoendorfina α e
neoendorfina β, os peptídeos endógenos endomorfina 1 e a endomorfina 2, possuem muitas
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das propriedades dos peptídeos opioides, notavelmente analgesia e alta afinidade de ligação
ao receptor μ. Endomorfina 1 e 2 ativam seletivamente os receptores μ opioides centrais e
periféricos.
TODOS SÃO ENCONTRADOS (MOLECULAS PRECURSORAS DE OPIOIDES
ENDOGENOS E ENDOMORFINAS) EM LOCAIS DO SNC IMPLICADOS NA
MODULAÇÃO DA DOR.
Evidencias sugerem que podem ser liberadas durante condições de estresse, como dor e
antecipação da dor, diminuindo a sensação de estímulos nocivos.
Dinorfina A, ligação aos receptores opioides κ, é encontrada no corno dorsal da medula

espinhal, pode desempenhar um papel critico na sensibilização da neurotransmissão
nociceptiva. Podem ser encontrados niveis elevados após lesão tecidual e inflamação,
aumentam a dor e induzem a um estado de hiperalgesia de longa duração. A ação
pronociceptiva na medula espinal é independente do sistema de receptores opioides, porem
dependem da ativação do receptor de bradicinina
Farmacocinética
A Absorção
Analgésicos opioides são bem absorvidos quando administrados por via subcutânea,
intramuscular e oral. Devido aos efeitos de primeira passagem, pode haver necessidade de a
dose oral ser muito mais alta do que a dose parenteral.
Morfina sofre efeito de primeira passagem (25% de biodisponibilidade).
Codeína e oxicodona, são efetivos por via oral, pois possuem reduzido metabolismo de
primeira passagem.
A insuflação nasal de certos opioides pode resultar na rápida obtenção de níveis sanguíneos
terapêuticos.
B Distribuição
Todos os opioides se ligam a proteínas plasmáticas com atividade variável, os fármacos

abandonam rapidamente o compartimento sanguíneo e localizam-se em concentrações mais
altas em tecidos ricamente perfundidos como o cérebro, pulmões, fígados, rins e baço.
Musculo esquelético possui maior reservatório em virtude do maior volume. Opioides mais
lipofílicos e lentamente metabolizados levam a acumulo nos tecidos adiposos, como a
fentanila.
C Metabolismo
Os opioides são convertidos, em grande parte, em metabolitos polares (princ glicuronideos),

facilmente excretados pelos rins.
Morfina: por possuir grupos hidroxila livres, é conjugada a morfina-3-glicuronideo (M3G),
um composto com propriedades neuroexcitatorias, que não parecem mediados pelos
receptores μ, mas pelo sistema GABA/glicinergico.
Metabolitos relativamente polares tem capacidade limitada de atravessar a BHE e,
provavelmente, não contribuem de modo significativo para efeitos da morfina no SNC. O
acumulo desses metabolitos pode produzir efeitos adversos em pacientes com insuficiência
renal, quando administrados em doses excepcionalmente grandes ou quando são usadas altas
doses por longos períodos, resultando em excitação do SNC (convulsões induzidas por M3G)
ou em ação aumentada e prolongada dos opioides produzidas pela M6G
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Os efeitos desses metabolitos devem ser consideradas em pacientes com comprometimento

renal antes da administração de morfina ou hidromorfona.
Os esteres (heroína, remifentanila), sofrem hidrolise rápida por esterases teciduais comuns. A
heroína é hidrolisada a monoacetilmorfina e, por fim, a morfina, então conjugada com acido
glicuronico.
Metabolismo oxidativo hepático é a principal via da degradação dos opioides
fenilpiperidínicos (meperidina, fentanila, alfentanila, sulfentanila), restando apenas pequenas
quantidade do composto original inalterado para excreção.
Em geral a isozima P450 CYP3A4 contribui para o metabolismo de primeira passagem da
fentanila.
Codeína, oxicodona e hidrocodona sofrem metabolismo hepático pela isozima P450 CYP2D6,
resultando em metabolitos de maior potencia. Polimorfimos da CYP2D6 relacionado a
variação observada na resposta analgésica entre pacientes.
D Excreção
Metabolitos polares, inclusive conjugados de glicuronideos dos analgésicos opioides, são
excretados principalmente na urina, conjugados de glicuroinideo são encontrados na bile,
porem a circulação enterro-hepática represente uma pequena parte do processo excretor.
Farmacodinâmica
A Mecanismo de Ação
Os agonistas opioides
produzem analgesia por
meio da ligação a
receptores específicos
acoplados à proteína G,
que se localizam no
cérebro e em regiões da
medula espinal envolvidas
na transmissão e na
modulação da dor. Alguns
efeitos são mediados por
receptores opioides
presentes nas terminações
nervosas sensitivas
periféricas.
FIGURA 1 - O neurônio
aferente primário origina-
se na periferia e transmite
sinais de dor ao corno
dorsal da medula espinal,
onde faz sinapse, através
do glutamato (GLU) e
transmissores
neuropeptidicos, com o
neurônio secundário. Os
estímulos dolorosos
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podem ser atenuados na periferia (condições inflamatórias) por opioides que atuam nos
receptores μ (MOR), ou podem ser bloqueados no axônio aferente por anestésicos locais (ñ
indicados). Os potenciais de ação que alcançam o corno dorsal são atenuados na terminação
pré-sinaptica por opioides ou bloqueadores do cálcio (ziconotida), α2-agonistas e,
possivelmente, fármacos que aumentem as concentrações sinápticas de norepinefrina
(Noradrenalina) através do bloqueio da recaptação (tapentadol). Os opioides também inibem
o neurônio pós-sinaptico, assim como certos antagonistas neuropeptidicos que atuam na
taquicinina (NK1) e em outros neuropeptideos.
1. Tipos de receptores: todos os receptores de opioides (μ, κ, δ), todos são membros da família
de receptores acoplados à proteína G.
2. Ações celulares: os receptores de opioides formam uma família de proteínas que se acoplam
as proteínas G e, através dessa interação, afetam a regulação de canais iônicos, modulam o
processamento intracelular do Ca2+ e alteram a fosforilação das proteínas. Os opioides
exercem duas ações diretas: 1) fecham os canais de Ca2+ regulados por voltagem nas
terminações nervosas pré-sinápticas e, portanto, reduzem a liberação de transmissores e, 2)
hiperpolarizam e, assim, inibem os neurônios pós-sinápticos por meio da abertura de canais
K+. (ver figura e explicação acima).
3. Relação entre os efeitos fisiológicos e o tipo de receptor: os analgésicos opioides atuam em
sua maioria sobretudo nos receptores μ. Tanto a analgesia quanto as propriedades
euforizantes, depressoras respiratórias e de dependecia física da morfina resultam de suas
ações nos receptores μ. Os peptídeos opioides endógenos diferem da maioria dos alcaloides
na sua afinidade pelos receptores κ e δ.
4 Distribuição dos receptores e mecanismos neurais da analgesia: todos os três receptores
principais são encontrados em altas concentrações no corno dorsal da medula espinal. Existem
receptores tanto em neurônios de transmissão da dor na medula espinal quanto nos aferentes
primários que transmitem a mensagem da dor para eles. embora inibam diretamente os
neurônios de transmissao da dor no corno dorsal, os agonistas opioides também inibem a
liberação de transmissores excitatórios dos aferente primários.
É importante assinalar que o receptor μ está associado a TRPV1 e nociceptores que expressam
peptídeos (substancia P).
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Figura 2- Supostos locais de

ação dos analgésicos opioides.
São mostrados os locais de acao
sobre a via aferente de
transmissao da dor, da periferia
para os centros superiores. A:
ação direta dos opioides sobre
tecidos periféricos inflamados ou
isolados. B: Ocorre também
inibição na medula espinal. C:
possíveis de ação no tálamo.
Os opioides exercem um poderoso

efeito analgésico diretamente na
medula espinal. A ação espinal
por meio da aplicação direta de
agonistas opioides obtem-se um
efeito analgésico regional e
reduzindo-se, ao mesmo tempo, a
depressão respiratória, náuseas,
vômitos e a sedação indesejadas
que podem ocorrer em
consequência das ações
supraespinais dos opioides administrados por via sistêmica.
Na maioria das circunstancias, os opioides são administrados sistemicamente e, desse modo,
atuam ao mesmo tempo em múltiplos locais, não apenas as vias ascendentes de transmissão
da dor, iniciando nas terminações sensitivas periféricas especializadas que transduzem
estímulos dolorosos (figura 31-2), como também vias descendentes (moduladores) (figura 31-
3).
Nesses locais, os opioides inibem diretamente os neurônios, contudo essa ação resulta na
ativação dos neurônios inibitórios descendentes, que enviam processos para a medula espinal
e inibem os neurônios de transmissao da dor, resultando da inibição de neurônios inibitórios
em vários locais (figura 31-4), aumentando nesses locais o efeito analgésico global dos
agonistas opioides.
Quando administrados sistematicamente para alivio da dor, famarcos opioides atuam sobre
circuitos neuronais normalmente regulados por peptídeos opioides endógenos, pois para a
ação de alivio da dor a ação dos opioides exógenos envolve a liberação de peptídeos
opioides endógenos.
A morfina (agonista opioide exógeno) atua principalmente e de modo direto no receptor μ,
essa ação induz a liberação de peptídeos opioides endógenos, que também atuam em κ e δ.
Até mesmo um ligante seletivo de receptor pode desencadear uma complexa sequencia de
eventos, envolvendo múltiplas sinapses, transmissores e tipos de receptores.
Opioides exógenos e endógenos também produzem analgesia mediada por opioides em locais
fora do SNC, por exemplo, a dor associada a inflamação, pois há presença de receptores μ
funcionais nas terminações periféricas dos neurônios sensitivos. A ativação dos receptores μ
periféricos resulta em diminuição da atividade dos neurônios sensitivos e liberação de
transmissor. A liberação de β-endorfina produzida por células imunes dentro do tecido
inflamatório ou lesionado representa uma fonte de ativação periférica fisiológica dos
receptores μ.
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Figura 4 - Ação dos analgésicos opioides sobre a vina

inibitória descendente. Os locais de ação dos opioides em
neurônios moduladores da dor no mesencéfalo e bulbo,
FIGURA 3 - Circuito local do tronco encefálico incluindo a área cinzenta periaquedutal do mesencéfalo (A),
subjacente ao efeito modulador da analgesia a medula rostral ventral (B) e a substancia ferruginosa,
mediada por receptores opioides μ (MOR) sobre as controlam indiretamente as vias de transmissão da dor,
vias descendentes. O neurônio inibitório da dor é aumentando a inibição descendente para o corno dorsal (C).
indiretamente ativado por opioides (exógenos ou
endógenos), que inibem um interneurônio inibitório
(GABAérgico). Isso resulta em aumento da inibição
do processamento nociceptivo no corno dorsal da
medula espinal (figura 4)
5. Tolerância e dependência física: com a administração frequente repetida de doses

terapêuticas de morfina ou análogos, verifica-se perda gradual da eficácia (tolerância),
necessitando de doses mais altas, verificando ademais o desenvolvimento de dependência
física, definida pela crise de abstinência quando uma droga é interrompida ou quando se
administra um antagonista.
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A ativação persistente dos receptores MI desempenha papel preponderante, o mecanismo

envolvido pode ser uma resposta celular
associada a alterações em sistemas de segundos
mensageiros, incluindo a inibição da adenilil-
ciclase e fosforilação de proteínas. Exposição
crônica e a tolerância aos opioides estão
associadas a uma suprarregulação de AMPc.
Uma consequência da atividade intensificada da
adenilil-ciclase consiste na liberação aumentada
de GABA no tronco cerebral.
B. EFEITOS DA MORFINA E SEUS SUBSTITUTOS SOBRE SISTEMAS DE ÓRGÃOS

1. Efeitos sobre o SNC: principais efeitos dos analgésicos opioides com afinidade aos
receptores MI no SNC são: analgesia, euforia, sedação e depressão respiratória.
a. Analgesia: a dor consiste em componentes sensitivos e afetivos (emocionais), os opioides
podem modificar ambos os aspectos da experiencia da dor, exercendo na maioria dos casos
efeito relativamente maior sobre o componente afetivo. Os analgésicos AINE’s não tem
nenhum efeito significativo sobre o componente emocional.
b. Euforia: pacientes típicos ou usuários de drogas, apos uma dose de morfina, apresentam
uma sensação agradável de flutuar e estar livre da ansiedade e do desconforto, outros pacientes
podem sentir efeitos disfóricos, caracterizados por inquietação e sensação de mal-estar.
Euforia é o principal efeito.
c. sedação: sonolência e turvação da consciência são efeitos comuns dos opioides, amnesia é
pouca ou nenhuma. Induzem sono mais frequentemente em idosos do que jovens e adultos
sadios, podendo ser facilmente despertado. A associação de morfina com outras drogas
depressoras centrais (sedativos hipnóticos) pode levar a um sono profundo. A sedação
pronunciada ocorre com o uso de derivados fenantrenicos e com menos frequência a agentes
sintéticos (como peridina e fentanil). Em doses normais a morfina (um fenantreno) altera os
padrões de sono REM e NREM, efeito característico de todos os opioides.
d. Depressão respiratória: Todos os opioides podem produzir depressão respiratória
significativa ao inibir os mecanismos respiratórios do tronco cerebral. A PCO2 alveolar pode
aumentar, porem o indicador mais confiável dessa depressão é uma resposta deprimida a um
teste de estimulação de CO2. Está relacionada a dose e é significativamente influenciada pelo
grau de estímulo sensitivo
e. Supressão da tosse: ação conhecida dos opioides. A codeína, tem sido utilizada com
proveito em indivíduos acometidos de tosse patológica, bem como em pacientes nos quais é
necessário manter a ventilação através de um tubo endotraqueal. A supressão da tosse pode
propiciar o acumulo de secreções e resultar em obstrução das vias respiratórias e atelectasias.
f. Miose: observa-se a constrição das pupilas. É uma ação farmacológica à qual ocorre pouca
ou nenhuma tolerância, a sua presença é valiosa no diagnostico de superdosagem. Essa ação
pode ser bloqueada por antagonistas opioides, é mediada por vias parassimpáticas, as quais,
por sua vez podem ser bloqueadas por atropina.
g. Rigidez de tronco: intensa rigidez nos grandes músculos do tronco. Há evidencias que
ocorram de ação em níveis supraespinais. Diminui a complacência torácica, interferindo na
ventilação. Torna-se aparente quando são administrado com rapidez grandes doses de opioides
altamente lipossolúveis (fentanila, sufentanila, alfentanila, remifentanila) por IV. Superada
por administração de antagonista opioide. A prevenção ocorre com a administração
concomitante de agentes bloqueadores neuromusculares.
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h. Nauseas e vômitos: podem ativar a zona de gatilho quimiorreceptora, produzindo náusea e

vômitos.
i. Temperatura: a regulação homeostática da T é mediada pela ação de peptídeos opioides
endógenos no cérebro. A morfina, receptor μ, no hipotálamo anterior provoca hipertemia.
2 Efeitos periféricos
a. Sistema cardiovascular: a maioria dos opioides não exerce efeitos diretos significativos
sobre o coração. A meperidina é uma exceção, por sua ação antimuscarínica, pode resultar
em taquicardia. Em geral, a PA é bem mantida em indivíduos que recebem opioides, a menos
que o SC esteja estressado levando hipotensão. Esse efeito se deve à dilatação arterial e venosa
periférica, devido a depressão central dos mecanismos estabilizadores vasomotores e
liberação de histamina. É preciso ter cautela em pacientes com diminuição do volume
sanguíneo, devido a hipotensão. Opioides afetam minimamente a circulação cerebral, exceto
quando a PCO2 aumentada em consequência da depressão respiratória. Elevação de PCO2
resulta em vasodilatação cerebral associada a diminuição da resistência vascular.
b. Trato gastrointestinal: constipação intestinal é observada. No estomago há motilidade
diminuída, porém o tônus pode aumentar. Ocorre diminuição da secreção gástrica de HCl. No
intestino grosso, as ondas peristálticas são diminuídas e o tônus aumentado, retardando a
passagem do bolo fecal. Essas ações no intestino grosso constituem a base para o uso dos
opioides no tratamento da diarreia (papaverina). Podendo ser um problema associado ao uso
dos opioides no controle da dor intensa do câncer.
c. Trato Biliar: os opioides causam contração do musculo liso biliar, podendo resultar em
cólica biliar. O esfíncter de Oddi pode sofrer contração.
d. Renal: Função renal pode ser deprimida pelos opioides, devido a redução do fluxo
plasmático renal. Opioides μ exercem efeito antidiurético. Também intensificam a reabsorção
tubular renal de sódio. Tônus uretral e o vesical são aumentados com doses terapêuticas, isso
pode precipitar a retenção urinaria, sobretudo em pacientes no período pos-operatorio, a cólica
uretral provocada por um calculo renal é agravada pelo aumento do tônus uretral.
e. Utero: opioides podem prolongar o trabalho de parto.
f. Neuroendócrino: analgésicos opioides estimulam a liberação de ADH, prolactina e
somatotropina, porém inibem a liberação de hormônio luteinizante, sugerindo que os
peptídeos opioides endógenos, por meio de seus efeitos no hipotálamo, regulam esses
sistemas.
g. Pruridos: opioides em doses terapêuticas produzem rubor e calor na pele, acompanhados as
vezes de sudorese e prurido, pode ser ocasionadas por efeitos no SNC e pela liberação
periférica de histamina. O prurido induzido por opioides e, a urticaria aparece mais
frequentemente quando os analgésicos opioides são administrados por VP. Morfina
administrada ao neuroeixo por via espinal ou epidural, a sua utilidade pode ser limitada devido
ao intenso prurido que aparece nos lábios e no tronco.
h. Miscelânea: opioides modulam o Sistema Imune por meio de efeitos sobre a proliferação
dos linfócitos, sobre a produção de anticorpos e sobre a quimiotaxia. Os leucócitos migram
para os locais de lesão tecidual e liberam peptídeos opioides, que ajudam a aliviar a dor
inflamatória. A atividade citolitica das células destruidoras naturais (natural killer) e as
respostas proliferativas dos linfócitos a mitógenos são habitualmente inibidas pelos opioides.
Em geral, esses efeitos são medidos pelo sistema nervoso simpático no caso da administração
aguda de opioides e pelo sistema hipotálamo-hipófise-suprarrenal na administração
prolongada.
FARMACOLOGIA CLINICA DOS ANALGÉSICOS OPIOIDES
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Para um paciente com dor intensa, a administração de um analgésico opioide é habitualmente

considerada como parte essencial do plano global de tratamento. É preciso determinar a via
de administração (VO, VP, neuroaxial), a duração da ação do fármaco, o efeito máximo
(atividade intrínseca máxima), a duração da terapia, o potencial de efeitos colaterais e a
experiencia anterior do paciente com opioides. Um dos principais erros cometidos consiste
em não avaliar adequadamente a dor do paciente e reduzir a sua intensidade com um nível
apropriado de terapia. É importante considerar o principio de que após a implementação do
plano terapêutico é preciso reavaliar a sua eficiência e modificar o plano caso a resposta seja
excessiva ou inadequada.
Uso clinico dos analgésicos opioides

a. Analgesia a dor constante e intensa é habitualmente aliviada com analgésicos opioides
dotados de alta atividade intrínseca, enquanto a dor aguda e intermitente não parece ser
efetivamente controlada. A dor associada ao câncer e a outras doenças terminais precise ser
tratada de modo agressivo, exige uma abordagem multidisciplinar para o seu tratamento
efetivo e podem exigir o uso continuo de potentes analgésicos opioides associados a certo
grau de tolerância e dependência.
b. Edema pulmonar agudo: o alivio produzido pela morfina IV na dispneia em decorrência de
edema pulmonar associado a Insuficiencia cardíaca ventricular esquerda é notável. Incluindo
a redução da ansiedade (percepção da dispneia) e diminuição da pre-carga cardíaca (redução
do tônus venoso) e da pos-carga (diminuição da resistência periférica). Se a depressão
respiratória for um problema, furosemida é preferida no caso de edema pulmonar. A morfina
pode ser útil no tratamento da isquemia miocardia dolorosa com edema pulmonar.
c. Tosse: pode-se obter supressão da tosse com doses mais baixas. O uso de opioides para
alivio da tosse diminuiu bastante nos últimos anos.
d. Diarreia: a diarreia, quase todas as causas, pode ser controlada com opioides, se estiver
associada a alguma infecção esses fármacos não devem substituir a quimioterapia apropriada.
Hoje utiliza-se outros fármacos com menos ação no SNC.
e. Calafrios: embora todos os agonistas opioides tenham alguma propensão a reduzirem
calafrios.
f. aplicações na anestesia: são com frequência usados como pré-medicação antes da anestesia
e cirurgia, devido as propriedades sedativas, ansiolíticas e analgésicas. Utilizados também no
período intraoperatório como adjuvantes de outros anestésicos. Os opioides são mais
utilizados em cirurgia cardiovascular e em outros tipos de cirurgia de maior risco, cuja meta
seja diminuir a depressão cardiovascular.
Toxidade e efeitos indesejados
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Consistem em depressão respiratória,

náuseas, vômitos e constipação intestinal.
É necessário considerar a tolerância e
dependência, o diagnostico e tratamento da
superdosagem, e as contraindicações.
1. Tolerância
O desenvolvimento da tolerância já começa
na primeira dose de um opioide, tal
problema se torna clinico manifesto depois
de 2 a 3 semans de exposição frequente a
desses terapêuticas habituais. A tolerância
desenvolve-se mais rapidamente quando
administradas grandes doses a intervalos curtos, enquanto é minimizada pela administração
de pequenas doses a intervalos maiores.
2. Dependência
O desenvolvimento de dependência física acompanha invariavelmente a tolerância a
administração repetida de um opioide do tipo μ. A interrupção da administração do fármaco
resulta em uma síndrome de abstinência característica, a qual reflete um rebote exagerado dos
efeitos farmacológicos agudo: rinorreia, lacrimejamento, bocejos, calafrios, arrepios,
hiperventilação, hipertemia midríase, dores musculares, vômitos, diarreia, ansiedade e
hostilidade. A administração de um opioide nesses casos suprime quase de imediato os sinais
e sintomas. É possível induzir uma síndrome de abstinência explosiva e transitória
(abstinência precipitada por antagonista) em indivíduos com dependencia física por meio
da administração de naloxona ou outro antagonista.
3. Adicção
A euforia, a indiferença a estímulos e a sedação habitualmente produzidas por analgésicos
opioides, em particular por IV, tendem a promover o uso compulsivo. Apresenta efeitos
abdominais comparados ao intenso orgasmo sexual. Constituindo as principais razões para a
tendência ao abuso de opioides e são fortemente reforçados pelo desenvolvimento de
dependencia física.
Contraindicações e precauções na terapia

1. Uso de agonistas puros com agonistas parciais fracos
Quando um agonista parcial fraco (pentazocina) é administrado a um paciente que utiliza um
agonista integral (morfina) há risco da diminuição da analgesia ou até indução de estado de
abstinência.
2. Uso em pacientes com TCE
A retenção de CO2 causada pela depressão respiratória resulta em vasodilatação cerebral. Em
pacientes com elevada pressão intracraniana, pode produzir alterações letais na pressão
cerebral.
3. Uso durante a gravidez
O feto pode tornar-se fisicamente dependente in uteroe manifestar sintomas de abstinência no
inicio do período pós-parto.
4. Uso em pacientes com comprometimento da função respiratória
Em pacientes com reserva respiratória limítrofe, as propriedades depressoras dos analgésicos
opioides podem levar à IRA.
5. Uso em pacientes com comprometimento da função hepática ou renal
Como a morfina e congêneres são metabolizados no fígado, o uso em pacientes que se
encontram em pré-coma hepático é questionável, a meia-vida desses fármacos encontra-se
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prolongada em pacientes com comprometimento da função renal, podendo ocorrer acumulo

de morfina e seu metabolito glicuronídeo ativo, a dose pode ser reduzida.
6. Uso em pacientes com doença endócrina
Pacientes com Insuficiencia suprerrenal e com hipotireoidismo podem apresentar respostas
prolongadas e exageradas.
Interações medicamentosas
Agonistas
Morfina
Alcaloide do ópio que existe na natureza, usada para aliviar
dor crônica ou dor crônica intensa. Protótipo dos outros
agonistas. Administrado por VO (30mg- 3/4h) ou via
parenteral (10mg- 3/4h). possui efeito significativo de
primeira passagem, biodisponibilidade de 25%.
Aplicações clinicas: tratamento da dor aguda-modera a forte;
dor crônica (cautela – abuso e intoxicação); pré-operatório:
redução da dose de anestésico; IAM, ICC e edema de pulmão:
devido a hipotensão causada pela liberação de histamina dos mastócitos, reduz a pré-carga
cardíaca.
Heroína
Análogo semi-sintético da morfina, porem 4 vezes mais potente,
pode ser administrada por via inalatória e IV, cerca de 11s para inicio
dos efeitos. É a droga que mais causa dependência.
Rapidamente hidrolisada a 6-monoacetilmorfina, que é hidrolisada a
morfina. Mais solúvel que a morfina, maior penetração na BHE,
causando euforia intensa e dependência.
Oxicodona
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Agonista puro, com afinidade forte pelos receptores μ. Sua potencia é

duas vezes superior a morfina, sendo um medicamento indicado no
tratamento da dor de intensidade moderada a intensa, podendo ser
associado a analgésicos não-opioides ou outras medicações adjuvantes.
Na farmacocinética a oxicodona possui maior potencia do que a morfina,
e maior biodisponibidade (VO: morfina de 22 a 48% // oxicodona 42 a
87%). A oxicodona é superior a morfina no tratamento da dor relacionada
ao câncer, de moderada a intensa. Possui eficácia analgésica superior à morfina nos canceres
de pele, musculo e esôfago.
A oxicodona é mais potente e prescrita como único fármaco em doses mais altas, como meio
de liberação imediata ou de liberação controlada para o tratamento da dor moderada ou
intensa. As combinações de hidrocodona ou oxicodona com paracetamol constituem as
formulações predominantes de analgésicos administrados por VO para o tratamento da dor
leve a moderada.
Codeína
Agonista leve a moderado, usado para efeitos analgésicos e
antitussígeno, produz efeito mais leve que a morfina, com menor
tendência a dependencia e abuso. É convertida a morfina através
da desmetilação pela CYD2D6.
Ativa a MOR de forma menos eficiente do que a morfina.
Codeína + Dipirona → Efeito sinérgico
Codeína + paracetamol → efeito sinérgico
Como antitussígeno a codeína é pouco utilizada, para o tratamento da dor leve (7,5mg – 6/6h)
a moderada (30mg 6/6h)
Tramadol
Análogo a codeína, utilizado no alivio da dor de moderada a intensa, para
casos de dor nas costas, fibromialgia, osteoartrite e dor neuropática (100-
400mg d). possui baixo potencial de tolerância e abuso, podendo ser
utilizado a longo prazo. Há interação com alimentos, sendo necessário
administração fora das refeições. Agonista opioide fraco, reduzindo
bastante os efeitos colaterais, parte do seu mecanismo de analgesia deve-
se a inibição da recaptação da noradrenalina e serotonina no encéfalo.
Derivados da fenilpiperidina
Alfentanil: 20 vezes mais potente que a morfina, sua prescrição é cirúrgica.
Fentanil: 75 a 100 vezes mais potente que a morfina, prescrição para intubação e cirurgia.
Sufentanil: 500 a 1000 vezes mais potente que a morfina, indicado para procedimentos
neurológicos longos.
Os derivados da fenilpiperidina são muito lipossolúveis, são potentes agonistas MOR. Sendo
importantes para a pratica anestésica, pois possuem ação de inicio rápido e termino da ação
analgésica (pouca ação sobre os mecanismos de recompensa), efeitos depressores do
miocárdio são mínimos (mastócitos não reagem aos derivados da fenilpiperidina) porém
podem causar depressão respiratória grave necessitando ventilação mecânica.
Antagonistas opioides (ele não falou em aula, mas em todo caso...)

Naloxona, naltrexona e o nalmefeno, são derivados da morfina. Apresentam afinidade
relativamente alta com os sítios de ligação dos opioides μ. Apresentam menos afinidade com
13
outros receptores. A naloxona é habitualmente administrada por IV e apresenta curta duração

de ação (1-2h). o processamento metabólico é por conjugação com glicuronídeo. A naloxona
é bem absorvida por VO, mas pode sofrer rápido metabolismo de primeira passagem. Quando
administrado por IV a um individuo tratado com morfina, reverte radicalmente e por completo
os efeitos opioides dentro de 1 a 3 min. Em indivíduos com depressão aguda em consequência
de superdosagem por opioide, o antagonista normaliza efetivamente a respiração, o nível de
consciência, o tamanho das pupilas, a atividade instestinal e a percepção da dor. Em indivíduos
dependentes que apresentam aparência normal enquanto utilizam opioides, a administração
de naloxona precipita quase que instantaneamente um síndrome de abstinência. Não ocorre
nenhuma tolerância a ação antagonista.
14
15
Farmacologia 2
Agentes Antidepressivos
Diagnostico de Depressão depende principalmente de uma entrevista clínica. Transtorno

depressivo maior (TDM) caracteriza-se por humor deprimido na maior parte do dia, durante
pelo menos 2 semanas e/ou perda do interesse ou prazer na maioria das atividades (anedonia).
Além de outros sintomas transtorno de sono e do apetite, por déficits na cognição e perda de
energia; pensamentos de culpa, de inutilidade e de morte são comuns.
A principal indicação para uso de antidepressivos consiste em tratamento do TDM, estando
associada a uma variedade de condições clinicas – desde dor crônica até doença arterial
coronária; antidepressivos auxiliam no tratamento de outras doenças, tais como transtorno de
pânico, transtorno de ansiedade generalizada (TAG), transtorno de estresse pós-traumático
(TEPT) e transtorno obsessivo compulsivo (TOC). Comumente usados para o tratamento de
distúrbios dolorosos, como dor neuropática e a fibromialgia. Tratamento do transtorno
disfórico pré-mestrual (TDPM – TPM), no alivio dos sintomas vasomotores da menopausa e
no tratamento da incontinência urinaria por estresse.
Fisiopatologia da TDM
1) Hipótese monoaminérgica
2) Hipótese neurotrófica
Hipótese neurotrófica
Papel crucial desempenhado por fatores de

crescimento dos nervos, fator
neurotrófico derivado do cérebro
(BDNF), na regulação da plasticidade
neural, resiliência e neurogênese. A
sugestão da hipótese é que a depressão está
associada a uma perda do suporte
neurotrófico, e que as terapias
antidepressivas efetivas aumentam a
neurogênese. Nessa hipótese a depressão
está associada a uma perda do suporte
neurotrófico, a terapia antidepressiva
aumentam a neurogenese e a conexão
sináptica nas áreas corticais, como o
hipocampo.
Hipótese Monaminérgica e outros

neurotransmissores
Sugere que a depressão está relacionada
com uma deficiência na quantidade ou na
função da serotonina (5-HT), norepinefrina
(NE) e dopamina (DA) corticais e límbicas.
16
A hipótese aminérgica da depressão maior. A depressão parece estar associada a alterações na

sinalização da serotonina ou da norepinefrina no cérebro (ou ambas), com efeitos distais
significativos. A maioria dos antidepressivos produz alterações na sinalização das aminas.
AC, adenilciclase; 5-HT, serotonina; CREB, (proteína) de ligação dos elementos de resposta
do AMPc; DAG, diacilglicerol; IP3, trifosfato de inositol; MAO, monoaminoxidase; NET,
transportador de norepinefrina; PKC, proteinocinase C, PLC, fosfolipase C; SERT,
transportador de serotonina
Fatores neuroendócrinos na fisiopatologia da depressão
A depressão está associada a diversas anormalidades hormonais. Entre os mais importantes

desses achados, estão anormalidades do eixo HHSR (Hipotálamo-Hipófise-Suprarrenal) em
pacientes com TDM, também associado a níveis elevados de cortisol, não supressão da
liberação do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH). É mias comum que tipos mais graves
de depressão, como a psicótica, associam-se a anormalidades do eixo HHSR do que formas
mais leves. Tanto os glicocorticoides exógenos quanto a elevação do cortisol endógeno estão
associados a sintomas de humor e déficits cognitivos semelhantes àqueles observados no
TDM. Esteroides sexuais também estão implicados na fisiopatologia da depressão. Os estados
de deficiência de estrogênio, que ocorrem nos períodos pós-parto e pós-menopausa,
desempenham um papel na etiologia da depressão em algumas mulheres. A deficiência grave
de testosterona nos homens está algumas vezes associada a sintomas depressivos.
A. Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRSs)

Representam uma classe quimicamente ativa diversa de agentes cuja principal acao consiste
na inibição do transportador de serotonina (SERT). Alem do uso na TDM os ISRSs tem
indicações para TAG, TEPT, TOC, transtorno de Pânico, TDPM e bulimia.
Fluoxetina, xetina, sertalina e o citalopram, existem como isômeros e são formulados nas
formas racemias, enquanto a paroxetina e a fluvoxamina não são opticamente ativas. O
escitalopram é um enantiomero do citalopram. Os ISRSs são altamente lipofílicos, possuem
segurança em superdosagem, relativa tolerabilidade, custo e amplo espectro de uso.
B. inibidores de recaptação serotonina-norepinefrina

Duas classes: 1) Inibidores de recaptação de serotonina-norepinefrina (IRSNs) e; os 2)
Antidepressivos tricíclicos (ATCs).
1) Inibidores de recaptação de serotonina-norepinefrina (IRSNs) – incluem a venlafaxina, a

desvenlafaxina e a duloxetina. Além de usados na TDM, os IRSNs são usados no tratamento
dos distúrbios da dor, inclusive neuropatias e fibromialgia; no tratamento da TAG,
incontinência urinária por estresse e sintomas vasomotores da menopausa. Todos os IRSNs
ligam-se aos transportadores de Serotonina (SERT) e de norepinefrina (NET), da mesma
maneira que os ATCs. Diferentemente dos ATCs, os IRSNs não exibem muita afinidade com
outros receptores.
2) Antidepressivos Triciclicos (ATCs) eram a classe dominante de antidepressivos até a
introdução dos ISRSs. Todos apresentam um núcleo iminodibenzil (tricíclico). São
imipramina, desipramina; a imipramina é altamente anticolinérgia e atua como inibidor
relativamente forte da recaptação de 5-HT bem como de NE, já a desipramina é muito menos
anticolinérgica e atua como inibidor mais potente e ligeiramente mais seletivo da recaptação
de NE em comparação com a imipramina. Os ATCs são usados principalmente na depressão
que não responde aos antidepressivos de uso mais comum, como os ISRSs ou IRSNs. Devido
17
a sua tolerabilidade relativamente menor em comparação com as outras classes, dificuldade

de seu uso e de sua letalidade em superdosagem. Aplicado também nos distúrbios de ansiedade
e insônia.
C. Antagonistas dos receptores de 5-HT2

Acredita-se que a trazodona e a nefazodona atuem como antagonista de receptor 5-HT2. Na
prática atual a trazadona é utilizada como hipnótico em uso não oficializado sem indicação
na bula, por ser altamente sedativa e não estar associado à tolerância ou dependencia. As
principais indicação da Trazodona e a nefazodona consistem em depressão maior, embora
ambos os fármacos também tenham sido usados no tratamento de transtornos de ansiedade.
D. Antidepressivos tetracíclicos e uniciclicos

Bupropiona, mirtazapina, amoxapina e maprotilina, esses fármacos não costumam ser
prescritos na prática atual. São utilizados no TDM que não respondem a outros agentes.
E. Inibidores da monoaminoxidase
Os inibidores da monoaminoxidase (IMAO), esses fármacos são raramente usados na pratica
clinica, devido a sua toxicidade e interações alimentares e medicamentosas potencialmente
letais. Os IMAO atuais incluem a fenelzina, isocarboxazida, tranilcipromina, selegiliina,
moclobemida; fenelzina, isocarboxazida e tranilcipromina ligam-se de modo irreversível e
não seletivamente a MAO-A e MAO-B, enquanto outros IMAOs podem ter propriedades mais
seletivas ou reversíveis. A tranilcipromina e a selegina apresentam metabolitos semelhantes a
anfetamina, logo, tendem a exercer significativos efeitos estimulantes no SNC.
Farmacocinética
A. ISRSs
A fluoxetina é metabilizada a um produto ativo, a norfluexetina, cujas concentrações
plasmáticas podem ser mais altas do que as da fluoxetina. A meia-vida de eliminação da
norfluoxetina é cerca de 3 vezes maior do que a fluoxetina e contribui para a meia-vida mais
longa entre todos os ISRSs. Por outro lado, é necessário suspender a fluoxetina 4 semanas ou
mais antes da administração de um IMAO ➔ para diminuir o risco de síndrome
serotoninérgica.
Fluoxetina e paroxetina são potentes inibidores da isoenzima CYP2D6 ➔ Ocorrencia de
interferência medicamentosa.
Citalopram, escitalopram e a sertralina apresentam interações modestas com CYP
B. IRSNs
1) Inibidores seletivos da recaptação de 5-HT e NE
Venlafaxina e desvenlafaxina é muito metabolizada no fígado pela CYP2D6, apresentam
meias-vidas de cerca de 11h (1xd), apresentam a menor ligação às proteínas, diferente dos
demais antidepressivos, a venlafaxina é conjugada e não sofre extenso metabolismo oxidativo.
A duloxetina é bem absorvida e apresenta meia-vida de 12h, administrada 1 x d; liga-se
firmemente a proteínas e sofre extenso metabolismo oxidativo. O comprometimento hepático
altera os níveis de duloxetina.
2) ATCs
Tendem a ser bem absorvidos e a apresentar meias-vidas longas, administrados 1 x d e à noite
por efeito sedativo. Sofrem extenso metabolismo por desmetilação, hidroxilação aromática e
conjugação com glicorunideo. Os ATCs são substratos do sistema CYP2D6, e níveis séricos
tendem a ser substancialmente influenciados pela administração concomitante de fármacos,
18
como a fluoxetina. Os ATCs tem uma ampla janela terapêutica, os níveis séricos são
confiáveis na previsão de resposta e toxidade
C. Antagonistass dos receptores de 5-HT2

A trazodona e a nefazodona são rapidamente absorvidas e sofrem extenso metabolismo
hepático. Ligam-se a proteínas e apresentam biodisponibilidade limitada. Suas meias-vidas
curtas exigem fracionamento da dose. A trazodona é prescrita a noite como hipnótico, em
doses mais baixas do que as usadas no tratamento da depressão. Apresentam metabolitos
ativos que exibem antagonismo dos receptores 5-HT2. Nefazodona é potente inibidor do
sistema CYP3A4 e pode interagir com fármacos.
D. Agentes tetracíclicos e unicíclicos

Bupropiona é rapidamente absorvida e apresenta ligação média com proteínas. Sofre extenso
metabolismo hepático e apresenta um efeito de 1º passagem substancial.
E. Inibidores de monoaminoxidase
Os diferentes IMAOs são metabolizados por vias distintas, porém tendem a apresentar efeitos
extensos de 1º passagem, diminuindo a biodisponibilidade. É tendência desses fármacos
inibirem a MAO no intestino (resultando efeitos pressores de tiramina). Aumentado risco de
interações alimentares.
Farmacodinâmica
A. ISRSs
O SERT é uma glicoproteína com 12 regioes transmembranas localizadas na terminações
axonicas e membranas do corpo celular dos neurônios serotoninérgicos. Quando a serotonina
extracelular liga-se a receptores no transportador, ocorrem alterações na conformação do
transportador e a 5-HT, o Na+ e o Cl- são transferidos para o interior da célula. Em seguida,
a ligação do K+ intracelular resulta na reaquisição da conformação original do transportador
e liberação de 5-HT no interior da célula. Os ISRSs inibem alostericamente o transportador
por meio da ligação do receptor em um sitio ativo de ligações da 5-HT. Doses terapêuticas
cerca de 80% da atividade da SERT são inibidos. Possuem efeitos modestos sobre outros
neurotransmissores. A ligação do SERT está associada a uma ligação tonica do sistema
dopaminérgico, embora exista uma variabilidade interpessoal substancial nesse efeito. ISRSs
não se ligam ativamente aos receptores de histamina, muscarínicos ou outros receptores.
B. Fármacos que bloqueiam os transportadores de 5-HT e de NE

1) IRSNs ligam-se aos transportadores de 5-HT e de NE. O NET é muito semelhante
estruturalmente ao transportador de 5-HT. O NET também exibe afinidade moderada coma
dopamina. A venlafaxina é um inibidor fraco do NET, enquanto a desvenlaxina, duloxetina
e milnaciprana são inibidores mais balanceados do SERT e do NET. A afinidade da maioria
dos IRSNs tende a ser muito maior como SERT do que o NET. Carecem dos potentes efeitos
anti-histamínicos, bloqueadores α-adrenérgicos e anticolinérgicos dos ATCs.
2) ATCs, assemelham-se aos IRSNs na sua função e sua atividade antidepressiva esteja
relacionada com a inibição da recaptação de 5-HT e NE. Observa-se uma considerável
variabilidade na afinidade com SERT versus NET. Os efeitos comuns dos ATCs, incluindo
boca seca e constipação intestinal, são atribuíveis aos potentes efeitos antimuscarínicos de
muitos desse fármacos. Tendem também a ser antagonistas potentes do receptor de histamina
H1. O bloqueio dos receptores α-adrenérgicos pode resultar em hipotensão ortostática
significativa.
19
C. Antagonistas dos receptores 5-HT2

A principal ação da nefazodona e da tradazona parece consistir em bloqueio do receptor 5-
HT2. A inibição desse receptor está associado a efeitos ansiolíticos, antipsicóticos e
antidepressivos substanciais. Os agonistas do receptor 5-HT2, p.e. LSD com frequência são
alucinógenos e ansiogênicos. A nefazodona é inibidor fraco do SERT e do NET, porem atua
como potente antagonista do receptor 5-HT2. A tradazona também é um inibidor fraco,
porem seletivo, do SERT com pouco efeito no NET; possui também propriedades
bloqueadoras α-adrenérgicas pré-sinápticas fracas a moderadas e atua como antagonista
modesto do receptor H1.
D. Antidepressivos tetracíclicos e unicíclicos

A bupropiona é inibidor modesto da recaptação de NE e de Dopamin. O efeito mais
significativo consiste na liberação pró-sináptica das catecolaminas. Não tem nenhum efeito
sobre o sistema serotoninérgico.
E. IMAO
Atenuam as ações da MAO no neurônio e ao aumentam o conteúdo de monoaminas. A MAO-
A é encontrada nos neurônios de dopamina e de NE e ocorre principalmente no cérebro, no
intestino, na placenta e no fígado; seus principais substratos são NE, Epinefrina e a 5-HT. A
MAO-B é encontrada sobretudo nos neurônios serotoninérgicos e histaminérgicos e ocorre no
cérebro, no fígado e nas plaquetas, atua principalmente sobre a tiramina, a feniletilamina e a
benzilamina. Ambos metabolizam a triptamina e dopamina.
Farmacologia clinica dos antidepressivos

Indicações clinicas
A. Depressão
Os antidepressivos são aprovados para o tratamento tanto agudo quanto a longo prazo da
depressão maior. Episódios agudos de TDM tendem durar cerca de 6 a 14 meses sem
tratamento e duram 2 anos ou mais.
O tratamento da TDM agudo tem por objetivo a remissão de todos os sintomas. Como os
antidepressivos podem não ser capazes de produzir o seu beneficio máximo durante 1 a 2 mese
ou mais, não é raro que se efetue uma prova de 8 a 12 meses de duração com doses
terapêuticas. Se for obtida uma resposta inadequada a terapia com frequência é modificada,
utilizando outro agente ou ampliada, com o acréscimo de outro fármaco.
B. Transtorno de ansiedade
Os transtornos de ansiedade representam a aplicação mais comum dos antidepressivos.
Diversos ISRSs e IRSNs foram aprovados para todos os transtornos de ansiedade, inclusive
TEPT, TOC,TAS, TAG e transtorno de pânico. Os benzodiazepínicos produzem um alivio
muito mais rápido da ansiedade generalizada e do pânico do que qualquer um dos
antidepressivos. Entretanto, os antidepressivos parecem pelo menos tão efeitivos e, talvez,
mais efetivos do que os benzodiazepínicos no tratamento a longo prazo dos transtornos de
ansiedade. Os antidepressivos não estão associados ao risco de dependência e de tolerância
associado aos benzodiazepínicos.
TOC responde a antidepressivos serotoninérgicos. A terapia comportamental é habitualmente
associada ao antidepressivo com vistas à obtenção de benefícios adicionais.
C. Distúrbios de dor
20
Os ATCs tem sido usados no tratamento de condições neuropáticas e outras condições de dor.
Os medicamentos que apresentam propriedades bloqueadoras da recaptação de NE e 5-HT
com frequência são úteis no tratamento dos distúrbios da dor. As vias monoaminérgicos
corticospinais ascendentes parecem importantes no sistema analgésico endógeno. as
condições de dor crônica estão comumente associadas à depressão maior.
D. Transtorno disfórico pré-menstrual

A fluoxetina e a sertralina são utilizadas nessa indicação. O tratamento durante duas semanas
por mês na fase lútea é tão efetivo quanto o tratamento continuo.
E. Abandono do tabagismo
Bupropiona foi aprovado para o tratamento do tabagismo, pacientes em uso de bupropiona
parecem ter menos sintomas de humor e possivelmente menos ganho de peso durante a
abstinência de nicotina. O fármaco pode simular os efeitos da nicotina sobre a dopamina e
sobre a NE e antagonizar os receptores nicotínicos.
F. Transtornos alimentares
A bulimia e a anorexia nervosa são transtornos
potencialmente devastadores. A fluoxetina foi aprovada
para o tratamento da bulimia. O principal tratamento
para anorexia consiste em realimentação, terapia
familiar e cognitivo-comportamental. A bupropiona
pode ter algum beneficio no tratamento da obesidade.
Escolha de um antidepressivo
Nem todas as condições respondem igualmente a todos
os antidepressivos. No tratamento do TDM é difícil
demonstrar que determinado antidepressivo é mais
efetivo do que outro. A escolha de um antidepressivo no
tratamento da depressão baseia-se sobretudo em
considerações praticas, como custo, disponibilidade,
efeitos colaterais, interações medicamentosas potenciais,
história de resposta ou ausência de resposta do paciente
e preferencia deste. Outros fatores, como idade, sexo,
condições clinicas do paciente, também orientam a
seleção de um antidepressivo.
Efeitos colaterais
A. ISRSs
Podem ser antecipados a partir da inibição potente do
SERT. Aumentam o tonico serotoninérgico, não apenas
no cérebro, mas em todo o corpo. Aumento da atividade
serotoninérgica no TGI, associado a náuseas,
desconforto gastrointestinal, diarreia e outros sintomas
gastrintestinais. Os efeitos colaterais surgem
precocemente durante o inicio do tratamento e tendem a
diminuir depois da primeira semana. Pode haver perda
da libido sexual, orgasmo ou dominuição da excitação,
podem persistir ou diminuir com o passar do tempo.
21
Os outros efeitos colaterais estão relacionados com os efeitos serotoninérgicos dos ISRSs,
aumento das cefaleias e insônia ou hipersonia. Ganho de peso, particularmente a paroxetina.
A súbita intervenção de ISRSs de meia vida curta, como paroxetina e sertralina, está
associada a uma síndrome de interrupção em alguns pacientes, com tonturas, parestesias e
outros sintomas.
B. IRSNs
Apresentam muitos dos efeitos colaterais serotoninérgicos associados aos ISRSs. Porem
também podem ter efeitos noradrenérgicos, incluindo aumento da PA e da função cardíaca,
bem como a ativação do SNC, como insônia, ansiedade e agitação. Os efeitos hemodinâmicos
dos IRSNs não tendem a ser problemáticos na maioria dos pacientes. Todos os IRSNs foram
associados a uma síndrome de interrupção similar a ISRSs.
Os principais efeitos dos ATCs são efeitos anticolinérgicos são os mais comuns. Resultam de
boca seca, constipação intestinal, retenção urinária, visão embaçada e confusão. São mais
comuns com os ATCs. A acentuada propriedade α-bloqueadora dos ATCs frequentemente
resulta em hipotensão ortostática. O antagonismo H1 exercido pelos ATCs está associado a
ganho de peso e sedação. os ATCs são agentes antiarritimicos e arritmogênicos em doses altas.
Os ATCs estão associados a uma síndrome de interrupção proeminente, caracterizada por
rebote colinérgico e sintomas gripais.

Os efeitos colaterais mais comuns consistem em sedação e distúrbios gastrointestinais. Os
efeitos sedativos, trazodona, podem ser muito pronunciados o que faz o uso para a insônia.
Os efeitos gastrointestinais parecem relacionados com a dose. Os efeitos sexuais não são
comuns no tratamento com nefazodona ou trazadona em consequência dos efeitos
serotoninérgios.
D. Tetraciclicos e unicíclicos
Amoxapina está algumas vezes associda a uma síndrome parkinsoniana em virtude da sua
ação bloqueadora D2. A bupropriona está associada ocasionalmente a agitação, insônia e
anorexia.
E. Inibidores de MAO
Os efeitos que levam à interrupação desses fármacos consistem em hipotensão ortostática e
ganho de peso. Os IMAOs não seletivos irreverseiveis estão associados às maiores taxas de
efetios sexuais entre todos os antidepressiveis. A anorgamia é bastante comum com o uso de
doses terapêuticas de alguns IMAOs. Ações de IMAOS semelhantes as anfetaminas
contribuem com a insônia, inquietação.
Superdosagem
Tentativas de suicídio constituem uma consequência comum e lamentável da TDM. A
superdosagem pode induzir arritimias letais, inclusive taquicardia ventricular e fibrilação.
Alterações da PA e efeitos anticolinérgicos, como a alteração do estado mental e crises
convulsivas, são observados nos ATC.
Em geral, o tratamento consiste em monitoração cardíaca, suporte das vias respiratórias e
lavagem gástrica. Para os ATC utiliza-se bicarbonato de sódio para desacoplar dos canais de
sódio cardíaco.
Superdosagem de IMAO pode produzir instabilidade autônoma, sintomas hiperadrenérgicos,
sintomas psicóticos, confusão, delírio, febre e convulsões. Tratamento monitoração cardíaca,
suporte dos sinais vitais e lavagem.
22
Os demais antidepressivos em comparação aos ATCs e IMAOs são geralmente mais seguros
quanto a superdosagem.
Interações Medicamentosas
A. ISRSs
Interações mais comuns são farmacocinéticas. Paroxetina e fluoxetina são potentes
inibidores de CYP2D6. Citalopram e o Escitalopram, são relativamente desprovidos de
interações farmacocinéticas. As interações mais graves com os IMAOs, produzindo uma
síndrome serotoninérgica.
B. IRSNs
Tem relativamente menos interações com a CYP450 do que os ISRSs. São contraindicados
em associação com IMAOs. Os fármacos anti-hipertensivos podem exacerbar a hipotensão
ortostática induzidas pelos ATCs.

A nefazodona é um inibidor da isoenzima CYP3A4, de modo que ela tem a capacidade de
elevar os níveis e, portanto, de exarcebar os efeitos colaterais de muitos fármacos dependentes
de 3A4. Em consequência a associação da trazadona a inibidores potentes CYP3A4 como a
ritonavir ou cetoconazol, pode resultar em elevações substanciais dos níveis de trazdodona.
D. Antidepressivos tetracíclicos e unicíclicos

A bupropiona é metabolizada principalmente pela CYP2B6, e seu metabolismo pode ser
alterado por fármacos como a ciclofosfamida, que é um substrato da 2B6. Deve-se evitar a
administração de bupropriona em pacientes que usam IMAOs.
E. IMAOs
Estão associados a duas classes de interações medicamentosas graves. A primeira consiste
delas consiste na interação farmacodinâmica dos IMAOs com os agentes serotoninérgicos,
incluindo ISRSs, IRSNs e a maioria ATCs, juntamente com alguns analgésicos, como a
meperidina. As associações de IMAO a um agente serotoninérgico pode resultar em uma
síndrome serotoninérgica, que acredita seja causada pela hiperestimulação dos receptores de
5-HT nos núcleos cinzentos centrais e no bulbo. Os sintomas variam de leves e letais e
consistem em uma tríade de efeitos cognitivos (delírio, coma), autônomos (hipertensão,
taquicardia, diaforese) e somáticos (mioclonia, hiper-refelxia, tremores). Os antidepressivos
serotoninérgicos devem ser interrompidos, pelo menos 2 semanas antes do inicio de um
IMAO.
A fluoxetina, devido a sua meia-vida longa, deve ser suspensa 4 a 5 semanas antes do inicio
de um IMAO.
É preciso interromper o IMAO pelo menos 2 semanas antes de se iniciar a administração de
um agente serotoninérgico.
A segunda interação grave ocorre quando um IMAO é associado a Tiramina na dieta ou a
substratos simpatomiméticos de MAO. O IMAO impede a degradação da tiramina no intestino
resultando em níveis séricos elevados que intensificam os efeitos noradrenérgicos periféricos,
incluindo elevação drástica de PA, podendo sofrer acidente vascular encefálico ou infarto do
miocárdio.
Pacientes devem consumir uma dieta com baixo conteúdo de tiramina e evitar alimentos como
queijos envelhecidos, produtos de soja e salsichas secas.
23
Preparações para resfriados que contem pseudoefedrina e fenilpropanolamina estão

contraindicadas para pacientes usuários de IMAOs.
24
25
Farmacologia 2
Antiepilépticos – Anticonvulsivantes
A epilepsia é um complexo sintomático heterogêneo – um distúrbio crônico caraterizado por

convulsões recorrentes. As convulsões são episódios de duração limitada de disfunção
cerebral, que resultam da descarga anormal dos neurônios cerebrais. As causas das convulsões
são numerosas e incluem uma variedade completa de doenças neurológicas – desde infecção
até neoplasia e traumatismo cranioencefálico (TCE). Foi comprovado que a hereditariedade é
um fator predominante. Contatou-se que defeitos isolados de genes, em geral de natureza
autossômica dominante envolvendo genes que codificam canais iônicos regulados por
voltagem ou receptores de GABAA, são responsáveis por um pequeno numero de casos de
epilepsia generalizada familiar. O termo epilepsia não costuma ser empregado em pacientes
que apresentam convulsões febris ou por parte de alguma infecção aguda (meningite por
exemplo), a não ser que se observe desenvolvimento posterior de convulsões crônicas.
Tipos de Crises Epilépticas (Segundo aula do prof Sérgio)
Não-Convulsiva = Convulsiva = Contração Perda apenas de

percepções subjetivas muscular consciência
Motoras negativas =
perda da contração
Nem toda crise epiléptica é convulsiva: crises convulsivas são apenas nas quais há ativação
do córtex motor produzindo contrações (fase tônica) e posteriormente relaxamento fásico da
musculatura (fase crônica).
Novo tipo de classificação de crises: (Segundo aula do prof Sérgio)
Tipos de Crise
Focal Generalizada Desconhecida

C
o
m
o
r Tipos de Epilepsia
b
i Focal Generalizada Generalizada + Focal Desconhecida
d
a
d
e
s Síndrome Epiléptica
26
Crise Generalizada: Originada em algum ponto e rapidamente distribuído bilateralmente.

Pode incluir as estruturas corticais e subcorticais, mas não necessariamente o córtex inteiro.
Crise focal: Originada em um ponto limitado a um hemisfério, mas pode ser discretamente
localizada ou ser distribuída.
Crises sintomáticas agudas – não são epilepsia.
Hiponatremia, hipernatremia, hipoglicemia, hiperosmolaridade, hipocalcemia, alcalose
respiratória, hipercalcemia.
Izoniazida, penicilina, cetepime, teofilina, aminofilina, lidocaína, meperidina, ketamina,
halotano, enfluramo, metohexital, amitriptilina, maprotilina, imipramina, doxepin, fluoxetina,
haloperidol, clozapina, clorpromazina, metotrexate, BCNU, asparginase, ciclosporina,
cocaína, crack.
Eclampsia, encefalopatia hipertensiva, insuficiência hepática, insuficiência renal (princ
aguda), porfiria, poliarterite nodosa, anemia falciforme, sífilis, LES, Púrpura tombocitopencia
trombótica, síndrome hemolítica urêmica, Doença de Whipple.
ATENÇÃO: Crises que ocorrem exclusivamente durante a febre (6m aos 5a) – convulsões
febris – não são consideradas epilepsia e não requerem uso continuo com DEA.
A tabela 24-1 traz a classificação dos tipos de convulsão

segundo referenciado no livro-texto da disciplina,
entretanto o prof Sérgio afirmou que os termos estão
ultrapassados.
Durante a aula, a principal classificação utilizada foi em
crise Generalizada ‘Crises de ausência’, segundo o
mesmo para o médico clinico não é necessário a
classificação do diagnóstico, sendo exclusiva ao médico
especialista.
As causas da epilepsia são extremamente diversas e

compreendem defeitos genéticos e de desenvolvimento,
bem como processos infecciosos, doenças traumáticas e neoplásicas degenerativas.
Farmacologia Básica dos DAE’s
Farmacocinética
Os Fármacos anticonvulsivantes exibem muitas propriedades farmacocinéticas semelhantes,
visto que a maioria foi selecionada para atividade oral, e todos devem penetrar no SNC. São
ligeiramente solúveis, a absorção é satisfatória e 80 a 100% da dose alcançam a circulação. A
maioria não se ligam fortemente às proteínas plasmáticas, exceto a fenitoína, tiabagina e ácido
valproico. São depurados principalmente por mecanismos hepáticos, sendo convertidos em
metabolitos ativos, também depurados pelo fígado. São predominantemente distribuídos na
agua corporal total. A depuração plasmática é relativamente lenta; sendo considerados de ação
média a longa.
27
FIGURA 1 – Alvos moleculares dos fármacos anticonvulsivantes na sinapse excitatória

glutamatérgica. Os alvos pré-
sinápticos que diminuem a
liberação de glutamato incluem:
1) canais de Na+ regulados por
voltagem (RV) (fenitoína,
carbamazepina, lamotrigina,
lacosamida); 2) caiais de Ca2+ RV
(etossuximida, lamotrigina,
gabapentina e pregabalina); 3)
canais de K+ (retigabina),
proteínas vesiculares sinápticas;
4) SV2A (Levetiracetam); e 5)
CRMP-2 proteina mediadora da
resposta colapsina 2
(lacosamida). Os alvos pós
sinápticos incluem: 6) receptores
AMPA (bloqueados por
fenobarbital, topiramato e
lamotrigina); e 7) Receptores
NMDA (bloqueados por
felbamato). EAAT, transportador
de aminoácidos excitatórios.
Pontos vermelhos representam o
glutamato.
FIGURA 2 – Alvos moleculares

dos fármacos anticonvulsivantes
na sinapse inibitória
GABAérgica. Incluem alvos
‘especificos’: 1) transportadores
de GABA (particularmente GAT-
1, tiagabina); 2) GABA-
Transaminase (GABA-T,
vigabatrina); 3) receptores
GABAA (benzodiazepínico);
potencialmente, 4) Receptores de
GABAB; e 5) Proteinas
vesiculares sinápticas (SVA2).
Os efeitos também podem ser
mediados por alvos
‘inespecíficos’, como canais
iônicos regulados por voltagem
(RV) e proteínas sinápticas.
PPSI, potencial pós-sináptico
inibitório. Pontos azuis
representam GABA.
28
FENITOÍNA
Anticonvulsivante não sedativo mais antigo (1938), foi conhecida como difenil-hidantoína.
Mecanismo de ação
Exerce efeitos importantes em vários sistemas fisiológicos. Altera a
condutância de Na+, K+ e Ca2+, os potenciais de membrana e as
concentrações de aminoácidos bem como os neurotransmissores
norepinefrina, acetilcolina e GABA, bloqueia o disparo repetitivo de
alta frequência sustentado dos potenciais de ação. Em concentrações
terapêuticas, a principal ação da fenitoína consiste em bloquear os
canais de Na+ e inibir a geração de potenciais de acao rapidamente repetitivos. As ações pré-
sinápticas sobre a liberação de glutamato e de GABA provavelmente sujam de outras ações,
além daquelas nos canais de Ca+ regulados por voltagem.
Farmacocinética
A absorção depende muito da formulação da dosagem. A absorção pelo TGI é quase completa
na maioria dos pacientes, embora o tempo necessário para alcançar o nível máximo possa
variar de 3 a 12h. a absorção após injeção IM é imprevisível, não sendo recomendada. Porem
a fosfenitoína, um pró-fármaco de fosfato mais solúvel é bem absorvido por IM.
A fenitoína liga-se altamente a proteínas plasmáticas. Na presença de uremia e
hipoalbuminemia o nível plasmático diminui. Acumula-se no cérebro, fígado e no tec adiposo.
A meia-vida varia de 12 a 36h, com media de 24h. são necessários 5 a 7 dias para alcançar os
níveis sanguíneos em estado de equilíbrio dinâmico após cada mudança de dosagem, podendo
chegar a 4 ou 6 semanas.
Níveis terapêuticos e dosagem
O nível plasmático terapêutico situa-se entre 10 e 20 mcg/mL. Pode-se administrar uma dose
de ataque por via oral ou IV, esta ultima por fosfenitoína. Com dose oral de ataque em
300mg/d, independente do peso corporal. Nível terapêutico mínimo é de 10 mcg/mL. Se as
convulsões continuarem, doses mais altas costumam ser necessárias. Pode ocorrer toxidade
com apenas pequenos aumentos da dose, pois a cinética depende da dose, a mesma deve ser
aumentada em apenas 25 a 30mg de cada vez.
Interações medicamentosas e interferência nos testes laboratoriais
As interações estão principalmente relacionadas com a ligação às proteínas plasmáticas,
outros fármacos de alta ligação às proteínas, com as fenilbutazona e as sulfonamidas; podendo
causar um aumento transitório do fármaco livre. Uma redução na ligação às proteínas (em
consequência da hipoalbuminemia) resulta em redução da concentração plasmática total do
fármaco, mas não da concentração livre. Ligação com proteínas é diminuída na doença renal.
O fármaco exibe afinidade pela globulina de ligação dos hormônios tireoideanos, gerando
confusão em algumas provas de função da tireoide. A mais confiante é a dosagem de TSH.
Toxidade
Ocorre nistagmo, assim como movimentos extraoculares suaves de busca, porem nenhum
deles constitui uma indicação para reduzir a dose. A diplopia e a ataxia são os efeitos colaterais
mais comuns relacionados com a dose que exigem ajuste; em geral, a sedação só ocorre com
níveis consideravelmente mais altos. Hiperplasia gengival e hirsutismo em algum grau nos
pacientes. O uso a longo prazo está associado a traços faciais grosseiros e neuropatia periférica
discreta, por uma diminuição dos reflexos tendíneos profundos nos MMII. Resulta em
anormalidades do metabolismo da Vitamina D, levando a osteomalácia.
CARBAMAZEPINA
29
Está estreitamente relacionada com a imipramina e com outros antidepressivos, é um

composto tricíclico efetivo para tratar a depressão bipolar. Foi
comercializada para o tratamento da neuralgia do trigêmeo,
provando ser útil também para epilepsia.
Mecanismo de Ação
Bloqueia os canais de Na+ em concentrações terapêuticas e inibe o
disparo repetitivo de alta frequência. Atua em nível pré-sináptico,
reduzindo a transmissão sináptica.
Usos Clinico
Não é sedativa em sua faixa terapêutica habitual. É muito efetivo em alguns paciente com
neuralgia do trigêmeo, embora pacientes mais idosos possam tolerar precariamente doses mais
altas, com ataxia e instabilidade. Também é útil em pacientes com transtorno bipolar.
Farmacocinética
Os níveis máximos são alcançados em 6 a 8h após sua administração. Retardar a absorção
com a administração do fármaco após as refeições ajuda o paciente a tolerar doses diárias
totais mais altas.
A distribuição é lenta, cerca de 70% do fármaco ligam-se as proteínas plasmáticas. Geralmente
a meia-vida de 36h observada em indivíduos após uma dose inicial, diminui para 8 a 12h em
pacientes em terapia continua. Espera-se um ajuste considerável da dosagem durante as
primeiras semanas de terapia.
O fármaco é efetivo em crianças, nas quais é apropriada uma dose de 15 a 25 mg/kg/d. Nos
adultos, doses de 1g ou até mesmo 2g são tolerados
Estão relacionadas com as propriedades do fármaco de indução das enzimas. O aumento da
capacidade metabólica das enzimas hepáticas pode causar uma redução nas concentrações de
carbamazepina no estão de equilíbrio dinâmico, bem como um aumento na taxa de
metabolismo de outros fármacos como a primidona, fenitoina, etossuzimida, acido valproico
e clonazepam. O acido valproico pode inibir a depuração da carbamazepina e a umentar os
níveis sanguíneos. Outros anticonvulsivantes como a fenitoina e o fenobarbital podem
diminuir as concentrações da carbamazepina pela indução de enzimas.
Toxidade
Os efeitos colaterais mais comuns consistem com diplopia e ataxia. Sendo a diplopia o
primeiro efeito colateral a aparecer e durar menos de uma hora durante um determinado
momento do dia. A redistribuição da dose fracionada diária frequentemente pode resolver essa
queixa. Outras queixas: desconforto gastrointestinal, instabilidade, sonolência.
OXICARBAZEPINA
Está estreitamente relacionada com a carbamazepina, tendo um menor grau de toxidade. Tem
meia-vida de 1 a 2h.
A oxicarbazepina é menos potente do que a carbamazepina, podem ser necessárias doses
clinicas de oxcarbazepina 50% miores do que as de carbamazepina para
obter um controle equivalente das convulsões. O fármaco apresente
menor numero de reações de hipersensibilidade e nem sempre ocorre
reatividade cruzada com a carbamazepina. O fármaco parece induzir as
enzimas hepáticas em menor grau do que a carbamazepina. A
hiponatremia ocorre com maior frequência em uso de oxicarbazepina
do que a carbamazepina.
FERNOBARBITAL
É o mais antigo dos fármacos anticonvulsivante atualmente disponível. Muitos consideram os
barbitúricos como fármaco de escolha para as convulsões apenas em lactentes.
30
Mecanismo de ação
Não é conhecido, porem o aumento dos processos inibitórios e a diminuição da transmissão
excitatória provavelmente contribuam de modo significativo. Dados recentes indicam que o
fenobarbital pode suprimir de modo seletivo os neurônios anormais, inibindo a disseminação
e suprimindo o disparo dos focos. O fenobarbital suprime o disparo repetivo de alta frequência
de neurônios, liga-se a um sitio regulador alostérico do receptor GABAA e aumenta a corrente
mediada pelo receptor GABA, prolongando a abertura do canal de Cl-.
Usos clínicos
Mostra-se útil no tratamento das crises parciais e generalizadas, embora a utilização desse
fármaco com frequência seja tentada para tratar praticamente todo tipo de convulsão,
sobretudo crises de difícil controle. Poucas evidencias de eficiência em crises generalizadas,
como crises de ausência e espasmos infantis, podendo agravar a condição de determinados
pacientes com esses tipos de convulsão.
LAMOTRIGINA
Mecanismo de ação
Semelhante à fenitoína, suprime o disparo rápido sustentado dos
neurônios e produz bloqueio dos canais de Na+ dependente de voltagem
e de uso. Essa ação provavelmente explica a eficácia da lamotrigina na
epilepsia focal. Parece provável que também iniba os canais de Ca2+
regulados por voltagem, o que explicaria sua eficácia nas convulsões
generalizadas na infância, incluindo crises de ausência. Diminui também
a liberação sináptica do glutamato.
Usos clínicos
O uso do fármaco como monoterapia para crises parciais é amplamente prescrito. Sendo ativo
para crises de ausência e as crises em crianças, aprovado para controle das convulsões na
síndrome de Lennox-Gastaut. É efetiva no transtorno bipolar. Efeitos colaterais consiste em
tontura, cefaleia, diplopia, náuseas, sonolência e exantema cutâneo (reação típica de
hipersensibilidade).
Farmacocinética
Sofre absorção completa, ligação a proteínas é de cerca de 55%. Tem meia-vida de
aproximadamente 24h, diminuindo para 13 a 15h em pacientes em uso de medicamentos
indutores de enzimas. O valproato provoca um aumento de duas vezes na meia-vida deste
fármaco. Em pacientes em uso de valproato, é preciso reduzir a dose inicial de lamotrigina
para 25mg em dias alternados.
LEVETIRACETAM
É efetivo para crises parciais.
Mecanismo de ação
O levetiracetam liga-se seletivamente à proteína vesicular sináptica SV2A.
a função dessa proteína não está bem elucidada, mas é provável que o
levetiracetam modifique a liberação sináptica do glutamato e do GABA
por uma ação sobre a função vesicular.
Usos Clinicos
É comercializado para o tratamento adjuvante das crises parciais em
adultos e crianças e para crises generalizadas juvenis. Dose para adultos
pode iniciar em 500 ou 1000 mg/d. aumentando a cada 2 ou 4 semanas em
1000mg até a dose máxima de 3000 mg/d. O fármaco é administrado duas vezes ao dia. Os
efeitos colaterais consistem em sonolência, astenia, ataxia e tontura. Alterações de humor e
de comportamento são menos comum, porem mais graves e as reações psicóticas são raras.
Interações medicamentosas são mínimas, o fármaco não é metabolizado pela CYP450.
Possuem preparação IV.
31
Farmacocinética
A absorção oral é quase completa, é rápida e não é afetada pela presença de alimento, com
concentração plasmática máxima em 1,3h. cinética linear. Ligação às proteínas é de menos de
10%.
ETOSSUXIMIDA
Mecanismo de ação
Exerce um efeito importante nas correntes de Ca2+, reduzindo a corrente de baixo limiar (tipo
T), as correntes de Ca2+ do tipo T proporcionam uma corrente marca-passo
nos neurônios talâmicos responsáveis pela geração da descarga cortical
rítmica de uma crise de ausência.
Usos clínicos
Mostra-se particularmente efetiva contra crises de ausências, porem
apresenta um espectro de atividade clinica muito estreito. A etossuximida
e o valproato são os fármacos de escolh para as crises de ausência, sendo mais efetivo do que
lamotrigina.
Farmacocinética
A absorção é completa após a administração das formas de dosagem orais, níveis máximos
observados 3 a 7h após a administração oral das capsulas. Não se liga a proteínas. Sofre
metabolismo completo, principalmente por hidroxilação, a metabolitos inativos. Depuração
corporal muito baixa, meia-vida de cerca de 40h.
Niveis terapêuticos e dosagem
Níveis terapêuticos de 60 a 100 µg/mL podem ser alcançados em adultos com doses de 450 a
1500 mg/d. A etossumixida exibe uma relação linear entre as doses e os níveis plasmáticos no
estado de equilíbrio dinâmico. O fármaco deveria ser administrado em uma única dose ao dia,
não fosse por seus efeitos gastrointestinais adversos.
Interações medicamentosas e toxidade
A administração com o ácido valproico resulta em diminuição da depuração do fármaco e
concentrações mais altas no estado de equilíbrio dinâmico, devido à inibição do metabolismo.
O efeito colateral mais comum relacionado com a dose consiste em desconforto gástrico,
incluindo dor, náuseas e vômitos, a redução da dose pode possibilitar uma adaptação. Outros
efeitos colaterais relacionados com a dose consistem em letargia transitória ou fadiga, cefaleia,
tontura, soluços e euforia.
VALPROATO DE SÓDIO
O ácido valproico é totalmente ionizado no pH corporal, e, por essa razão, a forma mais ativa
do fármaco pode ser considerada como sendo o íon valproato, independente da administração
de ácido valproico ou de um sal do ácido (valproato de sódio).
Mecanismo de ação
A semelhança da fenitoína e da carbamazepina, o valproato bloqueia o
disparo repetitivo de alta frequência sustentado de neurônios em cultura
com concentrações terapêuticas relevantes. Sua ação contra as crises parciais pode ser
relacionada ao efeito sobre as correntes de Na+. O bloqueio da excitação mediada pelo receptor
NMDA também pode ser importante.
Farmacocinética
É bem absorvido após uma dose oral. Níveis sanguíneos máximos dentro de 2h. o alimento
pode retratar a absorção, e pode ocorrer redução da toxidade se o fármaco for administrado
após as refeições. A ligação com as proteínas plasmáticas alcança 90% e também é altamente
ionizado, sua distribuição é essencialmente restrita à agua extracelular. Com doses mais altas,
observa-se um aumento na fração livre do valproato, resultando em níveis totais do
medicamento mais baixos do que o esperado.
32

Doses de 25 a 30 mg/kg/d podem ser adequadas em alguns paciente porem outros podem ser
60mg/kg/d. Níveis terapêuticos variam de 50 a 100 mcg/mL;
O valproato desloca a fenitoina das proteínas plasmáticas. Além das interações de ligação, o
valproato inibe o metabolismo de vários fármacos, incluindo o fenobarbital, a fenitoína e a
cabamazepina, resultando em concentrações mais altas desses agentes no estado de equilíbrio
dinâmico. O valproato pode reduzir drasticamente a depuração da lamotrigina.
Toxicidade
Os efeitos mais comuns estão relacionados com a dose e consistem em náuseas, vômitos e
outras queixas gastrointestinais, com dor abdominal e pirose. O fármaco deve ser iniciado
gradualmente. A sedação é incomum com o valproato como única medicação, mas pode ser
notável quando acrescentado ao fenobarbital (risco: coma ou estupor). Recomenda-se uma
monitoração cuidadosa da função hepática quando se inicia o fármaco: a hepatotoxicidade é
reversível em alguns casos se a utilização do medicamento for interrompida. Outra resposta é
a trombocitopenia. Estudos apontam incidência de espinha bífida nos recém-nascidos de
mulheres que tomaram o medicamento durante a gravidez, bem como anormalidades
cardiovasculares, orofaciais e digitais.
BENZODIAZEPÍNICOS
Desempenham um papel proeminente no tratamento da epilepsia. Apresentam dois
mecanismos de ação anticonvulsivante, que são utilizados em graus diferentes pelos
compostos.
Diazepam é administrado por via IV ou retal, é altamente efetivo para interromper a atividade
convulsiva continua, particularmente o mal epiléptico generalizado. Em certas ocasiões, o
fármaco é administrado por via oral a longo prazo, apesar de não ser considerado muito efetivo
nessa aplicação, provavelmente em virtude do rápido desenvolvimento de tolerância.
Clonazepam é um fármaco de ação longa com eficácia documentada contra crises de
ausência, é um dos agentes anticonvulsivantes mais potentes conhecidos. A sedação é
proeminente, particularmente no inicio da terapia, as doses iniciais devem ser pequenas. As
doses máximas toleradas em geral situam-se na faixa de 0,1 a 0,2 mg/kg. Necessidade de
muitas semanas de doses diárias gradualmente crescentes para alcançar essas dosagens em
alguns pacientes.
Clobazam é menos sedativo do que os outros benzadiazepinicos. Tem meia-vida de 18h e
mostra-se efetivo em doses de 0,5 a 1,0 mg/kg/d. o fármaco interage efetivamente com alguns
outros anticonvulsivantes e provoca efeitos adversos típicos dos benzodiazepínicos, sua
eficácia pode ser limitada devido ao desenvolvimento de tolerância.
Limitações dos benzoadiazepinicos
Dois aspectos proeminentes: 1) seu efeito sedativo pronunciado, que é lamentável tanto no
tratamento do estado do mal epiléptico quanto na terapia crônica. As crianças podem
manifestar uma hiperatividade paradoxal, como observado nos barbitúricos. 2) a tolerância,
as convulsões podem responder inicialmente porem sofrem recidiva em poucos meses.
CLASSIFICAÇÃO DAS CONVULSÕES

O tipo de medicamento usado para a epilepsia depende da natureza empírica da convulsão.
Esforços consideráveis foram envidados para classificar as convulsões, de modo que os
médicos fossem capazes de estabelecer um ‘diagnostico de convulsão’. Erros no diagnóstico
da convulsão levam ao uso de fármacos incorretos. Os fármacos usados para as crises parciais,
são mais ou menos os mesmos para todos os subtipos de crises parciais, enquanto aqueles
usados para as crises generalizadas são determinados pelo subtipo especifico da convulsão.
33
Crises parciais
São aquelas em que se pode verificar um inicio localizado da crise, seja por observação clinica
ou por registro EEC. A crise começa em um local especifico do cérebro.
(O professor não adentrou em todas as subclassificações)
Crises generalizadas
São aquelas nas quais não há evidencia de inicio localizado. (nesse resumo irei abordar
apenas os subtipos que ele citou em sala)
Grande mal – são as mais drásticas de todas as crises epilépticas e caracterizam-se por rigidez
tônica de todos os membros, seguida, em 15 a 30s, de tremor que consiste em uma interrupção
do tônus pelo relaxamento. A medida que as fases de relaxamento tornam-se mais lognas, a
crise entra na fase clônica (ele não abordou esse termo), com contração maciça do corpo. O
paciente costuma ficar em um estado de estupor; ele pode morder a língua ou a bochecha, e
é comum haver incontinência urinaria. O tratamento clinico é o mesmo e consiste na
administração de fármacos apropriados para as crises parciais.
Crise de ausência (pequeno mal) – inicio súbito e cessação abrupta. Sua duração é de menos
de 10s e raramente mais do que 45s. ocorre alteração da consciência; a crise também pode
estar associada a contrações clônicas discretas das pálpebras ou dos membros com alterações
do tônus postural, fenômenos autônomos e automatismos, ocorrência de automatismo pode
complicar a diferenciação clinica das crises parciais complexas em alguns pacientes. As crises
de ausência começam na infância ou na adolescência e podem ocorrer até centenas de vezes
em um dia. Pacientes apresentam convulsões com alterações posturais que são mais abruptas,
e, com frequência, esses pacientes tem retardo mental, e as convulsões podem ser mais
refratarias à terapia.
Crises atônicas – aquelas nas quais o paciente sofre uma súbita perda do tônus postural. Se
estiver em pé, pode cair subitamente; se estiver sentado a cabeça e o tronco podem
subitamente cair para a frente. Sua observação é mais comum na infância, mas não é incomum
em adultos.
Contração mioclônica – é observada em maior ou menor grau em uma ampla variedade de
convulsões.
Espamos infantis – constituem uma síndrome epiléptica e não um tipo de convulsão. As
crises são mais frequentemente bilaterais e são incluídas nas crises generalizadas.
Caracterizam-se por contrações mioclonicas recorrentes e breves do corpo, com súbita flexão
ou extensão do corpo e dos membros; são em geral muito heterogêneas. A maioria dos
pacientes possui sua primeira crise antes de 1 ano, ocorre também retardo mental.
ESTRATÉGIA TERAPÊUTICA
Prefere-se o uso de um único fármaco, em especial nos pacientes que não estão gravemente
acometidos e que podem se beneficiar das vantagens de menos efeitos colaterais. Para aqueles
com crise de difícil controle, costumam ser utilizados múltiplos fármacos de modo
concomitante.
FÁRMACOS USADOS NOS ESPASMOS INFANTIS
O tratamento dos espasmos infantis limita-se a uma melhora do controle das convulsões, e
não de outras características do transtorno, como retardo mental. A maioria recebe um ciclo
de corticotropina IM, alguns prednisona. Outros fármacos utilizados são os
benzodiazepínicos, como o clonazepam.
ESTADO DE MAL EPILÉPTICO
É uma emergência fatal, que exige tratamento cardiovascular, respiratório e metabólico
imediato, bem como terapia farmacológica, sempre exige a administração IV de
medicamentos anticonvulsivantes. O diazepam é o fármaco mais efetivo na maioria dos
34
pacientes para interromper as crises, sendo administrado por IV direta, até dose total máxima
de 20 a 30mg nos adultos.
O diazepam IV pode deprimir a respiração (e menos frequência a função cardiovascular), e
deve-se dispor imediatamente de recursos para a reanimação durante sua administração. O
efeito não é duradouro, porem o intervalo de 30 a 40min sem convulsões possibilita a
instituição de uma terapia mais definitiva. Para pacientes que não estão realmente em crise, a
terapia com o diazepam pode ser omitida, é o paciente é então tratado imediatamente com um
fármaco de ação longa, como a fenitoína. Para pacientes que não respondem a fenitoína, pode-
se administrar fenobarbital em grandes doses: 100 a 200 mg por IV até um total de 400 a
800mg, a depressão respiratória é uma complicação comum, em especial se já foram
administrados benzodiazepínicos, e não se deve hesitar em instituir intubação e ventilação.
Para pacientes no estado de ausência, os benzodiazepínicos costumam sendo os fármacos de
primeira escolha, raramente pode ser necessário administração de valproato IV.
TOXIDADE DOS FÁRMACOS ANTICONVULSIVANTES

TERATOGENICIDADE
A fenitoína foi implicada em uma síndrome específica, denominada síndrome fetal da
hidantoína, é uma síndrome semelhante atribuída tanto ao fenobarbital quanto a
carbamazepina. O valproato, também foi implicado em uma malformação especifica, a
espinha bífida.
SUSPENSÃO
Seja de modo acidental ou programado, pode causar aumento na frequência e na gravidade
das crises. Os dois fatores a considerar são os efeitos da própria retirada e a necessidade de
supressão farmacológica continua das convulsões em cada paciente. Se um paciente ficar sem
crises por 3 ou 4 anos, uma tentativa de suspensão gradual com frequência é justificada.
SUPERDOSAGEM
Os fármacos anticonvulsivantes são depressores do SNC, porem é raro serem letais. São
necessários níveis sanguíneos muito altos antes que a superdosagem possa ser considerada
potencialmente fatal. O efeito mais perigoso dos fármacos anticonvulsivantes após
superdosagem grandes consiste em depressão respiratória, que pode ser potencializada por
outros agentes, como o álcool. O tratamento é de suporte, não devem ser usados estimulantes.
Os esforços para acelerar a remoção dos fármacos anticonvulsivantes, como a alcalinização
da urina, costumam ser ineficazes.
(No resumo apenas se atentar aos fármacos selecionados pelo Sergio: Fenobarbital,
Fenitoína, Etossuximida, Carbamazepina, Lamitrigina, oxicarbazepina, Lamotrigina,
Valproato, Levetiracetam, diazepam, clonazepam, clobazam)
35
36
Farmacologia 2
Sedativos – Hipnóticos
FARMACOLOGIA BÁSICA
Para ser efetivo, um fármaco sedativo (ansiolítico) deve reduzir a ansiedade e exercer um
efeito calmante. O grau de depressão do SNC produzido por um sedativo deve ser o mínimo
compatível com sua eficácia terapêutica. Um fármaco hipnótico deve produzir sonolência e
estimular o inicio e a manutenção de um estado de sono. Os efeitos hipnóticos envolvem uma
depressão mais pronunciada do SNC do que a sedação, o que pode ser obtido com muitos
fármacos pertencentes a essa classe, simplesmente pelo aumento da dose.
A inclinação do fármaco A é típica de muitos agentes

sedativos-hipnóticos mais antigos (barbitúricos e
álcool), um aumento da dose acima do necessário para
produzi hipnose pode levar a um estado de anestesia
geral, e mais alta ainda pode deprimir os centros
respiratórios e o vasomotor no bulbo, levando a come
a morte. O fármaco B, exigem incrementos
proporcionalmente maiores para obter uma depressão
no SNC, caso dos benzodiazepínicos.
FARMACOCINÉTICA
A. Absorção e distribuição
As taxas de absorção oral dos sedativos-hipnóticos diferem, dependendo de vários fatores,
incluindo lipofilicidade. A absorção do triazolam é extremamente rápida, enquanto a do
diazepam e do clorazepato é mais rápida que a de outros benzodiazepínico comumente usados.
Os barbitúricos e outros sedativos-hipnóticos mais antigos bem como os mais recentes
(eszopiclona, zaleplona, zolpidem), são, em sua maioria, absorvidos rapidamente no sangue
após administração oral.
A lipossolubilidade desempenha um importante papel na taxa de penetração no SNC. É
responsável pelo rápido inicio dos efeitos do triazolam, tiopental, eszopiclona, zaleplona e
zolpidem, sobre o SNC.
Todos os sedativos-hipnóticos atravessam a barreira placentária durante a gravidez. Se forem
administrados durante o período pré-parto, podem contribuir para a depressão das funções
vitais dos recém-nascidos. São detectáveis no leite materno e podem exercer efeitos
depressores no lactente.
B. Biotransformação
A transformação metabólica em metabolitos mais hidrossolúveis é necessária para a
depuração dos sedativos-hipnóticos do corpo. Os sistemas enzimáticos de metabolismo dos
fármacos no fígado são de suma importância nesse aspecto, de modo que a meia-vida de
eliminação desses fármacos depende principalmente da taxa de sua transformação metabólica.
B1) Benzodiazepínicos – o metabolismo hepático é responsável pela depuração de todos os

benzodiazepínicos, os padrões e as taxas de metabolismo depende de cada fármaco em
particular. A maioria sofre oxidação microssômica (fase I) por isozimas do CYP450
37
especialmente a CYP3A4. Metabolitos são

conjugados (fase II) para formar glicuronídeos,
que são excretados na urina. Muitos metabolitos
de fase I são farmacologicamente ativos. Os
efeitos cumulativos e residuais, como a
sonolência excessiva, parecem constituir um
problema menor com certos fármacos, como o
estazolam, o oxazepam e o lorazepam. O
metabolismo de vários benzodiazepínicos de uso
comum, incluindo o diazepam, o midazolam e o
triazolam é efetado por inibidores e indutores das
isozimas hepáticas P450.
B2) Barbitúricos
Com exceção do fenobarbital, apenas uma quantidade insignificante dos barbitúricos é
excretada em sua forma inalterada. As principais vias metabólicas envolvem a oxidação por
enzimas hepáticas, formando álcoois, ácidos e cetonas, que aparecem na urina sob a forma de
conjugados glicorunídeos. As meias-vidas de eliminação do secobarbital e do pentobarbital
variam de 18 a 48h em diferentes indivíduos. A meia-vida de eliminação do fenobarbital é de
4 a 5 d. a administração de múltiplas doses desses fármacos pode levar a efeitos cumulativos.
B3) Hipnóticos mais recentes

Após a administração oral o zolpidem alcança níveis plasmáticos máximos em 1,6h. Dispõe-
se de uma formulação de liberação bifásica que estende os níveis plasmáticos do fármaco em
cerca de 2h. o zolpidem é rapidamente metabolizado a metabolitos inativos por oxidação e
hidroxilação pelo CYP450, incluindo CYP3A4. A meia-vida de eliminação é de 1,5 a 3,5h
com depuração reduzida em pacientes idosos.
A zaleplona é metabolizada a metabolitos inativos pela CYP3A4 pelo citocromo P450. A
meia-vida do fármaco é de cerca de 1h. deve-se reduzir a dose em pacientes com
comprometimento hepático, bem como nos indivíduos idosos. A cimetidina, inibe tanto a
aldeído desidrogenase quanto a CYP3A4, aumenta acentuadamente o nível plasmático da
zaleplona.
A eszopiclona é metabolizada pelo citocromo P450 hepatico. A meia-vida de eliminação é de
cerca de 6h, sendo prolongada no idoso e na presença de inibidores de CYP3A4 (p.ex.
cetoconazol). Os indutores de CYP3A4 (p.ex. rifampicina) aumentam o metabolismo hepático
da eszopiclona.
C. Excreção
Os metabolitos hidrossolúveis dos sedativos-hipnóticos são excretados pelo rim. Na maioria
dos casos, as alterações da função renal não exercem efeito pronunciado sobre a eliminação
dos fármacos originais.
D. Fatores que afetam o bioprocessamento

Pode ser influenciado por diversos fatores, particularmente alterações da função hepática em
decorrência de doença ou aumentos ou reduções induzidos por fármacos na atividade das
enzimas microssômicas.
Em pacientes idosos e com doenças hepáticas grave, a meia-vida de eliminação desses
fármacos com frequência esta aumentada. A administração de múltiplas doses normais pode
resultar em efeitos excessivos sobre o SNC.
Os barbitúricos e o meprobamato tem tendência a causar efeito de longo prazo no uso,
aumentando a atividade das enzimas hepáticas envolvidas no metabolismo. Por outro lado, os
38
benzodiazepínicos e os hipnóticos mais recentes não possuem esse tipo de problema a longo
prazo.
FARMACODINÂMICA
A. Farmacologia molecular do receptor de GABAA

Os benzodiazepínicos, os barbitúricos, o zolpidem, a zaleplona, a eszopiclona e muitos
fármacos ligam-se a componentes do receptor GABAA presente nas membranas neuronais do
SNC. Esse receptor, atua como canal iônico de Cl- é ativado pelo neurotransmissor inibitório
GABA.
FIGURA 1 – Modelo do complexo
macromolecular do receptor de
GABAA (canal iônico de cloreto). O
complexo, que é uma glicoproteína
heteroligomerica, consiste em cinco
ou mais subunidades que atravessam a
membrana. Múltiplas formas das
subunidades α, β e γ estão dispostas
em diferentes combinações
pentamericas, de modo que os
receptores de GABAA exibem
heterogeneidade molecular. O GABA
parece interagir em dois sítios entre as
subunidades α e β, deflagrando a
abertura dos canais de cloreto, com
consequente hiperpolarização da
membrana. A ligação dos
benzodiazepínicos e dos fármacos
mais recentes, como o zolpidem,
ocorre em um único local, entre as subunidades α e γ, facilitando o processo de abertura dos
canais iônicos de cloreto. O antagonista dos benzodiazepínicos, o flumazenil, tambam liga-
se a esse sitio e pode reverter os efeitos hipnóticos do zolpidem. Observar que esses sítios de
ligação são distintos daqueles dos barbitúricos.
B. Neurofarmacologia
O GABA é um importante neurotransmissor inibitório do SNC. Os benzodiazepínicos
potencializam a inibição GABAérgica em todos os níveis do neuroeixo, incluindo a medula
espinal, o hipotálamo, o hipocampo, a substancia negra, o córtex cerebelar e o córtex cerebral.
Os benzodiazepínicos parecem aumentar a eficiência da inibição sináptica GABAérgica. Eles
não substituem o GABA, mas parecem potencializar seus efeitos de modo alostérico, sem
ativa diretamente os receptores GABAA ou abrir os canais de cloreto associados.
Os barbitúricos também facilitam as ações do GABA em múltiplos locais do SNC, todavia,
parecem aumentar a duração de abertura dos canais de cloreto regulados pelo GABA. Em
altas concentrações os barbitúricos também podem ser GABAmiméticos, ativando
diretamente os canais de cloreto. Envolvem um ou mais sítios de ligação distinto dos sítios de
ligação dos benzodiazepínicos. Os barbitúricos são menos seletivos do que os
benzodiazepínicos nas suas ações, também deprimem as ações do neurotransmissor
excitatório, o acido glutâmico. Essa multiplicidade de locais de ação dos barbitúricos explica
a capacidade de induzir anestesia cirúrgica completa e de seus efeitos depressores centrais
mais pronunciados.
39
C. Ligantes dos sítios de ação dos benzodiazepínicos

Foram relatados três tipos de interações ligante-receptor de benzodiazepínico (BZ): 1) os
agonistas facilitam as ações do GABA. Os não benzodiazepínicos zolpidem, zaleplona e
eszopiclona são agonistas seletivos nos sítios de BZ que contem uma subunidade α1; 2) os
antagonistas são exemplificados pelo derivado benzodiazepínico sintético, o flumazenil, que
bloqueia as ações dos benzodiazepínicos, da eszopiclona, da zeleplona e do zolpidem, mas
não antagoniza as ações dos barbitúricos, do meprobamato ou do etanol; 3) os agonistas
inversos atuam como moduladores alostéricos negativos da função do receptor de GABA.
Sua interação com sítios de BZ no receptor GABAA pode produzir ansiedade e convulsões,
particularmente as β-carbolinas.
D. Efeitos em nível orgânico

D1. Sedação
Os benzodiazepínicos, os barbitúricos e a maioria dos fármacos sedativo-hipnóticos mais
antigos exercem efeitos calmantes, com redução concomitante da ansiedade em doses
relativamente baixas. Na maioria dos casos, as ações ansiolíticas são acompanhadas de alguns
efeitos depressores sobre as funções psicomotoras e cognitivas. Os benzodiazepínicos também
exercem efeitos amnésicos anterógrados dependentes da dose.
D2. Hipnose
Todos induzem o sono quando administrados em doses altas o suficiente. Os efeitos sobre os
estágios do sono dependem de diversos fatores, incluindo o fármaco especifico, a dose e a
frequência de sua administração. Os efeitos gerais dos benzodiazepínicos e dos sedativos mais
antigos sobre os padrões do sono normal são os seguintes: 1) a latência até o inicio do sono é
reduzida (tempo até adormecer); 2) a duração do estagio 2 do sono NREM (movimento ocular
não rápido); 3) a duração do sono REM (Movimento ocular rápido) diminui; e 4) a duração
do estagio 4 do sono NREM de ondas lentas é reduzida.
Os fármacos mais recentes diminuem a latência até o sono persistente. O zolpidem diminui o
sono REM, porém exerce o efeito mínimo sobre o sono de ondas lentas. A zaleplona diminui
a latência até o inicio do sono, com pouco efeito sobre a duração total do sono, o sono NREM
ou o sono REM. A esczopiclona aumenta o tempo total de sono, principalmente por meio de
aumento do estágio 2 do sono NREM.
O início mais rápido do sono e o prolongamento do estagio 2 representam efeitos uteis do
ponto de vista clinico. A interrupção deliberada do sono REM provoca ansiedade e
irritabilidade, seguidas de rebote do sono REM. Ocorre rebote com o zolpidem e a zaleplona
se esses fármacos forem administrados em doses mais altas. A administração dos fármacos
por mais de 1 a 2 semanas resulta em alguma tolerância a seus efeitos sobre os padrões de
sono.
D3. Anestesia
Alguns sedativos-hipnóticos, quando administrados em altas doses, deprimem o SNC até o
ponto conhecido como estágio III de anestesia geral. A conveniência de determinado fármaco
como adjuvante de anestesia depende principalmente das propriedades físico-quimicas que
determinam a velocidade entre o inicio e a duração dos efeitos. Entre os barbitúricos, o
tiopental e o metoexital são muito lipossolúveis, penetrando rapidamente no tecido cerebral
após administração IV, favorecendo seu uso para anestesia.
Os benzodiazepínicos (incluindo o diazepam, lorazepam e o midazolam) são usados por IV
na anestesia, em associação com outros agentes. Quando administrados em doses altas com
adjuvantes anestésicos, podem contribuir para uma depressão respiratória pós-anestésica
persistente. Se necessário essas ações depressoras costumam ser reversíveis com flumazenil.
D4. Efeitos anticonvulsivantes
40
Muitos fármacos são capazes de inibir o desenvolvimento e a propagação de atividade elétrica

epileptiforme no SNC. Vários benzodiazepínicos (clonazepam, nitrazepam, lorazepam e o
diazepam) são seletivos para serem clinicamente uteis no tratamento das convulsões. Os
barbitúricos, o fenobarbital e o metarbital, mostram-se efetivos no tratamento das crises
generalizadas, embora não sejam fármacos de primeira escolha. O zolpidem, a zaleplona e a
eszopiclona carecem de atividade anticonvulsivante.
D5. Relaxamento muscular
Alguns fármacos, em particular membros do grupo dos carmatos (meprobamato) e dos
benzodiazepínicos, exercem efeitos inibitórios polissinápticos e sobre a transmissão
internuncial e, em altas doses, podem deprimir a transmissão na junção neuromuscular
esquelética. O relaxamento muscular não constitui uma ação característica do zolpidem, da
zaleplona e da eszopiclona.
D6. Efeitos sobre a respiração e a função cardiovascular
Em doses hipnóticas os efeitos dos fármacos sobre a respiração são comparáveis às alterações
observadas durante o sono natural. Entretanto, mesmo em doses terapêuticas, podem produzir
depressão respiratória significativa em pacientes com doença pulmonar. Os efeitos estão
relacionados com a dose, e a depressão do centro respiratório medular constitui a causa
habitual de morte por superdosagem de sedativo-hipnóticos.
Em doses hipnóticas, não se observa qualquer efeito significativo sobre o sistema
cardiovascular. Em estados de hipovolemia, na IC e em outras doenças que comprometem a
função cardiovascular, os agentes hipnóticos-sedativos, quando administrados em doses
normais podem causar depressão cardiovascular, em consequência de suas ações sobre os
centros vasomotores medulares. Em doses toxicas, tanto a contrabilidade do miocárdio quanto
o tônus vascular podem ser deprimidos por efeitos centrais e periféricos, resultando em
colapso circulatório. Os efeitos são mais pronunciados quando administrados por IV.
TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA
A tolerância constitui uma característica comum do uso dos sedativos-hipnoticos, podendo
levar a necessidade de aumentar a dose requerida para manter uma melhora sintomática ou
para promover o sono. Importante reconhecer a ocorrência de tolerância cruzada parcial entre
o uso de sedativos-hipnoticos com o etanol.
As propriedades desejáveis percebidas de alivio da ansiedade, euforia, desinibição e promoção
do sono levam ao uso compulsivo e incorreto de praticamente todos os agentes sedativo-
hipnóticos. As consequência do uso abusivo podem ser definidas tanto em termos psicológicos
quanto fisiológicos. O componente psicológico pode equivaler a padrões simples de
comportamento neurótico, difíceis de diferenciar daqueles observados no consumidor
inveterado de café ou fumo. Quando o padrão de uso de sedativo-hipnóticos torna-se
compulsivo (adição) surgem complicações mais graves, como dependência e tolerância.
A dependência pode ser descrita como uma alteração do estado fisiológico que exige a
administração continua do fármaco para impedir o aparecimento de uma síndrome de
abstinência, caracteriza-se por estados de ansiedade aumentada, insônia e excitabilidade do
SNC, que pode progredir para convulsões. Os fármacos, são em sua maioria, capazes de
produzir dependência quando usados por longo período.
As diferenças na gravidade dos sintomas de abstinência estão relacionadas com a sua meia-
vida. Fármacos com meias-vidas longas são eliminados de modo mais lento o suficiente para
produzir abstinência gradual, com poucos sintomas físicos, já fármacos com meias-vidas
curtas pode levar a sinais de abstinência, mesmo entre as doses.
ANTAGONISTA DOS BENZODIAZEPÍNICOS: FLUMAZENIL
41
O flumazenil bloqueia muita das ações dos benzodiazepínicos, do zolpidem, aa zaleplona e da

eszopiclona, mas não antagoniza os efeitos dos outros sedativos-hipnóticos, do etanol dos
opioides ou dos anestésicos gerais sobre o SNC. Foi aprovado para uso da reversão dos efeitos
depressores da superdosagem de benzodiazepínicos sobre o SNC, bem como para acelerar a
recuperação após o uso desses fármacos em procedimentos anestésicos e diagnósticos. Apesar
de reverter os efeitos sedativos dos benzodiazepínicos, o flumazenil, produz efeito menos
previsível na depressão respiratória induzida por benzodiazepínicos. Os efeitos colaterais
incluem: agitação, confusão, tonturas e náuseas. Pode causar uma grave síndrome de
abstinência precipitada em pacientes que desenvolvem dependência de benzodiazepínicos.
FARMACOLOGIA CLINICA DOS SEDATIVO-HIPNÓTIOS

TRATAMENTO DOS
ESTADOS DE
ANSIEDADE
As respostas psicológicas,
comportamentais e
fisiológicas que caracterizam
a ansiedade podem assumir
muitas formas. Geralmente,
a percepção psíquicas da
ansiedade é acompanhada de
aumento da vigilância,
tensão motora e
hiperatividade autônoma. A ansiedade é secundária a estados mórbidos orgânicos: IAM,
Angina, úlceras, etc, os quais exigem, eles próprios, terapia especifica. Outra classe de estados
de ansiedade secundários (ansiedade situacional) decorre de circunstâncias que
provavelmente sejam enfrentadas apenas uma ou algumas vezes, incluindo expectativa de
procedimentos médicos ou dentários assustadores, doença familiar ou outro evento
estressante, embora seja autolimitada, o uso de sedativo-hipnóticos a curto prazo pode ser
apropriado para o tratamento dessa forma de ansiedade e de alguns estados de ansiedade
associado a doenças.
A ansiedade excessiva ou irracional sobre circunstancias da vida (TAG), os transtornos de
pânico e a agorafobia também são acessíveis a terapia farmacológica, algumas vezes em
associação com psicoterapia. Os benzodiazepínicos continuam sendo usados no tratamento
dos estados de ansiedade aguda e para o rápido controle dos ataques de pânico. São também
usados embora muito menos frequentemente do que no passado no tratamento a longo prazo
do TAG e da síndrome do pânico. Os sintomas de ansiedade podem ser aliviados por vários
benzodiazepínicos. O alprazolam tem sido utilizado no tratamento da síndrome do pânico e
da agorafobia.
A escolha do benzodiazepínico para o tratamento da ansiedade baseia-se em: 1) rápido inicio
de ação; 2) índice terapêutico relativamente alto, além da disponibilidade do flumazenil para
o tratamento da superdosagem; 3) baixo risco de interações medicamentosas com base na
indução das enzimas hepáticas; 4) efeitos mínimos sobre as funções cardiovasculares ou
autônomas.
As desvantagens dos benzodiazepínicos incluem: risco de dependência, depressão das funções
do SNC e efeitos amnésicos. Além disso, exercem depressão aditiva no SNC quando
administrado com outras substancias, como o álcool. Para o tratamento da TAG e de certas
fobias utiliza-se os antidepressivos, porem estes apresentam inicio de ação lento e eficácia
limitada nos estados de ansiedade aguda.
42
Os sedativos-hipnoticos devem ser utilizados com cautela de modo a minimizar os efeitos

colaterais. É preciso evitar as associações de agentes ansiolíticos, e os indivíduos em uso de
sedativos devem ser advertidos quanto ao consumo de álcool e ao uso concomitante de
remédios de venda livre contendo anti-histaminicos ou fármacos anticolinérgicos.
TRATAMENTO DOS TRANSTORNOS DO SONO
Resultam de tratamento inadequado de condições clinicas subjacentes ou de doença
psiquiátrica. A insônia primária verdadeira é rara. As terapias não farmacológicas uteis para
problemas do sono incluem dieta e exercícios físicos, evitar estimulantes antes de dormir,
assegurar um ambiente confortável para dormir e recolher-se na mesma hora todas as noites.
Em alguns casos, o paciente irá necessitar de um sedativo-hipnótico por um período limitado,
a interrupção abrupta de muitos fármacos dessa classe pode resultar em insônia de rebote.
Os benzodiazepínicos podem causar uma diminuição dependente da dose do sono REM e do
sono de ondas lentas, embora em menor grau do que os barbitúricos. Os hipnóticos mais
recentes tem menos tendência do que os benzodiazepínicos a modificar os padrões do sono.
O fármaco selecionado deve proporcionar um sono de inicio bastante rápido e de duração
suficiente, com efeitos de ‘ressaca’ mínimos, como sonolência, disforia e depressão mental
ou motora no dia seguinte, os mais preferidos são zolpidem, zaleplona, eszopiclona ou os
benzodiazepínicos. A sedação diurna é mais comum com os benzodiazepínicos que
apresentam taxas lentas de eliminação (lorazepam) e com aqueles que sofrem
biotransformação em metabolitos ativos (flurazepam, quazepam). Os benzodiazepínicos
usados a noite pode ocorrer tolerância, podendo levar a aumentos da dose pelo paciente para
produzir o efeito desejado. Todos os benzodiazepínicos ocorrem certo grau de amnésia
retrógrada.
Eszopiclona, zaleplona e o zolpidem possuem eficácia semelhante à dos benzodiazepínicos
hipnóticos no tratamento do sono, com características favoráveis que incluem rápido inicio da
atividade e depressão psicomotora modesta no dia seguinte, com poucos efeitos amnésicos.
OUTROS USOS TERAPÊUTICOS
Para obter efeitos sedativos e possíveis efeitos amnésicos durante procedimentos clínicos ou
cirúrgicos, como endoscopia e broncoscopia, bem como pré-medicação para anestesias, as
formulações orais de sedativo-hipnóticos de ação curta.
Fármacos de ação longa (clordiazepóxido, diazepam e em menor grau o fenobarbital) são
administrados em doses progressivamente decrescentes a pacientes com abstinência
fisiológica de etanol ou outros sedativo-hipnóticos. Lorazepam via parental é usado para
suprimir sintomas do delirium tremens.
Meprobamato e os benzodiazepínicos vem sendo usados como relaxantes musculares centrais,
sem que haja evidências de sua eficácia geral, o diazepam exerce efeitos relaxantes úteis na
espasticidade do musculo esquelético de origem central.
Os sedativo-hipnóticos também são usados em certas ocasiões como auxiliares diagnósticos
em neurologia e psiquiatria.
Os benzodiazepínicos são usados para o tratamento inicial da mania e o controle dos estados
de hiperexcitabilidade induzidos por substâncias (p.ex fenciclidina).
TOXOLOGIA CLINICA
AÇÕES TÓXICAS DIRETAS

Muitos dos efeitos colaterais comuns dos sedativo-hipnóticos resultam da depressão do SNC
relacionada com a dose. Doses relativamente baixas pode produzir sonolência,
comprometimento do discernimento e diminuição das habilidades motoras, algumas vezes
com impacto significativo sobre a capacidade de dirigir veículos, o desempenho no trabalho
e as relações pessoais. Os benzodiazepínicos podem causar amnesia anterógrada significativa
43
relacionada com a dose, podendo comprometer de modo significativo a capacidade de

aprender novas informações, particularmente as que envolvem processos cognitivos que
exigem esforço, enquanto preservam a lembrança da informação previamente aprendida. Esse
efeito é usado para procedimentos clínicos desconfortáveis. O uso criminoso de
benzodiazepínicos em casos de estupro devido aos efeitos amnésicos relacionados com a dose.
Efeitos de ressaca não são incomuns após o uso de agentes hipnóticos com meia-vida de
eliminação longa. Os pacientes idosos são mais sensíveis aos efeitos dos sedativo-hipnóticos,
a administração de doses aproximadamente iguais à metade daquelas usadas em adultos mais
jovens é mais segura. A causa reversível mais comum de estados confusionais nos indivíduos
idosos consiste no uso excessivo de sedativo-hipnóticos. Doses altas, a toxicidade pode
manifestar-se na forma de letargia ou estado de exaustão ou como sintomas equivalentes aos
da intoxicação por etanol.
O aumento da sensibilidade aos fármacos sedativo-hipnóticos é mais comum em pacientes
com doença cardiovascular, doença respiratória ou comprometimento hepático, bem como em
pacientes idosos. Podem exacerbar os problemas respiratórios de pacientes com doença
pulmonar crônica e daqueles com apneia do sono sintomática.
Os sedativo-hipnóticos são os fármacos mais envolvidos em casos de superdosagens
deliberadas. Os benzodiazepínicos são considerados fármacos mais seguros visto que
apresentam curvas de dose-resposta menos inclinadas.
Em caso de toxidade grave, a depressão respiratória em decorrência das ações centrais do
fármaco pode ser complicada pela aspiração do conteúdo gástrico no paciente não atendido –
uma ocorrência ainda mais provável na presença de etanol. A depressão cardiovascular causa
mais complicação à reanimação bem-sucedida. O tratamento consiste em assegurar uma via
respiratória desobstruída, com ventilação mecânica, se necessário, e manutenção do volume
plasmático, do débito renal e da função cardíaca. Algumas vezes, indica-se o uso de um
fármaco inotrópico positivo, como a dopamina, que preserva o fluxo sanguíneo renal. Pode-
se recorrer à hemodiálise ou à hemoperfusão para acelerar a eliminação de alguns desses
fármacos.
O flumazenil reverte as ações sedativas dos benzodiazepínicos, bem como as da eszopiclona,
da zaleplona e do zolpidem. Sua duração de ação é curta, seu antagonismo da depressão
respiratória é imprevisível, e existe um risco de precipitar sintomas de abstinência em usuários
crônicos de benzodiazepínicos. O uso do flumazenil precisa ser acompanhado de monitoração
adequada e suporte da função respiratória.
Relatos de teratogenicidade que resulta em deformação fetal existem entre os
benzodiazepínicos, bem como os barbitúricos.
ALTERAÇÕES NA RESPOSTA FARMACOLÓGICA

Dependendo da dosagem e da duração de uso, ocorre tolerância em graus variáveis a muitos
dos efeitos farmacológicos dos sedativo-hipnóticos.
A tolerância cruzada entre os diferentes sedativo-hipnóticos, incluindo o etanol, pode levar a
uma resposta terapêutica insatisfatória quando são administradas doses-padrão a um paciente
com historia recente de uso excessivo desses fármacos. Tem havido poucos relatos de
desenvolvimento de tolerância quando a escopiclona, o zolpidem ou a zaleplona são usados
durante menos de 4 semanas.
Com o uso crônico, particularmente se as doses forem aumentadas, pode surgir um estado de
dependência. Pode evoluir até um grau não observado com qualquer outro grupo de fármacos,
incluindo os opioides. A abstinência pode ter manifestações graves e potencialmente fatais.
Os sintomas de abstinência variam de inquietação, ansiedade, fraqueza e hipotensão
ortostática até reflexos hiperativos e convulsões generalizadas. Esses sintomas são mais
44
graves após a interrupção de sedativo-hipnóticos com meias-vidas mais curtas. A escopiclona,

o zolpidem ou a zaleplona, os sintomas de abstinência são mínimos após a interrupção abrupta.
A dependência cruzada, definida como a capacidade de um fármaco de suprimir os sintomas
de abstinência produzidos pela interrupção de outro fármaco, é muito acentuada entre os
sedativo-hipnóticos. Isso constitui a base racional para esquemas terapêuticos utilizados no
tratamento dos estados de abstinência: podem ser usados fármacos de ação mais longa, como
o clordizepóxido, o diazepam e o fenobarbital, para o alivio dos sintomas de abstinência de
fármacos de acção mais curta, incluindo o etanol.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
As interações medicamentosas mais comuns consistem em interações com outros agentes
depressores do SNC, resultando em efeitos aditivos. Essas interações tem alguma utilidade
terapêutica anestésica. Se não forem previsto, pode resultar em sérias consequências,
incluindo o aumento da depressão com o uso concomitante. É possível prever os efeitos
aditivos com o uso de bebidas alcoólicas, analgésicos opioides, anticonvulsivantes e
fenotiazinas. Menos evidente é o aumento da depressão do SNC observado com o uso de uma
variedade de anti-histamínicos, agentes anti-hipertensivo e fármacos antidepressivos da casse
dos tricíclicos.
45
46
ANEXOS – Caixas explicativas do capitulo de Sedativo-hipnóticos
47
48

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Farmaco2 – Juliano Xavier 2017.

Analgésico e Antagonistas Opióides

O ópio é obtido da papoula (Papaver sommiferum). Possui 20 alcaloides, incluindo morfina,

Incluem agonistas integrais, parciais e antagonistas.

POMC contem a sequencia da met-encefalina, β-endorfina e vários peptídeos não opioides,

Dinorfina A, ligação aos receptores opioides κ, é encontrada no corno dorsal da medula

Todos os opioides se ligam a proteínas plasmáticas com atividade variável, os fármacos

Os opioides são convertidos, em grande parte, em metabolitos polares (princ glicuronideos),

Os efeitos desses metabolitos devem ser consideradas em pacientes com comprometimento

Figura 2- Supostos locais de

Os opioides exercem um poderoso

Figura 4 - Ação dos analgésicos opioides sobre a vina

5. Tolerância e dependência física: com a administração frequente repetida de doses

A ativação persistente dos receptores MI desempenha papel preponderante, o mecanismo

B. EFEITOS DA MORFINA E SEUS SUBSTITUTOS SOBRE SISTEMAS DE ÓRGÃOS

h. Nauseas e vômitos: podem ativar a zona de gatilho quimiorreceptora, produzindo náusea e

FARMACOLOGIA CLINICA DOS ANALGÉSICOS OPIOIDES

Para um paciente com dor intensa, a administração de um analgésico opioide é habitualmente

Uso clinico dos analgésicos opioides

Toxidade e efeitos indesejados

Consistem em depressão respiratória,

Contraindicações e precauções na terapia

prolongada em pacientes com comprometimento da função renal, podendo ocorrer acumulo

Agonista puro, com afinidade forte pelos receptores μ. Sua potencia é

Antagonistas opioides (ele não falou em aula, mas em todo caso...)

outros receptores. A naloxona é habitualmente administrada por IV e apresenta curta duração

Diagnostico de Depressão depende principalmente de uma entrevista clínica. Transtorno

Papel crucial desempenhado por fatores de

Hipótese Monaminérgica e outros

A hipótese aminérgica da depressão maior. A depressão parece estar associada a alterações na

Fatores neuroendócrinos na fisiopatologia da depressão

A depressão está associada a diversas anormalidades hormonais. Entre os mais importantes

A. Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRSs)

B. inibidores de recaptação serotonina-norepinefrina

1) Inibidores de recaptação de serotonina-norepinefrina (IRSNs) – incluem a venlafaxina, a

a sua tolerabilidade relativamente menor em comparação com as outras classes, dificuldade

C. Antagonistas dos receptores de 5-HT2

D. Antidepressivos tetracíclicos e uniciclicos

C. Antagonistass dos receptores de 5-HT2

D. Agentes tetracíclicos e unicíclicos

B. Fármacos que bloqueiam os transportadores de 5-HT e de NE

C. Antagonistas dos receptores 5-HT2

D. Antidepressivos tetracíclicos e unicíclicos

Farmacologia clinica dos antidepressivos

D. Transtorno disfórico pré-menstrual

C. Antagonistas dos receptores 5-HT2

C. Antagonistas dos receptores 5-HT2

D. Antidepressivos tetracíclicos e unicíclicos

Preparações para resfriados que contem pseudoefedrina e fenilpropanolamina estão

A epilepsia é um complexo sintomático heterogêneo – um distúrbio crônico caraterizado por

Tipos de Crises Epilépticas (Segundo aula do prof Sérgio)

Não-Convulsiva = Convulsiva = Contração Perda apenas de

Focal Generalizada Desconhecida

Crise Generalizada: Originada em algum ponto e rapidamente distribuído bilateralmente.

A tabela 24-1 traz a classificação dos tipos de convulsão

As causas da epilepsia são extremamente diversas e

FIGURA 1 – Alvos moleculares dos fármacos anticonvulsivantes na sinapse excitatória

FIGURA 2 – Alvos moleculares

Está estreitamente relacionada com a imipramina e com outros antidepressivos, é um

Níveis terapêuticos e dosagem

CLASSIFICAÇÃO DAS CONVULSÕES

TOXIDADE DOS FÁRMACOS ANTICONVULSIVANTES