Distrofia Muscular

de Duchenne

Joama Marques Lobo Quariguasi

Geraldo José Coelho Granja Filho
Ana Luiza Medeiros Mota dos Reis
Kevin Waquin Pessoa Carvalho
 Distrofia Muscular de
Duchenne: Genética

• Patologia causada por uma mutação no Mãe

gene DMD, que está localizado no Pai não portadora
não afetada Alelo recessivo
Alelo afetado
cromossomo X e, por isso, é uma doença dominante
ligado ao
cromossomo X
genética recessiva ligada ao X¹

• Ela afeta 1 entre 3500-5000 nascidos vivos,

sendo mais frequente no sexo masculino2

• Em 30% dos casos não há histórico

Filha
familiar³,4 Filho não
afetado
Filha não
afetado
Filho afetado
portadora não
afetada

• Cada mulher portadora tem 50% de

chance de ter um filho homem com DMD5

1. Birnkrant DJ, et al. Lancet Neurol. 2018;17(3):251–267;

2. Bushby K, et al. Lancet Neurol. 2010;9:77‒93;
3. Ciafaloni E, et al. J Pediatr. 2009;155:380–385;
4. Dent KM, et al. Am J Med Genet. 2005;134:295–298;
5. MDA. Duchenne muscular dystrophy (DMD): causes/inheritance. https://www.mda.org/disease/duchenne-
muscular-dystrophy/causes-inheritance Acessado em 21 de novembro de 2018
 Mutações no gene DMD

• O gene DMD é Sem mutação

Proteína
um dos mais distrofina
longos genes normal
humanos 1. Mutação por deleção (~65% dos casos)
Parte da sequência do gene é perdida
conhecidos e
contém 79 éxons1
2. Mutação por duplicação (~10% dos casos)
Parte da sequência do gene é repetida
• Vários tipos Proteína
diferentes de 3. Mutação nonsense (~10–15% dos casos) distrofina
mutações podem Alteração causa um códon de parada, sinalizando
prematuramente que a célula pare de desenvolver a
alterada
afetar o gene proteína
DMD1–3
4. Outras pequenas mutações (~10% dos casos)

1. Bladen CL, et al. Hum Mutat. 2015;36:395–402;

2. Kalman L, et al. J Mol Diagn. 2011;13:167–174;
3. Pichavant C, et al. Mol Ther. 2011;19:830–840
Os efeitos das mutações
na distrofina

• O gene DMD fornece instruções para fazer a proteína

distrofina1

• A proteína distrofina desempenha um papel crucial no

músculo esquelético, respiratório e cardíaco2

• Mutações no gene alteram a estrutura ou função da distrofina

ou evitam que qualquer distrofina funcional seja produzida1

• Mutações no gene da DMD causam a distrofia muscular de

Duchenne1

1. US National Library of Medicine. Genetics Home Reference. Duchenne and Becker

muscular dystrophy. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/duchenne-and-becker-muscular-
dystrophy#genes Accessed 1 November 2017;
2. Nowak KJ, Davies KE. EMBO Rep. 2004;5:872–876
 Distrofina

Osso
Epimísio
Tendão

Músculo
Vaso sanguíneo

Núcleo celular
Fibra muscular
(célula individual)
Fibra muscular
Miofibrilas Sarcoglicanas
Fascículo Distroglicanas

• A distrofina é um importante Distrofina

componente da membrana da
Favor consultar o próximo slide para
célula muscular estrutura e explicação sobre a função

Adaptado de Marieb EN, Mitchell SJ. Human Anatomy and Physiology 10th Edition. 2013;
MDA. Duchenne muscular dystrophy (DMD): causes/inheritance.
https://www.mda.org/disease/duchenne-muscular-dystrophy/causes-inheritance
Acessado em 2 de novembro de 2017
A ausência da distrofina causa
degeneração e fibrose
muscular
Distrofina Estrutura e interações da proteína
• Liga o citoesqueleto interno a distrofina
Proteínas da membrana basal
sarcoglicanas/distroglicanas na
membrana e na matriz extracelular1 Laminina-2 (merosina)

• Fornece estabilidade mecânica e Distroglicanas

estrutura para a membrana da
célula muscular durante a
contração2
• Age como amortecedor de choque, Sarcoglicanas Sintrofinas
permitindo que os músculos Distrofina
retornem ao estado inicial após Distrobrevina
estresse2
• Crucial para a Filamentos de actina do
estrutura/estabilidade de todos os citoesqueleto
músculos, incluindo músculos
respiratórios e cardíacos1,3

1. Nowak KJ, Davies KE. EMBO Rep. 2004;5:872–876;

2. Ervasti JM. Biochim Biophys Acta. 2007;1772:108–117;
3. Wells DJ, et al. Expert Rev Mol Med. 2002;4:1–23
 Imagem de RM ponderada em T1 com idade e progressão da doença
Ao passo que a DMD
evolui, o tecido fibroso
e a gordura substituem
as fibras musculares,
causando o declínio da
função física e perda
da deambulação1,2 5 anos 6–7 anos 8–9 anos

Reproduzido de H Lee
Sweeney, PhD, Instituto
de Miologia, Universidade
da Flórida, FL, EUA 10–11 anos 12–13 anos 14 anos
Os dados da imagem ilustram a infiltração do músculo vasto lateral da coxa
por gordura e tecido fibroso (idades mostradas em anos) 3

1. Amato AA, Brown RH Jr. Muscular Dystrophies and other muscle diseases. In: Longo DL, et al. eds.
Harrison’s Principles of Internal Medicine, 19th Ed. Access Medicine McGraw-Hill; 2. Blake DJ, et al. Physiol
Rev. 2002; 82:291–329; 3. Adapted from Sweeney HL. Developing skeletal muscle MRI/MRS as a biomarker
for DMD therapeutic development. 2014 Annual Connect Conference, Chicago, IL, USA
Sumário do papel da
distrofina e o impacto de
sua perda

Distrofina
• Estabilidade crucial a estrutural da membrana da célula muscular1
• Desempenha um papel crucial no músculo esquelético, respiratório e
cardíaco2

Impacto progressivo da perda de distrofina

• A atividade normal causa danos contínuos e extensivos a fibras
musculares3
• O dano muscular crônico supera a capacidade de reparo1,2
• Ao passo que a doença evolui, as fibras musculares são substituídas
por gordura e fibrose1
• O resultado é perda progressiva da função muscular1
1. Amato AA, Brown RH Jr. Muscular Dystrophies and other muscle diseases. In: Longo DL, et al. eds.
Harrison’s Principles of Internal Medicine, 19th Ed. Access Medicine McGraw-Hill.
http://accessmedicine.mhmedical.com/book.aspx?bookId=331 Acessado em 2 de novembro de 2017; 2. Nowak
KJ, Davies KE. EMBO Rep. 2004;5:872–876; 3. Ervasti JM. Biochim Biophys Acta. 2007;1772:108–117;
 Apresentação Clínica

Sinais precoces Sinais avançados

• Dificuldade para levantar a • Manobra de Gowers;
cabeça; • Deambula com base
• Não deambula aos 15 meses; alargada;
• Atraso na fala; • Marcha na ponta dos pés;
• Dificuldade para andar, correr
ou subir escadas;
• Quedas frequentes;
• Pseudo-hipertrofia de
panturrilhas;
• Esboço da Manobra de
Gowers;

Parent Project Muscular Dystrophy. Signs of Duchenne.

Como uma criança com DMD
se levanta do chão: manobra
de Gowers

Annexstad EJ, et al. Tidsskr Nor Laegeforen. 2014;134:1361–1364; Sussman M. J Am Acad Orthop Surg.
2002;10:138–151; Amato AA, Brown RH Jr. Muscular Dystrophies and other muscle diseases. In: Longo DL,
et al. eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 19th Ed. Access Medicine McGraw-Hill.
http://accessmedicine.mhmedical.com/book.aspx?bookId=331 acessado em 21 de novembro de 2018
 Manobra de Gowers

Manobra de Gowers Sinais precoces em pacientes

com DMD

https://www.youtube.com/watch?v=AF4D4TyE9NM
In - acessado em 21/11/2018 https://www.youtube.com/watch?v=AF4D4TyE9NM - acessado em 21/11/2018
In
 Comparação entre a panturrilha de
duas crianças

Menino sem DMD Menino com DMD

http://media.gettyimages.com/photos/duchenne-muscular-dystrophy-is-a-genetic-disorder-typified-by-
muscle-picture-id128633642?s=170667a Acessado em 21 de novembro de 2018
Desafios para o
diagnóstico de DMD

Desafios para o diagnóstico inicial

• Sinais precoces podem ser mais evidentes depois
dos 2,5 anos1
• Em 30% dos casos não há histórico familiar1,2
• Os pais podem não reconhecer o atraso no
desenvolvimento3
• Desconhecimento dos profissionais de saúde

Atrasos resultantes
• Atraso no diagnóstico em média é de 5 anos4
• Idade média no diagnóstico é de 7 anos4
• Oportunidades perdidas: aconselhamento e
tratamento precoce 3
1. Ciafaloni E, et al. J Pediatr. 2009;155:380–385;
2. Dent KM, et al. Am J Med Genet. 2005;134:295–298;
3. van Ruiten HJ, et al. Arch Dis Child. 2014;99:1074–1077;
4. Prufer, A, et al. Rev. Bras. Saúde Matern.,2004; 179-183
Paciente com suspeita
de DMD

Para diagnosticar DMD pense na palavra MUSCLE

(músculos em inglês)1,2

Marco motor e fala atrasados

Uma marcha diferente
Solicite o
CK teste
Lembre dos
Exames genétícos
1. van Ruiten HJ, et al. Arch Dis Child. 2014;99:1074–1077;
2. Duchenne Muscular Dystrophy Rare Disease Report May 2015. http://www.raredr.com/publications/
duchenne-muscular-dystrophy/2015/may-2015 Acessaod em 21 de novembro de 2018
Testes de função hepática
alterados: é doença hepática ou
DMD?

• Transaminases, ALT e AST (TGO e TGP, respectivamente)

podem ser marcadores de lesão hepatocelular, mas
também são marcadores de lesão muscular
• O nível de CK (CPK) deve ser obtido em pacientes com
ALT/AST elevada
• Creatina quinase (CK ou CPK) é muito elevada na DMD, de
50-100 vezes o valor de referência
• Este é o primeiro sinal de DMD estando presente desde o
nascimento, mesmo antes do aparecimento dos sintomas

ALT, alanina aminotransferase; AST, aspartato aminotransferase;

CK, creatina quinase
Wright MA, et al. J Am Board Fam Med. 2012;25:536–540
 Três passos no diagnóstico
ideal de DMD
Passo 1: Reconhecimento do atraso do
desenvolvimento1
• Marcos perdidos podem ser observados por:2
• Pais, parentes ou amigos
• Enfermeira da escola ou professores
• Médico da família ou pediatra
• Fisioterapeuta

• As observações podem incluir:1

• Dificuldade para correr, pular, subir escadas, levantar do chão
em comparação a outras crianças
• Atraso na fala, marcha anormal, quedas frequentes, andar na
ponta dos pés, pseudo-hipertrofia de panturrilha
• Enzimas aumentadas de AST/ALT
• Manobra de Gowers
T, alanina aminotransferase; AST, aspartato aminotransferase
Birnkrant DJ, et al. Lancet Neurol. 2018;17(3):251–267;
2. Ciafaloni E, et al. J Pediatr. 2009;155:380–385
Três passos no
diagnóstico ideal de DMD

Passo 2: Teste de creatina quinase (CK)1

• Níveis séricos de CK são muito altos mesmo
antes do início dos sintomas

Passo 3: Teste genético1

• Confirma o diagnóstico em ~98% dos casos2
• Identifica o tipo de mutação causadora da
doença

1. Birnkrant DJ, et al. Lancet Neurol. 2018;17(3):251–267;

2. Goemans N, et al. Eur Neurol Rev. 2014;9:78–82
 Teste genético

• O teste genético é o único método para determinar o tipo específico de

mutação que causa DMD em cada paciente1
• Uma compreensão da mutação específica causadora de DMD é
importante para aconselhamento genético, diagnóstico pré-natal e para
considerar tratamento específicos para a mutação2
• O primeiro teste genético usualmente realizado na investigação de
DMD é o MLPA, que permite identificar as grandes mutações. Com esse
teste é possível diagnosticar cerca de 70% dos casos de DMD.3
• Para os 30% restante, é necessário a realização do sequenciamento do
gene DMD que permitirá a identificação das pequenas mutações3
• 95% dos casos são diagnosticados com a combinação de MLPA e
sequenciamento. Sendo a biópsia muscular a opção para investigar os
demais casos.

1. Birnkrant DJ, et al. Lancet Neurol. 2018;17(3):251–267; 2. Bushby K, et al. Lancet Neurol. 2010;9:77‒93;
3. Abbs S, et al. Neuromuscul Disord. 2010;20:422‒427; 4. Laing NG, et al. Clin Biochem Rev. 2011;32:129–134
Diagnóstico Diferencial

 D. Muscular de Becker: Sintomas mais brandos

 D. Musculares de Cintura: Sintomas
 D. Miotonica: Aut. Dominante e facies típicas
 D. Oculofaringea:idade media 40-50 anos
 Miopatias Mitocondriais
 Miopatias metabolicas
Tratamento Medicamentoso
com esteroides

Porque são recomendados? Quando iniciar?

• Benefícios na função motora
• Marcha mais longa e independente
• Melhor estabilização do miocárdio
• Melhor função do MMSS
• Prevenção de deformidades na
coluna
• Retarda deformidades nos MMII
• Não motores:
• Preservação da função
respiratória,
• Prevenção cardiomiopatia,
• Melhores parâmetros de
qualidade e prolongamento de
vida
• 2-5 anos
– Fase estacionária dos déficits
motores
– ou fase de declínio da função
motora
– Todos acima de 5 anos,
independente do status funcional
• < 2 anos: não usar
• Entre 2-3 anos: controverso
Tratamento Medicamentoso
com esteroides

Qual prescrever e qual dose? Até quando usar?

• Prednisona\prednisolona • Todos devem permanecer
– (0,75mg\kg\dia)
– Via oral, uso contínuo – Avaliar efeitos colaterais
• Deflazacort graves
– (0,9mg\kg\dia)
– Via oral, uso contínuo – Avaliar mudanças no
Efeitos substanciais 6 meses regime, se necessário
• Outros esquemas terapêuticos:
• Prednisona\prednisolona • Controverso
– Via oral, uso intermitente
– (0,75mg\kg\dia, alternando 10 dias
sim, 10 dias não) • Doenças infecciosas
• Prednisona
– 5mg\kg em cada dia de final de
• Procedimentos cirúrgicos
semana ou
– (0,3mg/kg\dia)
Reabilitação e
cuidados sistêmicos
• Recomendações prioritárias
para cada estágio da doença Reabilitaçao

 Reabilitação
 Avaliaçao
Manejo
Corticoterapia
 Intervenção Ortopedico

 Cuidados Sistemicos
• Prever as complicações ajudam Abordagem
modificar a história natural da multidisciplinar
doença
• Diagnóstico precoce e medidas Manejo
respiratorio
Manejo
Psicossocial
preventivas
• Cuidados cardíacos e
respiratórios Fala/Deglutição
 • Ajudar a Manter o crescimento e desenvolvimento
Estágio 1 : Pré
sintomático: < 3 anos
normais, tanto quanto possivel

• Medidas para prevenir a rápida progressão da perda

Estágio 2 : Fase
inicial dos sintomas
da doença 2-7 anos
da função motora

• Progressão rápida
Estágio 3: Fase
transitória : Limites
de idade variáveis
• Dificuldades para levantar-se do chão, usar escadas

Estágio 4: início da
• Atenção aos MMSS e cuidados respiratórios
perda da
deambulação

Estágio 5: Final da
• Atenção para o conforto e independência
doença 
 RELATO DE CASO

• Relato de Caso: Paciente do sexo masculino, 11 anos e um

mês ,pardo, natural e residente em Campos dos Goytacazes.
Historia gestacional: Pais não consanguíneos, nascido de parto
eutócico a termo. Gestação e pré-natal sem anormalidades. Peso
ao nascer: 3 kg. Amamentado exclusivamente ao seio até os 8
meses. Sustentou a cabeça aos 8 meses. Andou sem apoio aos 18
meses. Há relato de quedas frequentes e andar na ponta dos pés.
Aos 5 anos foi observada dificuldade em se colocar de pé e subir
em degraus. Aos 6 anos pais buscaram acompanhamento pela
Ortopedia devido à projeção do corpo para frente, sendo
diagnosticada alteração tendinosa e indicada Fisioterapia.
Avaliação radiográfica negativa. Devido a insistência da mãe
avaliações posteriores levaram à suspeita de Distrofia Muscular de
Duchenne.
RELATO DE CASO

• Foi encaminhado a diversos serviços e finalmente referido ao

Serviço de Genética. Ao exame físico apresentava hipertrofia
das panturrilhas e sinal de Gowers. Exames laboratoriais
demonstraram: Creatinoquinase-Total de 6.334U/l (Valores de
Referência= 26 a 189U/l); Desidrogenase Lática 2063 U/lL;
Eletroneuromiografia com padrão compatível com lesão
muscular. Ecocardiograma sem anormalidades e
Eletrocardiograma com sobrecarga ventricular direita. Historia
familiar negativa para DMD.
Pontos Importantes a
partir do estudo de caso

• DMD é uma doença recessiva ligada ao cromossomo X causada por

mutações no gene DMD, independente da história familiar
• A distrofina está relacionada com a manutenção da integridade da
membrana da fibra muscular. A ausência de distrofina causa a
degeneração e morte da fibra muscular.
• Causa o enfraquecimento muscular, que progride com o tempo e
leva à dificuldades motoras
• O diagnóstico de DMD exige um olhar atento aos sinais/sintomas
precoces. Frequentemente, há um atraso de 5 anos entre o início
dos sintomas e o diagnóstico
• Para diagnosticar DMD, pense na palavra MUSCLE
• Um processo de 3 passos fornece o diagnóstico de DMD
• Passo 1 – Um exame clínico atento aos sinais precoces da
doença
• Passo 2 – Dosagem de CK
• Passo 3 – Teste genético
CK, creatina quinase