Fisiopatologia das

Doenças Glomerulares/Glomerulonefrites

Departamento de Ciências Fisiológicas

Elsa Lobo
 Fisiopatologia
Doenças Glomerulares / Glomerulonefrites

Objectivos
1. Conhecer a Estrutura do Glomérulos e da Membrana glomerular
2. Descrever os Mecanismos de Lesão Glomerular
• Imunológicos
• Não Imunológicos
3. Explicar os Mecanismos Imunológicos de Lesão Glomerular
4. Conhecer a Classificação da Doença Glomerular de acordo com a Apresentação Clinica
5. Explicar a Fisiopatologia das Doencas Glomerulares de acordo com a apresenyacao clinica
Sindrome Nefritico
Sindrome Nefrótico
Anormalidades urinárias assintomáticas
Glomerulonefrite rapidamente progressiva
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1- Estrutura Normal do Gomérulo

Nefrónio
Componente vascular + Componente tubular
Rim Normal
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1- Estrutura Normal do Gomérulo

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2- Estrutura Normal da Membrana Glomerular

• Glomerulo +
• Membrana capilar glomerular

• Com grandes poros (fenestras) com carga negativa

Permeabilidade
Endotélio Permeável à água, electrólitos e pequenas particulas (glicose e amino ácidos) selectiva
Impermeável a grandes particulas (proteínas plasmáticas e celulas sanguineas)
Membrana
• Barreira acelular formada por colagénio e proteoglicanos (carga negativa)
basal
Epitélio • Podócitos ↔ com poros em fenda (carga negativa)
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2- Conceito de Glumerulonefrite.
Aspectos gerais

Glomerulonefrites

Entidades nosológicas que resultam de processo inflamatório envolvendo qualquer das estruturas
glomerulares, de forma isolada ou em simultâneo (endotélio, MBG, epitélio, mesângio) e que
originam:
• Alterações na permeabilidade da membrana capilar glomerular  perda de proteinas, e/ou
hemácias + formação de cilindros
• Alterações proliferativas   da filtração de água e electrólitos  oliguria, HTA, redução da
depuração de produtos nitrogenados (ureia e creatinina), com repercussões sistémicas

Depois da Diabetes e HTA é a 3ª causa de doença renal crónica, exigindo diálise e transplante (EUA)

Tipos de lesão glomerular:

• Primária (a anormalidade glomerular é a unica doença presente);
• Secundária (a anormalidade glomerular ocorre como consequência de outras patologias
(p.ex. Diabetes, HTA, LES, Amiloidose 1a …)
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3- Patogénese
3.1- Mecanismos de lesão glomerular/ Origem dos antigenios

1. Deposição directa de auto-anticorpos anti- MBG

1- Mecanismos 2. Formação de imunocomplexos (Ag-Ac)
imunológicos 3. Lesão dos capilares glomerulares por neutrófilos activados por
(Lesão primária) anticorpos (Ac anti-citoplasma dos neutrófilos - ANCA)

1. Doenças de deposição: Diabetes, Mieloma, Amiloidose 1a

2. Doenças inflamatórias: Lúpus eritematoso sistémico (LES)
Em muitos destes casos há
3. Hemodinâmicas: Hipertensão sistémica/intraglomerular activação de mecanismos
1- Mecanismos não imunológicos 2ários responsáveis
1. Tóxicos: drogas ilicitas
imunológicos pela lesão glomerular
2. Hereditários: defeitos genéticos
(Lesão secundária)
- Mutações nas proteinas dos podócitos  glomeruloesclerose
focal segmentar hereditária
- Mutações no colagenio tipo IV da MBG (S.de Alport)  
progressiva da função renal

 Origem dos antigenos:

• Endógena (p.e DNA) ou
• Exógena (p.e. proteinas do streptococos)
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3- Patogenese
3. 4- Tipos de lesão (celular e não celular) nos glomérulos e sua distribuição

 Proliferativa (aumento do número de celulas glomerulares)

• Proliferação de celulas endoteliais e mesangiais
• Proliferação de celulas epiteliais em forma de meia lua (crescentes) que obliteram espaço de Bowman
 Hipercelular (aumento do número de celulas inflamatórias)
• Infiltração de leucócitos (neutrófilos, monócitos e linfócitos),

 Membranosa (espessamento da membrana basal)

• Deposição de material não celular denso, nas faces endotelial e epitelial da membrana e/ou no interior

 Esclerose glomerular (do material extracelular no tecido subendotelial, subepitelal e mesangial

 Fibrose glomerular (deposição de fibras de colagénio no glomérulo)

 Distribuição das lesões nos glomérulos:

1- Difusa;
2- Focal;
3- Segmentar;
4-Mesangial
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3- Patogénese
3.5- Mecanismos imunológicos de lesão glomerular

Formação de auto-anticorpos anti- MBG (5)

 Depósitos dos Ac na membrana basal glomerular

Formação de imunocomplexos (Ag-Ac)

No glomérulo (in situ)  Ac contra Ag fixos,
previamente depositados no glomérulo
 Depósitos subepiteliais (Glomerulonefrite post-
infeciosa (1) e Nefropatia membranosa (2)

Na circulação  deposição Ag-Ac no glomérulo

durante a filtração
 Depósitos subendoteliais – (3)
 Depósitos mesangiais – (4)

Representação esquematica dos locais de doposição dos

Anticorpos anti- MBG ou Imunocomplexos
(EP: Epitélio; EN: Endotélio; MC: Celulas mesangiais;
MM: Matriz mesangial)
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Integração dos achados patologicos + clinicos para o diagnóstico de formas especificas de GN 1aria ou 2aria
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Diferencas entre 2 dos mecanismos Imunológicos de lesão glomerular

Fixação contínua e regular/linear do Ac, Fixação descontínua dos imunocomplexos às

correspondente à distribuição do Ag estruturas glomerulares (padrão granular difuso)
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3- Patogénese
3.5- Mecanismos imunológicos de lesão glomerular

A- Deposição directa de auto-anticorpos anti-MBG -

normalmente IgG
(doença por anticorpos anti-MBG) Limitada ao Rins
(deposição de Ac anti-MBG)
• Responsável por 5% dos casos de GN  GNA sem hemorragia pulmonar
• Resulta de ligação Ac ao subcomponente do
colagénio tipo IV presente no rim e pulmão

• Etiologia???? (associada a infecções por influenza, Envolvimento dos Rins + Pulmões

exposição a hidrocarbonetos, drogas, tumores…) (deposição de Ac anti-MBG + Ac anti-MBA)
 GNA + hemorragia pulmonar
• Caracteristicas da lesão à Imunofluorescência: (Sindrome de Goodpasture)
Fixação contínua e regular do Ac, correspondente à
distribuição do Ag (padrão linear)

Principios de tratamento
 Remoção dos Ac (plasmaferese),
 Inibição da produção de Ac (imunossupressores)
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3- Patogénese
3.5- Mecanismos imunológicos de lesão glomerular

 Formação de Imunocomplexos na circulação

Ligação Ag a Ac presentes na circulação e posterior
deposição nas estruturas glomerulares durante o
B- Formação de Imunocomplexos Ag + Ac processo de filtração
Exemplo:
• Ligação Ag + Ac às estruturas glomerulares • GN em doentes com Lupus

• Atração de células inflamatórias + Activação

de proteínas do complemento
 Formação de Imunocomplexos Ag + Ac no glomerulo
• Produção local de citocinas e factores de
“In situ”
crescimento
Ligação dos Ac com Ag previamente depositados nas
etsruturas glomerulares
Caracteristicas da lesão à imunofluorescência:
Exemplo:
• Fixação descontínua dos imunocomplexos às
• GN aguda póst-streptocócica após infecções por
estruturas glomerulares (padrão granular difuso) estreptococos B-hemolitico grupo A (orofaringe e pele)
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3- Patogénese
3.5- Mecanismos imunológicos de lesão glomerular

C- Activação de Neutrófilos por Ac anti-citoplasma (ANCA)

Caracteriza-se por activação de neutrófilos por Ac que agem contra

Ag citoplasmáticos anormalmente expressos à sua superfície.

Neutrófilos
Apesar de estas glomerulonefrites não
Ac apresentarem Ac à imunofluorescência,
respondem ao Tto imunossupressor
Neutrófilos activados

Lesão glomerular
(deposição de enzimas proteolíticas, radicais livres e
outros tóxicos sobre os capilares glomerulares)

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5- Classificação de acordo com a apresentação Clinica
1- Sindrome Nefritico
2- Sindrome Nefrótico
3- Glomerulonefrite
rapidamente progressiva
4- Anormalidades
assintomáticas do
sedimento urinário
5- Glomerulonefrite crónica
Fisiopatologia
Caracteristicas
Resposta inflamatória proliferativa endotelial, mesangial ou epitelial
• Hematúria glomerular + cilindros eritrociticos e/ou eritrócitos dismórficos
• Temporariamente associada a IRA (TFG, azotémia, oligúria, HTA, edema)
Aumento da permeabilidade glomerular (endotélio, membrana basal e epitélio)
• Perda predominante de proteinas
• “puro” ou “misto” dependendo do tipo de sedimento
Proliferação rápida de celulas glomerulares + recrutamento de monócitos
e macrófagos + formação de crescentes que obliteram o espaço de Bowman
• Sem causa especifica
• Evolução rápida para IRA em semanas/meses
• Proteinuria isolada (geralmente 2,0 g/dia/1,73m2) ou
• Hematuria com ou sem proteinuria
Fase crónica das doenças glomerulares
• Caracterizado por rins pequenos (atrofia + fibrose)
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5- Classificação de acordo com a apresentação Clinica

Espectro Nefrítico Espectro Nefrótico

Hematúria Sindrome GN rapidamente Proteinuria Sindrome

assitomatica Nefrítico progresiva assitomatica Nefrótico

• Hematúria • Hematúria Evolução rápida para IRA • Proteinúria • Proteinúria

glomerular glomerular + (300 mg -1 gr/24h) ( 3,5 gr/24h)
micro ou • Hematúria glomerular +
• Cilindros • Sedimento urinário • Hipolbuminemia
macroscopica • Cilindros hemáticos +
hemáticos + “benigno” (puro ou • Edema
(+ eritrocitos • Proteinúria (1-3gr/24h)+
• Proteinúria misto)
dismorficos), (1-3 gr/24h) + •  agudo U+ Creatinina • Hiperlipidemia
• Com ou sem •  U+ Creat. • HTA + Edema • Sedimento urinário
proteinuria
• HTA + Edema • Sinais/sintomas sistémicos “benigno” (puro ou
(1gr/24h) misto)

Doença Renal Crónica,

= Rins pequenos (atrofia + fibrose) =
• Com/sem Hematúria, Proteinúria e HTA,
• Evolução para falência renal
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5- Classificação de acordo com a apresentação Clinica
Espectro Nefrítico
Hematúria Sindrome GN rapidamente
assitomatica Nefrítico progresiva
1. Glomerulonefrite póst-infeciosa (imunocomplexos Ag-Ac)
Deposição de Imunocomplexos no epitelio glomerular (in situ)
 Resposta inflamatória proliferativa aguda do glomérulo
 Dano da parede capilar glomerular
Causa ??: Infecções por Estreptococus B-hemolítico do grupo A
(mais frequente); Virus (hepatite), Parasitas
2. Glomerulonefrite rápidamente progressiva
 Proliferação celular glomerular focal e segmentar
 Recrutamento de monócitos e macrófagos
 Formação de crescentes com obliteração do espaço de Bowman
Causas??: Desordens imunológicas sistémicas ou restritas ao rim:
Doenças por imunocomplexos: LES; Vasculites; Neoplasias,
Sindrome de Goodpasture*
Sindrome de Goodpasteur*
Deposição de Ac (IgG) anti MBGlomerular + MBAlveolar
Causas??: exposição a tóxicos, cancer, predisposição genetica?
 Hemorragia Pulmonar + Sedimento nefritico + IRA
Podem ter causas primarias/ idiopaticas ou surgir
de forma 2ª relacionada a outras doenças
Espectro Nefrótico
Proteinuria Sindrome
assitomatica Nefrótico
1. Doença de lesão mínima ou nefrose lipoide
(Fusão dos podócitos na membrana glomerular)
- Proteinuria selectiva. Comum em crianças
- Idiopática? Alergias? AINEs?
- Lesão glomerular unicamente celular ??;
- Activação de mecanismo imunológico 2ário ???
2. GN membranosa (espessamento da MBG
devido a deposição de imunocomplexos).
- Pode associar-se a outras doenças autoimunes
(LES, artrite reumatoide); infeciosas (hepatite,
sifilis, malária); metabólicas (DM), Neoplasias,
Amiloidose...
3. Glomerulosclerose focal e segmental -
Cicatrizes (colagénio) segmentares em alguns
glomérulos)
- Idiopática, associada a doença falciforme,
doençcas cardiacas cianoticas,
- adição a drogas EV, HIV…
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5- Classificação de acordo com a apresentação Clinica

5.1- Sindrome Nefritico

1. Diminuição da permeabilidade glomerular à

Resposta inflamatória
água e electrólitos (TFG)
proliferativa da
membrana capilar
Oligúria
glomerular 2. Aumento da reabsorção tubular de Na+ e H2O

• Retenção de Na+ e H2O •  da FENa

•  Renina + Hiperaldosteronismo 2ário urinário

Hipervolemia

HTA  sobrecarga cardíaca  Extravasamento capilar

Edema pulmonar  Edema periferico
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5- Classificação de acordo com a apresentação Clinica

5.2- Sindrome Nefrótico
Aumento da permeabilidade da
membrana capilar glomerular às
proteinas (++ albumina)
Fisiopatologia dos mecanismos
de adaptação à proteinúria
Hipoalbuminéemia
Hipercoaguabilidade

a.  sintese hepática de lipidos

(Colesterol + TG) a.  niveis séricos dos factores de
b. da ligação lipidos-albumina coagulação (fibrinogénio, factores
  dos ácidos gordos livres  da pressão V, VII, VIII, X, XIII)
  catabolismo dos lipidos oncótica do plasma b. de Antitrombina III
 inibição da lipoproteina lípase

Transudação de liquido  do volume

Hiperlipidémia para o interstício circulante efectivo

Lipidúria  da pressão
Edema de perfusão renal

... mecanismo RAA  K+

maior retenção de
 da pressão de
 da proteinúria filtração
Na+ e Água
( do edema)
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5- Classificação de acordo com a apresentação Clinica

5.3- Anormalidades urinárias assintomáticas

Hematúria + proteinuria ligeiras

(Diagnostico normalmente ocasional. Mais comuns no sexo masculino)

 Hematúria episódica, por vezes proteinúria e sintomas respiratórios e GI

• Diagnóstico sobretudo clinico. Predominância masculina 15-35 anos
Nefropatia por IgA
• Imunofluorescência: deposição de imunocomplexos no mesângio contendo IgA
(dça de Bergher)
• Tto?
• 40-50%  doença progressiva

 Hematúria + proteinuria +
 Sintomas sistémicos proeminentes devido a vasculite de pequenos vasos: rash
Púrpura de cutâneo + artrite ou artralgia + sintomas respiratórios + dor abdominal
Schoenlein-Henoch
• Mais comum em crianças
• Imunofluorescência: deposição de imunocomplexos no mesângio
• Tto: Corticoides (evolui de forma episodica; maioria recupera em meses/anos)

 Hematúria + Proteinúria (+ outros defeitos: surdez sensorial, cataratas…)

• Defeito heriditario da MBG devido a mutações no colagenio tipo IV
Sindrome de Alport • Mais comum em crianças
• Diagnóstico: hematuria persistente + historia familiar de nefrites
• Evolução para IRC
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5- Classificação de acordo com a apresentação Clinica

5.4- Glomerulonefrite crónica

Conceito
• Disfunção insidiosa e progressiva da função renal resultante de qualquer tipo de
lesão glomerular (S. Nefritico ou S. Nefrótico)

Caracteristicas Patológicas
• Obliteração dos capilares glomerulares + fibrose + atrofia tubular
• Infiltração de celulas inflamatórias no glomérulo e cápsula renal.
• Esclerose das artérias e capilares glomerulares  HTA / Rins pequenos

Clinica
• Proteinúria /Hematúria persistentes
• Insuficiência renal de progressão lenta