Farmacoterapia Na Endocrinologia Metabologia e Obesidade

Farmacoterapia na Endocrinologia,
Metabologia e Obesidade
Brasília-DF.
Elaboração
Lustarllone Bento de Oliveira
Produção
Equipe Técnica de Avaliação, Revisão Linguística e Editoração

Sumário
Apresentação.................................................................................................................................. 5
Organização do Caderno de Estudos e Pesquisa..................................................................... 6
Introdução.................................................................................................................................... 8
Unidade I
Protocolos para fármacos para o tratamento de distúrbios metabólicos........................... 11
Capítulo 1
Etiologia dos problemas relacionados ao metabolismo............................................ 11
Capítulo 2
Mecanismos da obesidade................................................................................................. 17
Capítulo 3
Principais classes terapêuticas para o tratamento da obesidade, problemas

endócrinos e de metabolismo.......................................................................................... 40
Unidade iI
Protocolos Para Fármacos Para Controle Da Obesidade....................................................... 66
Capítulo 1
Etiologia da obesidade...................................................................................................... 66
Capítulo 2
Classes dos fármacos...................................................................................................... 73
Capítulo 3
Mecanismo de ação.......................................................................................................... 79
Unidade iII
Protocolos para fármacos utilizados na endocrinologia.................................................... 87
Capítulo 1
Etiologia dos processos e distúrbios endócrinos....................................................... 87
Capítulo 2
Tratamento dos distúrbios endócrinos.......................................................................... 90

Capítulo 3
Classificação dos distúrbios endócrinos..................................................................... 94
Unidade iV
Protocolos Para Fármacos Utilizados Na Endocrinologia Parte 2...................................... 117
Capítulo 1
Mecanismo de ação........................................................................................................ 117
Capítulo 2
Mecanismo de ação parte II............................................................................................ 124
Capítulo 3
Mecanismo de ação parte III............................................................................................ 132
Referências................................................................................................................................. 135
Apresentação
Caro aluno
A proposta editorial deste Caderno de Estudos e Pesquisa reúne elementos que se

entendem necessários para o desenvolvimento do estudo com segurança e qualidade.
Caracteriza-se pela atualidade, dinâmica e pertinência de seu conteúdo, bem como pela
interatividade e modernidade de sua estrutura formal, adequadas à metodologia da
Educação a Distância – EaD.
Pretende-se, com este material, levá-lo à reflexão e à compreensão da pluralidade

dos conhecimentos a serem oferecidos, possibilitando-lhe ampliar conceitos
específicos da área e atuar de forma competente e conscienciosa, como convém
ao profissional que busca a formação continuada para vencer os desafios que a
evolução científico-tecnológica impõe ao mundo contemporâneo.
Elaborou-se a presente publicação com a intenção de torná-la subsídio valioso, de modo

a facilitar sua caminhada na trajetória a ser percorrida tanto na vida pessoal quanto na
profissional. Utilize-a como instrumento para seu sucesso na carreira.
Conselho Editorial
5
Organização do Caderno
de Estudos e Pesquisa
Para facilitar seu estudo, os conteúdos são organizados em unidades, subdivididas em

capítulos, de forma didática, objetiva e coerente. Eles serão abordados por meio de textos
básicos, com questões para reflexão, entre outros recursos editoriais que visam tornar
sua leitura mais agradável. Ao final, serão indicadas, também, fontes de consulta para
aprofundar seus estudos com leituras e pesquisas complementares.
A seguir, apresentamos uma breve descrição dos ícones utilizados na organização dos
Cadernos de Estudos e Pesquisa.
Provocação
Textos que buscam instigar o aluno a refletir sobre determinado assunto antes
mesmo de iniciar sua leitura ou após algum trecho pertinente para o autor
conteudista.
Para refletir
Questões inseridas no decorrer do estudo a fim de que o aluno faça uma pausa e reflita
sobre o conteúdo estudado ou temas que o ajudem em seu raciocínio. É importante
que ele verifique seus conhecimentos, suas experiências e seus sentimentos. As
reflexões são o ponto de partida para a construção de suas conclusões.
Sugestão de estudo complementar
Sugestões de leituras adicionais, filmes e sites para aprofundamento do estudo,

discussões em fóruns ou encontros presenciais quando for o caso.
Atenção
Chamadas para alertar detalhes/tópicos importantes que contribuam para a

síntese/conclusão do assunto abordado.
6
Saiba mais
Informações complementares para elucidar a construção das sínteses/conclusões

sobre o assunto abordado.
Sintetizando
Trecho que busca resumir informações relevantes do conteúdo, facilitando o

entendimento pelo aluno sobre trechos mais complexos.
Para (não) finalizar
Texto integrador, ao final do módulo, que motiva o aluno a continuar a aprendizagem

ou estimula ponderações complementares sobre o módulo estudado.
7
Introdução
Doença metabólica se refere a um grupo de doenças originárias de processos
metabólicos incorretos ou anormais, que ocorrem devido à deficiência ou demasia
de algum componente no organismo. As doenças metabólicas são acompanhadas de
diversos sintomas que intervêm no desempenho das atividades habituais mais simples,
trazendo ao indivíduo diversos malefícios. O tratamento adequado garante mais
qualidade de vida, porém, se não forem identificadas e tratadas podem se agravar e até
levar o indivíduo à morte.
Podemos considerar os tipos de doenças metabólicas como congênitas/hereditárias,

que são aquelas originárias de alguma anomalia ou erro genético. Podem ser classificadas,
ainda, como adquiridas, que são aquelas originárias em geral devido ao estilo de vida
sedentário acompanhado de má alimentação.
A prática de atividades físicas traz muitos benefícios para o apropriado funcionamento

do organismo, pois melhora o sistema cardiovascular, possibilita o ganho da massa
muscular e óssea e, de maneira geral, atenua a incidência e o agravamento de muitas
doenças, como as doenças metabólicas.
Os estudos epidemiológicos realizados na última década nos trazem resultados que

apontam a obesidade como uma importante categoria que predispõe à morbidade e
mortalidade, além de maior prevalência de síndrome metabólica nesses pacientes.
A prevalência da obesidade vem aumentando em praticamente todo o mundo,

principalmente nos países desenvolvidos. No Brasil, há registrado um aumento na
incidência da obesidade entre 1975 e 1997, predominante na região Nordeste e nas
faixas da população de menor poder aquisitivo. O aumento da mortalidade dependente
da obesidade procede principalmente devido ao maior acontecimento de episódios
cardiovasculares. A obesidade está associada com grande frequência a condições como
dislipidemia, diabetes, hipertensão e hipertrofia ventricular esquerda, fatores
esses conhecidos como risco coronariano iminente.
Os Distúrbios endócrinos podem decorrer de disfunções nas glândulas endócrinas

periféricas (doenças primárias) ou devido à estimulação abaixo ou acima do normal pela
hipófise (doenças secundárias). As doenças endrócinas podem determinar a produção
excessiva (hiperfunção) ou a falta de produção (hipofunção) de hormônios, sendo raros
esses distúrbios ocorrem devido às respostas anormais dos tecidos aos hormônios.
8
Objetivos
»» Estudar os conceitos, causas, tipos, incidências e prevenção das doenças
que acometem os pacientes que possuem problemas endócrinos e
metabólicos.
»» Relacionar a etiologia dessas doenças para entendimento de seu

tratamento.
»» Demonstrar os fármacos existentes para o tratamento das doenças

endócrinas e metabólicas e suas classificações.
»» Classificar as doenças metabólicas bem como os fármacos utilizados, que

acometem os pacientes que possuem algum tipo de problema endócrino
ou metabólico.
9
10
Protocolos para
fármacos para Unidade I
o tratamento de
distúrbios metabólicos
Capítulo 1
Etiologia dos problemas relacionados
ao metabolismo
Etiologia dos distúrbios metabólicos

Os distúrbios metabólicos caracterizados como síndrome metabólica reúnem uma
série de mecanismos e sintomas que dão origem a uma série de doenças que estão
relacionadas à obesidade. Tais distúrbios podem ser originados em decorrência do
sobrepeso devido ao estilo alimentar e sedentarismo ou devido a fatores genéticos.
Fatores sociais, culturais e psicológicos também são influenciadores.
A presença do acúmulo de gordura visceral está associado a uma série de anormalidades

metabólicas incluindo a hipertensão arterial sistêmica, a dislipidemia e a resistência
insulínica com suas consequentes alterações no metabolismo da glicemia, podendo
levar a um quadro de diabetes. É importante salientar que a associação de todas
essas comorbidades metabólicas está relacionada ao aumento da morbi mortalidade
cardiovascular, ou seja, muitos dos distúrbios cardiovasculares advém desses fatores.
Importante também ressaltar que quanto maior o número de comorbidades, maior
será o risco associado a essas patologias.
Etiologia X evolução humana

No que diz respeito à etiologia desses distúrbios, precisamos, antes, entender um
pouco da evolução humana para entendermos a origem disso tudo. Desde o Período
Paleolítico (500.000 a.C. a 1.000 a.C.) o genoma humano sofreu pouquíssimas
mudanças, continuando basicamente o mesmo, ou seja, a taxa de mutação espontânea
11
UNIDADE I │ Protocolos para fármacos para o tratamento de distúrbios metabólicos
é muito baixa. O que mudou, na verdade, desde essa época até os dias atuais foram os
hábitos e estilo de vidado homem após a Revolução Industrial. O homem pré-histórico,
do Período Paleolítico, era essencialmente caçador, coletor e nômade, se alimentava da
carne de caça que abatia e assava diariamente.
Uma ingesta rica em proteínas, associada a um alto gasto calórico, devido à despesa
de muita energia na procura, seleção e preparação dos alimentos que caçavam, na
confecção de roupas e no cuidado à prole, atribuía resistência a diversas doenças. Apesar
de a expectativa de vida naquela época ser baixa, os indivíduos estavam evolutivamente
adaptados às condições de sobrevivência, o que, em termos genéticos, pouco evoluiu no
homem contemporâneo.
O homem de hoje, basicamente, mantém a mesma carga genética de seus ancestrais,

criando um grande dilema. Ainda não tivemos tempo de reprogramar o nosso genoma
para nos adaptar ao cotidiano da vida moderna, com baixa atividade física, dieta rica
em alimentos calóricos e níveis de estresse cotidiano elevados, essas mudanças de
estilo de vida repentino, não seguido de alterações genéticas e fisiológicas e o avanço
da expectativa de vida, provavelmente, são os grandes causadores de doenças crônicas
metabólicas.
A Síndrome Metabólica (SM) é uma alteração do metabolismo provocada pelo

rompimento da homeostasia corporal, onde ocorre a alteração do metabolismo dos
carboidratos, lipídeos e proteínas, trazendo como consequência uma série de patologias
que, em associação, caracterizam a síndrome. Também é chamada de “Síndrome da
Civilização”, por se tratar de uma doença da idade moderna.
A história evolutiva do homem além de estar ligada à procura, seleção e consumo do

alimento, está ligada ao sentimento de autopreservação, sendo composta também por
mudanças e adaptações comportamentais e anatômicas. Entretanto, a genética também
possui sua parcela de influência, determinando a suscetibilidade a doenças, enquanto
que os fatores ambientais, ligados ao meio em que se vive e aos hábitos de como se vive,
determinam qual indivíduo, geneticamente e suscetível, será afetado.
Nos dias atuais, a nossa alimentação difere muito daquela para a qual nossos genes
foram adaptados. A dieta mudou principalmente no que diz respeito ao tipo, à
quantidade de ácidos graxos essenciais e à constituição antioxidante dos alimentos.
O que se percebe é: o aumento da ingestão de gorduras saturadas e gorduras trans; e o
baixo consumo de gorduras ômega-3, fibras, frutas, verduras, e antioxidantes.
Devido à globalização, o atual modelo alimentar da população tem sofrido diversas

transformações que fortalecem o aumento de hábitos alimentares impróprios, o que
12
Protocolos para fármacos para o tratamento de distúrbios metabólicos │ UNIDADE I
é intensamente influenciado por variados fatores. Entre esses fatores, se destacam o

modismo da propaganda que estimula o consumo dos fast-foods, os quais são altamente
calóricos, e a supervalorização da imagem corporal. Essas alterações no padrão
alimentar tendem a interferir na homeostasia fisiológica, causando desequilíbrio no
organismo, consequentemente causando doenças metabólicas, elevando os níveis de
risco de mortalidade precoce. Isso acontece porque o nosso genoma não está adaptado
para alto consumo calórico e baixo gasto energético, ocasionando o acúmulo dessa
energia no organismo sob forma de gordura, resultando em um aumento acelerado da
incidência e prevalência de doenças crônicas, tal como a obesidade.
Síndrome metabólica
A SM é um distúrbio que se dá pela alteração do metabolismo dos glicídios, lipídios,

obesidade abdominal, hipertensão arterial e distúrbios da coagulação (aumento da
adesão plaquetária e do inibidor do ativador do plasminogênio-PAI-1). Esses distúrbios
podem levar o indivíduo a desenvolver diversas doenças como hiperinsulinemia, resistência
à insulina, intolerância à glicose, ou diabetes do tipo II, aumento de triglicerídios e
LDL-colesterol e HDL-colesterol diminuído. A síndrome metabólica também é
caracterizada por um estado pró-inflamatório, apresentando aumento dos níveis
circulantes de citocinas, tais como proteína C reativa (PCR), fator de necrosetumoral
(TNF-alfa) e interleucina 6 (IL-6), entretanto, pouco se conhece a respeito da origem da
SM. A predisposição genética, a alimentação imprópria e o sedentarismo estão entre os
principais fatores de risco que contribuem para o seu surgimento.
Há décadas, alguns pesquisadores postularam a hipótese de que a origem de diversas

doenças crônicas e morbidades em adultos, inclusive SM e doenças cardiovasculares,
tivessem origem embrionária ou fetal. Essa hipótese diz que fatores ambientais,
especialmente a alimentação, atuam desde a vida intrauterina, propiciando o risco para
o surgimento de SM, doença cardiovascular e até mesmo morte precoce na vida adulta.
Tanto a ecologia evolutiva quanto a biologia molecular afirmam que um determinado
genótipo pode ocasionar diferentes fenótipos sob determinada condição ambiental.
Além disso, o ímpeto de fatores ambientais de uma geração pode determinar o
desenvolvimento e o comportamento da geração seguinte.
A existência de tempos cruciais, nos quais a nutrição tem ampla influência, pode ter
sequelas para o crescimento e o metabolismo do embrião. Diversos estudos em ratos
demostraram que a desnutrição em estágios iniciais de desenvolvimento do feto pode
influenciar de modo inalterável o crescimento e desenvolvimento desses animais,
porém quando a desnutrição ocorre em fases de desenvolvimento mais tardias, apenas
afeta o embrião de modo temporário ou passageiro.
13
Quando o ambiente nutricional é escasso, ocorre uma resposta adaptativa que gera o
crescimento de órgãos chave, como o cérebro, em detrimento de outros órgãos. Essa
alteração fetal teria como objetivo aumentar as chances do feto e procederia em um
metabolismo pós-natal alterado, o qual também teria como objetivo aumentar as
chances de sobrevivência sob condições de nutrição precárias e intermitentes. Logo,
a “impressão metabólica” que a nutrição gera nos fetos é uma resposta adaptativa
fisiológica para ajustar as condições nutricionais específicas em estágios iniciais do
desenvolvimento, que se caracterizam por: uma suscetibilidade limitada para uma
janela ontogênica crítica no início do desenvolvimento; um efeito constante ao longo
da vida adulta; uma ocorrência específica e mensurável, a qual pode ser diferente entre
indivíduos em uma relação, dose-dependente ou linear, entre uma exposição específica
e o resultado.
É importante observar que a influência ambiental sobre um genótipo resulta em

plasticidade fenotípica, ou seja, estabelece a capacidade de um indivíduo em adequar
sua fisiologia/metabolismo e morfologia em consequência da ação de fatores ambientais,
gerando variações genéticas. Essa plasticidade é fundamental para os processos
biológicos e para a sobrevivência de uma espécie, uma vez que pode criar prerrogativas
adaptativas em condições ambientais diferentes, instáveis ou adversas, como no caso
dos fetos submetidos a um aporte nutricional insuficiente.
Alguns estudos demostraram, ainda, que o efeito do sub peso ao nascer sobre algumas
doenças (como as cardiovasculares e o diabetes mellitus tipo II) é influenciado pela
forma em que ocorre o crescimento na primeira infância. Por exemplo, o rápido
aumento de peso nesse período eleva o risco associado a essas doenças. Além disso, o
baixo peso ao nascer combinado com o rápido ganho de peso na infância, prognostica
grandes diferenças na incidência de doenças cardiovasculares, diabetes tipo II e
hipertensão arterial.
Uma vez que a SM é um conjunto de fatores de risco cardiovascular, que inclui

resistência insulínica (com ou sem intolerância à glicose), hipertensão arterial,
dislipidemia e obesidade abdominal, a teoria do fenótipo influenciado pelo ambiente
externo atende alguns questionamentos sobre o desenvolvimento desse distúrbio.
Estudos têm demonstrado que a carência nutricional pré-natal gera perda estrutural
em órgãos importantes, como néfrons, cardiomiócitos e células β. Essas perdas, ao
longo do envelhecimento, podem levar ao surgimento da SM.
Contudo, a teoria do fenótipo influenciado pelo ambiente externo apresenta uma

contradição: como um porte nutricional intrauterino escasso de nutrientes pode afetar
de forma definitiva o metabolismo pós-natal de um indivíduo, gerando o surgimento
14
de doenças, uma vez que, evolutiva e geneticamente, já fomos seletivamente adaptados

para uma diminuída ingesta calórica? Portanto, esse déficit nutricional pré-natal não
deveria afetar de maneira tão significativa a saúde do adulto, a não ser que, ao longo
do seu desenvolvimento, adquira um estilo de vida não saudável (sedentarismo e alto
consumo calórico). Dessa forma, podemos concluir que a alimentação exerce um papel
muito importante na regulação genética e, dependendo da qualidade e quantidade de
nutrientes, atuará de forma diferencial, ativando ou desativando genes. Devido a isso,
no caso da SM, a prevenção é muito mais difícil, porque além de sofrer forte influência
pré-natal, também está ligada à idade e à qualidade da alimentação.
Figura 1. Esquema de representação do fenótipo econômico sobre o desenvolvimento do Diabetes Tipo 2 e
Síndrome Metabólica.
Fenótipo Alta
Inanição/ Econômico Ingestão
Vida Adulta
Desnutrição Calórica/
obesidade
Perda de
função e
Crescimento
Gestante/Feto
Células β Diabetes
Cardimiócitos Tipo 2
Néfrons Síndrome
Diminuição do Metabólica
Tamanho e
pesodo feto ou
Recém-nascido
Fonte: Adaptado: Gottlieb. v. 18, n. 1, p. 31-38, jan./mar. 2008.
Os hábitos de vida não saudáveis, aliados a uma dieta hipercalórica e incorporada ao

sedentarismo, têm afetado de maneira negativa o balanço energético (ganho e consumo
de energia) nos indivíduos, já que boa parte da energia adquirida na forma de alimento
fica armazenada no organismo, interferindo na homeostasia fisiológica.
A quebra da homeostasia acaba ocasionando distúrbios metabólicos que, ao passar

dos anos, podem manifestar-se em doença. Muitos são os fatores desencadeadores
da SM, porém o que possivelmente determinará o seu aparecimento será a interação
genético-ambiental, ou seja, a maneira pela qual o ambiente modulará a resposta dos
genes ao metabolismo energético.
15
Muitas teorias e hipóteses têm sido formuladas para tentar esclarecer o mecanismo
causador da SM, no entanto ainda falta muito para que este seja totalmente desvendado.
A prevenção dessas doenças, ditas da Civilização pós-moderna, inclui prioritariamente

uma nutrição saudável, com frutas, verduras, legumes e produtos lácteos fermentados,
evitando açúcar, sal, gorduras e alimentos industrializados, além de atividade física
regular.
16
Capítulo 2
Mecanismos da obesidade
Mecanismos homeostáticos
Muitos autores defendem que a obesidade é simplesmente resultado de uma dieta
desequilibrada, ou do fato do alto consumo calórico, porém as dietas que muitos se
submetem raramente fornecem uma solução duradoura: a taxa de insucesso é elevada
e a maioria dos indivíduos que fazem dieta voltam ao seu peso inicial. Isso sugere a
presença de algum sistema homeostático intrínseco que opera para manter certo peso
preestabelecido. Esse mecanismo, normalmente, é preciso e é capaz de regular o balanço
calórico para 0,17% por década, uma proeza impressionante considerando as variações
diárias da ingestão de alimentos.
Quando exposto às mesmas escolhas dietéticas, alguns indivíduos tornam-se obesos,

enquanto outros, não. Estudos sobre obesidade em gêmeos mono e dizigóticos têm
estabelecido forte influência genética sobre a suscetibilidade à doença, e estudos de
mutações raras em camundongos (e, mais recentemente, no homem) têm levado à
descoberta e à elucidação das vias neuroendócrinas que reúnem a ingestão alimentar e
o gasto calórico. Por sua vez, esses estudos levaram ao conceito de que, de fato, são as
alterações desses sistemas de controle que são altamente responsáveis pelo início e pela
manutenção da obesidade.
Na maioria dos adultos, a gordura corporal e o peso corporal continuam mais ou

menos constantes durante muitos anos, até décadas, mesmo com grandes variações da
ingestão alimentar e do gasto calórico. O estado de equilíbrio do peso corporal e o IMC
de um indivíduo dependem do resultado da integração de múltiplas vias regulatórias
que interagem entre si. Como, então, se desenvolve a obesidade? Por que é tão difícil
para o obeso perder peso e manter seu peso mais baixo?
O principal determinante é o desequilíbrio dos mecanismos homeostáticos que

controlam o balanço calórico, mas os atributos genéticos também são contribuintes
a essa alteração. Também contribuem outros fatores, como a elevada disponibilidade
alimentar e a falta de atividade física, como também, aspectos sociais, culturais e
psicológicos.
Como o controle homeostático do balanço calórico é complexo, não é fácil determinar

exatamente o que ocorre de errado na obesidade. Quando a história da leptina foi
revelada, pensou-se que alterações na cinética da leptina poderiam fornecer alguma
explicação simples. Há variação interindividual na sensibilidade à leptina, e alguns
indivíduos parecem produzir quantidades insuficientes desse hormônio.
17
Paradoxalmente, contudo, a leptina plasmática costuma ser mais elevada nos indivíduos
obesos, em comparação com os indivíduos não obesos, e não mais baixa, como seria
esperado. A razão para isso é que a resistência à leptina, ao contrário da insuficiência
do hormônio, é o que se tem de mais prevalente na obesidade. Tal resistência poderia
ser causada por defeitos no transporte de leptina na circulação ou para o SNC, nos
receptores de leptina no hipotálamo ou na sinalização pós-receptor.
Também estão implicados outros mediadores além da leptina. Por exemplo, o fator
de necrose tumoral (TNF)- α, uma citocina que pode retransmitir informação do
tecido adiposo para o cérebro, está aumentado no tecido adiposo de indivíduos obesos
resistentes à insulina. Também ocorre redução da sensibilidade à insulina no músculo e
na gordura, bem como diminuição da função dos receptores β3-adrenérgicos no tecido
adiposo marrom; alternativamente, a proteína desacopladora UCP-2 nos adipócitos
pode ser disfuncional.
Outra sugestão é que alterações na função de receptores nucleares específicos, como o

PPARα, β e γ, possam desempenhar algum papel na obesidade. Esses receptores regulam
a expressão gênica de enzimas associadas à homeostase de lipídeos e glicose, e também
promovem a formação de tecido adiposo. O PPARγ é expresso preferencialmente nas
células de gordura e torna-se sinérgico com outro fator de transcrição, o C/EBPα, na
conversão de células precursoras em células de gordura. O gene das UCP nas células
de gordura branca também tem pontos reguladores que respondem ao PPARα e ao
C/EBPα. A pioglitazona, usada para tratar diabetes tipo 2, ativa o PPARγ e causa ganho
de peso. A fisiopatologia da obesidade pode envolver alterações em qualquer um dos
múltiplos outros fatores do balanço energético.
Figura 2. Mecanismos Homesotáticos.

Sinais Circulação
relacionados aos de
nutrientes Produção de nutrientes
Glicose
Disponibilidade
de Nutrientes
Balanço de
energia
Ingestão Gasto de
Massa adiposa
de energia
alimentos
Sinais relacionados com a

adiposidade (leptina, insulina)
Fonte: Adaptado: Fisiologia Humana, 2012.
18
Gordura acumulada é reserva de energia?
A gordura corporal em excesso pode atuar como uma toxina, liberando substâncias que
cooperam para a diabetes, doença cardíaca, hipertensão, derrame e outras doenças,
incluindo alguns tipos de câncer.
O tecido adiposo é a nossa reserva de energia, fornecendo “combustível” para que o

músculo possa se contrair, utilizando a gordura liberada pelo tecido adiposo. É o que
chamamos de “queima de gordura”, ou de gasto energético. O esquema é bastante
simples: quanto mais gastarmos energia acumulada e diminuirmos a ingestão de
calorias, maior será a perda ponderal. Existem medicamentos que aumentam o gasto
energético, mas com alguns efeitos colaterais inconvenientes. A ciência tem procurado
descobrir um medicamento que seja bastante eficiente no aumento do gasto energético,
mas que não atrapalhe os outros sistemas ou órgãos. Esses produtos (em estudo) são
muito semelhantes aos hormônios da glândula tiroide e já estão sendo empregados em
pesquisas com pacientes.
Adiponectina
Uma das moléculas mais importantes fabricadas pelas células adiposas é um hormônio
chamado de adiponectina, o qual faz com que o corpo se torne mais sensível à insulina.
Quando a pessoa se torna obesa, suas células gordurosas fabricam menos adiponectina,
o porquê disto ainda não está claro. Baixos níveis de adiponectina estão associados com
diabetes e doença cardíaca.
Como age a Leptina?
Células adiposas em ambos os sexos produzem leptina, que se dirige ao cérebro,onde

atua em área especial chamada hipotálamo, avisando que já existe um excesso de
gordura acumulada e que o indivíduo deve moderar a ingestão de comida.
Esse circuito bioquímico entre a gordura acumulada e o cérebro funciona muito bem
para aqueles seres humanos que são, por natureza, sempre magros. Nos indivíduos
com sobrepeso a leptina não consegue ter muito sucesso no sentido de comunicar-se
com o cérebro, induzindo menor ingestão de calorias. Isso se deve à ausência ou defeito
no receptor de leptina no hipotálamo.
Como é a distribuição de gordura no corpo?
Os adipócitos, no corpo humano, são totalmente diferentes quanto a sua distribuição,

localização, variando de acordo com o sexo feminino ou masculino. No sexo feminino
19
é bem característica, localiza-se no abdômen inferior, nas áreas laterais das coxas
(culotes) e nos glúteos. Essa disposição de gordura envolvendo toda a bacia do corpo
feminino tem como finalidade a proteção de uma eventual gravidez, pois forma um
“colchão protetor” em torno do útero. Já no sexo masculino, a gordura, quando
excessiva, se acumula no abdômen, onde encontramos dois tipos de células gordurosas.
Uma facilmente palpável que é a gordura subcutânea e outra que se encontra entre as
alças intestinais, formando cordões de células adiposas - chamadas de gordura visceral.
A Leptina
O reconhecimento de que as células de gordura estão longe de serem inertes apareceu

em 1995 com a descoberta da leptina, hormônio que sinaliza ao cérebro quanto de
gordura o corpo possui, desta forma o cérebro pode ajustar a ingesta alimentar e o
metabolismo permitindo que o armazenamento de gordura seja mantido em certos
níveis. Quanto maior a quantidade de gordura que a pessoa possui, maior será o nível
de leptina. Embora inicialmente os pesquisadores pensassem que a LEPTINA poderia
ser utilizada para o tratamento da obesidade, eles rapidamente descobriram que a
maioria dos obesos é resistente aos efeitos da leptina.
O tecido adiposo é crivado de células do sistema imune chamadas de macrófagos, as

quais liberam substâncias que causam inflamação, e hoje se pensa que estas substâncias
possuem um papel importante nas doenças cardíacas. As células gordurosas, que
produzem hormônios adicionais que afetam a sensibilidade do corpo, e a insulina estão
altamente ligadas ao desenvolvimento da diabetes tipo 2.
Figura 3. Mecanismo de ação da Leptina.
Fonte: Dorneles, 2015
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A insulina e a diabetes
A insulina auxilia a glicose a entrar nas células, mas cerca de metade das pessoas
obesas se tornam resistentes à insulina, o que significa que suas células não
respondem à insulina. Quanto mais peso elas ganham, mais resistente à insulina elas
se tornam. A resistência à insulina é a primeira etapa no desenvolvimento da diabetes
e, frequentemente, é acompanhada por pressão sanguínea elevada e altos níveis de
gordura e açúcar no sangue.
A maioria dos estudos não conseguiram demonstrar a relação entre o açúcar consumido
e o diabetes, pois, embora o diabetes seja popularmente conhecido como um “excesso
de açúcar no sangue”, comer açúcar tem tido menores efeitos do que o ganho de peso,
este sim é o grande vilão da saúde.
As células adiposas secretam vários hormônios e

produtos químicos
Dados muito recentes de pesquisas médicas indicam que as células adiposas formam
um sistema de secreção de várias substâncias, ligadas à coagulação do sangue, à
manutenção do peso, à interligação entre o tecido adiposo e o cérebro, além de
hormônios. Um exemplo é o fato de que as células adiposas femininas na época da
menopausa passam a formar um hormônio feminino chamado estrona (que é muito
semelhante ao estradiol, clássico hormônio feminino). A produção de estrona pelo
tecido adiposo irá aliviar os sintomas desagradáveis da menopausa feminina, aliviando
os fenômenos de sudorese noturna e calores.
O tecido adiposo marrom
Somente os indivíduos de peso normal têm um sistema adiposo marrom altamente

competente, enquanto que os gordinhos possuem poucas células deste maravilhoso
queimador de gordura. Como o tecido adiposo marrom é uma excelente e eficiente
máquina de “queimar gordura”, os gordinhos estão em grande desvantagem em relação
aos indivíduos magros, pois esses têm uma arma muito poderosa para transformar
gordura em calor e, desta forma, manter o peso.
As células do tecido adiposo marrom possuem um “maquinário celular” preparado

para gerar energia armazenada. No caso de ser acionado, o maquinário se modifica
para que essa dissipação de calor seja a mais eficiente possível. Nesse processo, entram
em cena os hormônios da tiroide e a formação de uma proteína especial que dirige
a energia obtida da gordura corporal para gerar calor. O processo é tão eficiente que
21
um porcentual enorme da gordura acumulada no corpo é conduzido para a geração de

calor. Isso significa um gasto energético excepcional, que se for associado à ingestão
calórica diminuída levará a uma perda natural do peso.
Explicando a obesidade
Obesidade é decorrente de vários fatores presentes na pessoa que, combinados,

resultam em uma série de alterações no funcionamento do cérebro e dos hormônios,
no aproveitamento dos alimentos pelas células, na produção de gorduras e substâncias
e em muito mais processos fisiológicos do que nós somos capazes de imaginar.
Nos obesos, o papel de algumas substâncias é crucial na perda de peso – ou no fracasso

da dieta e dos exercícios. Uma delas é o NPY (neoropeptídeo Y), um neutrotransmissor
que indica aumento de apetite. Outro é a grelina, um hormônio produzido pelo
estômago que, no cérebro, aumenta a fome. Nos obesos, a grelina costuma aparecer em
quantidades menores que o normal. Acredita-se que isso acontece como uma reação
do organismo na tentativa de se proteger da obesidade. Já a leptina, outro hormônio
envolvido na regulação do apetite (ingestão alimentar) e do balanço energético,
costuma estar aumentada nos obesos. Ela é produzida pelas células adiposas, muito
abundantes nessas pessoas.
Explicando o NPY
A maioria dos indivíduos obesos apresentam níveis elevados de leptina. A deficiência

de leptina (mutação no gene da leptina) ou a resistência à ação da leptina (mutação no
genedo receptor de leptina) resulta em aumento do neuropeptídeo Y no hipotálamo
(NPY). O NPY, que atua aumentando o apetite, causa também hipersecreção de insulina
e de glicocorticoides, com secreção subsequente de leptina. Quando a leptina é ineficaz
para reduzir a produção de NPY, um círculo vicioso se estabelecerá, originando um
fenótipo marcado pela deposição de gordura ou obesidade, dependendo da ingestão
alimentar.
Efeito rebote
Quando o corpo gordo percebe que está perdendo peso, dá um jeito de reverter a perda
e recuperar tudo de novo, aumentando o apetite e, às vezes, fazendo estragos piores.
Há hormônios envolvidos na obesidade que atrapalham mesmo, reduzindo o
metabolismo e aumentando a produção de gordura. Por que eles fazem isso? Parte
do pesadelo é explicado por uma teoria muito repetida por gente da área. Batizada de
Thrifty Gene Theory (algo como a teoria do gene econômico), a tese formulada pelo
22
geneticista James Neel, em 1962, diz que o corpo dos seres humanos de hoje não quer
emagrecer por causa de uma programação metabólica que vem do tempo das cavernas.
Aquela era uma época em que era preciso caminhar muito para encontrar frutos nas
árvores e lutar contra animais selvagens para comer. Ninguém sabia quando iria comer
de novo. Estocar energia, portanto, era uma vantagem para a sobrevivência. Haveria,
então, um gene responsável por impedir que o corpo perdesse muito peso nos períodos
de escassez.
E essa vantagem se tornou evolutiva: os indivíduos que sobreviveram com estoque de

energia em forma de gordura corporal transmitiram o gene da estocagem de energia
aos seus descendentes. Transmitido intacto por nossos ancestrais às atuais gerações,
no entanto, o tal gene econômico seria um dos responsáveis pela obesidade nos dias
de hoje. Apesar de termos comida abundante ao nosso dispor no supermercado e nos
restaurantes, diariamente, o corpo continua acreditando que precisa estocar energia
para os tempos de fome.
Pelo menos é o que diz a teoria. Ela parece fazer sentido para todo mundo que já tentou
de tudo para emagrecer e não conseguiu – ou conseguiu, mas engordou tudo de novo.
Quando reduz a ingestão de comida ou começa a queimar gordura na malhação, a
hipótese é que esse corpo programado entende que está na hora de entrar em ação para
se salvar da inanição. E dá início ao efeito rebote: por meio de hormônios, aumenta o
apetite, reduz o metabolismo e joga fora todo o esforço do gordinho que, finalmente,
entrou na academia.
Células gordurosas
Um adulto magro possui cerca de 40 bilhões de células gordurosas, uma pessoa obesa
possui cerca de duas a três vezes este número, e obesos possuem células gordurosas
maiores do que as pessoas magras. Mesmo sendo ruim, o corpo pode sempre fabricar
mais destas células e comparando-as com outras células, estas possuem uma vida
extremamente longa. Como se acreditava no passado, não é verdade que a quota
de células adiposas de uma pessoa é fixada para sempre em algum momento da
adolescência. Adultos não criam novas células de gordura como as crianças criam, mas
isto acontece.
Se a pessoa continua comendo em excesso, as células gordurosas existentes continuam

crescendo e crescendo, parecendo como se estivessem a ponto de explodir, mas existe
um limite de tamanho. Quando elas atingem um certo limite elas não se dividem,
mas ao invés disto elas enviam um sinal para que as células imaturas mais próximas
comecem a se dividir, produzindo assim mais células gordurosas.
23
É conhecido há algumas décadas que alguns tipos de obesidade são piores que outras.
A forma do corpo é importante. Pessoas que possuem o corpo em forma de “maçã”,
carregando excesso de gordura no abdômen, são mais propensas a diabetes e doenças
cardíacas do que as pessoas que possuem o corpo no formato de “pera”, e que têm seus
depósitos de gordura concentrados nos quadris, coxas e nádegas. A tendência de uma
pessoa armazenar gordura em uma região ou outra do corpo é provavelmente genética,
dizem os pesquisadores, pensando-se numa visão prática todo mundo irá desenvolver
um abdômen avantajado conforme o aumento de peso. Mulheres possuem tendência
ao formato pera, mas elas também redistribuem e condensam gordura na menopausa.
Mesmo um abdômen com gordura moderada um abdômen protuberante em uma

pessoa diferentemente magricela – pode aumentar o risco de hipertensão, diabetes
e doença cardíaca. Pessoas magras ou fora do peso que estão na verdade sob o
risco da gordura abdominal podem ser falsamente tranquilizadas por terem leitura
normal de um medidor de obesidade muito comum, o índice de massa corporal, ou
I.M.C. O problema é que este índice baseia-se na altura e no peso, e não leva em
conta a forma do corpo. A forma correta seria medir a cintura, medida da cintura é
melhor prognóstico, com uma zona de perigo em torno de algo maior do que 102 cm
para os homens e 88.9 cm para as mulheres.
Figura 4. Regulação e Armazenamento de Energia.

Regulação do Sistema Nervoso
Central
Gasto de
Absorção de energia
energia
Digestão e absorção de Adipócitos
lipídio
Armazenamento de energia
Armazenamento de lipídio de longa
duração
Armazenamento de energia
Armazenamento de lipídio de curta
duração
Oxidação lipídica
Fonte: Proença, 2013
24
Porque um abdômen grande é mais perigoso do

que um quadril grande?
Muitos pesquisadores pensam que a grande culpada é a gordura visceral, o que significa
depósitos de gordura dentro do abdômen, ao contrário da gordura subcutânea, sob a
pele. Uma pessoa com o corpo no formato de maçã com certeza possui gordura visceral,
assim como gordura subcutânea na área abdominal. Não está claro porque a gordura
visceral é perigosa; pode ser que ela seja mais ativa metabolicamente e espalhe mais
substâncias tóxicas. Adicionalmente, sua secreção vai diretamente para o fígado e pode
interferir com as suas funções, que incluem a ajuda no controle da glicose e do colesterol
sanguíneo.
Um estudo publicado no mês passado no New England Journal of Medicine deu suporte
à teoria de que a gordura visceral é uma ameaça maior que a gordura subcutânea.
Os médicos descobriram que a lipoaspiração, a qual remove somente a gordura
subcutânea, não possui efeito benéfico algum na saúde, mesmo quando os cirurgiões
aspiram 9 kilos de gordura abdominal subcutânea. Porém, a pessoa que perde peso por
meio de dietas e exercícios pode estar certa de que sentirá mudanças significantes na
pressão sanguínea, colesterol e resistência à insulina.
Falando sobre colesterol
Os alimentos ricos em gordura saturada (carne vermelha - aqui entram carnes gordurosas
e de embutidos, como mortadela, presunto e salsicha, queijos amarelos, gema de ovos,
doces e frituras) são os maiores responsáveis por altos índices de colesterol.
Quando há muito colesterol no sangue, ele se acumula nas paredes das artérias, o que
faz com que elas fiquem estreitas e o fluxo sanguíneo para o coração seja bloqueado
ou reduzido. O sangue é responsável por carregar oxigênio para o coração e, se uma
quantidade suficiente não consegue chegar lá, você pode ter dores no peito.
Se o suprimento de sangue para uma parte do coração for totalmente bloqueado, a

consequência é um enfarte.
LDL, o famoso mau colesterol, tem baixos níveis proteicos, e o HDL, com grande
quantidade de proteína, é conhecido como bom colesterol por ser responsável por
eliminar o excesso de LDL do sangue. O problema denominado de colesterol alto surge
quando as taxas de LDL (colesterol mau) estão mais altas do que deveriam, e a gordura
começa a se acumular.
25
As taxas podem ser medidas com exames de sangue e seus valores mínimo e máximo
variam de acordo com o estilo de vida que a pessoa leva (sedentária ou praticante de
exercícios) e com o peso que apresenta.
O colesterol alto por si só não acarreta nenhum sintoma. Por isso, muitas pessoas nem
imaginam que estão com esse problema. Portanto, é preciso descobrir qual o nível
do seu colesterol consultando um médico e fazendo exames de sangue periódicos.
Se estiver alto, baixá-lo é essencial, pois reduzirá o risco de desenvolver uma doença do
coração.
O índice ideal de colesterol total é de até 200 mg/dl, sendo que o LDL precisa ser menor
do que 160 e o HDL acima de 40 para homens e 50 para as mulheres. Esse valor é
padrão para adultos saudáveis e, se você tem diabetes ou possui mais de dois fatores
de risco (fumante, hipertenso, obeso ou tem histórico familiar), só o médico poderá lhe
dizer qual é o seu índice ideal. Doenças relacionadas aos vasos sanguíneos (no coração,
nas pernas e até no cérebro) são o efeito colateral mais comum dos altos níveis de LDL,
podendo atingir pernas, coração e até mesmo o cérebro.
O principal objetivo do tratamento para o colesterol alto é baixar o nível de LDL e

elevar o HDL para manter seu colesterol no valor ideal, uma alimentação balanceada,
evitando gorduras saturadas e não abusando do açúcar, é indispensável. Além da
pré-disposição genética, uma dieta inadequada e a falta de exercícios físicos descontrolam
o colesterol. Para diminuir o colesterol, o mais importante é ter uma dieta saudável,
praticar atividade física regularmente e manter o peso ideal. Algumas pessoas podem
também precisar de medicação. Nesse caso, as estatinas ainda são a melhor pedida.
Elas bloqueiam a síntese de colesterol no fígado e, com isso, disparam a demanda dessa
substância. O resultado é um aumento dos receptores de LDL, que acabam tirando o
colesterol ruim de circulação.
Causa genética para a obesidade
A leptina é um hormônio proteico - específico produzido e secretado pelo tecido adiposo,

que funciona como um “adipostato”, referindo-se à Teoria Lipostática, a qual prediz
que a composição e o peso corporais em humanos são determinados por interações
entre fatores genéticos, ambientais, comportamentais e sociais e da resposta a um sinal
periférico produzido em quantidades proporcionais ao tecido adiposo no organismo.
A existência desse fator circulante, que aumenta com os estoques de energia e age no
cérebro para inibir a ingestão de alimentos e as reservas no tecido adiposo, foi descoberta
após mutações genéticas denominadas por obese (ob) e diabetes (db).
26
Foi sugerido que a mutação ob estava relacionada à produção de um fator circulante

e a db com a resposta a esse mesmo fator. Assim, o fator circulante, produto do gene
ob, foi chamado leptina (do grego leptos que significa magro), porque este mostrou
ser capaz de diminuir o peso corporal e a massa de tecido adiposo quando injetado em
camundongos.
A descoberta da leptina tem ajudado a esclarecer o papel dos adipócitos como sistema
endócrino e de que modo ocorre a sinalização para a ingestão ou não de alimentos,
bem como, a regulação do metabolismo energético. Assim, a coordenação do balanço
energético e do peso corporal envolve uma regulação entre a ingestão de alimentos e
gasto de energia em resposta a sinais agudos (insulina, catecolaminas como a adrenalina)
e crônicos (gravidez, desnutrição, inflamações, caquexia e leptina).
A leptina é sintetizada como um peptídeo de 167 aminoácidos (aa), transportada

para a circulação sanguínea com apenas 146 aa e uma massa molecular de 14-16 kDa.
A cristalografia revela quatro hélices com estruturas semelhantes às das citoquinas, tais
como as interleucinas.
Síntese e regulação
A leptina é produzida principalmente no tecido adiposo, embora também possa ser

encontrada (em poucas quantidades) no epitélio intestinal, placenta (funcionando
como um fator de crescimento para o feto, por sinalizar o estado nutricional da mãe),
leite materno, músculo esquelético, gástrico e cérebro.
É codificada por um gene que tem três exons e dois íntrons. A região promotora
tem elementos como: TATA, C/EBP (região de ligação a proteínas), GRE (elemento
responsivo a glicocorticoides) CREB (elemento de ligação a proteínas responsivo ao
AMPc).
A transcrição e a tradução ocorrem no tecido adiposo, placenta e trato gastrintestinal,

onde a razão de produção é diretamente relacionada à massa de tecido adiposo. Em um
indivíduo com peso corporal normal, a LEPTINA está mais correlacionada com a massa
de gordura absoluta do que com o índice de massa corpórea (BMI) ou percentagem de
gordura corporal.
Os níveis de leptina circulantes parecem estar diretamente relacionados com a

quantidade de RNAm para leptina no tecido adiposo. Além disso, vários fatores
metabólicos e endócrinos contribuem para regular a transcrição dos genes da leptina
em adipócitos. Por exemplo, ocorre diminuição de leptina em resposta a baixos níveis
27
de insulina, havendo uma relação diretamente proporcional entre as concentrações

desses hormônios.
Glicocorticoides, infecções agudas e citoquinas inflamatórias aumentam os níveis de

leptina, mas, baixas temperaturas, estimulação adrenérgica, hormônio do crescimento
(GH), hormônios tireoidianos, melatonina, e fumo têm a propriedade de diminuir os
níveis de leptina.
Fatos da leptina:
»» Há também o efeito do sexo, pois com a mesma quantidade de gordura

corporal (mesmo Índice de Massa Corporal- IMC) mulheres secretam
duas vezes mais leptina que homens. As mulheres necessitam de uma
maior liberação de leptina por pulso para manterem o seu peso corporal.
Isso pode significar que as mulheres sejam mais resistentes às ações da
leptina que os homens.
»» A leptina tem sua expressão mais pronunciada na gordura subcutânea,

comparativamente à gordura visceral.
»» Indivíduos obesos, geralmente, têm uma concentração elevada de

leptina, e por isso tem sido abordada a hipótese da resistência a esse
hormônio. A diminuição da frequência e amplitude dos pulsos diurnos de
leptina em obesos e a diferença nas concentrações de leptina do líquido
cefalorraquidiano entre sujeitos obesos e magros colaboram com essa
discussão. As prováveis explicações para a resistência giram em torno de
alterações nos receptores solúveis, no receptor hipotalâmico ou ainda na
resposta do NPY.
»» A leptina humana tem uma meia-vida de aproximadamente 25 minutos

e é a mesma em indivíduos obesos e com peso corporal normal. Essa
meia-vida curta na circulação é determinada pelo clearence renal
mediado por filtração glomerular.
»» Ainda com relação a mecanismos periféricos de ação da leptina, foi

detectada a ativação das vias STATs (e, portanto, a sinalização da leptina)
em células intestinais, epiteliais, endoteliais, plaquetas e células T do
sistema imunológico. Existem ainda receptores curtos de leptina nos rins,
nos hepatócitos e nas células beta do pâncreas, embora ainda não esteja
plenamente compreendido como ocorre a sinalização nesses diferentes
tecidos.
28
Ingestão alimentar e exercício físico
O tipo de alimento ingerido, bem como a quantidade, pode perturbar a homeostase

energética. A gordura é um item alimentar rico em energia, e pode ser que os mecanismos
da saciedade que regulam o apetite, que reagem rapidamente os carboidratos e proteínas,
reajam de forma muito lenta para impedir o indivíduo de consumir gordura em excesso.
No entanto, quando os indivíduos obesos reduzem sua ingestão de calorias, como parte
do regime da dieta, eles se alternam para o balanço negativo. Quando perdem peso, a
taxa metabólica de repouso diminui e há redução concomitante do gasto de energia.
Desse modo, um indivíduo que era previamente obeso e, no presente, apresenta

peso normal, geralmente precisa de menos calorias para manter aquele peso deum
indivíduo que jamais foi obeso. A diminuição do gasto calórico é amplamente causada
por alteração na eficiência de conversão de energia química em trabalho mecânico nos
músculos esqueléticos. Essa adaptação à redução calórica contribui para a dificuldade
de manter a perda de peso por dieta.
A atividade física – ou seja, aumento do gasto de energia – tem papel muito mais
positivo em reduzir o armazenamento de gordura e ajustar o balanço calórico no obeso,
particularmente se associada a modificações da dieta.
Fatores genéticos
A descoberta de que mutações espontâneas originadas em genes únicos produziam

fenótipos obesos em camundongos levou à busca por genes equivalentes no homem.
Uma revisão identificou (PÉRUSSE et al., 2005) mais de 170 casos humanos de
obesidade, que puderam ser rastreados até mutações gênicas únicas em 10genes
diferentes. São observadas mutações no receptor da leptina ou em POMC, mas as
mutações no receptor da melanocortina MC4 parecem ser mais prevalentes nos pacientes
obesos e os agonistas doMC4 estão sendo explorados como potenciais supressores do
apetite.
Outros genes que podem estar envolvidos incluem os dos receptores de

neurotransmissores envolvidos no processamento central do apetite/dispêndio
de energia, do receptor β3-adrenérgico e dos receptores de glicocorticoides.
A diminuição da função do gene do receptor β3-adrenérgico poderia estar associada
ao comprometimento da lipólise na gordura branca ou à termogênese na gordura
marrom.
29
A mutação desse gene demonstrou estar associada à obesidade abdominal, resistência

à insulina e diabetes tipo 2 de início precoce em alguns indivíduos, além de propensão
acentuada para ganho de peso em um grupo separado de indivíduos com obesidade
mórbida. Alterações da função do receptor de glicocorticoides poderiam estar
associadas à obesidade através do efeito permissivo dos glicocorticoides sobre vários
aspectos do metabolismo de gorduras e balanço calórico.
O papel do intestino na regulação do peso

No começo do século XX, observou-se que os pacientes com lesão do hipotálamo
tendiam a ganhar peso. Na década de 1940, também se verificou que lesões específicas
no hipotálamo de roedores faziam com que se tornassem obesos ou exibissem
comportamento alimentar diferente. Já em 1953, Kennedy propôs, com base em
experimentos em ratos, que um hormônio liberado do tecido adiposo atuava sobre o
hipotálamo para regular a gordura corporal e a ingestão alimentar. Esses produtivos
achados estabeleceram o parâmetro para futuras descobertas nessa área.
Também foi observado que os camundongos poderiam tornar-se obesos em decorrência

de mutações em certos genes. Pelo menos cinco destes já estão caracterizados, incluindo
os genes Ob (obesidade), o Tub (de tubby, rechonchudo), Fat e Db (de gordura e
diabetes). Os camundongos que são homozigóticos para formas mutantes desses
genes – camundongos Ob/Ob e camundongos Db/Db –excessivamente, têm baixo
gasto de calorias, tornando-se visivelmente obesos, e apresentam inúmeras anomalias
metabólicas. O ganho de peso no camundongo Ob/Ob é suprimido se sua circulação
estiver ligada à de um camundongo normal, sugerindo que a obesidade seja causada
por falta de um fator hematogênico de nascimento.
Em um estudo, a leptina recombinante sistêmica foi administrada a camundongos

Ob/Ob, estes reduziram notavelmente a ingestão alimentar e o peso corporal.
Obteve-se efeito semelhante quando ela foi injetada diretamente no ventrículo
lateral ou no terceiro ventrículo, sugerindo sua atuação sobre as regiões do cérebro
que controlam a ingestão alimentar e o balanço calórico. A leptina recombinante
possui efeitos semelhantes no homem.
O RNAm da leptina é expresso nos adipócitos; sua síntese aumenta com

glicocorticoides, insulina e estrógenos, e se reduz com agonistas dos receptores
β-adrenérgicos. Em indivíduos normais, a liberação de leptina é pulsátil e varia de
acordo com o estado dos depósitos de gordura e com o IMC. A insulina também
funciona de forma semelhante.
30
Atualmente, reconhece-se que, além da leptina e da insulina, diversos outros mediadores

originários, principalmente do trato gastrointestinal (GI), bem como do hipotálamo,
desempenham um papel crucial na ingestão de alimentos, tamanho da refeição e
produção da sensação de satisfação. Os hormônios peptídicos secretados pelas células
da parede do intestino delgado, em resposta à chegada de alimentos, são importantes
nessa conexão.
Quadro 1. Alguns hormônios periféricos que regulam o comportamento alimentar.
Estímulo para
Hormônio Fonte Alvo Efeito
liberação
Trato GI Durante a refeição ou Aferentes vagais Limita o tamanho da refeição

CCK
imediatamente antes
Amilina, insulina e Pâncreas Durante a refeição ou Aferentes vagais Limita o tamanho da refeição
glucagon imediatamente antes
Íleo, cólon Após a refeição Tronco cerebral, Adia a necessidade da próxima

PYY3-36
hipotálamo refeição
Estômago Após a refeição Tronco cerebral, Adia a necessidade da próxima

GLP-1
Estômago Após a refeição Tronco cerebral, Adia a necessidade da próxima

Oxicintomodulina
Tecido Adiposo “Estado” adiposo Tronco cerebral, Regulação em longo prazo do

Leptina
núcleo arqueado consumo de alimentos
Estômago Fome, ato de comer Vagal, hipotálamo Aumenta a ingestão de alimentos por
Grelina meio do aumento do tamanho e do
número de refeições
Fonte: Adaptado: Diretrizes para Diabetes –Sociedade Brasileira de Diabetes, 2017–2018.
A maioria desses fatores é liberada tanto durante quanto em antecipação ao ato de

comer, e muitos são de natureza inibitória, produzindo tanto a sensação de saciedade
quanto a de satisfação. Duas exceções são o hormônio gástrico, grelina, que promove
a fome, e a própria leptina, que controla a quantidade de tecido adiposo e, portanto,
pode estar mais envolvida com o estado de energia do indivíduo no longo prazo.
Os principais alvos para esses hormônios são os receptores nas fibras aferentes vagais
ou no interior do hipotálamo.
Eles modulam a liberação de neurotransmissores que exercem a regulação fina sobre

o comportamento alimentar, gasto de energia e peso corpóreo. Outras ações desses
hormônios peptídicos incluem a liberação de insulina pelas incretinas, que incluem
peptídeo glucagon-símile-1n e peptídeo inibitório gástrico.
31
Figura 5. Mecanismo de Fome e Saciedade.
1 A fome começa no
estômago, que, quando
fica vazio, aumenta a
produção de um
hormônio chamado
grelina.
2 A grelina avisa o
hipotálamo de que
precisamos comer, e o
corpo pede a próxima
refeição.
3 Quando a comida
chega ao estômago, a
grelina diminui, e
sentimos cada vez
menos vontade de nos
Reação no alimentar.
cérebro
O sistema nervoso
leva pelo menos 20
min para entender que 4 A comida digerida sai do
o estômago está estômago e entra no
cheio. intestino. No início dele, o
Depois disso, ordena hormônio GLP-1 é
para o corpo parar de
estimulado, funcionando
sentir fome.
como um freio para o
Por isso, é importante
respeitar esse tempo e cérebro cessar a fome.
se alimentar com
calma.
Uma mastigação
tranquila favorece esse
processo.
Fonte: Adaptado: Nutrição evolutiva, 2018.
Controle da ingestão de alimentos
A maneira pela qual todos esses sinais hormonais são processados e integrados com
outras informações sensoriais, gustativas ou olfativas dentro do SNC é complexa.
Muitos locais estão envolvidos em diferentes aspectos do processo, e estão implicados

nisso aproximadamente 50 hormônios e neurotransmissores.
O hipotálamo é o principal centro cerebral que regula o apetite, comportamento

alimentar e estado de energia, embora outros locais no cérebro, como o núcleo
accumbens (NAc), a amídala e, especialmente, o núcleo do trato solitário (NTS) na
medula, também sejam muito importantes. Dentro do hipotálamo, o núcleo arqueado
(ARC), situado na base do terceiro ventrículo, é um ponto-chave. Ele recebe sinais
aferentes originários do trato GI e contém receptores paraleptina e outros hormônios
importantes. Também possui conexões recíprocas amplas com outras partes do
hipotálamo, que estão envolvidas na monitoração do estado energético, em particular o
núcleo paraventricular e o hipotálamo ventromedial.
32
Dentro do ARC existem dois grupos de neurônios funcionais distintos que exercem
efeitos opostos no apetite. Um grupo, denominado anorexígeno (supressor do apetite),
secreta derivados peptídicos da pró-opiomelanocortina (POMC) (como o hormônio
estimulador de melanócito-α; α-MSH). O outro grupo, denominado orexígeno
(promotor do apetite), secreta o neuropeptídeo Y (NPY) ou peptídeo agouti-relacionado
(AgRP). Como esses grupos de neurônios têm ações opostas, a homeostase energética
depende, em primeira instância, do equilíbrio entre essas ações cujos efeitos finais são
traduzidos pelo sistema motor do tronco cerebral, sendo alterado o comportamento
alimentar.
As monoaminas como a norepinefrina, 5-hidroxitriptamina (5-HT) e dopamina

também desempenham papel importante na modulação dos sinais de saciedade. A
norepinefrina encontra-se localizada com o NPY em alguns neurônios e potencializa,
em muito, sua ação hiperfágica. O déficit de dopamina altera o comportamento
alimentar, assim como os agonistas do receptor 5-HT2C; os antagonistas desse
receptor apresentam efeito oposto.
Muitos sinais neurais que chegam no trato GI são integrados e são entregues para
o hipotálamo pelos NT da medula. Alguns desses sinais, inclusive aqueles sinais
gustativos, olfativos e sensoriais, surgem de aferentes vagais e outros nervos espinhais
originados no trato GI ou no fígado. Os sinais endócrinos apresentam vias desinalização
mais complexas. Por exemplo, a colecistocinina (CCK) é secretada pelo duodeno em
resposta ao processo de comer e de digerir alimentos (especialmente gorduras). A CCK
atua localmente nos receptores CCKA no trato GI para estimular os aferentes vagais
e pode, também, atuar nos receptores CCKB no cérebro, funcionando como fator de
saciação. A grelina estimula a liberação do hormônio do crescimento e também possui
ação direta nos neurônios no ARC para modificar o comportamento alimentar. Os níveis
sanguíneos de grelina geralmente diminuem após a ingestão de alimentos, porém esse
fenômeno não é observado em indivíduos obesos. Curiosamente, os polimorfismos no
gene da grelina podem ser importantes na patogênese da síndrome de Prader-Willi,
uma doença genética infantil rara que predispõe a obesidade mórbida.
A leptina também tem como alvo esses neurônios no ARC. A queda nos níveis de
leptina ativa os neurônios orexígenos, resultando em aumento da ingestão de alimentos
e armazenamento de gorduras (anabolismo), assim como na diminuição do gasto
energético. De forma controversa, o aumento dos níveis de leptina ativa o segundo
grupo e neurônios, produzindo o efeito oposto anorexígeno e catabólico.
Os impulsos de outras partes do SNC também podem influenciar o comportamento

alimentar. De importância para nós é o impulso proveniente do NAc. Esse centro parece
33
regular aqueles aspectos dirigidos pelo prazer ou recompensa – os chamados aspectos

“hedônicos” de comer. O sistema endocanabinoide é importante nessa resposta.
O hipotálamo contém grandes quantidades de 2-araquidonil glicerol e de anandamina,
assim como de receptor CB1. A administração de canabinoides endógenos ou exógenos
intensifica a resposta alimentar. Por sua vez, esse sistema pode ser modulado por
estresse dos fatores ambientais.
Controle do gasto energético
A ingestão alimentar balanceada é o gasto calórico necessário para manter o

metabolismo, a atividade física e a termogênese (produção de calor). Os aspectos
metabólicos incluem, entre outras coisas, o trabalho cardiorrespiratório e a energia
necessária para uma multiplicidade de enzimas. A atividade física aumenta todos eles,
e aumenta também o consumo energético pelos músculos esqueléticos. A exposição
ao frio também estimula a termogênese, sendo o inverso também verdadeiro. O efeito
termogênico da alimentação, frequentemente crítico (20-40% de aumento), pode
fornecer uma proteção parcial contra o desenvolvimento de obesidade.
O sistema nervoso simpático (algumas vezes juntamente com o hormônio da tireoide)

desempenha um papel significativo na regulação energética da função cardiovascular e
do músculo esquelético durante a atividade física, bem como na resposta termogênica
do tecido adiposo e na resposta ao frio. As células adiposas “brancas” e (especialmente)
“marrons” têm um papel importante na termogênese. A gordura marrom, densamente
inervada pelo sistema nervoso simpático, é abundante em roedores e lactentes, embora
nos adultos humanos essas células sejam, geralmente, encontradas mais intercaladas
com as células de gordura branca. Em razão da grande quantidade de mitocôndrias, são
notáveis geradoras de calor.
A base para isso, conforme demonstrado em camundongos, é a presença de proteínas

copladoras mitocondriais. São conhecidas três isoformas, UCP-1, -2 e -3, e têm
distribuições diferentes, embora todas sejam encontradas na gordura marrom. Essas
proteínas “desacoplam” a fosforilação oxidativa, de modo que as mitocôndrias dissipam
a maioria da energia na forma de calor, em vez de na produção de ATP. Como se
poderia prever, a exposição ao frio ou a administração de leptina aumenta a atividade
e (depois de estimulação prolongada) a quantidade de UCP-1 na gordura marrom.
A norepinefrina, atuando sobre os receptoresβ-adrenérgicos (principalmente β3) na
gordura marrom, aumenta a atividade do fator de transcrição do receptor-γ ativado
pelo proliferador peroxissômico que, por sua vez, ativa o gene para UCP-1.
34
As escolhas do indivíduo sobre o estilo de vida atrelados ao gasto energia e ingestão

calórica têm uma influência predominante e fundamental no desenvolvimento da
obesidade. Se mais calorias forem consumidas do que gastas, o equilíbrio calórico
positivo resultará em ganho de peso corporal, ou seja, quanto mais calorias eu consumo,
mais peso eu ganho. E para perder peso de gordura, deve-se instituir um equilíbrio
calórico negativo, isto é, para poder perder peso, deve-se diminuir a ingestão calórica e
aumentar o gasto energético.
Leptina, dieta e balanço energético
O papel da leptina como hormônio antiobesidade é essencialmente derivado de suas

ações como diminuidor do apetite e estimulador do gasto de energia. A ingestão
energética está relacionada com as concentrações de leptina não somente de forma
aguda, mas também de forma crônica.
A privação de alimentos por 12–48 h diminui a expressão desse hormônio de forma

crônica, 10% de redução no peso corporal significam cerca de 50% de queda na leptina
circulante, e por outro lado um aumento de 10% no peso corporal pode elevar a leptina
em até 300%. Cabe destacar que as modificações nas concentrações de leptina ocorrem
de forma inversamente proporcional à concentração de seu receptor solúvel, o que pode
comprovar que esse receptor realmente interfira na biodisponibilidade da leptina.
A leptina é considerada um sinal adipostático ao cérebro sobre o balanço energético.

Nesse sentido, a leptina age no hipotálamo, principalmente no núcleo arqueado,
que é provido de duas populações de neurônios: os orexígenos (subpopulação 1),
que basicamente secretam o neuropeptídeo Y e o AgRP (agouti related protein); e
os anorexígenos (subpopulação 2), que secretam o CART (transcrito regulado por
cocaína eanfetamina) e o a-MSH (peptídeo de melanocortina), derivado do POMC
(propriomelanocortina).
A propriedade inibidora do apetite deve-se ao mecanismo de sinalização desta

no hipotálamo, estimulando a síntese de neuropeptídeos anorexigênicos como:
POMC (Pró-opiomelanocortina), a-MSH (Hormônio Estimulante de a-Melanócitos),
CRH (Hormônio Liberador de Corticotropina); CART (Transcrito Regulado por Cocaína
e Anfetamina) que diminuem a ingestão de alimentos pela sensação de saciedade.
Os neuropeptídeos anorexigênicos, por sua vez, inibem a síntese de neuropeptídeo

Y (NPY), que estimula a ingestão de alimentos, inibem a termogênese (liberação
de energia na forma de calor sem produção de ATP) e são diminuídos por altos
níveis séricos de insulina, promovendo aumento da lipogênese, síntese proteica e
armazenamento de glicose.
35
Uma série de sinais em resposta à ingestão ou à privação de alimentos é capaz de se

ligar a receptores nessas duas populações de neurônios, de forma a regular a ingestão
de alimentos e/ou o gasto energético. A leptina exerce diferentes respostas nessas
sub-regiões hipotalâmicas. A ligação da leptina ao Ob-Rb nos neurônios orexígenos
inibe a atividade dessas células e reduz a liberação de NPY e AgRP. Por outro lado,
a leptina estimula a atividade dos neurônios anorexígenos, aumentando a liberação
de a-MSH e CART. Dessa forma, situações que aumentam a concentração plasmática
de leptina levam à inibição dos neurônios NPY/AgRP e à estimulação dos neurônios
a-MSH/CART, causando diminuição da ingestão alimentar. Já situações em que
ocorre diminuição na concentração de leptina, os neurônios anorexígenos não estão
suficientemente estimulados e os neurônios orexígenos deixam de ser inibidos, levando
ao aumento da ingestão alimentar.
A propriedade de alterar o gasto de energia
A leptina estimula as ações da norepinefrina (NOR) e a lipólise no tecido adiposo,

levando à termogênese. Por estimulação do sistema nervoso simpático, a leptina
causa aumento na liberação de NOR que age em adipócitos por sinalização via AMP
cíclico e proteína quinase A (PKA), estimulando a transcrição do gene para proteínas
desacopladoras da fosforilação oxidativa (UCPs). As UCPs formam canais que permitem
a entrada de prótons na matriz mitocondrial sem passar através do complexo ATP
sintase, permitindo a oxidação contínua de ácidos graxos sem síntese de ATP, com
dissipação de energia na forma de calor. Isto leva a um aumento no gasto de energia
no tecido adiposo, com estímulo da lipólise.
O mecanismo da Leptina
A leptina pode ainda ser um sinal que alerta ao cérebro que as reservas de gordura já
possibilitam o início da puberdade, da manutenção do ciclo menstrual e da habilidade
de reprodução. Em meninas, a leptina se relaciona inversamente com a idade da
menarca. A partir de aproximadamente 10 anos de idade, as concentrações de leptina
diminuem nos meninos à medida que se elevam as concentrações de testosterona, e se
eleva nas meninas proporcionalmente ao aumento do estradiol. No que diz respeito à
leptina e maturação sexual, também é importante destacar a presença do seu receptor
solúvel. Em meninas, na medida em que a idade evolui, aumenta a concentração
de leptina livre e diminui a concentração de seus receptores solúveis. Em meninos,
essa proporção é inversa. Ainda, a diminuição nos receptores solúveis em mulheres
e o aumento desses em homens são proporcionais às concentrações de estradiol e
testosterona, respectivamente.
36
A Leptina como mecanismo central de regulação

hormonal
Sabe-se que a leptina é capaz de influenciar praticamente todos os eixos hormonais.

Para desempenhar essa ação, a leptina regula a atividade dos diversos neurônios
hipotalâmicos que secretam os fatores hipofisiotróficos. Não há evidências conclusivas
de que os neurônios que sintetizam esses fatores co-expressem o Ob-Rb, o que indica
que seja necessário um controle indireto da leptina na modulação endócrina do
organismo. Esse controle possivelmente ocorre pela regulação de sub-populações de
neurônios em algumas regiões do hipotálamo que expressam o Ob-Rb, como o núcleo
arqueado. O estímulo pela leptina de alguns neurônios específicos causa aumento da
atividade simpática, resultando em elevação do gasto energético em tecidos periféricos,
principalmente no tecido adiposo marrom e no tecido adiposo branco.
No fígado, a leptina é capaz de inibir o gene da SCD-1 (stearoil-CoA-desaturase).

A SCD-1 pode ser considerada uma enzima limitante na biossíntese de ácidos graxos
monoinsaturados, a partir de ácidos graxos saturados. A repressão da expressão gênica
desta enzima pela leptina favorece a oxidação de ácidos graxos e inibe a síntese de
triacilgliceróis no fígado.
No músculo esquelético, foi demonstrado que o tratamento com leptina estimulou a

oxidação de ácidos graxos, especificamente pela ativação da AMPK (proteína quinase
ativada pelo AMP). Quando estimulada, a AMPK inibe a ACC (acetil coA carboxilase) a
partir da fosforilação de um resíduo de treonina nessa enzima. A inibição dessa enzima
diminui, por sua vez, a síntese de malonil- CoA, que seria a primeira etapa da síntese
de ácidos graxos. A inibição da síntese de malonil CoA facilita a ação da carnitina
acil-transferase I, enzima envolvida no processo de transporte de ácidos para a
mitocôndria, com posterior oxidação.
Essa capacidade de oxidar ácidos graxos no músculo esquelético é também atribuída

ao aumento da expressão do gene FAT/CD36 (que expressa a translocase de ácidos
graxos, localizada na membrana celular).
Regular as concentrações de Leptina
Existem evidências de que o zinco pode influenciar este hormônio, até porque esse
mineral é cofator para a expressão do gene ob. As concentrações de leptina diminuem
em resposta à restrição de zinco e aumentam, posteriormente, a um período de
suplementação.
37
Resistência à Leptina
Mecanismo para desenvolvimento dessa resistência seria a expressão aumentada do

SOCS-3 (supressor de sinalização de citocinas). Este é um mecanismo intracelular que,
após a ligação da leptina com seu receptor hipotalâmico, de certa forma regularia a
continuidade dessa ligação, similar a um mecanismo de feedback.
Ausência ou inadequada sinalização de Leptina
Na ausência ou na sinalização inadequada de leptina (que ocorreria em situações como

envelhecimento e obesidade) ocorre um aumento dos ácidos graxos circulantes. Alguns
autores postulam que não ocorra resistência, e sim que seja atingida uma capacidade
máxima de saturação ao mecanismo de controle da leptina, e que este hormônio tenha
como papel mais importante os mecanismos que sinalizam deficiência energética, e não
o controle da obesidade.
A relação entre Leptina e Glicose
Tem sido bastante estudada a relação entre leptina e metabolismo da glicose, uma vez que
é identificada uma relação entre leptina e insulina. A leptina interfere nos mecanismos
de sinalização intracelular à insulina, por meio de mecanismos identificados como
cross-talk, porém não está clara a inter-relação entre esses hormônios. Nas células b
do pâncreas, alguns autores constataram que a leptina é capaz de inibir a expressão de
insulina. Por sua vez, em resposta à alimentação, as concentrações de leptina aumentam
com a elevação da insulina e, no jejum, diminuem após a redução da insulina.
Leptina e exercício físico
O exercício físico causa uma série de modificações metabólicas no organismo. De forma

aguda, pode-se destacar o aumento do gasto energético necessário para sua realização
e a mobilização de substratos energéticos específicos. De forma crônica, considerando
a adaptação do organismo ao treinamento, destaca-se a modificação na composição
corporal e a capacidade aumentada de armazenar carboidratos e triacilgliceróis no
músculo esquelético. Todas essas modificações estão relacionadas a fatores como idade,
sexo, grau de treinamento, além do tipo e da intensidade do exercício.
O exercício físico aumenta o gasto energético não somente durante a sua execução, mas
também no período de recuperação. Além disso, o treinamento físico induz adaptações
no organismo que permitem a mobilização maior de nutrientes específicos como
ácidos graxos e glicose. A oxidação de substratos energéticos para o exercício, como
a glicose e os ácidos graxos, altera as concentrações de leptina. Por isso, a redução da
38
concentração desse hormônio em decorrência do exercício pode ser devida a alterações

da disponibilidade ou do fluxo de nutrientes nos adipócitos.
Deve haver uma concentração ótima de leptina que torna o exercício benéfico, e abaixo
desta concentração, principalmente em mulheres, a sinalização hormonal pode ser
alterada. Modificações na composição corporal também estão relacionadas com as
alterações na leptina. Alguns estudos demonstraram que a diminuição do tecido adiposo
em resposta ao exercício está relacionada a alterações no receptor longo, Ob-Rb.
A influência da Leptina na Hipertrofia Muscular
Cabe ainda investigar o possível papel da leptina no anabolismo proteico, em exercícios

para hipertrofia muscular. Existe um importante papel do eixo somatotrófico (GH-IGF-I)
nos processos anabólicos musculares, e parece que a leptina é capaz de influenciar,
direta ou indiretamente, esse eixo. O fato de o GH (hormônio de crescimento) ter
funções diretas e indiretas torna difícil investigar a relação da leptina com esse eixo.
Na obesidade, observa-se alta concentração de leptina e baixa concentração de GH;

já na restrição alimentar, observa-se aumento do GH e diminuição na concentração
de leptina. No caso dos exercícios resistidos, é possível que a leptina aja diretamente
estimulando a síntese de IGF-I no músculo esquelético, independentemente do GH.
Também cabe destacar que, como a leptina exerce influência nas concentrações dos
hormônios sexuais, estes, por sua vez, podem ter um papel relevante na regulação do
metabolismo proteico no organismo e, consequentemente, nos processos de hipertrofia
muscular.
39
Capítulo 3
Principais classes terapêuticas para o
tratamento da obesidade, problemas
endócrinos e de metabolismo
Fármacos para o tratamento da obesidade

O tratamento da obesidade é realizado com reeducação alimentar, atividade física, e
uso de medicamentos auxiliares para o controle da ansiedade e saciedade “enganando”
a fome e trazendo a sensação de satisfação ao indivíduo. Em alguns casos, também é
indicada a cirurgia bariátrica. Dependendo do indivíduo, pode-se indicar o tratamento
comportamental (ansiedade, compulsão etc) envolvendo ajuda psicológica e psiquiatra.
Dentre os fármacos utilizados estão os Inibidores da recaptação de noradrenalina e

serotonina, Inibidores irreversíveis da lípase e agonistas do receptor GLP-1.
O tratamento farmacológico tem por finalidade reduzir o peso corporal, a morbidade e

a mortalidade relacionada ao excesso de peso.
O risco/benefício deve ser avaliado, pois por se tratar de medicamentos de uso

controlado, deve-se tomar cuidado com o abuso dessas substâncias e com seu uso
indevido.
Exemplos dos fármacos:
»» Seretoninergicos: fluoxetina.
»» Catecolaminergico: Sibutramina.
»» Inibidor da lípase: Orlistate.
»» Agonista do receptor GLP-1: liraglutida.
Outros fármacos podem ser associados com o intuito de melhorar o desempenho do

metabolismo, como o uso de termogênicos: efedrina, cafeína, aminofilina.
Suplementação para controle da insulina e a

glicose
Cromo:
Pertence à categoria dos elementos vitais. Auxilia o organismo a utilizar a insulina, a

hormona que transfere o açúcar do sangue (glicose) para as células, onde é usado como
40
combustível. Quando existe cromo suficiente, o corpo humano utiliza a insulina de

forma eficiente e mantém níveis sanguíneos normais de glicose. Além disso, o crómio
ajuda noprocessamento de proteínas para o aumento de massa muscular e na perda de
peso como queimador de gorduras. Conforme envelhecemos, retemos menos cromo no
organismo. O excesso de gorduras e açúcar na dieta aumenta a excreção e consumo de
cromo.
Ácido Alfa Lipoico:
É o único nutriente que demonstrou grande eficácia na redução da glicose. A capacidade

do ácido alfa lipoico melhorar a redução da glicose é um efeito muito importante e
que pode melhorar a distribuição de outros nutrientes. Imitando a insulina, este ácido
aumenta a captura de glicose, pelas células musculares, em 65%. O estímulo deste
transporte de glicose é realizado através da participação do ácido lipoico na insulina.
Esta é uma importante função que pode melhorara captura de nutrientes pelas
células musculares e circulação de proteínas. Outra indicação do ácido alfa lipoico é o
tratamento de lesões neurológicas, incluindo a neuropatia diabética. O ácido alfa lipoico
só não protege o sistema nervoso, mas pode também estar envolvido na regeneração
dos nervos.
Vanádio:
É um metal essencial à função e desenvolvimento celular. Ajuda a manter equilibrados

os níveis de açúcar no sangue através do seu efeito semelhante ao da insulina, no fígado,
medula óssea e tecidos adiposos. Melhora a sensibilidade à insulina na diabetes tipo
I e II, bem como reduz significativamente os níveis de LDL (mau colesterol), devido
ao papel do Vanádio no metabolismo lípido. Bis-glicinato oxo vanádio é um complexo
orgânico de fácil absorção.
Fármacos para o tratamento de doenças

endócrinas
Os fármacos utilizados para o tratamento das doenças endócrinas são variados e bem
específicos para cada tipo de morbidade endócrina, basicamente visam à reposição ou
inibição da ação de algum hormôniosítio-específico. A característica dessas doenças é
basicamente de caráter hormonal, devido à desregulação ou ineficácia dos hormônios
endócrinos, da qual se originam.
Dentre os fármacos mais utilizados, temos:
»» Tratamento para hipotireoidismo ou tireoide de Hashimoto:

reposição com levotiroxina.
41
»» Tratamento para o hipertireoidismo:Doença de Graves: agentes

antitireoidianos, ex: propiltiouracil, metimazol.
»» Hiperparatireoidismo: agentes repositores de cálcio e calcimiméticos.
»» Hipoparatireoidismo: repositores de vitamina D e suplementos de

cálcio.
»» Síndrome de Cushing: cetoconazol, metirapona aminoglutetimida,

mitotano.
»» Feocromocitoma: o tratamento farmacológico é pré-operatório.

As medicações utilizadas no preparo são: alfa bloqueares seletivos, alfa
bloqueadores não seletivos, beta bloqueadores, bloqueadores de cálcio,
alfa bloqueadores centrais, inibidores da ECA e antagonistas de receptor
da angiotensina II. Todos, basicamente, visam o controle da pressão
arterial durante a cirurgia, principal fator prognóstico de morbidade e
mortalidade cirúrgica.
»» Hirsutismo: contraceptivos orais, antiandrogênicos, glicocorticoides,

agonistas GnRH, agentes antifúngicos, sensibilizadores da ação da
insulina.
»» Osteoporose: fármacos antireabsortivos como cacitonina, reposição

hormonal para menopausa, moduladores seletivos dos receptores
estrogênicos, bifosfonatos. Fármacos anabólicos como: PTH e ranelato
de estrôncio.
»» Hiperaldosteronismo: espironolactona e dexametasona.
»» Doença de Addison: corticosteroides orais, injeções de corticoide,

terapia de reposição de andrógeno.
Mais adiante, abordaremos os mecanismos e efeitos desses fármacos.
Fármacos para o tratamento de doenças

metabólicas
Os fármacos utilizados para tratar os distúrbios metabólicos são específicos para cada
distúrbio. O tratamento visa tratar a hipertensão arterial, diabetes tipo 1 e tipo 2 e a
42
hipercolesterolomia, que são os principais sintomas que surgem nos indivíduos com
síndrome metabólica. Paralelamente, também é levado em consideração os indivíduos
que em adicional também são obesos ou possuem gordura abdominal acumulada. Para
estes, o tratamento visa à redução do peso, com atividade física, reeducação alimentar
e, em casos extremos, cirurgia bariátrica e o uso de balão hipergástrico. Além do apoio
psicológico e tratamento farmacológico da ansiedade e auxiliadores da saciedade. Esses
últimos, discutiremos no capítulo a seguir.
Tratamento medicamentoso da hipertensão

arterial
O tratamento farmacológico para a hipertensão arterial na síndrome metabólica tem

por objetivo diminuir a morbimortalidade associada ao sistema cardiovascular e renal,
e também prevenir o agravamento metabólico. As classes de medicamentos de escolha
para tratar esses pacientes são: diuréticos, inibidores adrenérgicos, inibidores da enzima
conversora da angiotensina (IECA), antagonistas do receptor AT1 da angiotensina II,
antagonistas de canais de cálcio e vasodilatadores diretos.
Deve-se considerar o tratamento farmacológico da hipertensão arterial presente na

síndrome metabólica, a partir de 140/90mmHg ou 130/85mmHg na presença de
diabetes mellitus.
Meta de redução da pressão arterial
Redução da pressão arterial para níveis inferiores a 130mmHg/85mmHg pode ser bem
eficaz em pacientes com risco cardiovascular elevado, reduzindo, assim, os riscos de
morbimortalidade. Para os pacientes diabéticos, é recomendável que se reduzam os
níveis de pressão arterial inferiores a 130/80mmHg e para os pacientes que possuem
proteinúria maior que 1g/24h associada, para níveis inferiores a 120/75mmHg como
meta preestabelecida.
Para pacientes que possuem doença cardiovascular estabelecida e com idade superior
a 50 anos, é recomendável que esta meta seja atingida num período inferior a seis
meses. Portanto, para que se alcance esse patamar, pode ser utilizada a maioria
dos hipotensores, não existindo diferenças entre eles sem relação aos benefícios
cardiovasculares oferecidos.
43
Tratamento farmacológico e mecanismo de ação
Diuréticos
A utilização de diuréticos é muito eficaz no tratamento da hipertensão arterial, em

vista que sua eficácia tem sido comprovada no auxílio da redução da mortalidade
cardiovascular, até mesmo em pacientes diabéticos. Devido aos diversos fatores
que levam à retenção de sódio e líquido em pacientes com SM, torna-se ainda mais
necessário o uso de diuréticos para que se consiga a redução efetiva da pressão arterial.
Com a finalidade de anti-hipertensivos, recomendam-se os diuréticos tiazídicos em

baixas doses. As doses altas não provocam, necessariamente, um benefício hipotensor
adicional, mas seguramente potencializam efeitos colaterais, como a hipocalemia e
alterações metabólicas dos glicídios e lipídios.
Levando em consideração que a monoterapia anti-hipertensiva dificilmente acarretará

no controle da pressão arterial dos pacientes com SM, e que grande parte desses
pacientes necessitará de associações medicamentosas, sugere-se que esse hipotensor
seja associado a drogas que bloqueiam o sistema renina-angiotensina, minimizando a
hipocalemia.
Os diuréticos desempenham ação anti-hipertensiva devido à diminuição da volemia

(diminuem o volume sanguíneo). Geram a excreção de sódio e potássio, diminuindo
assim a osmolaridade plasmática com subsequente redução do volume plasmático.
Os diuréticos podem ser classificados conforme os efeitos dominantes em diferentes
pontos do néfron. Cada grupo, em função da sua intensidade e efeito diurético e das
características farmacocinéticas, é usado preterivelmente em determinadas patologias.
Os diuréticos de alça, tiazídicos e poupadores de potássio são os mais utilizados e
eficazes no tratamento da hipertensão arterial.
Diuréticos de alça (alça ascendente de Henle): como exemplos desse grupo

temos o furosemida, bumetanida, ácido etacrínico, torasemida e o piretanida, sendo os
mais utilizados e os mais potentes.
Esses fármacos atuam ao inibir o co-transportador Na+/K+/2Cl- na alça ascendente,

resultando na elevação exacerbada da excreção de sódio e cloro, indiretamente de
Ca e Mg e com a diminuição de concentração de solutos no interstício, diminuindo
assim a reabsorção de água no túbulo coletor, aumentando a sua eliminação.
A eliminação de sódio e água eleva a eliminação de K+ e H+, processo este acelerado
pela aldosterona.
44
Interações medicamentosas:
»» Digitálicos: eleva o risco de arritmias.
»» Probenicida e AINES: enfraquece a resposta diurética.
»» Tiazídicos: causam sinergismo na resposta (pode ser benéfico).
»» Altera ligações às proteínas plasmáticas.
Diuréticos Tiazídicos (porção proximal do túbulo distal): dentre os

diuréticos tiazídicos, os mais utilizados são a Hidroclorotiazida, Clortalidona e
Indapamida. A ação diurética é moderada e, por esse motivo, são mais seguros na
sua utilização. Seu mecanismo de ação se dá por inibir a ação do íon transportador
Na+CL- no túbulo distal, aumentando assim a eliminação de Na+, Cl-, K+ e água.
Interações medicamentosas:
»» Reduzem os efeitos: anticoagulantes, insulina.
»» Aumentam os efeitos: glicosídeos digitálicos, diuréticos de alça.
»» AINEs reduzem seu efeito diurético.
Inibidores da enzima conversora da angiotensina
Os inibidores da enzima conversora de angiotensina IECA’s são medicamentos

muito eficazes no tratamento da hipertensão arterial. Reduzem a morbimortalidade
cardiovascular dos pacientes hipertensos com SM e elevado risco para doença
aterosclerótica dos pacientes com doenças cardiovasculares e também retardam o
decaimento da função renal em pacientes com nefropatia diabética.
Alguns estudos demonstram que, em pacientes diabéticos, estes fármacos foram

superiores em prevenir eventos cardiovasculares em comparação aos bloqueadores de
canais de cálcio e diuréticos e betabloqueadores.
O uso de IECA’s tem como objetivo impedir a ação de um hormônio chamado

angiotensina II.
A principal ação da angiotensina II está atrelada ao controle da pressão arterial. Este

hormônio liga-se às paredes dos vasos sanguíneos, fazendo com que estes se contraiam,
provocando, assim, um aumento da pressão arterial. A angiotensina II também possui
ação nos rins, estimulando uma maior absorção de sódio, o que também acaba por
contribuir para a elevação da pressão arterial.
45
Portanto, se a angiotensina II é um hormônio que causa aumento da pressão, impedir

a sua produção é uma boa estratégia para impedir a hipertensão.
O problema é que nem todos os pacientes com pressão alta têm angiotensina II elevada.
Nestes casos, se a angiotensina II já encontra-se em níveis baixos, baixá-la ainda mais
causa pouca melhora na pressão arterial.
Ex. de Inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA)
»» Captopril.
»» Cilazapril.
»» Enalapril.
»» Lisinopril.
»» Ramipril.
»» Trandolapril.
Figura 6. Mecanismo de Ação dos IECA’s.
MECANISMO DE PROTEÇÃO RENAL DOS

IECA’S
IECA
↓ ANGIOTENSINA II
↓ PRESSÃO DILATAÇÃO DA
ARTERIAL ARTERÍOLA
SISTÊMICA EFERENTE
↓ PRESSÃO
INTRAGLOMERULAR
↓ PROTEINÚRIA ↓ ESCLEROSE
GLOMERULAR
Fonte: Adaptado: Couto,2018.
46
Antagonistas do receptor AT1 da angiotensina II
Os antagonistas do receptor AT1 são muito eficazes no tratamento da hipertensão

arterial. Além do mais, são reconhecidos por seremnefro e cardioprotetores nos
pacientes diabéticos do tipo 2 com nefropatia instituída.
Os ARA’s II são uma classe diferente dos IECA’s, com mecanismo de ação diferente,
porém com o mecanismo de redução da pressão arterial parecido. Também têm como
objetivo impedir a ação da angiotensina II, porém, no caso dos IECA’s, estes impedem
desde a sua formação.
Figura 7. Mecanismo de Ação dos IECA’s e ARA’s II.
Principais concorrentes:
impedem a ação da angiotensina
que tem ação de vasoconstrição
Inibidor de
Renina Liberação de
Angiotensinogênio Aldosterona
(Rins)
Angiotensina I
Retenção de
BRA sódio e água
Aumento
da PA
Aumento Edema
Vasoconstrição da
volemia
periférica (efeito direto)
Fonte: Adaptado: Diretrizes da HAS, 2017.
Ex de medicamentos ARA’s II:
»» Candesartana.
»» Irbesartana.
»» Losartana.
»» Olmesartana.
»» Telmisartana.
»» Valsartana.
47
Efeitos colaterais
Com relação aos efeitos anti-hipertensivos e de proteção cardíaca/renal, os IECA e

ARA II se equivalem, porém quando se trata de efeitos colaterais, existem algumas
diferenças.
Hipotensão
Quando utilizados, qualquer anti-hipertensivo pode causar uma queda da pressão maior
do que a esperada, porém tanto o IECA’s quanto os ARA’s II podem ocasionar uma
queda chamada de hipotensão da primeira dose, que aparece logo após a primeira vez
que o paciente ingere a droga. Esse efeito é muito comum em idosos e pode ser evitado
iniciando-se a terapia com uma dosagem bem baixa, elevando-a progressivamente ao
longo dos dias.
Piora da função renal
Apesar de serem consideradas drogas cardio e nefroprotetoras, o enalapril e o losartan,

nos primeiros dias de uso é provável que causem uma piora da função renal que se
caracteriza pelo aumento da creatinina. Esta piora é temporária em 99% dos casos,
não sendo motivo para suspensão da terapia farmacológica, mesmo nos pacientes com
insuficiência renal crônica. Porém, em pacientes com insuficiência renal aguda, em
nenhuma das classes é indicado o uso, já nos pacientes crônicos, não só podem, como
devem ser utilizados, por seus efeitos benéficos na insuficiência renal crônica.
Aumento do potássio
Um dos efeitos sistêmicos da angiotensina II é aumentar a eliminação de potássio

pelos rins. Quando a angiotensina é bloqueada, uma das prováveis consequências éo
aumento do potássio na corrente sanguínea, caracterizando hipercalemia. Este efeito
pode ocorrer em menos de 3% dos casos, entretanto, são mais prevalentes em pacientes
com insuficiência renal e insuficiência cardíaca.
Quando o potássio se eleva, deve-se tomar cuidado, pois esses níveis elevados na
corrente sanguínea são perigosos, podendo levar o indivíduo a ter arritmias cardíacas
muito graves. Portanto, para os pacientes em uso de IECA ou ARA II deve-se
monitorar os níveis de potássio com frequência, com o intuito de se evitar esse tipo
de reação adversa. Além disso, o uso dessas duas classes, em paralelo com o uso de
anti-inflamatórios, pode aumentar o risco de hipercalemia.
48
Tosse
A tosse é um efeito colateral muito comum que ocorre com o uso de enalapril e outros
IECA’s. Esse efeito se dá devido aos IECA’s também possuírem ação em outra rota de
síntese, a da bradicinina.
Figura 8. Mecanismo de ação na síntese de angiotensina II e bradicinina.
INIBIDORES DA ECA
Mecanismos de Ação
Angiotensinogênio Cininogênio
Renina Calicreína
Angiotensina I Bradicinina ↑ PGs
ECA Inibidores Cininase

da ECA
Angiotensina II Produtos Inativos
Fonte: Adaptado: Cunha, 2017.
A tosse causada pelo uso de IECA’s apresenta algumas características:
»» Tosse seca.
»» Costuma iniciar-se após 1 semana de uso.
»» Geralmente, melhora após 4 dias da sua interrupção.
»» Fazer a troca de um IECA por outro não elimina a tosse (enalapril por
captopril, por exemplo), mas a troca por um ARA II costuma funcionar.
Angioedema e anafilaxia
Angioedema e o choque anafilático são efeitos adversos graves que podem ocorrer com
o uso de IECA, entretanto, são eventos raros, ocorrendo em aproximadamente 0,3%
49
dos pacientes. O angioedema também pode ocorrer com o uso de ARA II, porém é
incomum, ocorrendo em 0,1% dos casos.
Antagonistas dos canais de cálcio
As antagonistas dos canais de cálcio são uma classe muito eficaz em reduzir a pressão
arterial e como vantagem não geram alterações no metabolismo lipídico e carboidratos.
Embora seus efeitos a longo prazo em relação à progressão da nefropatia diabética
ainda não tenham sido esclarecidos.
Essa classe possui potente ação hipotensora e, devido a isso, proporcionam proteção
cardiovascular semelhante às das outras classes.
Lembrando que esse grupo de fármacos tem menor capacidade deprevenir insuficiência
cardíaca, comparado aos diuréticos e aos IECA’s.
Entre os mais usados na prática clínica estão a Nifedipina, Anlodipino (Amlodipina),

Nicardipina, Felodipina, Verapamil e Diltiazem.
Tipos de bloqueadores dos canais de cálcio
Os bloqueadores dos canais de cálcio são divididos em dois grupos:
»» Bloqueadores dos canais de cálcio dihidropiridinas.
»» Bloqueadores dos canais de cálcio nãodihidropiridinas.
Os bloqueadores dos canais de cálcio dihidropiridinas são os mais recomendados

para o tratamento da hipertensão arterial por proporcionarem um grande efeito
vasodilatador.
Exemplos:
»» Nifedipina.
»» Amlodipina (Anlodipino).
»» Nicardipina.
»» Felodipina.
»» Lercanidipina.
»» Nitrendipina.
50
Os bloqueadores dos canais de cálcio não dihidropiridinas oferecem uma menor

capacidade vasodilatadora, contudo possuem um efeito de atenuar a frequência e a
contratilidade do coração, portanto são uma opção para os pacientes com arritmias ou
doença isquêmica cardíaca.
Exemplos de bloqueadores dos canais de cálcio não dihidropiridinas:
»» Verapamil.
»» Diltiazem.
Efeitos colaterais dos bloqueadores dos canais de cálcio
Os bloqueadores dos canais de cálcio são fármacos com um bom perfil de segurança e
não costumam oferecer efeitos adversos graves quando bem advertidos.
O efeito colateral mais corriqueiro é a manifestação de edemas. Esses edemas não

costumam melhorar com a associação de diuréticos, mas sim com os IECA. Existem
casos em que o edema responde à redução da dose, entretanto, alguns pacientes só se
livram absolutamente do inchaço com a interrupção do medicamento.
O edema, na grande maioria dos casos, não causa qualquer problema relevante além do
incômodo estético e para calçar os sapatos. Os pacientes precisam aprender a conviver
com ele, caso só consigam controlar suas pressões arteriais com um bloqueador dos
canais de cálcio. Caso o edema seja acentuado, deve-se selecionar outro fármaco para
controlar a pressão arterial.
Outros efeitos adversos corriqueiros dos bloqueadores dos canais de cálcio são a dor
de cabeça, tontura e constipação intestinal. As formulações mais recentes, de liberação
lenta, já não proporcionam tanto esses efeitos colaterais, que eram muito comuns na
antiga apresentação da Nifedipina (Adalat®).
Hoje em dia, a Nifedipina mais prescrita é a nifedipina retard (Adalat retard® ou Adalat
CR®) que apresenta ação prolongada e menos efeitos colaterais.
Há um certo tempo, era muito comum o uso de uma cápsula de Adalat® de ação rápida
embaixo da língua para tratar crises hipertensivas. Esta prática, hoje em dia, não é mais
aconselhada, devido ao alto risco de uma rápida queda da pressão arterial que pode
gerar episódios isquêmicos cardíacos e cerebrais.
51
Os bloqueadores dos canais de cálcio não dihidropiridinas devem ser evitados em

pacientes com insuficiência cardíaca grave ou frequência cardíaca baixa. Estas drogas
não devem ser usadas em conjunto com betabloqueadores devido ao risco de bradicardia.
Do mesmo modo que a maioria dos anti-hipertensivos, quando utilizados em idosos,

os bloqueadores dos canais de cálcio também podem acarretar em impotência sexual.
Betabloqueadores
Os Betabloqueadores são muito eficazes para o tratamento da hipertensão arterial
(H.A.), sendo comprovada a sua eficácia na diminuição da morbimortalidade
cardiovascular. Estão principalmente recomendados como a primeira opção para a
farmacoterapia da H.A. pertinente à doença coronariana.
Essa classe é contraindicada para pacientes que possuem asma brônquica, doença
pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), bronquite e bloqueio atrioventricular de 2o e
3o graus e devem ser empregados com cuidado em pacientes com doença vascular de
extremidades.
O mecanismo de ação dos betabloqueadores se dá por inibir as respostas

cronotrópicas, inotrópicas e vasoconstritoras à ação das catecolaminas nos receptores
beta-adrenérgicos. O mecanismo anti-hipertensivo abrange a redução inicial do
débito cardíaco, diminuição da secreção de renina, readaptação dos barorreceptores,
vasodilatação e diminuição das catecolaminas nas sinapses nervosas.
Existem diversos subtipos de receptores β: β1, β2 e β3.
»» Receptores β1: elevação do débito cardíaco, por elevação da frequência

cardíaca e do volume em cada batimento e liberação de renina nas células
justaglomerulares.
»» Receptores β2: são dominantes nos músculos lisos e ocasionam o

relaxamento visceral. Também geram relaxamento da musculatura lisa,
nos brônquios; relaxamento gastrintestinal, do esfíncter urinário, e do
útero; relaxamento da parede da bexiga; dilatação das artérias do músculo
esquelético; aumento da secreção das glândulas salivares; inibição da
liberação de histamina dos mastócitos; aumento da secreção de renina
dos rins.
»» Receptores β3: causam predominantemente efeitos metabólicos, nos

quais as ações específicas incluem a estimulação da lipólise do tecido
adiposo.
52
Figura 9. Efeito hemodinâmico dos betabloqueadores.
Fonte: Adaptado:Farmacologia Cardiovascular, 2018.
A classe dos betabloqueadores pode ser diferenciada em três categorias, conforme a sua
seletividade.
»» Betabloqueadores não seletivos: bloqueiam tanto os receptores

adrenérgicos β1 quanto os β2. Em decorrência disso, apresentam efeitos
periféricos mais aguçados como o aumento da resistência arterial
periférica e broncoconstrição. Ex: propranolol, nadolol e timolol.
O pindolol se destaca por proporcionar atividade simpatomimética
intrínseca, agindo como um agonista adrenérgico parcial e, deste
modo, oferecendo menos bradicardia e broncoconstrição que os outros
betabloqueadores não seletivos.
»» Betabloqueadores Cardiosseletivos: bloqueiam os receptores β1

adrenérgicos, assim sendo, não possuem os efeitos de bloqueio periférico
indesejáveis. Porém, em doses muito altas podem gerar ação nos
receptores β2.
53
»» Ação vasodilatadora: manifesta-se por antagonismo ao receptor alfa-1

periférico, como o carvedilol e o labetalol, e por produção de óxido nítrico,
como o nebivolol.
Inibidores adrenérgicos
A síndrome metabólica frequentemente é acompanhada de hiperatividade simpática e

os inibidores adrenérgicos podem ajudar na obtenção da meta de diminuir a pressão
arterial desses pacientes.
Os simpaticolíticos de ação central (alfametildopa, clonidina,moxonidina, rilmenidina)

possuem efeitos metabólicos neutros, entretanto seus efeitos colaterais restringem o
seu uso clínico, ficando privados como auxiliares para os pacientes que não respondem,
satisfatoriamente, aos demais hipotensores. É recomendável a alfa-metildopa como
medicamento de escolha para o tratamento da hipertensão durante a gravidez.
Os bloqueadores alfa-1 apresentam baixa eficácia como monoterapia, devendo ser

utilizados em associação com outros anti-hipertensivos.
Associação de hipotensores
A associação de anti-hipertensivos deve satisfazer à premissa de não se integrar

fármacos com mecanismos semelhantes de ação.
A associação pode ser realizada mediante a utilização de hipotensores separados ou

combinados em doses determinadas.
As associações de classes distintas de anti-hipertensivos que são reconhecidas como

efetivas são: betabloqueadores e diuréticos; IECA e diuréticos; BRA e diuréticos;
antagonistas dos canais de cálcio e betabloqueadores; antagonistas dos canais de cálcio
e IECA. Para os casos de hipertensão resistente à dupla associação, podem-se combinar
três ou mais medicamentos, sendo o uso de diuréticos essencial.
Esquema terapêutico
O plano farmacoterapêutico nos pacientes hipertensos com síndrome metabólica está

centralizado na meta da diminuição da pressão arterial em curto prazo de tempo,
empregando a monoterapia ou a associação de fármacos.
Analisando que 75% dos pacientes carecem da associação de hipotensores, é

recomendável este esquema desde o início da terapia. Já para os pacientes com Diabetes
54
mellitus e Síndrome Metabólica, recomenda-se o uso de bloqueadores do sistema

renina-angiotensina como parte do esquema posológico.
Diante de lesão renal com proteinúria acima de 1g/dia, devem-se reduzir os níveis
tensionais a níveis inferiores a 120mmHg/75mmHg, sendo que o esquema terapêutico
deve incluir, compulsoriamente, um bloqueador do sistema renina-angiotensina.
Figura 10. Esquema terapêutico.
MONOTERAPIA ASSOCIAÇÃO DE FÁRMACOS
Estágio 1 Classes distintas em baixas

Diurético doses. Principalmente para os
Betabloqueador Estágio 2 e 3
Inibidor da ECA
Antagonista do canal de cálcio
Antagonista do receptor AT1 da
AII
RESPOSTA INADEQUADA OU EFEITOS ADVERSOS
Aumentar Substituir a Adicionar o Aumentar a Trocar a Adicionar o

dose monoterapia dose da associação
2ª fármaco associação 3º fármaco
RESPOSTA INADEQUADA
Adicionar outros anti-hipertensivos
Fonte: Adaptado: Diretrizes para Diabetes –Sociedade Brasileira de Diabetes, 2017 -2018.
Tratamento medicamentoso do Diabetes Mellitus
Para os pacientes com hiperglicemia que não respondem ou deixam de responder

satisfatoriamente às medidas não medicamentosas, deve-se inserir um ou mais
fármacos antidiabéticos, com a intenção de controlar a glicemia e gerar a queda da
hemoglobina glicada.
O diagnóstico de DM deve ser confirmado pela repetição do teste, a não ser que haja
hiperglicemia evidente com descompensação metabólica aguda ou sintomas claros de
DM. A tolerância à glicose pode ser identificada no jejum e após sobrecarga com 75g
de glicose.
55
Alguns estudos epidemiológicos apoiam a hipótese de uma relação direta e livre entre os
níveis sanguíneos de glicose e a doença cardiovascular. A carência de um limiar glicêmico
em diabéticos e a tenacidade desta relação em não diabéticos indicam que a glicemia
é uma variável contínua de risco, assim como outros fatores de risco cardiovascular.
Portanto, o tratamento deve objetivar a normoglicemia e a sua manutenção em longo
prazo, sendo importante ressalvar que não se tem um estudo que comprove a redução da
mortalidade na síndrome metabólica com o uso dos agentes antidiabéticos existentes.
Estes fármacos estão indicados na farmacoterapia da hiperglicemia quando os valores
achados no jejum ou pós-sobrecarga forem acima dos solicitados para o diagnóstico do
diabetes mellitus.
Figura 11. Mecanismo de ação dos antidiabéticos.
↓ Absorção de
carboidratos Acarbose
Glitazona
Metformina
↑ Secreção
de insulina
Redução da
Hiperglicemia
↓ Produção de
glicose Nateglinida
Repaglinida
↓Resistência Sulfonilureias
Metformina
periférica à
Glitazona
insulina
Fonte: Lerario, 2017.
Antidiabéticos orais
Os antidiabéticos orais são medicamentos que têm por finalidade diminuir e manter a
glicemia normal. Nesse conceito vasto, de acordo com o mecanismo de ação principal,
os antidiabéticos orais podem ser destacados em medicamentos que: diminuem
a velocidade de absorção de glicídios, diminuem a produção hepática de glicose,
aumentam a sua utilização periférica e aumentam a secreção pancreática de insulina.
Porém, de acordo com a finalidade, os antidiabéticos orais podem ser classificados em
duas categorias: os que não aumentam a secreção de insulina –anti-hiperglicemiantes,
e os que aumentam a secreção de insulina– hipoglicemiantes.
56
Antidiabéticos que não aumentam a secreção de

insulina
Estes fármacos, quando empregados em monoterapia, no geral não estão atrelados
com o surgimento de hipoglicemia e, deste modo, podem ser usados com segurança
desde o início da patologia. Estão inclusos neste grupo: a metformina (biguanida), a
rosiglitazona e pioglitazona (tiazolidinedionas ou glitazonas) e a acarbose (inibidor da
alfa-glicosidase).
A metformina tem sua maior ação anti-hiperglicemiante na redução da produção

hepática de glicose, com uma ação sensibilizadora periférica menor.
As glitazonas agem mais na resistência insulínica periférica no músculo, célula adiposa

e hepatócito, enquanto que a acarbose reduz a velocidade de absorção intestinal de
glicose, consequentemente agindo mais na glicemia pós-prandial.
Medicamentos que aumentam a oferta de insulina

São chamados de secretagogos de insulina e incluem as sulfonilureias, as quais
aumentam a ação hipoglicemiante mais prolongada (clorpropamida, glibenclamida,
gliclazida, glipizida, e glimepirida) e geram queda de 1,5% a 2% na A1c e as metglitinidas
ou glinidas, com menor tempo de ação, garantindo especialmente o período
pós-prandial, com diminuição de A1c de 1%.
Escolha do medicamento
A escolha do medicamento vai variar de acordo com os valores da glicemia no jejum e

pós-prandial da hemoglobina glicada, do peso, da idade, e das complicações de doenças
concomitantes. Além disso, as prováveis interações com outros medicamentos, reações
adversas e as contraindicações necessitarão ser analisadas. Se a glicemia estiver inferior
a 150mg/dL, estão recomendados os medicamentos que não causem aumento na
secreção de insulina, especialmente se o paciente for obeso. Se a glicemia de jejum for
maior que 150mg/dL, porém menor que 270mg/dL, a recomendação da monoterapia
antidiabética oral estará sujeita ao predomínio entre resistência insulínica ou deficiência
insulínica.
É observado, no início clínico do diabetes, a presença de obesidade,

hipertrigliceridemia, HDL colesterol baixo, hipertensão arterial, entre outros sinais
notados na síndrome metabólica. Eles advertem a presença de resistência à insulina
e, neste caso, são mais adequados os fármacos anti-hiperglicemiantes, os quais irão
aprimorar a atuação da insulina endógena, com melhor domínio metabólico, poupando
ganho ponderal exagerado.
57
A associação de perda de peso e hiperglicemia demonstra a carência de insulina. Nesta

conjuntura, os fármacos secretagogos são os mais indicados.
Para os pacientes com glicose de jejum normal ou próximo do normal, mas com
hemoglobina glicada acima do normal, está recomendado o uso de medicamentos que
operem mais na glicemia pós-prandial.
Com o decorrer da patologia, ocorre diminuição na competência secretora de insulina

pela célula beta e a monoterapia pode fracassar na manutenção do controle metabólico,
havendo a precisão de ajustar os medicamentos orais com mecanismos de ação
diferentes e, por vezes, a necessidade de acrescentar um terceiro fármaco oral.
É necessário fazer a análise do custo-benefício da terapia, já que o emprego de insulina

pode ser também muito eficaz, e com custo menor. Na combinação farmacológica é
importante conhecer a capacidade redutora glicêmica adicional do segundo ou terceiro
fármaco oral utilizado.
Entretanto, pode ocorrer de o paciente comparecer na primeira consulta, no início

do diabetes, quando sobressai a resistência insulínica ou então com muitos anos de
progresso da patologia, quando a fundamental característica é a baixa concentração
de insulina na corrente sanguínea. A terapia de escolha vai estar sujeita à capacidade
secretora do seu pâncreas.
Na fase 1, período de início do DM tipo 2 diferenciado por obesidade com

insulino-resistência, a melhor sugestão são os fármacos que não aumentam a secreção
de insulina.
Na fase 2, com redução da secreção de insulina, é indicado o uso de um secretagogo,

que pode ser utilizado em monoterapia ou em combinação.
Na fase 3, com a progressão do prejuízo de secreção da insulina, é imprescindível

associar aos agentes orais uma injeção de insulina de depósito, antes de o paciente
dormir.
Na fase 4, quando prevalece a insulinopenia, o paciente carece receber pelo menos duas
aplicações de insulina de depósito, NPH ou lenta: uma antes do desjejum e a outra
antes do jantar ou ao dormir, avulsas ou combinadas com uma insulina rápida ou ultra
rápida. Nesta fase, um fármaco oral sensibilizador combinado na terapia pode diminuir
as doses de insulina e ajudar na melhoria do domínio metabólico.
Combinação terapêutica
Ajustando dois ou mais fármacos antidiabéticos orais com mecanismos de ação
distintos alcança-se uma capacidade adicional na glicemia, com melhora do domínio
58
metabólico admitido pela dosagem de A1c. Diversos planos de combinações foram

recomendados e são empregados.
Quadro 2.
Redução
Redução
Mecanismo da Efeitos Outros efeitos
Medicamento da A1c Contraindicação
de ação glicemia colaterais benéficos
(%)
de jejum
SULFANILUREIAS Aumento da 60 – 70mg/ 1,5 – 2,0 Gravidez, insuficiência Hipoglicemia e
(posologia mg) 1 a secreção de dL renal ou hepática ganho ponderal
2 tomadas/dia insulina (Clorpropamida
favorece o
Clorpropamida
aumento da
(125-500)
pressão arterial
Glibenclamida (2,5 e não protege
a 20) contra retinopatia)
Glipizida (2,5 a 20)
Gliclazida (40 a
320)
Gliclazida MR (30
a 120)
Glimepirida (1 a 8)
METIGLINIDAS Aumento da 20 – 30mg/ 0,7 – 1,0 Gravidez Hipoglicemia e Redução do
(Posologia mg) 3 secreção de dL ganho ponderal espassamento
tomadas/dia insulina discreto médio-intimal
carotídeo
Repaglinida (0,5
(Repaglinida)
a 16)
Nateglinida (120
a 360)
BIGUANIDAS Reduz a 60 – 70mg/ 1,5 – 2,0 Gravidez, insuficiência Desconforto Diminuição
(Posologia mg) – 2 produção dL renal, hepática, abdominal, de eventos
tomadas/dia hepática de cardíaca, pulmonar e diarreia cardiovasculares
glicose acidose grave Prevenção de DM2
Metformida (1.000
Melhora do perfil
a 2.550)
lipídico Diminuição
do peso
INIBIDORES DA Retardo da 20 – 30mg/ 0,7 – 1,0 Gravidez Meteorismo, Diminuição
α GLICOSIDADE absorção de dL flatulência e de eventos
(Posologia mg) 3 carboidratos diarreia cardiovasculares
tomadas/dia Prevenção de DM2
Melhora do perfil
Acarbose (50 a
lipídico Diminuição
300)
do peso Redução
do espassamento
médio-intimal
carotídeo
GLITAZONAS Aumento da 35 – 40mg/ 1,0 – 1,2 Insuficiência cardíaca Edema, anemia e Prevenção de DM2
(Posologia mg) 1 sensibilidade dL classe III e IV ganho ponderal
Redução do
tomada/dia à insulina Insuficiência hepática
espassamento
no músculo, Gravidez
Rosiglitasona (2 médio-intimal
adipócito e
a 8) carotídeo Melhora
hepatócito
do perfil lipídico
Pioglitazona (15 (sensibilizadores
Redução da
a 45) de insulina)
gordura hepática
Fonte: Adaptado: Diretrizes para Diabetes –Sociedade Brasileira de Diabetes, 2017 -2018.
59
Esquemas terapêuticos
Quando a combinação farmacológica com medicamentos orais falha no alcance do

adequado controle, está recomendada a inserção de insulina de depósito (NPH ou
Glargina) antes de o paciente dormir, ainda em combinação com fármacos orais.
A dose de insulina noturna deve ser acertada de acordo com a glicemia de jejum, que
necessitará ser mantida entre 100mg/dL– 120mg/dL. Esse alcance gera melhora no
controle glicêmico com menor ganho ponderal.
Tratamento medicamentoso da dislipidemia
Na SM, a dislipidemia diferencia-se pela presença de níveis baixos de HDL-colesterol

e níveis aumentados de triglicerídeos. Ainda que o aumento do LDL-colesterol não
seja estimado como um dos critérios diagnósticos da SM, os pacientes que possuem
esta síndrome se deparam com alteração da densidade e do tamanho das partículas
dessa lipoproteína, prevalecendo o padrão de LDL pequena e densa. Essa conjunção é
chamada de dislipidemia aterogênica.
Vários estudos evidenciam que os portadores de SM se deparam com um risco

culminante de doença cardiovascular quando confrontados aos que não possuem SM.
O risco de eventos dependerá da presença e da intensidade dos múltiplos componentes
desta patologia e da associação com outros fatores de risco.
Alguns estudos prospectivos demostram que o risco de DCV (doença cardiovascular)

pode somar dependendo do sexo, da idade e da presença de outros fatores de risco,
como diabetes tipo 2, doença aterosclerótica, níveis aumentados de LDL-colesterol,
tabagismo e histórico familiar de doença coronariana.
A abordagem farmacológica nos indivíduos que possuem SM tem por objetivo a

precaução dos eventos cardiovasculares, representados sobretudo pela doença arterial
coronariana e pelo acidente vascular encefálico.
Com relação à dislipidemia, as metas lipídicas a serem obtidas com o tratamento

necessitarão levar em consideração o risco individual de cada paciente e o
custo-benefício da terapia.
Graus de recomendação e níveis de evidência
Para os pacientes com níveis de triglicerídeos 200mg/dL é importante calcular o

colesterol não HDL. Esse parâmetro reflete o colesterol carregado pelas lipoproteínas
aterogênicas, incluindo a LDL, a VLDL e seus restantes. Os valores a serem alcançados
são 30mg/dL acima da meta do LDL-colesterol para cada condição de risco.
60
É importante ressaltar que nos portadores de diabetes mellitus, deve-se obter o

controle glicêmico antes de agir sobre os valores de triglicerídeos e HDL-colesterol.
Tratamento medicamentoso
Estatinas
As estatinas devem ser consideradas como fármacos de primeira escolha na terapia
da dislipidemia da síndrome metabólica devido à existência de maiores evidências
relacionando-as à diminuição da morbidade e mortalidade cardiovascular. Agem
inibindo a HMG-CoA redutase, diminuindo a síntese de colesterol e elevando a
expressão hepática dos receptores da LDL e, portanto, a captação dessa lipoproteína e
das VLDL pelo hepatócito.
Também bloqueiam a síntese hepática de triglicerídeos. Essa ação implica em redução

do colesterol total, do LDL colesterol e dos triglicerídeos e também no aumento do
HDL-colesterol, com eficácia diferenciada entre os vários tipos de estatinas.
Uma grande parte das estatinas é metabolizada no fígado, precisando evitar a sua
associação com drogas que atuem no citocromo P450, como por exemplo as ciclosporinas,
antibióticos macrolídeos, antifúngicos imidazólicos inibidores de proteases, fluoxetina,
paroxetina etc. A presença de doença hepática aguda ou crônica é uma contraindicação
integral ao uso desses fármacos.
Nas dislipidemias mistas, com triglicerídeos abaixo de 500mg/dL, as estatinas

devem ser empregadas em doses acima de 20mg, já que a sua potência em diminuir a
trigliceridemia não é tão significativa. Deste modo, havendo hipertrigliceridemia acima
de 500mg/dL, os fibratos ou a niacina precisarão ser selecionados. Quando apesar do
uso dos fibratos ou niacina as metas de LDL- colesterol não forem obtidas, pode-se
empregar a associação de fibratos e estatinas, ou estatinas e niacina.
Figura 12.Mecanismo de ação das estatinas.
Estatinas e Hemostasia
Acetil CoA + Aceto-acetil-CoA
HMG - CoA
Vastatinas
Mevalonato
Geranil - PP GGPP
Isoprenoides
Rho
Farnesil - PP
F.Tecidual
PAI – 1
Colesterol ADP/Ag. Plaq.
Fonte: Adaptado: Farmacocinética das Estatinas, 2005.
61
Fibratos
Os fibratos são medicamentos provenientes do ácido fíbrico que atuam como agonistas
do PPAR-alfa, modulando genes que elevam a expressão da lipase lipoproteica,
apolipoproteína AI e AII e diminui a apolipoproteína CIII. Como consequência, há
uma diminuição da trigliceridemia e aumento do HDL-colesterol, podendo também
diminuir os níveis de LDL, especialmente a fração pequena e densa. A diminuição na
trigliceridemia é maior do que aquela obtida com as estatinas. Por esse motivo, são os
fármacos de escolha em pacientes com SM e com triglicérides 500mg/dL. Sua atuação,
elevando o HDL-colesterol, também é maior que a das estatinas, sobretudo se houver
hipertrigliceridemia grave. A presença de doença hepática grave e insuficiência renal
são contraindicações para o seu uso.
A terapêutica com fibratos pode ser uma opção às estatinas para o paciente de
vigilância secundária portador de SM, que ofereça níveis baixos de LDL-colesterol e
HDL-colesterol.
Ácido nicotínico (niacina)
A niacina é uma vitamina solúvel com atuação não totalmente esclarecida. Reduz os
níveis de triglicérides e de LDL-colesterol. É um dos medicamentos hipolipemiantes
que mais eleva o HDL-colesterol. Hoje em dia, encontram-se três formulações do ácido
nicotínico: liberação imediata, intermediária ou prolongada e lenta.
Os efeitos colaterais mais frequentes são calor e rubor facial das formas de liberação
rápida, podendo ser amortizados com o uso de aspirina uma hora antes do consumo,
ou pelo uso da forma de liberação intermediária.
A administração noturna da droga também desenvolve a tolerabilidade. Hiperglicemia,

hiperuricemia/gota e hepatotoxicidade são menos habituais com a apresentação de
liberação intermediária e na dosagem de até 2g/dia. A presença de doença hepática
crônica e gota grave são contraindicações irrestritas. A hiperuricemia e o diabetes não
contraindicam o uso da droga, sendo que as alterações da glicemia são circunspectas
com a formulação de liberação intermediária.
Ezetimiba
É um inibidor seletivo da absorção de colesterol que age na borda em escova do intestino

delgado. Diminui o LDL-colesterol em cerca de 18%, os triglicérides em 5% e motiva o
aumento circunspecto no HDL-colesterol (1%). Sua fundamental recomendação é para
pacientes intolerantes ao uso de estatinas, ou em associação a estas. O uso do ezetimiba
62
potencializa de forma admirável o efeito das estatinas em diminuir o LDL- colesterol,

no entanto ainda não há estudos de desenlaces clínicos com esse fármaco. A posologia
indicada é de 10mg/dia.
Ácidos graxos ômega-3
Os ácidos graxos agem diminuindo a trigliceridemia por atenuar a produção das VLDL
no fígado, de maneira que podem ser empregados como tratamento coadjuvante nas
hipertrigliceridemias. A posologia varia de 4g a 8g/dia.
Associações
O emprego de associação de medicamentos hipolipemiantes deve ser reservado para

os casos de resposta imprópria tanto com o uso avulso de fibratos como das estatinas.
No caso das hipertrigliceridemias com triglicérideos >500mg/dL, deve-se começar
com as doses habituais do fibrato, e analisar os valores de LDL-colesterol após 30 – 40
dias de terapia. Se as metas não forem alcançadas, podem ser associadas às estatinas
nas doses iniciais e titular à dose desse fármaco, quando indispensável para se chegar
à meta de LDL-colesterol.
No caso de não se atingir a meta após 30 dias da associação, deve-se aumentar a dose da
estatina para 20mg e esperar mais 30 dias. As ênfases indicam que o risco de miopatia
com esta associação (estatinas e fibratos) é maior quando se emprega a genfibrosila,
necessitando esta ser evitada. Além disso, a associação deve ser feita com muita cautela
em idosos e em pacientes com insuficiência renal.
Nos casos de hipertrigliceridemia de difícil domínio, podem ser associados os

ácidos graxos ômega-3, em dose maior ou igual a 4g/dia aos fibratos. Nos casos de
hipertrigliceridemias graves impérvias, um terceiro medicamento pode ser associado,
no caso a niacina. Nos casos de HDL-colesterol baixo e ou triglicerídeos brandamente
aumentados em indivíduos que chegaram às metas de LDL-colesterol com o uso de
estatinas, pode-se associar a niacina.
Recomendações importantes quanto ao tratamento hipolipemiante
»» Os benefícios do uso das estatinas serão maiores quanto mais prolongada

for a terapêutica.
»» Dosagens de CK devem ser realizadas em um, três e seis meses após o uso
das estatinas e fibratos. Caso os pacientes estejam constantes, podem ser
repetidas a cada seis meses.
63
»» Dosagens de CK devem ser realizadas antes do emprego da associação

das estatinas com os fibratos e em um e três meses após.
»» Se houver aumento acima de dez vezes o limite superior da normalidade

ou em presença de mialgia, mesmo com CK normal, deve-se interromper
a medicação ou a associação.
»» Caso haja aumento das aminotransferases acima de três vezes o limite

superior do normal, o tratamento também deverá ser interrompido.
»» Deve-se atentar para a probabilidade da presença de hipotireoidismo

em portadores de dislipidemias mistas em indivíduos acima de 50
anos, especialmente mulheres. O uso de hipolipemiantes nesses casos
associa-se ao risco superior de miopatia. Deve-se primeiramente
controlar o TSH e reavaliar a necessidade de terapêutica hipolipemiante,
que poderá ser concretizado com segurança.
Estado pró-coagulante e pró-inflamatório
A SM se associa a aumentos do fibrinogênio, do PAI-1 e provavelmente de outros fatores

de coagulação, diferenciando um estado pró-trombótico.
Para os pacientes com síndrome metabólica de médio e alto risco pelo escore de
Framingham, deve ser aconselhado o uso contínuo de AAS em baixas doses.
Figura 13.Mecanismo de ação do AAS.
Uso diário do AAS Uso do AAS a cada 72
Membrana Membrana
Ácido Ácido
Aracdônico Aracdônico
Uso de AAS a
Uso diário de
AAS COX COX cada 72 horas
INIBE Tromboxano INIBE

PGE2 Prostaglandinas Prostaglandinas
PGE2 Tromboxano
Proteção da Mucosa
Gástrica
Plaquetas Proteção da Mucosa Plaquetas
Gástrica
Produção de Tromboxano Produção de Tromboxano

Risco de sangramento do
Agregação Plaquetárias Agregação Plaquetárias
TGI
Formação de coágulos que Formação de coágulos que
poderiam obstruir o fluxo poderiam obstruir o fluxo
sanguíneo sanguíneo
Fonte: Adaptada de Araújo et al, 2005.
64
O ácido acetilsalicílico bloqueia a ação da enzima cicloxigenase (COX). Nas plaquetas,

isso atenua a produção de tromboxanas, um tipo de lipídeo que beneficia a agregação
plaquetária. Por outro lado, na mucosa gástrica, a inibição da enzima COX atenua a
produção de prostaglandinas – substâncias lipídicas que protegem o estômago e o
intestino, podendo gerar um desconforto gástrico, bem típico do uso dessa droga.
65
Protocolos
Para Fármacos Unidade iI
Para Controle
Da Obesidade
Capítulo 1
Etiologia da obesidade
Etiologia
A tendência do século da ampliação do número de obesos no mundo está conferida a
múltiplos fatores. Os motivos da obesidade não se abreviam apenas aos maus hábitos
alimentares, retornados para um abuso alimentar, é certo que outros fatores colaboram
já que as diferenças individuais modificam de indivíduo para indivíduo.
Acredita-se que 30% desses fatores são de controle genético, 10% seriam fatores
passados culturalmente. Em um meio ambiente hábil de produzir obesidade
(sedentarismo, estresse, alimentos de fácil acesso), o indivíduo geneticamente apto
aumentará de peso, em um grau bem expressivo.
A obesidade concebe a consequência final de uma influência mútua complexa de

inúmeros fatores e de influências externas. O sedentarismo é um enorme fator de
desenvolvimento da obesidade. Na sociedade contemporânea em que vivemos, é muito
fácil diminuirmos o gasto calórico diário. Os estudos realizados comprovaram que
67,5% dos acontecimentos de pacientes obesos estão conexos à falta de atividade.
O consumo energético decorrente da atividade física tem presente atenção, pois um

exemplo é o vidro elétrico da janela de um carro que leva seu dono a guardar cerca de
30 Kcal diariamente. Analisando as escadas rolantes, os controles remotos, os telefones
sem fio e todos os demais componentes de conforto da vida presente, hoje a diminuição
do gasto calórico nas atividades diárias é um dos fatores primordiais para o aumento
impetuoso da obesidade no mundo atual.
A causa da obesidade é multifatorial, podendo ser decorrente de fatores genéticos,

neuroendócrinos, dietéticos, psicológicos, culturais, socioeconômicos, dentre outros.
66
Protocolos Para Fármacos Para Controle │ UNIDADE II
A obesidade é um tema de saúde que está aumentando de gravidade em todo o mundo

e obtendo dimensões epidêmicas em determinadas nações. O problema não fica
limitado aos residentes dos países abastados, à população adulta ou a qualquer classe
socioeconômica.
A gordura corporal concebe energia guardada, e a obesidade acontece quando os

mecanismos homeostáticos que controlam o balanço calórico oferecem alterações ou
são excedidos.
A obesidade pode ser deliberada como a doença em que a saúde é afetada

adversamente por abuso de gordura corporal. Porém, quando se pode dizer que o
indivíduo se torna obeso? Em comum, a marca aceita é o índice de massa corporal
(IMC). O IMC é expresso como P/A2, em que P = peso corporal (em kg), A =altura (em
metros). Ainda que não seja o índice perfeito, o IMC, em geral, correlaciona-se bem com
outras medidas da gordura corporal e é vastamente empregado como um índice objetivo.
A Organização Mundial de Saúde (OMS) classifica adultos com IMC ≥ 25 como

circunstância acima do peso e aqueles com IMC ≥ 30 como obesos.
Como o IMC de modo óbvio depende do balanço calórico total, outro significado de
obesidade seria que se trata de alteração multifatorial do balanço calórico, na qual o
consumo calórico, a longo prazo, ultrapassa o gasto de calorias.
Obesidade como um problema de saúde

A obesidade é um problema de saúde global crescente e custoso. Em 2008, a OMS
avaliou que já existem mais de 1,4 bilhão de adultos acima do peso, quase metade dos
quais – equivalente a mais de 10% da população mundial – é obesa, de acordo com os
critérios expostos anteriormente.
Os graus de obesidade nacionais alteram imensamente, sendo inferiores a 5% na China,

Japão e em partes da África, abrangendo chocantes 75% em partes do Samoa. Os graus
de obesidade adulta nos Estados Unidos, Europa e Reino Unido triplicaram desde 1980,
sendo referidos números para os Estados Unidos de 35,9% e para muitas outras nações
industrializadas de cerca de 30%.
Esta enfermidade não está limitada aos adultos: estima-se que por volta de 40 milhões
de crianças com menos de 5 anos de idade estejam acima do peso. Nos Estados Unidos,
o número de crianças acima do peso duplicou, e o número de adolescentes acima do
peso triplicou desde 1980.
67
UNIDADE II │ Protocolos Para Fármacos Para Controle
Ironicamente, a obesidade frequentemente convive com desnutrição em muitos países

em desenvolvimento. Todas as classes socioeconômicas são comprometidas. Nos países
mais pobres, é nos grupos socioeconômicos mais altos que a obesidade é prevalente,
mas no Ocidente comumente é o inverso.
Em comum, morrem mais pessoas no mundo por estarem acima do peso ou obesas do
que por permanecerem abaixo do peso. Embora a própria obesidade raramente seja
fatal, esta frequentemente coexiste com distúrbios metabólicos e outros, abrangendo
todos a síndrome metabólica.
Isso ocasiona um alto risco de doenças cardiovasculares, AVCs, cânceres

(individualmente dependentes de hormônios), doenças respiratórias (particularmente
a apneia do sono) e problemas digestivos, além da osteoartrite.
O risco de desenvolver diabetes tipo 2 (que representa 85% de todos os casos da

doença) aumenta nitidamente com a elevação do IMC. A OMS relata que 90% daqueles
diagnosticados com a doença são obesos. Em um estudo da doença em mulheres, o risco
de desenvolver diabetes relacionou-se com o IMC, elevando em cinco vezes quando o
IMC era de 25 kg/m2 e 93 vezes quando o IMC era de 35 kg/m2 ou superior.
As doenças cardiovasculares também estão aumentadas no indivíduo obeso, e o

aumento do tecido adiposo torácico e abdominal reduz o volume pulmonar e dificulta a
respiração. Os indivíduos obesos também têm um risco aumentado de câncer de cólon,
mama, próstata, vesícula, ovário e útero. Inúmeras outras alterações estão associadas
ao excesso do peso corporal, incluindo a osteoartrite, hiperuricemia e hipogonadismo
masculino. A obesidade mórbida (IMC ≥ 40 kg/m2) está associada a um aumento de 12
vezes da mortalidade, na faixa etária de 25-35 anos, em comparação com indivíduos da
mesma faixa etária e com IMC de 20-25 kg/m2.
Obesidade monogênica
Distintas mutações monogênicas já foram adjuntas com a obesidade grave e a

hiperfagia, com um amplo número de novas conexões genótipo-fenótipo sendo
aproximadas a cada ano. Mutações envolvendo a via de sinalização da melanocortina
já expostas compreendem mutações no gene da leptina, do receptor da leptina, da
proopiomelanocortina (POMC), e do receptor da melanocortina (MC4R).
É conhecido hoje em dia que o adipócito, além do seu papel na estocagem de gordura,
exerce um importante papel endócrino, produzindo hormônios que influenciam os
centros de regulação de energia no hipotálamo.
68
A leptina, secretada pelo adipócito, atua a nível hipotalâmico estimulando os neurônios

produtores de POMC, que é clivada produzindo o (alfa) hormônio estimulador do
melanócito, agonista potente do MC4R. Quando o MC4R está ligado ao agonista, as vias
neurais anorexigênicas são estimuladas, diminuindo o apetite e a ingesta alimentar.
Já as vias orexigênicas sofrem “down-regulation” pela leptina, que inibe a produção
da proteína relacionada com o agouti (agouti-related protein), que é antagonista do
MC4R.
Em seguida, foram coligados pacientes com deficiência parcial ou total de leptina e

resistência à leptina originada por defeito no receptor. Estas anormalidades monogênicas
associam-se com hipogonadismo hipogoinadotrófico, hiperfagia e obesidade grave de
início na infância. Nos pacientes com deficiência congênita de leptina, a terapêutica
com leptina recombinante pode reverter o quadro.
POMC e sinalização de melanocortina
As mutações com perda de função no gene da POMC implicam, tanto em camundongos

como em humanos, em um fenótipo característico, com hiperfagia, obesidade grave,
deficiência de ACTH com insuficiência adrenal, hipopigmentação cutânea e cabelo
avermelhado. As mutações do receptor MC4 são os motivos monogênicos mais comuns
de obesidade abrangendo cerca de 6% dos pacientes com obesidade grave e início na
infância.
Síndromes genéticas associadas com a obesidade
As duas síndromes genéticas que contiveram sua associação com a obesidade mais
bem assinaladas são resultantes de defeitos de um gene único – a síndrome de
Prader-Willi (SPW) e a síndrome de Bardet-Biedl (SBB).
Na SPW, a expressão do gene está sujeita ao progenitor de origem, advindo na ausência

de uma expressão normal dos genes da região cromossômica 15q11-q13. A SPW
diferencia-se por delongo constitucional, hipogonadismo, disfunção hipotalâmica e
obesidade grave hiperfágica.
A SBB é uma doença genética diferenciada por obesidade, retinopatia pigmentada,

polidactilia, retardo mental, hipogonadismo e manifestações renais. Mutações em sete
diferentes loci já foram coligadas, sendo nomeados genes da SBB 1 a 7. A mutação mais
comum é a do gene SBB1, localizado no 11q13. A maioria dos casos se depara com um
padrão de herança do tipo autossômico recessivo.
69
Obesidade poligênica
A extensão genética mais habitualmente revelada para a obesidade é a poligênica,

conferindo a certos indivíduos uma susceptibilidade resultante de fatores genéticos
que podem inter-relacionarem-se de forma muito complicada, o que torna complexa
a individualização destes genes em estudos populacionais. Em modelos animais já
foram evidenciadas centenas de genes que podem se promulgar de forma diferencial
em resposta a dietas ricas em gordura.
Numerosos marcadores genéticos já foram incluídos com a obesidade e suas

decorrências metabólicas, mas as interações características entre genótipo e fenótipo
nas formas poligênicas de obesidade continuam mal envolvidas. O mapa gênico da
obesidade continua se desenvolvendo ligeiramente a cada ano, ao alcance em que mais
genes e regiões cromossômicas são incluídas à obesidade humana.
Em sua variante mais recente, este mapa gênico descreveu mais de 430 genes,
marcadores e regiões cromossômicas associadas com fenótipos de obesidade humana.
Todos os cromossomos humanos, com exceção do Y, já apresentaram loci ligados ao
fenótipo da obesidade.
Fatores ambientais e obesidade

Quando se procura a elucidação para a epidemia global da obesidade, seguramente os
esforços devem concentrar-se na identificação de fatores ambientais abrangidos.
Com a disposição de piora progressiva de todos estes fatores ambientais, o prognóstico

presentemente mais aceito é de adensamento progressivo das altas taxas de prevalência
da obesidade na maior parte das populações do planeta. O meio ambiente predominante
em todos os países ocidentais ou com costumes de vida ocidentalizados distingue-se
por oferta imensa de alimentos baratos, palatáveis, práticos e de alta concentração
energética. Reúne-se a isso um sedentarismo crescente, com a prática de atividades
físicas cada vez mais obstadas, sobretudo nas grandes cidades.
Aceita-se, hoje em dia, que os genes preenchem um papel permissivo no

desenvolvimento da obesidade poligênica e que os fatores ambientais interatuam para
levar à obesidade. Vale advertir, também, que uma variação genética que propense
a um fenótipo de maior risco pode unificar a maior perspectiva de complicações
metabólicas. A disposição a ter gordura na região abdominal visceral, por exemplo,
pode ser geneticamente apontada, segundo demonstrado em estudos com gêmeos
monozigóticos.
70
Hábitos alimentares
Nas sociedades de hábitos ocidentais, o dispêndio calórico tem predomínio de

alimentos processados, de alta densidade energética, com aumentados teores de lipídios
e carboidratos. Nos Estados Unidos, considera-se que nos últimos 100 anos a ingestão
de gorduras tenha somado em 67% e o de açúcar em 64%. Já o consumo de verduras
e legumes decaiu 26% e o de fibras 18%. Em grande parte, este avanço do consumo
calórico parece estar relacionado ao crescimento progressivo das porções de alimentos
ao longo das últimas décadas.
Também nos países em desenvolvimento nota-se uma intenção à deterioração dos

hábitos alimentares. Estudando modelos de consumo da população brasileira, houve
uma redução do consumo de arroz com feijão de 30%, enquanto o consumo de
refrigerantes aumentou em 268% no Rio de Janeiro.
Ainda que existam experiências bem-sucedidas de interferências comunitárias tendo

em vista causar hábitos alimentares mais saudáveis, sobretudo na infância, sua
prática esbarra no forte controle que a propaganda de alimentos desempenha sobre as
preferências alimentares das crianças.
Um estudo de interferência direcionado à população adulta comprovou que a redução

de preços de alimentos saudáveis aumentou expressivamente o consumo destes itens.
Alguns autores têm sugerido que o aumento de impostos sobre os alimentos nocivos,
para dar subsídio aos saudáveis, contribuiu para a melhora nos modelos de consumo
alimentar.
Sedentarismo e excesso de peso
Assim como a obesidade, o aumento do sedentarismo observado nas últimas décadas

caracteriza-se também como epidemia global. Os graus de atividade física diminuíram
de maneira drástica nos países desenvolvidos e esta diminuição principia a observar,
de forma ainda mais clara, entre as populações de renda baixa, estimando-se que a falta
de atividade física de lazer seja 3 vezes mais frequente na população de baixa renda,
quando confrontada com a população de renda mais alta.
Com um exemplo urbano beneficiando sobretudo o tráfego de veículos, reunido à falta

de segurança dos bairros de subúrbio, as populações de mais baixa renda seriam mais
vulneráveis ao sedentarismo e à obesidade.
Nos países em desenvolvimento, constata-se também uma disposição crescente à falta

de atividade física, afetando mais gravemente também as populações de renda mais
71
baixa. Múltiplos itens de conforto parecem também contribuir de forma expressiva

para a diminuição do gasto energético, como os controles remotos e os telefones
celulares, que se tornam cada vez mais presentes no estilo de vida moderno. A rotina de
ver televisão também parece exercer um papel importante na etiologia da obesidade.
Alguns estudos com crianças relataram uma média de 28 horas de televisão por semana,
demonstrando uma relação direta com o risco de obesidade.
A Organização Mundial da Saúde já reconheceu, neste ambiente obeso gênico, o

fundamental decisivo do rápido aumento da prevalência de obesidade e oficialmente
sugeriu que fossem estudados conceitos de mudança ambiental para antecipar o ganho
de peso.
Várias explicações têm sido dadas para o aumento da prevalência do sobrepeso e da

obesidade, podendo ser classificadas em três categorias:
»» Aquelas que cominam esses fatores às mudanças das características

genéticas.
»» As que cominam o acontecimento desse fenômeno às condições

ambientais.
»» E, finalmente, as que acreditam serem as mudanças decorrentes da

interação dos fatores genéticos e ambientais.
72
Capítulo 2
Classes dos fármacos
Supressores do apetite que atuam

centralmente
Têm sido feitas muitas tentativas para usar fármacos que atuam centralmente para
controlar o apetite. Os exemplos contêm a sibutramina, o rimonabanto (ambos
retirados na maioria dos países) e a lorcaserina, um agonista do receptor 5-HT2C,
atualmente acatado como um supressor do apetite. Em estudos clínicos esta potenciou
o emagrecimento através da dieta, mas os pacientes recuperaram o peso após
interromperem o fármaco.
A sibutramina inibe a captura de 5-HT e de norepinefrina nos pontos hipotalâmicos que

regulam a ingestão alimentar. Seus principais efeitos são reduzir a ingestão alimentar e
causar perda de peso dose-dependente, sendo a perda de peso associada à diminuição
dos fatores de risco relacionados com a obesidade. A sibutramina aumenta a saciedade,
e relata-se que produz redução da medida da cintura (redução de gordura visceral),
diminuição dos triglicerídeos plasmáticos e das lipoproteínas com densidade muito
baixa, mas aumento das lipoproteínas de alta densidade. Além disso, foram reportados
efeitos benéficos na hiperinsulinemia e nometabolismo da glicose.
Existem algumas evidências de que a perda de peso está associada a gastos de energia
mais elevados, possivelmente através do aumento da termogênese mediada pelo sistema
nervoso simpático. Como muitos regimes farmacológicos semelhantes, a sibutramina
foi muito mais eficaz quando combinada com modificação no estilo de vida.
A sibutramina foi retirada do mercado na Europa por causa das preocupações de

que os seus riscos cardiovasculares superassem os seus benefícios. Muitos fármacos
antidepressivos são utilizados e também causam perda de peso através da redução do
apetite. No entanto, a sibutramina não proporciona propriedades antidepressivas. Além
disso, pacientes depressivos geralmente são obesos, e os fármacos antidepressivos são
utilizados para tratar ambas as condições.
Orlistate
O único fármaco atualmente licenciado para o tratamento da obesidade é o inibidor

da lipase, e pode ser usado concomitantemente com dieta e outras terapias (p. ex.,
exercício).
73
No intestino, o orlistate reage com resíduos de serina nos locais ativos das lípases
gástrica e pancreática, inibindo irreversivelmente essas enzimas e, assim, impedindo a
degradação da gordura da dieta a ácidos graxos e glicerol. Portanto, ele reduz a absorção
(e causa a eliminação fecal correspondente) de cerca de 30% da gordura da dieta.
Administrado juntamente com dieta hipocalórica a indivíduos obesos, produz uma

perda de peso modesta, mas consistente, em comparação com controles tratados com
placebo. Em uma metanálise de 11 ensaios de longo prazo, controlados com placebo,
englobando mais de 6.000 pacientes, o orlistate produziu uma redução do peso corporal
2,9% maior do que no grupo-controle, e 12% e mais dos pacientes perderam 10% ou
mais do seu peso corporal, em comparação com os controles.
Relatou-se, também, que o orlistate é eficaz em pacientes portadores de diabetes tipo 2

e outras complicações da obesidade. Ele reduz os níveis de leptina e da pressão arterial,
protege contra as alterações da secreção biliar induzidas pela perda de peso, retarda o
esvaziamento gástrico e a secreção gástrica e melhora vários parâmetros metabólicos
importantes sem interferir na liberação ou ação dos hormônios da tireoide ou outros
hormônios importantes.
Aspectos farmacocinéticos e efeitos adversos
O orlistate é eliminado nas fezes (83% inalterados), sendo absorvidas apenas

quantidades desprezíveis do fármaco ou de seus metabólitos.
Podem ocorrer cólicas abdominais, flatos com secreção e incontinência fecal, assim
como borborigmo intestinal e manchas oleosas nas roupas. Surpreendentemente,
em vista da possibilidade da ocorrência desses efeitos antissociais, o fármaco é bem
tolerado. Pode ser necessária terapia suplementar com vitaminas lipossolúveis.
A absorção das pílulas contraceptivas e da ciclosporina pode ser reduzida.

Provavelmente, a redução da absorção das pílulas contraceptivas não é clinicamente
significativa, porém o caso da ciclosporina é mais grave.
Devido ao seu bom registro de segurança, o orlistate foi recentemente licenciado para
ser incluído com alguns medicamentos que não precisam de prescrição para perda de
peso.
Usos clínicos dos fármacos antiobesidade
»» O principal tratamento da obesidade é a dieta adequada e aumento dos

exercícios.
74
»» O orlistate, que promove má absorção de gorduras, é indicado

para indivíduos muito obesos, especialmente com fatores de risco
cardiovasculares adicionais (p. ex.,diabetes melito, hipertensão).
»» Muitos supressores do apetite de ação central foram retirados em razão

da presença de dependência, hipertensão pulmonar ou outros efeitos
adversos sérios.
Novos enfoques da terapia da obesidade
Como se pode imaginar, a busca por agentes antiobesidade mais eficazes é alvo de um
esforço prodigioso por parte da indústria farmacêutica.
Casos raros de deficiência de leptina tiveram sucesso com tratamento de longo prazo
com esse hormônio, mas essa é uma intervenção incomum, sendo improvável que tenha
uso limitado no futuro. Muitos outros enfoques estão sendo tentados. Alguns destes
visam explorar a ação ou a produção de sinais de saciedade neuroendócrina, como a
CCK, para produzir supressão do apetite.
Muitos desses hormônios de saciedade do trato GI produzem tais efeitos quando

administrados sistematicamente em seres humanos ou roedores, embora nem sempre
sejam úteis; por exemplo, a CCK reduz o tamanho da refeição, porém aumenta a
frequência desta.
Os peptídeos semelhantes ao glucagon, como a liraglutida usada para tratar diabetes

tipo 2, também têm ações anorexígenas e têm mostrado uma atividade promissora em
alguns ensaios.
O peptídeo YY está sob investigação para uso em seres humanos. Este reduz a
ingestão de alimentos por meio do aumento da saciedade; pode ser administrado
subcutaneamente um conjugado de zinco que atua como um depósito.
Outras estratégias visam alterar os níveis de neurotransmissores no SNC, como o NPY

ou as melanocortinas, que transduzem alterações nesses sinais hormonais normais.
A possibilidade de tratamento do próprio receptor MC4 como alvo medicamentoso,

juntamente com a observação de que defeitos na sinalização de MC4 são prevalentes na
obesidade, tem atraído muito interesse da indústria farmacêutica.
Devido à importância do sistema nervoso simpático no controle da regulação energética,

pode-se prever que os agonistas dos receptores β3-adrenérgicos possam ser úteis. Esse
campo foi extensivamente estudado.
75
Kang e Park, 2002, destacam o valor provável da combinação de terapias que

visam as vias complexas envolvidas na regulação do apetite. A maioria das terapias
farmacológicas é muito mais eficaz quando usadas em conjunto com modificações do
estilo de vida e de outros comportamentos.
Tratamento medicamentoso e cirúrgico da

obesidade
Recomenda-se o uso de drogas nos sujeitos portadores de síndrome metabólica com

obesidade (IMC≥30kg/m2) ou com demasia de peso (IMC entre 25kg/m2 e 30kg/m2),
desde que seguido de comorbidades e que não tenham perdido 1% do peso inicial por
mês, após um a três meses de terapêutica não medicamentosa.
Existem, hoje em dia, cinco drogas registradas no Brasil para a terapêutica da

obesidade: dietilpropiona (anfepramona), femproporex, mazindol, sibutramina e
orlistate.
A sibutramina foi avaliada em vários estudos. Um estudo bem circunspecto, com

duração de dois anos, evidenciou que este medicamento é ativo na perda de peso com
evolução dos parâmetros metabólicos, boa tolerabilidade e segurança.
A dose indicada varia de 10mg a 20mg por dia. Os efeitos colaterais são: boca seca,
constipação intestinal, insônia, irritabilidade e cefaleia. Aumentos médios de pressão
arterial sistólica e diastólica e de frequência cardíaca também têm sido referidos.
Sugere-se controle severo da pressão arterial e da frequência cardíaca e adequação da
medicação anti-hipertensiva, quando necessário.
Estudos desempenhados em duplo-cego, comparando orlistat e placebo, em pacientes

obesos, com ou sem fatores de risco definidos como diabetes, hipertensão e dislipidemia,
expuseram maior perda de peso, manutenção do peso perdido e mudanças favoráveis
nos fatores de risco cardiovascular incluídos à obesidade, no grupo que usou orlistat
120mg, 3 vezes ao dia.
Um estudo de longo prazo, obtido com pacientes obesos, indicou que, após quatro anos,
houve diminuição da incidência de diabetes mellitus tipo 2 no grupo orlistat, quando
confrontado com placebo. A dose recomendada é de 120mg, 2 a 3 vezes ao dia, nas
principais refeições, estando sujeito à ingestão de gorduras no café da manhã.
Efeitos colaterais: gastrintestinais (esteatorreia, flatus com evacuação etc), secundários

ao mecanismo de ação do medicamento.
76
Os estudos com dietilpropiona e mazindol evidenciam que estas drogas são eficazes
na perda de peso, todavia, estes estudos são, na maioria, antigos (30 ou mais anos) e
de curto prazo. São achados poucos estudos clínicos divulgados com o femproporex.
As doses recomendadas são: dietilpropiona 50mg a 100mg, femproporex 25mg a 50mg
e mazindol 1mg a 3mg. Efeitos colaterais: sintomas leves a moderados de estimulação
do sistema nervoso central (insônia, nervosismo, euforia) e do sistema cardiovascular
(taquicardia e, ocasionalmente, elevação da pressão arterial). Devido à ausência
de estudos de longa duração, não há ênfase da eficácia e segurança do uso destes
medicamentos a longo prazo.
Os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (fluoxetina, sertralina), usados

para a terapêutica de depressão, podem ajustar o efeito de perda de peso, apesar de
não estarem confirmados para o tratamento da obesidade. A fluoxetina evidenciou um
efeito breve de perda de peso, presente sobretudo nos seis primeiros meses de uso, após
o qual pode acontecer recobramento do peso perdido. A dose aplicada de fluoxetina
é de 20mg a 60mg e a de sertralina, 50mg a 150mg por dia. Os efeitos colaterais são:
ansiedade, insônia, sonolência, diminuição da libido, tremores e alteração da memória.
Não foram encontrados estudos sobre a associação de drogas, no entanto por não ter
ação central, o orlistat poderia ser associado a qualquer um dos outros medicamentos.
Não se devem associar os catecolaminérgicos entre si ou com a sibutramina.
Os dois tratamentos de primeira escolha na terapia da obesidade associada à síndrome

metabólica são a sibutramina e o orlistat. Há, ultimamente, no Brasil mais de 6.000
farmácias com alvará para a manipulação de psicotrópicos, porém nem todas com um
controle de qualidade adequado. Em paralelo a isso, a Resolução do Conselho Federal
de Medicina de no 1477, de 11/7/1997 “veda aos médicos a prescrição simultânea de
drogas do tipo anfetaminas com um ou mais dos seguintes fármacos: benzodiazepínicos,
diuréticos, hormônios e laxantes, com a finalidade de emagrecimento”.
Os médicos que empregam fórmulas no tratamento da obesidade prescrevem drogas

anorexígenas em doses acima do recomendado, e não correspondem à Resolução
do CFM. Como no Brasil são achados vários anorexígenos e em várias dosagens,
aconselha-se que não se empreguem formulações magistrais na terapêutica da
obesidade.
77
Tratamento farmacológico da obesidade
O tratamento cirúrgico tem como alvo diminuir a entrada de alimentos no tubo

digestivo (cirurgia restritiva), diminuir a sua absorção (cirurgia disabsortiva) ou
ambas (cirurgia mista).
A cirurgia bariátrica pode estar recomendada para pacientes diabéticos ou com

múltiplos fatores de risco, resistentes ao tratamento conservador, concretizado
ininterruptamente por dois anos.
Quadro 3.
Medicamentos Classe Posologia Tomadas Efeito Colateral

FEMPROPOREX Noradrenérgicos* 25 – 50mg 1–2 Irritabilidade, insônia, ansiedade,
euforia, boca seca, turvação visual,
ANFEPRAMONA Noradrenérgicos + 40 – 120mg 1–2
arritmias. Hipertensão, constipação
serotoninérgico
MAZINDOL 1 – 3mg 1–2
Aumento da PA e da FC
Inibidor da abserção da gordura
SIBUTRAMINA 10 – 20mg 1
intestinal Aumento de evacuações; Urgência
360mg 3 (às refeições) e incontinência fecal; Flatulência
ORLISTAT
*contraindicados em diabéticos com arritmia ou insuficiência cardíaca
Fonte: Adaptado: Kronenberg et al, 11. Ed., 2010.
As cirurgias bariátricas provocam perda de peso que varia de 20% a 70% do excesso de
peso. É o método mais eficaz e duradouro para perda de peso e com melhoria nítida dos
elementos da síndrome metabólica. Complicações abrangem a mortalidade em torno
de 1%, má nutrição, dumping e colelitíase.
78
Capítulo 3
Mecanismo de ação
Agentes serotoninérgicos
Inibidores da recaptura de serotonina

Antidepressivo que tem como efeito colateral o emagrecimento. Apesar de não operar
no centro de controle da fome, auxilia no controle da ansiedade.
Ex.: Fluoxetina.
A fluoxetina é um fármaco da classe dos antidepressivos, tem como mecanismo de ação

a inibição seletiva da recaptação de serotonina na fenda sináptica, fazendo com que
eleve a concentração desse neurotransmissor.
No Brasil, esse medicamento é indicado para o tratamento da depressão, associada

ou não à ansiedade. Este tipo de fármaco não está consagrado para a terapêutica da
obesidade, pois advém um ganho de peso após seis meses do início do tratamento.
Entretanto, pode ser benéfica em casos como o transtorno da compulsão alimentar
periódica.
Pode-se completar que o uso de drogas antidepressivas, como é o fato da fluoxetina,

pode ser benéfico no tratamento da obesidade, quando esta ocorre por transtornos
do espectro psiquiátrico. Quando não há analogia da obesidade com transtornos
do espectro psiquiátrico, é mais recomendado o uso de fármacos específicos para a
obesidade.
Figura 14. Mecanismo dos ISRS.

INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPITAÇÃO DE SEROTONINA
(ISRS)
MECANISMO DE AÇÃO
Présinapse cel. Sinal para parar a

produção
Serotonina
Autoreceptor
Transportador de
readmissão
Synaptische Spleet Sinal de
regulação
Receptor de Pósinapse cel.

serotonina
São inibidores específicos da recaptura de serotonina

Fonte: Adaptado: Psicofármacos, 2013.
79
Inibidores da Recaptura de Serotonina e

Noradrenalina (SNRIS)
Inicialmente, são antidepressivos inibidores central da recaptura de monoaminas que
agem aumentando a saciedade, também são termogênicos.
Ex: Sibutramina.
A sibutramina desempenha seus efeitos terapêuticos por meio da inibição da

recaptação da noradrenalina, serotonina e dopamina. A sibutramina e seus centrais
metabólitos farmacologicamente ativos (M1 e M2) não operam pelo meio da liberação
de monoaminas.
Topiramato
Anticonvulsivante, também é utilizado para tratar a obesidade. Principais mecanismos
responsáveis pela perda de peso estão por reduzir sensação de sabor, aversão à comida,
perda de sensação de fome e uma redução dos níveis de glicose.
Hoje em dia, sabe-se que o topiramato possui diversos mecanismos de ação: bloqueio
dos canais de sódio, potencialização da inibição GABA-mediada com ação sobre
receptores GABA, diminuição da atividade excitatória do glutamato por meio de sua
ação sobre o receptor AMPA/cainato, inibição dos canais de cálcio de alta voltagem e
inibição da anidrase carbônica que, em derradeira análise, diminui a hiperexcitabilidade
neuronal, responsável por sua atuação antiepiléptica de vasto espectro para uma
abundância de crises e síndromes epilépticas e na profilaxia da migrâna.
Indicações e aplicações
O topiramato é um medicamento anticonvulsivante, com vários mecanismos de ação,

ativo no tratamento da epilepsia e na profilaxia da enxaqueca. O topiramato entusiasma
vários processos químicos no cérebro, encurtando a hiperexcitabilidade de células
nervosas, que podem ocasionar crises epilépticas e crises de enxaqueca.
O Topiramato não é um medicamento recomendado para tratamento de obesidade.

Sua fundamental função é de precaver convulsões e enxaquecas em pessoas que sofrem
com isso frequentemente. Contudo, de acordo com análises, as doses e duração de
consumo podem ter controle no peso do paciente, sugerindo, assim, que o Topiramato
emagrece. Doses em torno de 96 a 200 mg por dia, consumidas durante 28 semanas (mais
ou menos), são as fundamentais tendências notadas em pacientes que emagreceram
80
ao fazer uso do Topiramato. Pacientes nessas situações (11% a 26% dos pacientes que
consomem Topiramato) abafaram até 10% de sua gordura corporal.
Apesar disso, ao emagrecer com Topiramato, pacientes também sentiram vários efeitos
colaterais rígidos à saúde.
O mecanismo que faz com que exista essa fama de emagrecer é desconhecido.
No entanto, permanecem algumas teorias sobre como o Topiramato atua no organismo
e causa a perda de peso.
Figura 15. Mecanismo de ação do topiramato.
Glutamato
UNC-25 UNC-30
Ácido Fator de
Glutâmico Transcrição
Decarboxila homeodomínio
GABA
UNC-47
Transportador
Vesicular de
GABA
UNC-46
SNF-11
Membrana
Plasmática
Transportador GABA
Receptor Inibitório Receptor

GABA Excitatório GABA
UNC-49 EXP-1
Cl- Na+
Fonte: Anticonvulsivantes, 2018.
Perda de sensibilidade do paladar: um dos efeitos colaterais do Topiramato é a

alteração de sensação do paladar devido à diminuição da saliva. Em alguns pacientes,
essa alteração brusca pode levar à redução do prazer com relação à alimentação,
induzindo à perda de peso.
Redução da produção de cortisol: a Associação Americana de Diabetes sugere

outras suposições com analogia a esse assunto. Uma delas é que o Topiramato pode
diminuir a leptina presente no cortisol e este pode ter um choque significante no ganho
81
de peso. Como ele está diminuído nos pacientes que usam Topiramato, essas pessoas
completam por não correr o risco de comer por pressão do estresse.
Outras teorias: outra teoria sugerida pela Associação Americana de Diabetes é que
o Topiramato pode atuar na glicose do sangue e na secreção de insulina, provocando a
perda de peso por meio da fase metabólica onde a maior parte da energia do corpo vem
de outros compostos presentes no sangue. Esta ação é semelhante às dietas proteicas
e ajudam a emagrecer, quando o corpo queima os acervos de gordura corporal, como
primeira fonte de combustível. Além disso, pacientes expõem que o Topiramato
emagrece por atenuar de maneira drástica o apetite, sobretudo no período da noite.
Inibidores da lipase pancreática
Novo e muito potente inibidor da lipase pancreática (enzima chave na digestão intestinal
de gorduras).
Ex.: Orlistate – derivado sintético hidrogenado.
Orlistat é um medicamento direcionado para a terapêutica da obesidade e do exagero

de peso, e atua por meio da mudança da absorção das gorduras no intestino, apressando
a perda de peso, bem como a sustentação do peso perdido nas dietas de emagrecimento.
Como se sabe, as gorduras que deglutimos são moléculas grandes que, para
dissolverem-se, precisam ser rompidas e modificadas em moléculas menores por ação
enzimática.
Orlistat não é estimado um supressor do apetite, pois age de modo diferente,

abrangendo as enzimas pancreáticas e gástricas responsáveis pela digestão da gordura.
Orlistat é um forte inibidor irreversível das lípases gastrintestinais que hidrolisa

os triacilgliceróis (triglicérides) no trato gastrintestinal em ácidos graxos livres e
monoacilgliceróis, causando, dessa forma, a sua secreção. Seu efeito terapêutico é
desempenhado na cavidade gástrica e na luz do intestino delgado mediante constituição
de uma ligação covalente no sítio ativo da serina das lipases gástrica e pancreática.
A inativação enzimática antepara a hidrólise das gorduras, em forma de triglicerídeos,
para ocasionar ácidos graxos livres e monoglicerídeos absorvíveis. Por atuação do
Orlistat sobre as lipases, mais de 30% das gorduras deglutidas na alimentação abarcam
o tubo digestivo sem serem digeridas nem absorvidas.
82
Deste jeito, o organismo não pode modificar estas calorias em exagero em tecido
adiposo de reserva. Sendo assim, não é indispensável a absorção sistêmica do
medicamento para que desempenhe sua atividade.
A absorção gastrintestinal deste fármaco é muito baixa após administração por via oral
e, após 8 horas, já não é detectado no plasma.
O volume de distribuição e a farmacocinética são difíceis de definir, detectou-se uma

altiva ligação proteica (>99%), especialmente com as lipoproteínas plasmáticas.
Sua bio-transformação metabólica é conseguida na parede gastrintestinal,

identificaram-se dois metabólitos principais: M1 e M3 que são praticamente
necessitados de ação inibitória sobre as lípases.
A central via de eliminação do fármaco é a fecal e a maior parte é feita sem alterações;
a eliminação renal do fármaco e dos seus metabólitos é ínfima.
Posologia: a dose recomendada é de 1 cápsula de 120mg antes ou junto com cada

refeição principal. Se apontada refeição não contém gordura, a dose pode ser saltada.
Os benefícios terapêuticos são cultivados com a administração de longo prazo.
O paciente deve seguir uma dieta nutricional e equilibrada e brandamente

hipocalórica, na qual cerca de 30% das calorias procedam das gorduras.
Aconselha-se que a dieta seja rica em frutas e verduras. O número de gorduras,
carboidratos e proteínas ingeridos diariamente deve ser disseminado entre as 3
principais refeições. Com doses superiores a 120mg, 3 vezes ao dia, os efeitos obtidos
não são aumentados.
Nos idosos não é imperativo ajuste de dose. Nas determinações de gorduras fecais, o
efeito do Orlistat é advertido já 24-48 horas após a administração.
Quando a terapia é descontinuada, o conteúdo de gorduras fecais retorna aos níveis

principais, em geral no espaço de 48 a 72 horas.
Na insuficiência hepática ou renal, não é imperativo ajuste de dose.
Quitosana
A quitosana age de duas formas: complexação com lipídeos no trato intestinal, sendo
eliminada através das fezes (carga positiva atrai carga negativa das gorduras ingeridas)
e através do retardamento da ação de lipases digestivas.
De maneira suposta à natureza iônica da quitosana com carga positiva aproximaria

ácidos biliares e ácidos graxos livres com cargas negativas aos quais se ligariam
constituindo complexos não absorvíveis.
83
A quitosana seria capaz de sorver cerca de 8 a 10x o seu peso em gordura. Além da
inibição intestinal da absorção de gorduras, a quitosana poderia, além disso, quelar
metais pesados.
Eficácia:
»» No tratamento da obesidade: estudo comparativo realizado com a

quitosana e o Orlistat não demonstrou o benefício clínico da quitosana.
»» No tratamento da Hipercolesterolemia: existem alguns estudos que

evidenciam benefícios amenizados da quitosana na diminuição do
colesterol.
Agonista do receptor GLP-1
Liraglutida
Melhora o desempenho das células-beta, elevando a produção de insulina somente

quando a glicemia está altiva. É hábil de inibir o apetite, espaçar o esvaziamento do
estômago, diminuir muito prudentemente a pressão arterial e o nível de triglicérides
após a refeição. Diminui o colesterol total e o LDL (o mau colesterol); também diminui
a PCR (proteína C reativa), um marcador de risco cardiovascular.
Medicamento descoberto para o tratamento de diabetes tipo 2 e uma nova alternativa

de emagrecimento rápido.
A liraglutida é um análogo de GLP-1 com 97% de homologia sequencial ao

GLP-1 humano, que se liga e ativa o receptor de GLP-1. O receptor de GLP-1 é o alvo do
GLP-1 nativo, um hormônio incretina endógeno que potencializa a secreção de insulina
dependente de glicose pelas células beta pancreáticas.
Ao contrário do GLP-1 nativo, a liraglutida tem um aspecto farmacocinético e

farmacodinâmico correspondente em humanos para administração uma vez ao
dia. Depois da administração subcutânea, o aspecto de atuação prolongado é
fundamentado em três mecanismos: autoassociação, decorrência em absorção lenta;
ligação à albumina e maior permanência enzimática para as enzimas dipeptidil
peptidase IV (DPP-IV) e endopeptidase neutra (NEP), resultando em uma meia-vida
plasmática longa.
A atuação da liraglutida é intercedida por uma influência mútua específica com

receptores de GLP-1, levando a um acréscimo no monofosfato de adenosina cíclico
84
(AMPc). A liraglutida excita a secreção de insulina de forma dependente de glicose e

melhora a função das células beta. Concomitantemente, a liraglutida diminui a secreção
indevidamente elevada de glucagon, ao mesmo tempo que forma glicose-dependente.
Deste modo, quando a glicemia está elevada, a secreção de insulina é excitada e a

secreção de glucagon é bloqueada. Mutuamente, durante a hipoglicemia, a liraglutida
atenua a secreção de insulina e não prejudica a secreção de glucagon.
O mecanismo de diminuição da glicose sanguínea também abrange um pequeno

prolongamento do esvaziamento gástrico. A liraglutida diminui o peso corporal e a
massa de gordura corporal por meio de mecanismos que abrangem a diminuição da
fome e do consumo de energia.
Figura 16. Mecanismo do GLP -1.

Aumento da lipólise
Ilhota de neogenesis Aumento síntese de ácidos gordurosos
Adipócitos
Pâncreas
Aumento da secreção de insulina
GIP Aumento da biossíntese de insulina
Aumento da proliferação de cel B
CCK Intestines
Aumento da sobrevida de cel. B
GLP β cell
Pâncreas
Gastrina Brain
Grelina Stomach
β cell
α
cell
Aumento da náusea Redução Aumento

Aumento da saciedade da secreção da detecção
Redução
Redução ingestão de comida de glucagon de glicose
do esvaziamento
Redução do peso corporal
gástrico
Fonte: Bioquímica do Câncer, 2013.
Locarserina
É um supressor do apetite que atua no SNC amparando pacientes obesos ou com

obesidade moderada a perder peso, por meio da supressão do apetite.
85
Esta sensação de não sentir fome leva o paciente a deglutir menos calorias nas refeições
e, consequentemente, acarreta em redução do peso corporal.
Age nos receptores 5HT2C da serotonina, este receptor é característico do SNC e regula
o apetite e a sensação de saciedade. Agonista serotoninérgico seletivo receptor 5-HT2c
(estimulante da liberação da POMC) = proopiomelanocortina, provocando saciedade.
Interações medicamentosas: não fazer uso em conjunto com outros

medicamentos que aumentem os níveis de serotonina no cérebro ou ativem seus
receptores, incluindo algumas drogas contra a depressão e enxaqueca. O mesmo é
aposto para os inibidores seletivos da recaptação da serotonina, inibidores da MAO,
triptanos, bupropiona e erva de São João.
Termogênicos
Os termogênicos aumentam a temperatura corporal e os batimentos cardíacos, o que
dá mais disposição e energia para praticar atividades físicas. O sangue circula em
velocidade mais alta pelo organismo e incide em dilatação das veias.
Entre os termogênicos mais utilizados estão a efedrina e a cafeína.
A efedrina ajudaria a perder peso se ingerida em altas doses. Contudo, é necessário ter
cautela.
Seus efeitos são muito benéficos aliados à prática de exercícios e a outras terapias, que
são melhores evidenciados ao uso associado que ao uso isolado.
86
Protocolos
para fármacos Unidade iII
utilizados na
endocrinologia
Capítulo 1
Etiologia dos processos e distúrbios
endócrinos
Etiologia
As doenças endócrinas estão relacionadas com as glândulas endócrinas do indivíduo.
O sistema endócrino determina hormônios, que são sinais químicos expedidos para
fora, ou secretados, através da corrente sanguínea. Os hormônios auxiliam o indivíduo
a regular alguns procedimentos do organismo humano, tais como a respiração, o
equilíbrio de fluidos, a feminilidade ou masculinidade, e o controle de peso.
No corpo humano, o sistema endócrino é constituído por um número de glândulas

que produzem vários hormônios. Todas as glândulas endócrinas segregam diferentes
hormônios que regulam as diferentes funções do corpo e trabalham como mensageiros,
viajando por meio da corrente sanguínea e regulam as diferentes atividades do corpo.
Desta forma, o sistema endócrino controla todos os procedimentos que incidem no
nosso corpo, desde, por exemplo, o crescimento de uma célula até ao estado de espírito
ou desempenho.
As doenças endócrinas mais comuns estão pautadas com o mau funcionamento do

pâncreas e hipófise, tiroide e glândulas suprarrenais.
O sistema endócrino incide em várias glândulas, compreende a glândula pituitária e no

hipotálamo no cérebro, nas glândulas suprarrenais nos rins, e tiroide no pescoço, bem
como o pâncreas, ovários e testículos.
O estômago, o fígado e os intestinos também expelem hormônios que estão relacionados

com a digestão no corpo humano.
87
UNIDADE III │ Protocolos para fármacos utilizados na endocrinologia
As doenças endócrinas mais triviais estão relacionadas ao mau funcionamento do

pâncreas e hipófise, tireoide e glândulas suprarrenais. Entre elas, estão: diabetes
mellitus, acromegalia (excesso de produção de hormônio do crescimento), a doença
de Addison (diminuição da produção de hormônios pelas glândulas suprarrenais),
síndrome de Cushing (altos níveis de cortisol por longos períodos de tempo), doença de
Graves (tipo de hipertireoidismo, resultando em excesso de produção de hormônios da
tireoide), tireoidite de Hashimoto (doença autoimune, resultando em hipotireoidismo
e baixa produção de hormônios da tireoide), hipertireoidismo (tireoide hiperativa),
hipotireoidismo (tireoide pouco ativa) e prolactinoma (excesso de prolactina pela
glândula pituitária). Estes distúrbios têm, frequentemente, sintomas genéricos,
comprometendo diferentes partes do corpo, e podem mudar em gravidade de leve a
muito grave.
Os tratamentos dependem do distúrbio específico mas, muitas vezes, se reúnem em

ajustar o equilíbrio hormonal com hormônios sintéticos.
Doenças endócrinas mais comuns
Diabetes
A diabetes concebe uma alteração dos níveis de açúcar (glicose) do sangue, necessitado
à falta de produção ou da insulina, que é um hormônio produzido pelo pâncreas.
Doenças da tiroide
Procedem do funcionamento exagerado ou do mau funcionamento da tireoide.

Em ambos os episódios, existem alterações dos níveis hormonais presentes no sangue.
Obesidade
Sendo considerada uma doença, devido aos diversos problemas que pode gerar na
saúde das pessoas, além dos graves transtornos sociais e psicológicos que a seguem, a
obesidade pode ter procedência em múltiplas origens, mas sabe-se que em alguns casos
é gerada por demasia ou deficiência de alguns hormônios.
Transtornos do colesterol
O exagero de níveis de gorduras no sangue, como o colesterol, está diretamente adjunto

a doenças dos vasos sanguíneos e do coração.
88
Protocolos para fármacos utilizados na endocrinologia │ UNIDADE III
Síndrome dos Ovários Micropolicísticos (SOMP)
O ciclo menstrual de uma mulher ser irregular, e as características decorrentes do

excesso de hormônios masculinos (como aumento de pelos e acne), que seguem a
SOMP, estão estreitamente adjuntas à obesidade e ao desenvolvimento de diabetes e
de todas as suas complicações.
Síndrome de Cushing
É uma das doenças endócrinas causada por níveis elevados de cortisol no sangue.
Feocromocitomas
Tumores, geralmente benignos, formados por células produtoras de substâncias

adrenérgicas, como a Adrenalina. É trivial localizarem-se nas glândulas suprarrenais
ou glândulas adrenais. Entretanto, podem ter outras localizações. Este tipo de tumor
carece de intervenção cirúrgica e raramente responde ao tratamento de quimioterapia
ou de radioterapia.
89
Capítulo 2
Tratamento dos distúrbios endócrinos
O tratamento é geralmente bastante eficaz para distúrbios endócrinos, e as

consequências graves de disfunção endócrina são raras. No entanto, os distúrbios
endócrinos não tratados podem ter complicações generalizadas em todo o corpo do
indivíduo.
Embora os distúrbios endócrinos geralmente não necessitem de hospitalização, em

alguns casos podem levar a sintomas graves. As pessoas devem procurar cuidados
médicos imediatos para os sintomas graves, tais como dificuldade em respirar, dor no
peito, ou dificuldade em pensar claramente (Confusão mental).
O indivíduo também deve procurar atendimento médico imediato se ele estiver sendo
tratado por distúrbios endócrinos, e tenha sintomas incômodos persistentes, que
podem indicar uma doença mais grave.
Os sistemas endócrinos e nervosos regulam praticamente todas as funções

homeostáticas e metabólicas do organismo. São o principal mecanismo pelo qual o corpo
transmite informações entre diferentes células e tecidos. Através dessas informações
transmitidas é que teremos a regulação das diversas funções corporais.
O termo “endócrino” se refere à secreção interna (glandular) de substâncias

biologicamente ativas, as quais são os hormônios. Um hormônio pode ser definido
como uma substância secretada por uma glândula endócrina que é transportada
pela corrente sanguínea para regular a função de um tecido alvo. Além das glândulas
endócrinas como as hipófises, a tireoide, paratireoides, o pâncreas, os ovários, os
testículos e suprarrenais, sabe-se hoje que outros tecidos podem produzir hormônios,
como o tubo digestivo.
O controle e a regulação da secreção das glândulas endócrinas são mediados pela

concentração dos próprios hormônios e também por fatores não hormonais, como por
exemplo, as variações de temperatura, o estado psicológico e o uso de medicamentos
entre outros.
O paciente com distúrbios endócrinos pode apresentar muitas queixas inespecíficas,

sendo que estas podem variar de intensidade e de frequência. As principais queixas são
a astenia, a fadiga, a perda ou o ganho de peso, a ansiedade, a depressão, a diarreia ou
constipação e a anemia.
90
Diagnóstico
Para diagnosticar o distúrbio em pacientes com suspeita de doença endócrina, o médico

realiza uma cuidadosa história clínica, exame físico e provas laboratoriais. Dentre as
doenças endócrinas, metabólicas mais frequentes podemos citar: diabetes Mellitus,
distúrbios da glândula tireoide (hipotireoidismo, hipertireoidismo) obesidade,
dislipidemias e distúrbios do crescimento.
O diabetes mellitus é atualmente um dos mais importantes problemas de saúde no

mundo devido ao grande número de pessoas afetadas, e por ser causa de incapacitações
e de mortalidade precoce. O diabetes mellitus pode ser definido como um grupo de
alterações metabólicas caracterizado pelo aumento da glicemia, que resulta de
deficiência da secreção ou da ação da insulina (hormônio produzido no pâncreas).
O tratamento ao paciente deve ser individualizado, mas tem como base a programação
de uma dieta adequada, a prática de atividades físicas e o uso de medicamentos.
Crescimento
O crescimento é uma fantástica capacidade que o ser jovem apresenta em toda a sua
potencialidade, e para que as crianças possam aproveitar ao máximo este potencial,
devem existir boas condições de saúde, de alimentação e de um bem-estar social.
As características genéticas (altura dos pais, irmãos), além dos fatores já citados,
interferem no crescimento das crianças. A estatura final é fruto de uma relação complexa
e imprevisível que nenhuma fórmula conseguiu prever. Ocorre uma variação ampla do
que é considerado normal, levando-se em conta os fatores hereditários e ambientais.
Cabe ao médico orientar e tranquilizar os pais e as crianças.
A avaliação da criança com queixa de baixa estatura inclui uma cuidadosa história
clínica, abrangendo história da gravidez, do parto, altura e peso da criança ao
nascimento; revisão da alimentação e dos hábitos de vida incluindo a prática de
atividades físicas; altura dos familiares; avaliação do ambiente psicossocial da criança
(familiar, escolar e etc). Já na avaliação clínica são feitas: medidas de peso e altura
que devem ser sequenciais para que seja determinada a velocidade de crescimento -
índice mais sensível do processo de crescimento do que uma medida isolada. Também é
feita a avaliação laboratorial com: exames solicitados conforme suspeitas do médico de
algumas patologias (anemia, doenças renais, do trato digestivo e/ou doenças endócrinas
- hormônios), além da avaliação radiológica feita através da radiografia da mão para se
precisar a idade óssea.
É de fundamental importância tratar do assunto desenvolvimento, é a avaliação da

puberdade que reúne os eventos biológicos da adolescência relacionada ao crescimento
91
físico e maturação sexual, é na puberdade que ocorre a fase de aceleração do

crescimento físico com o aumento da velocidade de crescimento: fase do estirão,
ocorrendo segundo dados gerais da literatura entre 9 ½ e 14 anos nas meninas e 10 ½
e 15 anos nos meninos.
Obesidade
A obesidade é uma grande preocupação clínica e social que atinge todas as camadas
da sociedade e quando não tratada contribui para aumentar os índices de doenças
cardiovasculares e doenças ósseas, além do risco aumentado para desenvolver
diabetes mellitus. A avaliação do paciente obeso consiste na investigação dos hábitos
alimentares e de atividades físicas, de provas laboratoriais, bioquímicas e hormonais
para instituição do tratamento adequado.
O diagnóstico da obesidade, por muito tempo, foi feito levando em consideração

as medidas do peso e da altura, que eram então comparados com tabelas padrão.
Um programa alimentar adequado será sempre importante no tratamento da
obesidade, mas a dieta não deve ser um componente isolado no tratamento do obeso.
Ela deve fazer parte de um programa de tratamento mais amplo, que deve incluir:
modificação de hábitos alimentares, introdução de programas de exercícios físicos, de
acompanhamento médico em longo prazo. Pacientes com diabetes, hipertensão arterial,
insuficiência cardíaca ou renal, em uso de diuréticos, hipotensores ou digital, por
exemplo, podem ter distúrbios eletrolíticos graves e arritmias cardíacas potencialmente
fatais nos programas de perda de peso sem acompanhamento médico.
Suor em excesso
O suor é produzido pelas glândulas sudoríparas que temos espalhadas pelo corpo.
São dois tipos de glândulas. Aquelas que produzem suor imperceptível e que são
estimuladas pelo calor e por esforços físicos - chamadas apócrinas. E ainda existem
as responsáveis pelo suor das axilas, palmas das mãos e pés chamadas écrinas. Estas
são reguladas por fatores hormonais e emocionais. Muitas pessoas estão expostas
ao excesso desta transpiração. O pior é que geralmente esse suor é acompanhado de
um odor desagradável, por causa das bactérias naturalmente presentes nas regiões
de atuação das glândulas. Este problema atinge pessoas nervosas ou que possuem
glândulas em excesso. Para controlar a transpiração você pode se prevenir com os
produtos desodorantes e antitranspirantes. Casos mais extremos necessitam de
orientação de um endocrinologista, em especial, quando existe alguma disfunção com
glândulas apócrinas.
92
Os problemas endocrinológicos precisam de acompanhamento médico constante,

em sua grande maioria. Isto porque uma disfunção hormonal, disfunção sexual em
consequência de uma diabetes necessita de exames e avaliações constantes.
93
Capítulo 3
Classificação dos distúrbios endócrinos
Classes de fármacos utilizados no tratamento

dos distúrbios endócrinos
As classes medicamentosas utilizadas no tratamento dos distúrbios endócrinos
são bem variadas, e são indicadas de acordo com o tipo de distúrbio que o indivíduo
apresenta. Como as causas são bem diversas, o tratamento específico para cada
patologia se difere, abordaremos as classes de acordo com o tipo de distúrbio, para
elucidarmos de uma forma mais didática. No caso dos distúrbios do metabolismo que
também possuem caráter endócrino como o diabetes por exemplo, não discorremos
neste capítulo, pois já foi mencionado com relação aos distúrbios metabólicos, assim
como a obesidade, já mencionada no capítulo anterior.
Tratamento farmacológico para

hipotireoidismo ou tireoide de Hashimoto
O hipotireoidismo é um problema no qual a glândula da tireoide não produz
hormônios regulares para a precisão do organismo. A glândula da tireoide é um
órgão do sistema endócrino, está localizada na região anterior do pescoço, ao redor da
traqueia. Embora seu tamanho médio seja de 15 ml, esta é responsável pela produção
de 2 hormônios: a triiodotironina (T3) e a tetraiodotironina (T4). Estes hormônios
controlam como cada célula do corpo gasta energia – o chamado metabolismo.
A produção do T3 e T4 é regulada pelo hormônio TSH, que é determinado na glândula

hipófise. O TSH age como um interruptor: quando carecem T3 e T4 no sangue, o TSH
sobe e, com isso, tenta normalizar os níveis destes hormônios. De forma inversa,
quando T3 e T4 estão aumentados no sangue o TSH fica “desligado” e seus níveis no
sangue caem.
O hipotireoidismo ocorre quando os níveis de T3 e T4 estão baixos. Nesse caso,

sintomas como cansaço, sonolência, dificuldade de perda de peso, cabelos e unhas
secos e quebradiços além de raciocínio lento podem acontecer.
O quadro pode ocorrer por um período curto (agudo) ou longo (crônico). Vários fatores
podem desencadear nesse problema, incluindo:
94
Cirurgia de tireoide
Remover uma parte da tireoide durante o procedimento cirúrgico pode danificar a

produção de hormônios pela glândula. A opção para esses casos é a reposição hormonal
durante todo o resto da vida.
Radioterapia
Muitos cânceres são tratados com radioterapia. O processo costuma originar muitos
efeitos colaterais nos pacientes, e um deles pode ser o hipotireoidismo.
Medicamentos
Uma cadeia de medicações pode colaborar para o quadro. Um deles, por exemplo, é o
lítio, usado no tratamento da bipolaridade.
Doenças autoimunes
As doenças autoimunes ocorrem quando o sistema imunológico ataca e destrói

tecidos saudáveis do corpo. Às vezes, isso pode sobrevir também com a tireoide, o que
evitaria a glândula de produzir as contagens normais de hormônios.
Doença congênita
Alguns casos são desencadeados por um mal desenvolvimento da tireoide, que ocorreu
intraútero, ou seja, durante a gestação. Para esses casos, os conhecedores deram o
nome de hipotireoidismo congênito. Crianças com essa forma da doença podem não
proporcionar quaisquer sintomas depois do nascimento, o que pode causar dificuldades
no futuro.
Distúrbio pituitário
Uma das causas mais raras é diminuição da produção do hormônio TSH pela hipófise, a
glândula-mãe do sistema endócrino. Existem defeitos na linha de produção do TSH na
hipófise que podem acarretar no quadro, que neste caso titulamos de hipotireoidismo
central. Também são causas de hipotireoidismo central: tumores na hipófise, lesões
cerebrais e doenças autoimunes da hipófise.
Gravidez
Algumas mulheres podem desenvolver hipotireoidismo durante ou após a gestação,

devido à produção de anticorpos voltados para a sua própria tireoide – o que afetaria
95
a produção dos hormônios. Vale advertir que sem o tratamento correto, amplia o
risco de parto prematuro e também de pré-eclâmpsia, uma condição em que a pressão
sanguínea da mulher aumenta assombrosamente durante os últimos três meses de
gravidez. O quadro também pode comprometer o desenvolvimento do bebê, pois o
cérebro em formação do bebê necessita receber os hormônios da tireoide para poder
crescer adequadamente.
Deficiência de iodo
O iodo é um importante mineral para o corpo. Ele é achado especialmente em frutos

do mar e representa um papel importantíssimo na produção de hormônios da tireoide.
A deficiência de iodo pode danificar a produção de tiroxina e tri-iodotironina. Esse
problema não costuma ser comum no Brasil, porque aqui o nosso sal é iodado por lei.
Mas as pessoas de outros países, que sofrem com as abjetas quantidades de iodo na
alimentação, têm risco de desenvolver hipotireoidismo.
Classe medicamentosa utilizada para o

tratamento: reposição da levotiroxina
Tratamento farmacológico para o hipertireoidismo:

doenças de graves
Doença de Graves é uma doença autoimune, que provoca uma anomalia no

funcionamento da glândula tireoide. Também é a única forma de hipertireoidismo
que apresenta como sintoma irritação nos olhos e pálpebras, além das aparições mais
comuns.
A causa é incerta, mas acredita-se que os anticorpos incitam uma produção de hormônios
tireoidianos. Pode ser diagnosticado pelo acrescente volume da tireoide e pelo exagero
de hormônios produzidos pela glândula no sangue. Quase 60 a 80% dos casos de
hipertireoidismo são resultantes da doença de Graves. Existe uma predisposição
familiar, já que 15% dos portadores proporcionam casos dessa doença na família, e 50%
dos familiares têm autoanticorpos contra a tireoide.
Pode aparecer em qualquer idade, contudo costuma surgir dos 20 aos 40 anos
de vida. A prevalência é similar entre indivíduos caucasianos e asiáticos, e menor
em indivíduos negros. A etiologia ainda não foi completamente elucidada, mas
acredita-se que os anticorpos levem à produção de hormônios da tireoide. Nesta
doença, os anticorpos irão ligar-se aos receptores de membrana do receptor de
tireotropina (TSH), deste modo há a ativação continuada de secreção dos hormônios
96
tireoidianos, pois os anticorpos exercem o papel do hormônio estimulante TSH. Os

anticorpos responsáveis pelo hipertireoidismo, normalmente, são produzidos devido à
autoimunidade contra a tireoide.
A terapêutica irá mudar de acordo com a fase da doença. Existem fármacos que
auxiliam no controle sintomático do hipertireoidismo ocasionado por essa doença, por
meio do uso de β-bloqueadores e na redução da síntese de hormônios tireoidianos por
meio da administração de agentes antitireoidianos, ex: propiltiouracil, metimazol, iodo
radioativo ou cirurgia.

Hiperparatireoidismo
Hiperparatireoidismo é a categoria em que há excesso do hormônio paratormônio,
responsável pelo equilíbrio do cálcio, vitamina D e fósforo presente no sangue e nos
tecidos que carecem desses nutrientes, como os ossos.
Esse hormônio é determinado pelas quatro glândulas paratireoides, que são do

tamanho de um grão de arroz e estão localizadas em cada um dos quadrantes da
glândula tireoide, presente no pescoço.
Hiperparatireoidismo primário
Nele, o exagero de paratormônio é movido devido ao trabalho demasiado de, pelo

menos, uma das glândulas paratireoides, o que procede em um exagero de cálcio no
sangue.
Em geral, isso sobrevém devido a algumas causas especiais:
»» O desenvolvimento de um tumor benigno (adenoma) em uma ou mais

das glândulas paratireoides.
»» Aumento das glândulas em si (fenômeno também chamado de

hiperplasia).
Raramente, o problema pode ser motivado por um tumor cancerígeno.
Hiperparatireoidismo secundário
Acontece quando o exagero de produção do paratormônio é devido a uma inclinação

dos níveis de cálcio no sangue, decorrente de alguma condição subjacente, como:
97
»» Deficiência rigorosa de cálcio: pode haver algum problema na absorção

desse mineral.
»» Carência severa de vitamina D: essa vitamina está pautada à manutenção

do cálcio no sangue e ela ajuda na absorção do cálcio na digestão, por isso
sua falta também pode influenciar no quadro.
»» Insuficiência renal crônica: a vitamina D só pode agir no nosso organismo

quando é convertida pelos rins. Quando há uma insuficiência renal, pode
existir uma queda de cálcio no sangue, já que a vitamina D está envolvida
nesse processo.
Tratamento medicamentoso
Alguns casos podem ser definidos com uso de medicação. Os principais medicamentos
empregados para tratar o hiperparatireoidismo são:
»» Calcimiméticos: uma droga que imita o cálcio que circula no sangue, o

que pode ajudar a paratireoide a liberar menos paratormônio.
»» Terapia de reposição hormonal: em mulheres pós-menopausa e que têm

sinais de osteoporose, fazer reposição hormonal pode auxiliar os ossos a
reter mais cálcio.
»» Bisfosfonatos: também previnem a perda de cálcio nos ossos, podendo

amenizar a osteoporose causada pelo hiperparateroidismo.

Hipoparatireoidismo
Hipoparatireoidismo é uma doença que acontece quando o hormônio PTH –

paratormônio – que é produzido pelas glândulas paratireoides, não funciona ou não é
mais produzido. A consequência da ausência desse hormônio é a queda dos níveis de
cálcio no sangue, ocasionando múltiplos sintomas.
Existem dois amplos grupos de motivos de hipoparatireoidismo: quando o

paratormônio não é produzido (ou é produzido em pequenas quantidades) e quando
há uma resistência a sua atuação, ou seja, ele não funciona.
Causas da não produção de paratormônio
A causa mais trivial de hipoparatireoidismo compete a este grupo, e é após a cirurgia

de tireoide, pois o PTH é produzido pelas paratireoides, que são quatro glândulas
98
localizadas atrás da tireoide, bem juntas a ela. Em alguns casos, quando a tireoide é
removida, as paratireoides, por serem muito aderidas a ela ou dependerem de ganhar
sua nutrição pelos vasos sanguíneos da tireoide, acabam sendo retiradas ou sofrendo
isquemia e param de funcionar.
Causas da resistência ao paratormônio
O segundo grupo de causas, mais raras, se pauta com a resistência à ação do

paratormônio. Aqui, existe produção de PTH pela paratireoide, mas ele não funciona.
Isso pode ocorrer nos casos de deficiência de magnésio, em uma doença genética
chamada pseudo-hipoparatireoidismo e no uso de medicamentos como calcitonina e
bisfosfonatos.
Tratamento de Hipoparatireoidismo
Para o tratamento do hipoparatireodismo pode ser feita reposição de cálcio e vitamina

D, além do uso de alguns diuréticos que retêm cálcio no sangue.
O tratamento cirúrgico tem acontecido de forma experimental – ainda em pesquisas,

existe a probabilidade de inserção de microcápsulas com células cultivadas de
paratireoide que produzam PTH no organismo. Estas microcápsulas são enxertadas no
músculo braquiorradial (no antebraço) e os efeitos ainda estão em diagnóstico.
Para abordar o hipoparatireoidismo, também existe a probabilidade do uso de PTH

injetável – um medicamento, já em uso em alguns casos característicos.
Dados epidemiológicos dos transtornos da tireoide
Considerando a elevada prevalência das doenças tireoidianas na população em geral,

conhecer a epidemiologia das doenças da tireoide é fundamental para a prestação de
serviços de atenção farmacêutica. Observa-se que as deficiências pelo iodo geraram
maior gasto à saúde pública, sendo essas diferenças estarem associadas ao tipo de
tratamento que cada transtorno requer, em razão de que pacientes com deficiência de
iodo podem tornar-se dependentes de tratamento de reposição por toda sua vida.
A tireoide é o maior órgão humano especializado na produção de hormônios. É uma

glândula endócrina, ricamente vascularizada e com uma abundante circulação linfática.
Os principais hormônios secretados pela glândula são: a tiroxina (T4), a triiodotironina
(T3) e a calcitonina.
99
Os hormônios tireoidianos atuam no crescimento e no desenvolvimento das crianças

e dos adolescentes, exercendo um papel primordial no desenvolvimento cerebral do
feto e do recém-nascido, na regulação dos ciclos menstruais, na fertilidade, no peso
corporal, na memória, na concentração, no humor e no controle emocional. Em nível
celular, participam da regulação positiva do catabolismo de carboidratos e lipídios e
da estimulação da síntese proteica em uma ampla variedade de células, atuando na
maioria dos tecidos, incluindo coração, cérebro, fígado, rins, ossos e cartilagens.
As doenças tireoidianas são decorrentes de alterações funcionais e morfológicas

da glândula. Na atenção primária, encontram-se entre as doenças crônicas não
transmissíveis com maior frequência de diagnóstico. Vários fatores estão envolvidos
na gênese das disfunções tireoidianas, entre os quais estão os mecanismos autoimunes,
os fatores genéticos relacionados ao sistema HLA e logicamente os ambientais.
Os distúrbios da tireoide podem ser classificados em primários (distúrbios intrínsecos
à glândula), secundários (decorrentes de hipo ou hiperestimulação hipofisária) e
terciários (em razão da hipo ou hiperestimulação hipotalâmica) na prática clínica e
acometem pessoas de qualquer sexo ou idade.
Estima-se que a prevalência das disfunções tireoidianas estejam entre 2 e 4%

nos indivíduos com mais de 65 anos de idade e de 0,5 a 1% na população geral.
De acordo com Silva et al. (2011), o principal distúrbio da tireoide é o bócio endêmico
(bócio carencial), sendo a principal disfunção hormonal tireoidiana o hipotireoidismo
primário, o qual é caracterizado pela diminuição da produção e secreção dos hormônios
tireoidianos. Para o hipertireoidismo, a principal causa é a Doença de Graves.
Considerando a elevada prevalência das doenças tireoidianas na população em geral,
conhecer a epidemiologia das doenças da tireoide é fundamental para a prestação de
serviços de atenção farmacêutica.
A prevalência de disfunções tireoidianas é de 2 a 4%, de acordo com Pontes et al. (2002),

nos indivíduos com mais de 65 anos de idade, e de 0,5 a 1% na população no geral.
Os principais agravos relacionados aos hormônios tireoidianos são o hipotireoidismo
e o hipertireoidismo. A forma mais prevalente é o hipotireoidismo primário, o qual
consiste em uma deficiência hormonal causada pela incapacidade parcial ou total da
glândula tireoide de produzir os hormônios tireoidianos. Em países em desenvolvimento
(incluindo o Brasil), a principal causa do hipotireoidismo primário (95%) é a tireoidite
crônica autoimune (ou tireoidite de Hashimoto). O hipotireoidismo pode se apresentar
de outras maneiras, como: hipotireoidismo congênito, central e subclínico.
O hipotireoidismo congênito (HC) é a causa mais comum de retardo mental

passível de prevenção, sendo ele resultante da deficiência de hormônios tireoidianos
100
fundamentais na organogênese do sistema nervoso central até os dois anos de vida.

Geralmente é decorrente de defeitos na formação glandular durante a embriogênese.
A falta do estímulo do Hormônio Estimulador da Tireoide (TSH) na glândula tireoide
leva à ocorrência da doença, motivada por má formação ou disfunção hipofásica ou
hipotalâmica. A incidência do HC é variável e, no Brasil, ela é de aproximadamente um
caso para cada 2500 nascidos vivos.
O hipotireoidismo subclínico (HS) é definido pela elevação do nível sérico do TSH acima
do limite superior da normalidade associada a níveis normais de tiroxina livre (T4L).
Esse distúrbio encontra-se relacionado com eventos cardiovasculares, mortalidade,
dislipidemia, depressão e déficit cognitivo. Quando há níveis alterados de T3 e T4 para o
HS, ocorrem disfunções como a diminuição da contratilidade e da frequência cardíaca,
diminuição do débito cardíaco, a diminuição da pressão arterial e da variabilidade da
frequência cardíaca, além do aumento nos níveis de colesterol sérico e de diminuição da
sensibilidade à insulina. A tireotoxicose consiste em um estado hipermetabólico causado
pelo aumento na função da glândula tireoide e, consequentemente, aumento dos níveis
circulantes dos hormônios T3 e T4 livres. As causas mais comuns são a hiperplasia
difusa da tireoide associada à Doença de Graves, bócio multinodular hiperfuncionante e
adenoma hiperfuncionante da tireoide. Os sinais e sintomas da tireotoxicose dependem
da severidade e da duração da doença, além da idade do paciente. Uma das principais
alterações é o aumento do metabolismo basal e da termogênese, ocasionando perda de
peso, intolerância ao calor, sudorese profusa, aumento do apetite, fraqueza muscular,
taquicardia, fadiga e diarreia.
A doença costuma cursar com irritabilidade e ansiedade, oftalmopatia, irregularidade

menstrual e infertilidade, de acordo com a Sociedade Brasileira de Endocrinologia e
Metabolismo (SBEM., 2014). Pacientes idosos apresentam quadros mais discretos, com
menor irritabilidade ou intolerância ao calor, e o bócio pode ser discreto ou inexistente.
As doenças tireoidianas também se destacam entre as demais doenças autoimunes:

estima-se que afetam cerca de 5% da população em geral, principalmente mulheres
adultas em idade reprodutiva. O mesmo cenário é observado no caso dos distúrbios
tireoidianos relacionados à deficiência de iodo, os quais ainda ocorrem em diversas
regiões do mundo. Embora a deficiência de iodo represente a maioria dos casos de
internamento, a tireotoxicose contribui para o maior número de dias em internação.
Os internamentos por deficiência de iodo variam entre 3,1 e 5 dias, enquanto que os
casos de tireotoxicose apresentaram internamentos entre 3,6 e 7,6 dias em média.
A tireotoxicose é uma doença caracterizada pela exacerbação do hipertireoidismo.

A doença é responsável por 1 a 2% das admissões hospitalares. Possivelmente, o fator
101
que explique o maior tempo de internamento dos pacientes com tireotoxicose resida
no fato de que o excesso de hormônios tireoidianos pode levar ao desenvolvimento
das complicações mais graves, como insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia
e arritmias, principalmente fibrilação atrial. O distúrbio também está associado ao
aumento da reabsorção óssea, elevação da excreção de cálcio e de fósforo na urina e
nas fezes, com consequente diminuição na densidade mineral óssea e risco de fraturas
em mulheres idosas. Mais um fator a ser considerado é que os tratamentos clássicos
preconizados para corrigir a tireotoxicose são a intervenção cirúrgica ou a terapia com
radioiodo e, mais recentemente, a injeção percutânea com etanol dirigida por ultrassom,
uma vez que a resolução espontânea do processo é muito rara. Já o hipotireoidismo, na
maioria das vezes, não requer intervenção cirúrgica.
O objetivo do tratamento é fazer com que os indivíduos obtenham níveis normais de

hormônio tireoidiano constantemente, o que pode ser obtido por meio da administração
de levotiroxina, na forma de T4 sintético. A levotiroxina apresenta similaridade com o
hormônio T4 e funciona da mesma forma que o seu análogo endógeno. A dosagem
recomendada de reposição é cerca de 1,6 mcg/kg/dia em adultos, porém há grandes
variações entre os indivíduos em razão de diferentes faixas etárias bem como das
dosagens sorológicas do T4 e do T4 livre, informações e dados da Sociedade Brasileira
de Endocrinologia e Metabolismo - SBEM.
De maneira geral, tanto o hipo quanto o hiperfuncionamento da tireoide são mais

comuns em mulheres que em homens. O hipotireoidismo apresenta prevalência de 1,5%
no sexo feminino e de 0,1% no sexo masculino, dados de um estudo realizado por Greene
e Harris em 2012. A tireoidite crônica autoimune (Doença de Hashimoto) é 15 a 20 vezes
mais comum no sexo feminino, e sua prevalência aumenta com a idade, especialmente
após os 60 anos, quando sua frequência parece triplicar. O hipertireoidismo é cerca
de 10 vezes mais comum em mulheres. Estudos epidemiológicos demonstram que sua
prevalência se situa em torno de 2 a 3% das mulheres e 0,2% dos homens.
A Doença de Graves tem incidência cerca de 10 vezes menor que a tireoidite de

Hashimoto, em média 23 casos por 100.000 pessoas/ano. É também de 5 a 10 vezes
mais comum no sexo feminino, principalmente entre 20 e 40 anos de idade, e com menor
prevalência nas crianças de etnia negra. O risco de desenvolver a Doença de Graves
associa-se não apenas à suscetibilidade genética, mas também a fatores ambientais,
como o tabagismo e o estresse psicossocial, o mesmo observa-se em relação ao Bócio
Multinodular Difuso.
Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), a relação de afetados de acordo com

o sexo é de cinco mulheres para cada homem, relação de 5:1; o bócio é considerado
102
endêmico quando a sua prevalência é maior que 5% na população. Durante o período

de 2008 e 2015, observou-se que a taxa de mortalidade foi maior entre os indivíduos
com tireotoxicose do que em portadores de deficiência de iodo, estudo realizado em
Florianópolis, Santa Catarina, 2015.
A maior taxa de mortalidade talvez esteja associada ao tratamento de escolha e à

idade dos pacientes com hipertireoidismo. Segundo Maia et al., 2013, o tratamento
cirúrgico está associado à alta taxa de cura da doença (90%), porém é considerado
um procedimento complexo, podendo levar a complicações como hemorragias,
hipotireoidismo, hipoparatireoidismo, disfonia, dano ao nervo laríngeo ou até mesmo
risco de morte em indivíduos de idade avançada.
A respeito dos gastos com internamentos e tratamentos dos transtornos da tireoide,

observa-se que a deficiência de iodo foi a que gerou maior despesa à saúde pública,
com um gasto de cerca de R$ 700.000,00, valor cerca de 10 vezes maior que o gasto
com a tireotoxicose. Esses números podem estar associados à elevada prevalência
desse transtorno e ao fato de que as pessoas com deficiência de iodo frequentemente
necessitam de reposição hormonal por toda a vida.
Tratamento farmacológico da Síndrome de

Cushing
A Síndrome de Cushing é uma doença que acontece devido à altiva quantidade de

cortisol no sangue, acarretando em sintomas como o rápido aumento de peso e acúmulo
de gordura na região abdominal e face, além do aumento de estrias vermelhas no corpo
e pele oleosa com tendência à acne.
O diagnóstico desta síndrome, também conhecida por hipercortisolismo, pode ser feito
através de um exame de sangue, de urina ou ressonância magnética, contudo nem
sempre é fácil chegar ao diagnóstico visto que é comum que a doença seja confundida
com outras doenças como obesidade e depressão.
A Síndrome de Cushing tem cura e esta pode ser conseguida através da supressão da
causa da doença, porém é necessário fazer uma terapia específica como diminuir o
dispêndio de corticoides ou, no caso de tumor, pode ser imprescindível fazer cirurgia
para extrair o tumor.
103
Figura 17. Sintomas da síndrome de Cushing.
Bochechas
Vermelhas
Osteoporose
Estrias Vermelhas Coxins de gordura

(corcova de búfalo)
Facilidade de
Acúmulo de contusões e
gordura no equimoses
abdome e
tronco
Braços e
pernas
finos
Má cicatrização de
feridas
Fonte: Adaptado: O Controle da Mente, 2018.
Principais causas da Síndrome de Cushing
Os motivos mais frequentes da síndrome de Cushing abrangem o uso prolongado e

em doses altas de medicamentos como corticoides que, geralmente, são usados para o
tratamento de inflamações como lúpus, asma e artrite reumatoide. Além disso, também
pode acontecer a presença de tumor na glândula pituitária, que se localiza no cérebro e
que é a responsável pelo acréscimo de cortisol no sangue.
Tratamento para a Síndrome de Cushing
A terapia para Síndrome de Cushing deve ser orientada pelo endocrinologista e varia
segundo a causa da síndrome. Quando a doença é originada pelo uso prolongado de
104
corticoides, é aconselhada a redução da dose do medicamento e, se possível, a sua

interrupção.
Quando a Síndrome de Cushing é originada por um tumor, o tratamento habitua

incluir a cirurgia para retirada do tumor e depois a concretização de radioterapia ou
quimioterapia. Além disso, antes da cirurgia ou quando o tumor não puder ser extraído,
o médico pode aconselhar que o paciente receba medicamentos para controlar a
produção de cortisol.
Síndrome de Cushing exógena associada aos

glicocorticoides
A Síndrome de Cushing (SC) pode ser dividida em dois grandes grupos segundo a sua
etiologia:
»» ACTH(corticotrofina)-dependente.
»» ACTH-independente.
A SC exógena ou iatrogênica é considerada a causa mais comum devido à vasta

utilização de glicocorticoides (GC) sintéticos pela população e se encontra dentre as
causas ACTH-independentes. É descrita a SC ACTH-dependente iatrogênica que está
relacionada à administração de ACTH exógeno, o que representa menos de 1% de causas
de SC de origem factícia.
Glicocorticoides são amplamente utilizados na prática clínica para o controle

da atividade de doenças autoimunes, inflamatórias, alérgicas e outras entidades
nosológicas. Doses terapêuticas de glicocorticoides são, muitas vezes, administradas
inapropriadamente e isto é um problema particular, pois a terapia crônica tem muitos
efeitos colaterais que se estendem desde a supressão do eixo hipotálamo–hipofisário–
adrenal e síndrome de Cushing até infecções e alterações do status mental. Fatores que
influenciam tanto nos efeitos adversos quanto nos terapêuticos dos glicocorticoides
incluem propriedades farmacocinéticas do glicocorticoide, dose diária, diferenças
individuais no metabolismo esteroide e duração do tratamento. Quando utilizados para
o controle da atividade destas doenças, quatro aspectos da retirada de glicocorticoide
merecem atenção especial.
»» Primeiro, a doença tratada pelo esteroide pode recorrer.
»» Segundo, o eixo hipotálamo – hipófise – adrenal pode permanecer

suprimido por um longo período.
105
»» Terceiro, muitas vezes desenvolve-se dependência psicológica a esses

hormônios.
»» Quarto, uma síndrome de retirada inespecífica pode se desenvolver

mesmo enquanto os pacientes estão recebendo doses de reposição
fisiológica de glicocorticoides.
A gravidade da síndrome de retirada depende da fase e o grau de dependência e

inclui sintomas tais como anorexia, náusea, vômitos, perda de peso, fadiga, mialgias,
artralgias, cefaleia, dor abdominal, letargia, hipotensão postural, febre e descamação
da pele.
Os glicocorticoides são sintetizados a partir do colesterol e produzidos na zona

fasciculada da suprarrenal sob controle do eixo HH. A síntese de mineralocorticoides
ocorre na zona glomerulosa por estímulo do sistema renina–angiotensina–aldosterona
(SRAA), hipovolemia e hipercalemia.
A produção estimada de cortisol é de aproximadamente 5 mg/m2 a 10 mg/m2 por dia

(o equivalente a 20–30 mg/dia de hidrocortisona, 5–7 mg/dia de prednisona e 25–
37,5 mg de acetato de cortisona). A síntese de cortisol pode aumentar cerca de 5 a 10
vezes em condições de estresse, chegando a um nível máximo de aproximadamente 100
mg/m2/dia.
Glicocorticoides sintéticos e naturais podem ser utilizados em diversas doenças

endócrinas e não endócrinas. Na endocrinologia, os glicocorticoides – GC são utilizados
em testes para se estabelecer diagnóstico e confirmar a etiologia da SC, para o
tratamento de insuficiência adrenal e na hiperplasia adrenal congênita. Os GC também
são aplicados na prática clínica em doses farmacológicas no tratamento de pacientes
portadores de patologias inflamatórias, alérgicas, imunológicas, reumatológicas etc.
Infelizmente, os GC são utilizados de maneira empírica e inapropriada sem que a
eficácia clínica ou o mecanismo de ação sejam rigorosamente estabelecidos.
Diversos fatores influenciam nos efeitos terapêuticos e adversos dos GC, dentre eles:
propriedades farmacocinéticas do GC em uso, dose diária, fracionamento de doses,
duração do tratamento e diferenças individuais no metabolismo esteroide.
Os GC exógenos também atuam no eixo HHA, suprimindo a produção de CRH

(corticotrophin releasing hormone) hipotalâmico e de ACTH hipofisário.
A corticoterapia prolongada pode levar à diminuição acentuada da secreção de cortisol
endógeno. O primeiro caso de insuficiência adrenal após o uso de GC exógeno foi
descrito em 1961. O tempo necessário para a supressão do eixo HHA, assim como o
106
desenvolvimento de SC exógena, varia em cada indivíduo e estando relacionado com

a dose, horário de administração, tipo e a duração da corticoterapia. As manifestações
clínicas da SC exógena são parcialmente semelhantes àquelas presentes na SC endógena,
porém diferem desta em relação ao tempo de evolução. No hipercortisolismo endógeno
o quadro clínico tende a ser gradual e de evolução mais lenta.
Tratamento farmacológico da
Feocromocitoma
O feocromocitoma é um tumor crescido, especialmente, na região das glândulas
adrenais. Pode ocasionar hipertensão, é mais frequente em pessoas entre 30 e 50 anos
e, a cada três pacientes, um morre antes do diagnóstico.
A glândula adrenal, encontrada na parte posterior do abdômen e em cima dos rins, é

a responsável por determinar a adrenalina e a noradrenalina. Esses hormônios são os
responsáveis pela resposta que o corpo dá às situações extremas e ao relaxamento. Com
a manifestação da doença, esses hormônios podem passar por alterações.
Causas do feocromocitoma
Ainda não se sabe o que importuna a manifestação da doença, mas acredita-se que
pode ser um fator hereditário. O que se sabe é que há desordens genéticas, como
neurofibromatose e síndrome de von Hippel-Lindau.
A doença está atrelada ao câncer endócrino múltiplo do tipo 2, uma neoplasia que
compromete as glândulas adrenais e extra-adrenais, além de ser uma doença genética.
Os tumores são originados por hiperplasia de células cromafins da medula suprarrenal
ou por tecido cromafim extra-adrenal que originou falha na migração de células
cromafins durante o desenvolvimento o embrião.
Tratamento para Feocromocitoma
O tratamento para o feocromocitoma comumente é feito com a remoção do tumor

por meio de uma cirurgia. A cirurgia é feita por laparoscopia, com pequenas incisões
e pouco invasiva. A glândula é removida inteiramente e, após isso, a reposição de
mineralocorticoides e glicocorticoides é realizada.
Antes de realizar a cirurgia, é preciso controlar a hipertensão. Os medicamentos

indicados para isso são:
107
»» Beta-bloqueadores.
»» Alfabloqueadores.
»» Bloqueadores de canal de cálcio.
Todos, basicamente, visam o controle da pressão arterial durante a cirurgia, principal

fator prognóstico de morbidade e mortalidade cirúrgica.
Tratamento farmacológico do Hirsutismo

O hirsutismo é uma disfunção que acomete mais as mulheres, principalmente em idade
fértil ou após a menopausa. Seu fundamental aparecimento é o crescimento exagerado
de pelos terminais em áreas do corpo feminino segundo os padrões característicos dos
homens, como na área da barba, acima do lábio superior, ao redor dos mamilos, na
região do tórax, do baixo abdômen, das nádegas, na parte interna das coxas.
O hirsutismo, em si, não constitui um problema grave de saúde, mas pode

transformar-se num fator de risco para transtornos emocionais e distorção da
autoimagem da mulher, em virtude do empenho estético que provoca. No entanto,
também pode ser sintoma de uma doença de base que requer diagnóstico preciso e
tratamento adequado.
Hirsutismo idiopático
Nem sempre é provável definir a causa exata do problema. É o que ocorre com o
hirsutismo idiopático. O distúrbio acomete mulheres hirsutas, isto é, com crescimento
demasiado de pelos terminais, que além de não produzirem hormônios sexuais
masculinos em exagero, mantêm o ciclo menstrual regular e a fertilidade conservada.
Isso comporta conjeturar que hajam fatores genéticos e hereditários implicados

no aparecimento dessa condição, porém ainda não de maneira satisfatoriamente
esclarecida. Sabe-se que as mulheres portuguesas, árabes e dos países banhados pelo
mar Mediterrâneo estão mais predispostas a apresentarem uma quantidade maior de
pelos no rosto e no corpo não correlacionados com o hiperandrogenismo.
Outras causas
Dentre as causas possíveis do crescimento anormal de pelos terminais nas mulheres,

vale enfatizar:
108
»» Síndrome do ovário policístico (SOP) – é a causa mais trivial de

hirsutismo. Ela é apontada por um distúrbio endocrinológico que não
só acarreta acrescente na produção dos hormônios sexuais masculinos,
mas também a formação de múltiplos cistos no ovário, irregularidade
menstrual, infertilidade, resistência à insulina, diabetes mellitus e
obesidade.
»» Síndrome de Cushing – presença de níveis elevados do hormônio

cortisol produzido pelas glândulas adrenais, pelo uso de hormônios
sintéticos ou por enfermidades que envolvem essas glândulas e a hipófise.
»» Hiperplasia adrenal congênita – doença do metabolismo que deriva

da produção insuficiente dos hormônios cortisol e aldosterona pelas
glândulas adrenais.
»» Obesidade e sobrepeso – favorecem o aumento dos hormônios

androgênicos.
»» Menopausa – as alterações hormonais próprias da menopausa podem

provocar o crescimento de pelos temporais, especialmente no rosto.
Tratamento
O tratamento do hirsutismo varia segundo a causa subjacente do transtorno e as

comorbidades eventualmente associadas, que demandam intervenção direta e, quase
sempre, especializada. Em linhas gerais, a finalidade é combater o exagero de hormônios
androgênicos circulantes ou impedir sua ação no folículo piloso.
O primeiro passo é controlar o excesso de peso. Perder 5% do peso corporal representa

medida de extrema importância no tratamento do hirsutismo, uma vez que o tecido
adiposo tem, do mesmo modo, a função de sintetizar vários hormônios e aumentar a
resistência insulínica.
Nos quadros de hirsutismo idiopático, ou naqueles em que o transtorno é uma queixa

isolada, procedimentos cosméticos para a remoção mecânica dos pelos podem ser
suficientes para atenuar os sintomas. Há casos, porém, em que se faz necessário recorrer
ao tratamento farmacológico.
Uso de medicamentos
Três classes de medicamentos têm se mostrado útil para diminuir o desenvolvimento

dos pelos temporais nas mulheres:
109
»» Contraceptivos orais: contêm estrogênio e progesterona, compõem a

primeira alternativa para reduzir os sinais de hiperandrogenismo nas
mulheres.
»» Antiandrógenos: como a espironolactona, inibem a captação dos

hormônios androgênicos por seus receptores no organismo e devem ser
usados simultaneamente com os contraceptivos orais.
»» Cloridrato de eflornitina – creme de uso tópico que ajuda a inibir o

crescimento de novos pelos na face.
O tratamento medicamentoso é extenso e os efeitos espaçados, devido ao ciclo de vida

de cada folículo piloso, que dura cerca de seis meses e alterna tempos de crescimento
e repouso. Por isso, associar métodos cosméticos e medicamentos é uma forma de as
mulheres hirsutas alcançarem resultados mais breves.
Tratamento farmacológico da Osteoporose
A Osteoporose é a perda rápida de massa óssea, que sobrevém durante o

envelhecimento, provocando a redução da absorção de minerais e de cálcio, isto gera a
fragilização dos ossos e amplia o risco de fraturas.
É um problema comum nas mulheres após a menopausa, pois incide na diminuição

da massa dos ossos, com corrupções em sua microestrutura. A osteoporose torna
mais frágil a estrutura óssea da paciente, aumentando a possibilidade de acontecerem
fraturas, que podem ter graves consequências.
A fragilidade dos ossos nas mulheres é acarretada pela falta de estrogênio (hormônio
feminino), que torna os ossos porosos como uma esponja e é o maior motivo de fraturas
e quedas dos idosos.
A coluna, o pulso e o colo do fêmur são os mais comprometidos pela osteoporose, sendo
no fêmur o mais perigoso.
As causas da Osteoporose
A osteoporose é originada pelo desequilíbrio entre as células que determinam a

substância óssea (formação) e as células que destroem a substância óssea (reabsorção).
Isto quer dizer que as células submergidas no ciclo normal são responsáveis pela
renovação (remodelação) do osso.
110
A perda de substância óssea fica tão aguçada que mesmo as atividades do dia a dia
que precisem de um esforço ínfimo sobre os ossos podem gerar fraturas. Tem ensejo
multifatorial, podendo classificar-se em primária e secundária.
Figura 18. Mecanismo de acoplamento entre reabsorção óssea e formação.
RANK RANKL
Osteoclast progenitor – Osteoclast
MSC and osteocyte progenitor

M
communication through
RANK-RANKL
TGF- β1
Multinucleated
osteoclast +
Osteoclast-osteoclast
IGF-1 + Osteo-
communication through
progenitor
Sema4D-Plexin-B1
Sema4D
-
Osteoclast
Osteoblast
Coupling of resorption
and formation through
Plexin-B1
IGF-1 Bone
TGF-β1 and IGF-1 in surface
Bone
the boné matrix TGF- β1
resorption
Osteocyte
Fonte: Adaptado: Rabello, 2018.
Outras causas da osteoporose
Deficiência de cálcio: mineral essencial à formação normal dos ossos, quando o

metabolismo ósseo está em equilíbrio, remove e repõe o cálcio sem afetar a estrutura.
Os nutrientes são obtidos por meio da alimentação.
Envelhecimento e menopausa: 80% dos pacientes com a doença têm associada ao

envelhecimento ou à menopausa, no caso das mulheres. Quanto à primeira associação, é
preciso entender que os ossos crescem somente até os 20 anos, e sua densidade aumenta
até os 35 anos. Se o paciente, então, não possui uma densidade óssea satisfatória para
suprir esse acrescente gradativo da reabsorção, os ossos vão continuar a ser mais frágeis
e quebradiços, podendo levar à osteoporose. Enquanto a mulher está em período fértil,
existe a produção aguçada do hormônio estrogênio. Quando abundante no corpo da
111
mulher, o estrogênio delonga a reabsorção do osso, abreviando a perda, além de ser

responsável pela fixação do cálcio nos ossos, contribuindo para o fortalecimento do
esqueleto. Em contrapartida, a mulher durante e após a menopausa tem uma produção
muito diminuída de estrogênio. O hipoestrogenismo irá colaborar para a perda de
massa óssea mais rápida, especialmente nos primeiros anos da pós-menopausa.
Em homens, baixos níveis de testosterona (hipogonadismo) também podem beneficiar

a osteoporose, uma vez que este hormônio entra no desenvolvimento do tecido ósseo.
Tratamento farmacológico
»» Reposição de cálcio e Vitamina D.
»» Bifosfonatos (alendronato, risedronato, ácido zoledrônico):

esses são os mais empregados no tratamento e precaução da osteoporose.
»» Raloxifeno: modulador seletivo do receptor de estrogênio.
»» Estrogênios e reposição hormonal: apesar de apresentar

primorosos resultados, traz consigo um acréscimo do risco de doenças
cardiovasculares, trombose e câncer de mama.
»» Teriparatide (análogo do PTH, hormônio produzido pela

paratireoide e responsável pelo controle do cálcio e do fósforo
nos ossos): é um dos medicamentos mais promissores no tratamento,
além de ser único, até o momento, que reverte parte das lesões já existentes.
Ainda não há estudos completos sobre o seu perfil de segurança a longo
prazo e o seu uso ainda está limitado a no máximo 2 anos.
»» Denosumabe: é um medicamento novo, age diminuindo a absorção

óssea e aumentando a formação do osso, o que procede em uma maior
densidade óssea. É administrado por via subcutânea a cada 6 meses.
O impacto da osteoporose no Brasil: dados

epidemiológicos
A fratura por osteoporose tem elevada prevalência e representa importante problema

de saúde pública no Brasil, especialmente a de quadril, cuja incidência aumenta com
a idade e está associada à deterioração da qualidade de vida e à maior mortalidade.
A identificação precoce dos fatores clínicos de risco (FCR) associados à baixa massa
óssea e às fraturas é fundamental para o manuseio de pacientes de risco, especialmente
112
para a introdução de estratégias efetivas de prevenção, diagnóstico e tratamento.

Além disso, apresentam baixo custo e são de fácil execução e implementação,
especialmente em países em desenvolvimento.
De modo geral, a sensibilidade e a especificidade desses instrumentos para detectar

indivíduos, em especial nas mulheres brancas em pós-menopausa, com baixa densidade
óssea na coluna lombar e fêmur ou fraturas vertebrais e não vertebrais, são de 75% a
95% e 35% a 60%, respectivamente. No entanto, homens, mulheres na pré-menopausa
e outras etnias, que não a caucasiana, não têm sido avaliados pela maioria dos estudos.
Na América Latina e no Brasil, existem poucos dados consistentes sobre a prevalência

e a relevância dos fatores de risco para a determinação do maior risco de fratura por
osteoporose, bem como sobre a ingestão de nutrientes relacionados à saúde óssea.
O presente estudo teve como objetivo identificar esses aspectos em amostragem
representativa de mulheres e homens brasileiros acima de 40 anos. Além disso, este
estudo enfatiza as diferenças regionais da prevalência de fraturas por baixo impacto em
cada uma das cinco regiões do Brasil.
No Brasil, os principais fatores clínicos de risco para fratura por osteoporose, em

homens e mulheres, ainda não eram bem conhecidos e estabelecidos, na grande
maioria das vezes, eram extrapolados de estudos internacionais. O BRAZOS (Brazilian
Osteoporosis Study) é o primeiro estudo epidemiológico, de base populacional,
idealizado para identificar os principais fatores clínicos de risco associados a fraturas
por baixo impacto em uma amostragem representativa da população brasileira adulta.
Resultados de estudos nacionais revelaram que sedentarismo, tabagismo atual, pior

qualidade de vida e diabete melito são os FCR mais relevantes para fratura por baixo
impacto em homens brasileiros. Nas mulheres, os mais importantes foram idade
avançada, menopausa precoce, sedentarismo, pior qualidade de vida, maior consumo
de fósforo, diabete melito, quedas, uso crônico de benzodiazepínicos e história familiar
de fratura de fêmur após os 50 anos em parentes de primeiro grau. Esses fatores de
risco refletem o envolvimento de diversos aspectos na determinação do maior risco de
fratura, como hereditariedade (história familiar de fratura), hábitos de vida (atividade
física, tabagismo e ingestão alimentar), qualidade de vida, quedas e o envelhecimento
propriamente dito, com deterioração da qualidade óssea.
Embora os FCRs em populações de risco para osteoporose e fratura estejam bem

estabelecidos, especialmente em estudos internacionais, sua prevalência na população
em geral não está claramente analisada. O BRAZOS estudou o comportamento do
risco de fratura em indivíduos com e sem doenças associadas e com e sem a presença
de medicações concomitantes, caracterizando uma população geral – “vida real” –, e
113
não apenas aquela de maior risco de osteoporose e fratura. No Brasil, vários estudos
retrospectivos ou transversais, com amostragem não representativa da população
brasileira, encontraram diversos fatores de risco associados à baixa massa óssea como
ausência de terapia hormonal após a menopausa, baixa exposição solar, consumo de
bebidas alcoólicas, ingestão inadequada de cálcio, sedentarismo, história familiar de
osteoporose, tabagismo, baixo peso e baixa estatura, idade avançada, baixa escolaridade,
menarca tardia, menopausa precoce e menor índice de massa corporal.
Pinheiro et al., demonstraram que os principais FCRs associados à fratura por

osteoporose de qualquer sítio esquelético, em 275 mulheres na pós-menopausa, após
ajustes estatísticos, foram história familiar de fratura de quadril, idade avançada e
baixo peso. E que a associação de FCR às medidas de massa óssea poderia melhorar a
discriminação de pacientes com maior risco de fratura osteoporótica.
Siqueira et al, em recente estudo ao avaliarem 3.214 indivíduos de Pelotas-RS,

observaram que os fatores de risco mais associados a fraturas de baixo impacto foram:
história prévia de osteoporose, quedas no último ano, sexo masculino, etnia branca ou
parda e pior nível de escolaridade. A prevalência de fratura ao longo da vida foi quase
duas vezes maior (28,3%) do que a registrada pelo do BRAZOS (14,4%). A prevalência
de fraturas, durante toda a vida, foi de 37,5% nos homens, principalmente decorrente
da prática de esportes e da prática de atividades de lazer fora de casa, e de 21,3% nas
mulheres, especialmente decorrente de quedas dentro de casa (P < 0,001). De modo
interessante, os homens tiveram risco 50% maior de fraturas, nos últimos 12 meses, do
que as mulheres (P = 0,09).
No BRAZOS, verificou-se prevalência de fratura por fragilidade óssea significativamente

maior nas mulheres (15,1%) do que nos homens (12,8%), semelhante a outros estudos.
O estudo do sul do país incluiu indivíduos mais jovens (desde os 20 anos) em relação a
outros pesquisados, bem como fraturas traumáticas e não traumáticas. Esses aspectos
podem ter contribuído para o achado de maior frequência de fratura em homens – e nos
mais jovens. Da mesma forma, os brancos, pardos e negros apresentavam mais relatos
de fraturas (28,8%; 31,2% e 22,3%, respectivamente) (P < 0,03). Esse aspecto pode ser
explicado pelo elevado grau de miscigenação do país. No Rio Grande do Sul, conforme
as peculiaridades e diferenças do tipo de colonização (alemã e italiana), talvez possa
haver maior proporção de brancos e de outras etnias menos miscigenadas.
Tratamento farmacológico do Hiperaldosteronismo
A aldosterona, um hormônio produzido e secretado pelas glândulas adrenais, enuncia

um sinal que faz com que os rins retenham mais sódio e secretem mais potássio.
114
A produção de aldosterona é adequada parcialmente pela corticotrofina (secretada

pela hipófise) e, parcialmente, por meio do sistema renina-angiotensina-aldosterona.
A renina, uma enzima determinada nos rins, controla o acionamento do hormônio
angiotensina, que excita as glândulas adrenais a produzirem aldosterona.
O hiperaldosteronismo pode ser incitado por um tumor (normalmente um adenoma

não canceroso) na glândula adrenal (um quadro clínico chamado síndrome de Conn),
embora algumas vezes ambas as glândulas estejam submergidas e estejam hiperativas.
Às vezes, o hiperaldosteronismo é uma resposta a algumas doenças, como a hipertensão

ou estreitamento de uma das artérias que chegam aos rins.
Tratamento
Se for encontrado um tumor, este normalmente pode ser retirado cirurgicamente.

Quando o tumor é extraído, a pressão arterial volta ao normal e os outros sintomas
desaparecem. Se não for descoberto um tumor e as duas glândulas estiverem hiperativas,
a ablação parcial das glândulas adrenais pode não controlar a hipertensão, e a ablação
completa gerará a síndrome de Addison. Contudo, a espironolactona ou a eplerenona
normalmente podem controlar os sintomas. Raramente, ambas as glândulas adrenais
precisam ser retiradas. Frequentemente, a espironolactona pode ocasionar aumento
das mamas (ginecomastia), diminuição da libido e disfunção erétil em homens ao
impedir os efeitos da testosterona.
Tratamento farmacológico da Doença de Addison
A Doença de Addison é o nome dado à categoria em que as glândulas suprarrenais não

são aptas a produzir quantidades suficientes de seus hormônios. Ela foi exposta, pela
primeira vez, pelo médico inglês Thomas Addison, em 1849.
Causas
As glândulas adrenais, que ficam fixadas logo acima dos rins, são divididas em duas
partes: o córtex e a medula. Cada uma delas produz hormônios diferentes.
A primeira produz corticosteroides, a exemplo do cortisol, e a segunda produz

catecolaminas, como a adrenalina. Esses hormônios são determinados em resposta
ao estresse. As glândulas suprarrenais também secretam a aldosterona, um hormônio
inteiramente envolvido na regulação da osmalaridade do sangue (o equilíbrio entre
sódio e potássio presentes no plasma sanguíneo), e incitam a conversão de proteínas
e gorduras em glicose, ao mesmo tempo em que atenuam a captação da glicose pelas
115
células, aumentando, assim, o emprego de gorduras pelo corpo. O córtex também causa
pequenas quantidades de andrógeno, o hormônio sexual masculino, tanto em homens
quanto em mulheres.
A Doença de Addison pode ocorrer devido a dois grandes motivos distintos, podendo
ser classificada de insuficiência adrenal primária e insuficiência adrenal secundária.
Tratamento de Doença de Addison
O tratamento para doença de Addison abarca, essencialmente, uma terapia de reposição

hormonal para corrigir os níveis de hormônios esteroides que o corpo do paciente não
está produzindo. Algumas opções de tratamento incluem:
»» Corticosteroides orais.
»» Injeções de corticoide.
»» Terapia de reposição de andrógeno.
Essas opções de tratamento ajudam a melhorar os sintomas, mas o paciente muito

possivelmente terá de fazer uso deles por toda a vida.
Os medicamentos mais usados para o tratamento de alguns sintomas da doença de

Addison são:
»» Dexametasona.
»» Prednisona.
116
Protocolos
Para Fármacos
Utilizados Na Unidade iV
Endocrinologia
Parte 2
Capítulo 1
Mecanismo de ação
Hipotireoidismo ou tireoide de Hashimoto:

reposição com levotiroxina
A levotiroxina sódica é a forma sintética do central hormônio produzido pela glândula
tireoide, chamado de tiroxina, também conhecido por T4. A levotiroxina é, deste modo,
um medicamento recomendado para o tratamento do hipotireoidismo, que é a doença
acendida pela deficiente produção de hormônios pela tireoide.
Mecanismo de ação da levotiroxina

Em pessoas saudáveis, a tireoide captura o iodo consumido na dieta e usa-o para criar
dois hormônios: triiodotironina (T3) e tiroxina (T4).
O T3 e o T4 produzidos pela tireoide são distribuídos na corrente sanguínea, onde irão

agir inteiramente nas células do nosso organismo, determinando o modo como elas irão
transformar oxigênio e glicose em energia. A quantidade de hormônios determinada
pela tireoide é dividida da seguinte forma: 80% de T4 e 20% de T3.
O T4 é, na verdade, um precursor do T3. Quem verdadeiramente opera nas células é o

T3. Grande parte do T4 produzido, ao chegar em órgãos ou tecidos, é modificado em T3
para utilização das células. Assim sendo, o T3 é efetivamente o hormônio tireoidiano
que atua no nosso organismo. O T4 é uma qualidade de reserva, que é aproveitado para
gerar mais T3 sempre que imprescindível.
117
UNIDADE IV │ Protocolos Para Fármacos Utilizados Na Endocrinologia Parte 2
Quando o paciente apresenta baixa produção de hormônios tireoidianos, a reposição é

feita, preferencialmente, com levotiroxina (T4 artificial) para que o organismo continue,
de certo modo, com o controle de quanto T4 irá ser convertido em T3, de acordo com
as suas necessidades. Se a reposição fosse sempre feita diretamente com T3, o risco de
superdosagem do hormônio seria muito maior. Até existem drogas com T3 artificial,
mas a maioria dos pacientes atinge um bom controle do hipotireoidismo apenas com
a reposição de T4. De modo óbvio, se uma dose excessiva de T4 for administrada, esse
excesso acabará sendo transformado em T3.
Hipertireoidismo (Doença de Graves): agentes

antitireoidianos
As drogas antitireoidianas disponíveis (Propiltiouracil, Metimazol) pertencem à classe
das tionamidas e têm sido empregadas no tratamento da doença graves há mais de 50
anos. O mecanismo de ação primário incide na diminuição da síntese de T3 e T4 nas
células foliculares.
Posologia
Adultos: 15 mg para hipertiroidismo leve; 30 a 40 mg para o hipertiroidismo

moderadamente grave e 60 mg para o hipertiroidismo grave, dividida em três doses a
intervalos de 8 horas.
Crianças: inicialmente, a dose diária é de 0,4 mg/kg de peso corporal, dividida em três
doses e administrada a intervalos de 8 em 5 horas.
Para tratamento de melasma indica-se uso tópico na concentração de 5%.
Mecanismo de ação
Bloqueia a síntese dos hormônios da tiroide, sendo assim eficaz no tratamento

do hipertiroidismo. A droga não inativa a tiroxina e a triiodotironina que estejam
armazenadas na tiroide ou estejam circulando no sangue, nem interfere na eficácia de
hormônios tiroideanos administrados por via oral ou parenteral. As ações e o uso de
tiamazol são similares ao propiltiouracil. A droga é, pelo menos, 10 vezes mais potente
que o propiltiouracil, mas o tiamazol pode ter atuação menos consistente, é ligeiramente
absorvido no trato gastrintestinal, sendo velozmente metabolizado, demandando
administração mais frequente.
Reações adversas
Inibição da mielopoiese (agranulocitose, granulocitopenia e trombocitopenia),

anemia aplástica, febre medicamentosa, síndrome similar ao lúpus, síndrome insulino
118
Protocolos Para Fármacos Utilizados Na Endocrinologia Parte 2 │ UNIDADE IV
autoimune (que pode resultar em coma hipoglicêmico), hepatite (icterícia pode persistir
por várias semanas após a interrupção da droga), periarterite e hipoprotrombinemia.
As reações de menor importância incluem exantema, urticária, náusea, vômitos, dor
epigástrica, artralgia, parestesia, perda do paladar, perda anormal do cabelo, mialgia,
dor de cabeça, prurido, sonolência, neurite, edema, vertigem.
Interações medicamentosas: a atividade de anticoagulantes pode ser

potencializada pela atividade anti-vitamina K.
Hiperparatireoidismo: agentes repositores de

cálcio e calcimiméticos
Agentes calcimiméticos são pequenas moléculas orgânicas que operam como ativadoras
dos receptores sensíveis ao cálcio (CaR) nas glândulas paratireoides e outros tecidos.
Os CaR simulam o mecanismo molecular pelo qual as células paratireoides detectam
mudanças na concentração de cálcio ionizado no sangue e modulam a secreção de PTH
de combinação com tais alterações.
Os agentes calcimiméticos bloqueiam a excreção do PTH e diminuem seu grau

plasmático através da redução do limiar de ativação do CaR pelo cálcio iônico
extracelular.
Poucas horas após a administração de agentes calcimiméticos, os valores de PTH

diminuem de forma imediata e reduções sustentadas de seus níveis plasmáticos são
obtidas.
O hidrocloreto de cinacalcete é o primeiro agente calcimimético a tornar-se disponível

para uso clínico no controle do HPT secundário em pacientes em diálise. Também
é usado para tratar hipercalcemia em pacientes com carcinoma da paratireoide.
Em função de ter um mecanismo de ação completamente diferente da vitamina D e
derivados, o cinacalcete representa uma nova forma de intervenção farmacológica
definitiva para controlar o HPT secundário em pessoas com DRC em diálise.
Hipoparatireoidismo: repositores de vitamina D

e suplementos de cálcio
À vitamina D é primariamente conferido o papel de importante regulador da fisiologia
osteomineral, em particular do metabolismo do cálcio. Contudo, está envolvida na
homeostase de vários outros processos celulares, entre eles a síntese de antibióticos
naturais pelas células de defesa, modulação da autoimunidade e síntese de interleucinas
119
inflamatórias; no controle da pressão arterial; e, como participa da regulação dos

processos de multiplicação e diferenciação celular, é atribuído também a ela papel
antioncogênico.
A extensão do espectro de ações da vitamina D na fisiologia sistêmica pode ser

compreendida a partir de estudos moleculares de microarranjos (microarrays) e
análise in silico, os quais mostram que tem mais de 900 genes-alvos potenciais,
correspondendo a cerca de 3% do genoma humano.
Entre os principais órgãos-alvo, estão o intestino e os rins, integrantes do sistema de

controle do metabolismo osteomineral, sobretudo do cálcio e fósforo.
Nas células endoteliais do intestino, age estimulando a absorção ativa de cálcio no

duodeno e absorção passiva no jejuno. A absorção ativa é regulada pelo estímulo à
expressão de proteínas responsáveis pela captação do cálcio pelos enterócitos (TRPV5
e TRPV6), de proteínas envolvidas no transporte intracelular do cálcio (calbindina)
e dos canais de membrana ATP-dependentes para expulsão do cálcio para o fluido
extracelular.
No jejuno, esse hormônio incita a expressão de paracelinas, proteínas intercelulares

que formam canais por onde o cálcio é transferido passivamente por gradiente de
concentração.
O mecanismo de ação no controle da absorção intestinal de fosfato abrange uma

complexa corregulação da expressão do FGF-23 e da proteína cotransportadora de sódio
e fosfato tipo 2b (NaPi2b) presente na membrana apical dos enterócitos do duodeno e
jejuno.
Nos rins, atua nos túbulos distais gerando a reabsorção do cálcio filtrado através da
regulação da expressão de proteínas transportadoras de cálcio, TRPV5 e CaBP-9k.
Ela regula, ainda, a expressão e síntese de FGF-23 nos osteoblastos e osteócitos, o qual
inibe a atividade da proteína cotransportadora de sódio e fosfato tipo 2a (NaPi2a) nos
túbulos proximais, adequando a fosfatemia e a fosfatúria de modo a originar níveis de
cálcio e fósforo ajustados para a mineralização óssea.
Síndrome de Cushing: Cetoconazol,

Metirapona Aminoglutetimida, Mitotano
As principais drogas disponíveis para o tratamento da doença de Cushing estão listadas
logo abaixo. Podem atuar por mecanismos diversos, seja bloqueando a esteroidogênese
adrenal, seja impedindo a secreção de ACTH ou, perifericamente, concorrendo com os
receptores de glicocorticoides. O fármaco mais utilizado é o cetoconazol.
120
Cetoconazol: este derivado imidazólico é um potente coibente da esteroidogênese

adrenal e gonadal. O principal efeito é sobre a enzima 17,20-liase, mas ele
também bloqueia a ação da l lb-hidroxilase, 17a-hidroxilase, 18-hidroxilase e a
colesterol-desmolase. Parece também diminuir a liberação do ACTH (basal e estimulada
pelo CRH), através de um efeito direto sobre a subunidade catalítica da adenilciclase dos
corticotrofos. Pode ainda concorrer com o cortisol nos receptores para glicocorticoides.
Doses entre 200 e 1.200 mg/dia são imprescindíveis para o controle do

hipercortisolismo. No entanto, na maioria dos pacientes a resposta terapêutica
foi notada com doses de 600-800 mg/dia, administradas em duas a três tomadas.
Recomenda-se iniciar o tratamento com 200 mg duas vezes ao dia para testar a
tolerabilidade do paciente. A dose deve ser ajustada a cada uma ou duas semanas até
que o cortisol livre urinário (UFC) incida para os níveis superiores da normalidade.
Manter o UFG nesse patamar deve ser a meta da terapia, com a intenção de se tornar
mínimo o risco de insuficiência adrenal.
Metirapona: atua principalmente sobre a enzima citocromo P450, responsável pela

11b-hidroxilação, inibindo assim a conversão do 11-desoxicortisol em cortisol.
Aminoglutetimida: esta droga anticonvulsivante é um outro potente coibente da

esteroidogênese adrenal; impede a conversão do colesterol à pregnenolona e à 11b/18-
hidroxilação. Em uma revisão, controle do hipercortisolismo somente foi observado em
46% dos pacientes. Outro fator limitante para o uso da aminoglutetimida é o adjacente
de seus frequentes efeitos colaterais: sonolência (30%), náuseas e anorexia (12%), e
erupção cutânea transitória (18%). Febre, hipotiroidismo e bócio podem também
ocorrer.
Mitotano: extingue a síntese do cortisol por bloqueio da 11b-hidroxilação e da clivagem

da cadeia lateral do colesterol, bem como por arrasamento de células do córtex adrenal.
Doses de até 4g/dia são preferíveis por terem igual potência e melhor tolerabilidade do
que doses maiores.
Hirsutismo
Contraceptivos orais
Mecanismo de ação dos anticoncepcionais orais
Em um ciclo menstrual normal, acontece a fecundação e, por conseguinte, a gestação,

o próprio corpo da mulher se incumbe de evitar naturalmente que ocorra uma nova
121
ovulação. Isto ocorre porque, durante a gravidez, os altos níveis de hCG excitam a
secreção de progesterona e estrógeno que, por sua vez, bloqueiam a produção de LH
e FSH. O principal mecanismo de ação dos anticoncepcionais orais de uso diário é
justamente a manutenção de níveis hormonais constantes (progesterona e estrógeno),
assim como acontece durante a gestação.
Os contraceptivos orais são medicamentos que acautelam a gravidez e podem ser

usados em circunstâncias específicas, como na prevenção de uma gravidez de risco, no
planejamento familiar, controle do crescimento populacional, regularização do ciclo
menstrual, diminuição da tensão pré-menstrual, diminuição da incidência de cistos
ovarianos, de câncer ovariano e endometrial e de enfermidades benignas das mamas.
Os contraceptivos hormonais, em sua maioria compostos por estrogênio e progesterona

sintéticos, agem debelando os hormônios que desencadeiam a ovulação. Estes
anticoncepcionais têm a função de manter níveis estáveis de progesterona e estrogênio,
que inibem a secreção hipofisária de LH e FSH através de um mecanismo chamado de
“feedback” (ou retroalimentação), cultivando os óvulos “adormecidos” e prevenindo a
ovulação.
Figura 19. Mecanismo de ação dos contraceptivos orais.
Hipotálamo
Função Primária GnRH

Onda de ciclo intermediário
Feedback negativo
Feedback positivo
(?)
(-)
(-) (+)
Inibina A
Inibina B Principalmente
Hipófise
estradiol, um
Estradiol pouco de
LH LH
progesterona
FSH FSH
(+) (++)
Útero
Ovário
 Estimulação Inibição
Fonte: Saúde da Mulher, 2018.
122
Antiandrogênicos: Ciproterona
O Acetado de ciproterona possui ação anti-androgênica e algumas propriedades

progestogênicas. É empregado em homens adultos no controle da libido em casos
severos de hipersexualidade ou desvios sexuais. Também é empregado na terapia do
carcinoma de próstata. Em mulheres pode ser usado em conjugado com etinilestradiol
para o controle da acne severa e hisurtismo idiopático.
Quando administrado em homens, bloqueia a espermatogênese, diminui o volume

de ejaculação e causa infertilidade, efeitos esses que são irreversíveis a longo prazo,
podendo também incidir na formação anormal de espermatozoides. É comum a
manifestação de ginecomastia e galactorreia. É possível, ainda, que ocorra sedação,
depressão e alteração do humor.
Mecanismo de Ação: é um produto sintético que proporciona estrutura semelhante

à dos hormônios sexuais naturais. Pode ser considerado como um derivado da
17-alfa-hidroxiprogesterona, sendo que a forma de acetato é um vigoroso antagonista
de androgênios. Possui também atividade progestacional e suprime a secreção de
gonadotrofinas. Atua como antagonista competitivo da diidrotestosterona pela sua
ligação com o receptor androgênico. A ação clínica da Ciproterona resulta do bloqueio
da produção de testosterona e da interferência na ação androgênica. A Ciproterona é
recomendada no tratamento de hirsutismo intenso, alopécia androgênica grave, nas
formas graves de acne e seborreia nas mulheres.
Glicocorticoides
Os glicocorticoides, como o cortisol, atuam sobre um receptor intranuclear que regula

a transcrição génica. Não possuem dificuldade em ultrapassar a membrana celular já
que são lipofílicos. O seu efeito se dá pela modificação da atividade de vários genes e
as proteínas produzidas a partir deles. O receptor ligado ao medidor liga-se a regiões
específicas de DNA e ativa e inibe a transcrição de diversos genes.
Uma vez que a transcrição gênica é delongada, os seus efeitos demoram sempre algumas
horas a revelarem-se.
Muitos genes são comprometidos, entre os mais importantes, os das ciclooxigenases,

que são inibidos, os das colagenases igualmente, aumento da síntese do mediador
anexina-1 com propriedades imunossupressoras devido sua ação nas enzimas
fosfolipases A2.
123
Capítulo 2
Mecanismo de ação parte II
Sensibilizadores da ação da insulina
São constituídos pelos grupos das biguanidas (metformina) e das glitazonas

(rosiglitazona e pioglitazona). Erroneamente são titulados de “Hipoglicemiantes Orais”:
não estão inventariados a episódios hipoglicêmicos porque não intervêm na quantidade
de insulina circulante. Possuem a disposição de diminuir a resistência à insulina.
Biguanidas
Agem reduzindo a resistência à insulina através dos seguintes mecanismos:
»» Inibição da neoglicogênese.
»» Melhora da sensibilidade periférica à insulina (que leva à redução da

insulinemia).
»» Redução do apetite e acrescente da saciedade, o que fornece para a

redução ponderal.
Indicações e eficácia: a metformina está individualmente recomendada como

tratamento inicial dos pacientes obesos. Como monoterapia, a metformina reduz a
glicemia de jejum em 20% a 30%, a glicemia pós-prandial em 30% a 40% e a HbA1c em
1% a 2% (valor absoluto). A sua eficácia é confrontável à das sulfonilureias.
Glitazonas
Representadas pela Rosiglitazona e Pioglitazona. Melhora a resistência à insulina

através dos seguintes mecanismos:
»» Aumentam a disponibilidade de transportadores de glicose (GLUT4).
»» Levam a transformação de adipócitos novos.
»» Agem mais perifericamente do que no fígado.
124
Indicações e eficácia: reduzem a glicemia em torno de 20%. Vantajosa na síndrome

metabólica por promoção dos níveis de HDL colesterol e diminuição dos níveis de
triglicerídeos. Não inclinam à acidose lática e têm a capacidade de serem usadas em
pacientes com insuficiência renal leve e moderada.
Osteoporose
Os fármacos utilizados para o tratamento da osteoporose são divididos em duas classes:

os compostos antirreabsortivos e os estimulantes da formação óssea.
Os primeiros reduzem a atividade dos osteoclastos, que formam lacunas na superfície

dos ossos, consentindo um preenchimento destas por uma nova matriz antes do reinício
do ciclo de remodelação - processo de retirada do osso e formação de um osso novo.
Já os segundos compostos, também titulados de agentes anabólicos, ativam a atuação

dos osteoblastos que, em cada ciclo de remodelação, aumentam a deposição de matriz
osteoide.
Entre os fármacos com ação antirreabsortiva estão os bifosfonatos, a calcitonina,

os estrogênios e os moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (SERMs).
Os fluoretos, PTH e a teriparatida são exemplos de fármacos anabólicos.
Agentes antirreabsortivos
Bifosfonatos
Os bifosfonatos são compostos orgânicos sintéticos, análogos do pirofosfato,

encontrados na hidroxiapatita do osso. A estrutura dos bifosfonatos comporta que
estes se liguem de forma insaturável aos cristais de hidroxiapatita, podendo bloquear
tanto a formação e a agregação quanto a dissolução destes cristais.
Esta categoria diferencia-se como potentes inibidores da reabsorção óssea, sendo, por
isso, chamados agentes antirreabsortivos, e são capazes de aumentar a densidade do
osso bem como restringir o risco de fraturas no quadril, na coluna vertebral e em outros
ossos.
125
Figura 20. Mecanismo de ação dos bifosfonatos.
Osso quiescente Reabsorção óssea Formação óssea
Recrutamento dos Diferenciação em OB

Precursores dos OC
Ação dos OB Diferenciação em OC
Biofosfonados
IGF Osteócitos novos

IGF /
TGF-β
TGF-β
Fonte: Gonzalez, 2012.
Os compostos de primeira geração são menos potentes e, em geral, causam

desmineralização óssea, como é o caso do etidronato, um fármaco de primeira geração
que foi o primeiro composto representante dos bifosfonatos disponível para uso clínico,
e que consiste no mais potente inibidor de mineralização óssea.
Os compostos de segunda geração, os aminobifosfonatos, como o alendronato e

pamidronato, proporcionam uma potência 100 vezes maior que os compostos de
primeira geração.
Os compostos de terceira geração, como o risedronato e zoledronato, além de terem

atuação mais potente que os da primeira geração, têm o benefício de serem usados de
maneira contínua, uma vez que a dose antirreabsortiva é bem inferior à dose que gera
alterações na mineralização. Esses compostos consentem uma redução do processo
de reabsorção óssea de maneira dose-dependente e agem, especialmente, por meio
da inibição do recrutamento de osteoclastos e pelo requerimento da apoptose dessas
células, além de operar por meio da inibição da liberação de interleucinas e outras
substâncias que requerem o processo de reabsorção óssea.
Os bifosfonatos agem sobre os osteoclastos por meio de mecanismos diferentes: os

compostos carentes de nitrogênio como o etidronato, clorodronato e tiludronato são
metabolizados a um análogo tóxico de adenosina trifosfato (ATP) que se acumula na
célula, danificando sua função e viabilidade, induzindo à morte celular.
126
Os aminobifosfonatos, como o alendronato, risedronato, ibandronato e zoledronato

não passam por metabolismo, mas agem intervindo na atuação da enzimática da via
3-hidroxi-3-metil-glutaril Coenzima A redutase, bloqueando, portanto, distintas etapas
da via do mevalonato que induz à instauração de colesterol e lipídios isoprenoides
necessários na prenilação de várias proteínas importantes para o funcionamento
apropriado dos osteoclastos.
Portanto, o resultado completo da interferência destes compostos nesta via é bloquear

o recrutamento dos osteoclastos na superfície óssea e a atividade destas células e, por
fim, levar à apoptose ou morte celular, diminuindo o ciclo de vida dos osteoclastos.
Os bifosfonatos também operam sobre os osteoblastos, de modo indireto, originando a
excitação da atividade destas células e, por conseguinte, majorando a formação óssea.
O efeito da atuação desses compostos é a inibição da reabsorção osteoclástica do osso,

sendo provável a formação de um novo osso durante a remodelagem, o que pode alterar
o ganho da densidade óssea.
Os bifosfonatos podem ser empregados para precaução ou terapêutica da osteoporose

levada por glicorticoides e da osteoporose pós-menopausa, estando usados, neste caso,
em associação aos estrogênios ou como suplentes destes.
O etidronato, alendronato e risedronato, além de proporcionarem ampliação da massa

óssea na coluna e no fêmur, diminuem o risco de fraturas vertebrais, enquanto o
alendronato e risedronato diminuem o risco de fraturas não vertebrais em mulheres
com osteoporose.
O pamidronato ainda acomoda amparo ao esqueleto e pode ser empregado em pacientes

que proporcionem desconforto esofágico grave motivado pelos bifosfonatos orais,
sendo este fármaco administrado por via intravenosa. Os bifosfonatos são raramente
absorvidos no intestino após administração oral e têm uma biodisponibilidade oral
muito baixa. Cerca de 20 a 60% do total absorvido parte para os ossos, podendo
continuar durante meses ou anos nos locais de mineralização óssea, pendendo do
processo de renovação do osso. Já o remanescente do fármaco livre é ligeiramente
excretado na urina.
Calcitonina
A calcitonina é um coibente da reabsorção óssea que age por meio da inibição da

atuação dos osteoclastos, sendo bom de provocar ampliações moderadas da massa
óssea em pacientes osteoporóticos, aparecendo potência ainda na prevenção primária
e secundária da osteoporose levada por glicocorticoides. A calcitonina foi confirmada
127
para uso na terapêutica da osteoporose pós-menopáusica. Contudo, mesmo solicitando

acréscimo da densidade mineral óssea (DMO) na coluna vertebral e no fêmur e sendo
capaz de diminuir as fraturas vertebrais em cerca de 20%, não proporciona diminuição
nas fraturas não vertebrais.
A calcitonina causa seus resultados fisiológicos por meio da influência mútua com
receptores específicos presentes na membrana plasmática dos órgãos-alvo e possui suas
implicações principais sobre os ossos e os rins, podendo simular ainda outros tecidos.
Em números farmacológicos, ainda diminui a secreção de gastrina e a produção de ácido
gástrico e causa aumento da secreção de sódio, potássio, cloreto e água no intestino.
Pode ser empregada em associação ao cálcio e à vitamina D em casos de intolerância,
respostas insatisfatórias ou contraindicação dos bifosfonatos.
Terapia de reposição hormonal (TRH) - estrogênios
Um dos fundamentais fatores pautados ao desenvolvimento da osteoporose

pós-menopausa incide no declínio dos níveis de estrogênios e, antes de evidências
clínicas, a terapia de reposição hormonal (TRH) apresenta-se como agente de
melhoramentos dessa condição.
Os estrogênios são coibentes da reabsorção óssea e precatam a liberação de fatores

de crescimento antecipadamente depositados na matriz, como, por exemplo, a
interleucina-1(IL-1), forte citocina indutora da reabsorção óssea, e IL-6, por meio da
ação da IL-4 (bloqueia a caracterização dos osteoclastos e incita a síntese do fator de
crescimento análogo a insulina [IGF-1] e do fator de modificação do crescimento[TGF-β],
os quais diminuem o recrutamento dos osteoclastos e sua atividade reabsortiva)
incitando a formação óssea pelos osteoblastos.
Como ação indireta dos estrogênios sobre o metabolismo ósseo, ainda se confere a estes
compostos a redução da sensibilidade óssea ao PTH, o acréscimo da reabsorção tubular
de cálcio e dos receptores de 1,25 di-idroxivitamina D nos osteoblastos, bem como o
aumento nos níveis do composto 1,25 di-idroxivitamina D.
Além disso, a presença de receptores para o estrogênio nos osteoblastos, osteócitos

e células osteoprogenitoras da medula óssea indica que existe um efeito direto desse
hormônio sobre o osso. Nos osteoblastos, os estrogênios acondicionam a expressão
dos genes codificadores do colágeno tipo I, da fosfatase alcalina, da osteocalcina
e osteonectina. Ainda requerem ampliação da diferenciação dos osteoblastos e
desempenham um efeito estimulatório sobre a síntese e mineralização da matriz óssea.
Sobre os osteoclastos, agem incitando a apoptose dessas células, além de nutrir a
viabilidade dos osteócitos.
128
Mulheres pós-menopausadas abordadas com TRH apresentam: diminuição do

turnover ósseo, precaução da perda e continuação da massa óssea, o que faz da TRH
uma terapia ativa na prevenção e na terapêutica da osteoporose e na diminuição do
risco de fraturas ocasionadas por esta enfermidade.
A utilização de estrogênio em longo prazo pode ser pautada ao acréscimo no risco de

câncer de mama e útero, de cálculo biliar, de tromboembolismo venoso e ampliação
expressiva no risco de cardiopatia.
Para mulheres não histerectomizadas, o emprego de estrogênio não adjunto à

progesterona leva ao acréscimo na possibilidade de evento de neoplasia endometrial.
Determinadas pacientes em uso desta terapia podem exibir queixas de mastalgia,
retenção hídrica, dor abdominal e cefaleia. São contraindicados para os indivíduos
que exponham conjectura ou sejam carregadoras de câncer de mama, ou que
exponham neoplasia estrogênio-dependente, sangramento vaginal anormal, doenças
tromboembólicas e/ou hipersensibilidade aos hormônios.
Moduladores seletivos de receptores de estrogênio

(SERMs)
Em valor da TRH agir sobre distintos sistemas, foram ampliados fármacos não
hormonais apropriados para se ligarem aos receptores estrogênicos com elevada
agnação, agindo de forma agonista sobre alguns tecidos, como o osso, e de modo
antagonista sobre outros, como mama e útero, que são os agentes moduladores
seletivos de receptores de estrogênio. Existem duas categorias de Serm, que são
os compostos de primeira e de segunda geração, como o tamoxifeno e raloxifeno,
simultaneamente. Os moduladores de primeira geração são compostos agonistas
ao nível do osso e antagonistas na mama, entretanto desempenham efeito agonista
sobre o útero. Já os compostos de segunda geração não apresentam efeito agonista
nos tecidos reprodutivos.
O raloxifeno, primeiro composto Serm consagrado pelo FDA para terapêutica e

precaução da osteoporose, incide num modulador seletivo para o receptor de estrogênio,
com atuação agonista sobre os receptores de estrogênios presentes no osso, fígado,
sistema cardiovascular e ainda sobre o perfil lipídico, ao mesmo tempo desempenha
função antagonista sobre esses receptores presentes no tecido mamário e é entorpecido
no útero.
129
Agentes anabólicos
Fluoretos
Fluoreto de sódio e o monofluorofosfato são fortes estimuladores da constituição do

osso trabecular. Apesar de originar um expressivo acréscimo da formação óssea e
incremento progressivo na DMO, causam uma diminuição imperceptível no risco de
fraturas vertebrais além de adicionarem o risco de fraturas não vertebrais.
Esta categoria é boa de gerar estímulo dos osteoblastos tanto em número como na
disposição de formação de matriz óssea. Proporciona a desvantagem de a dose tóxica
estar estabelecida muito próxima da dose efetiva, o que atém o uso deste composto.
Assim, para tornar mínimo esses efeitos o emprego desses compostos deve ser associado
ao cálcio e a vitamina D. Ainda existem relatos de osteomalácia, náuseas, vômitos,
epigastralgia, diarreia e artralgia associados ao uso destes compostos.
Paratormônio (PTH)
A administração ininterrupta de PTH ou a apresentação de níveis circulantes abrangidos

do hormônio geram desmineralização óssea e osteopenia. Portanto, este composto é
idêntico à fração biologicamente ativa do PTH endógeno, e quando administrada de
forma intermitente, causa estímulo da formação de tecido ósseo e melhoramento da
microarquitetura óssea.
Perspectivas terapêuticas para o tratamento

farmacológico da osteoporose
Ranelato de estrôncio é um cátion divalente que se parece, em estrutura química, ao

cálcio e participa do processo de mineralização óssea. Esse componente é indicado como
uma nova categoria de fármacos orais para serem usados na terapia da osteoporose,
pois acresce a DMO tanto por bloqueio da reabsorção, como por estímulo da formação
óssea.
A absorção é relativamente baixa, carecendo ser consumido em jejum. Apresentam

poucas implicações adversas, tendo alguns estudos comprovado um risco acrescido
para o episódio de fenômenos tromboembólicos e efeitos sobre o sistema nervoso,
diminuindo o uso em pacientes com afecções cardiovasculares e neurológicas.
Dentre os possíveis novos agentes coibentes da reabsorção óssea, está inclusa a

osteoprotegerina, um inibente fisiológico da reabsorção óssea, que despontou resultados
clínicos preliminares prósperos, desempenhando pequeno efeito reducente da perda
130
de massa óssea, por inibição da formação, recrutamento e atividade dos osteoclastos,

podendo ser estimada se usada em combinação com outros agentes.
Hiperldosteronismo: espironolacto na
A espironolactona é um antagonista farmacológico específico da aldosterona, agindo na
região de troca de íons sódio-potássio condicionada de aldosterona, situado no túbulo
contornado distal do rim. A espironolactona gera elevação das quantidades de sódio e
água a serem eliminadas, à medida que o potássio é retido.
A espironolactona age como diurético e como anti-hipertensivo por este mecanismo.

Pode ser administrada sozinha ou com outros agentes diuréticos que agem mais perto
no túbulo renal.
Atividade antagonista da aldosterona: por acréscimo dos níveis de

mineralocorticoides, a aldosterona está presente no hiperaldosteronismo primário e
secundário. Estados edematosos em que o aldosteronismo secundário é frequentemente
envolvido contêm a insuficiência cardíaca congestiva, cirrose hepática e síndrome
nefrótica. Pela concorrência com a aldosterona pelos receptores, a espironolactona
causa uma terapia eficaz no tratamento de edema e ascites nestas condições.
A espironolactona age contra o aldosteronismo secundário alterado pelo volume

de depleção e associado em detrimento de sódio movido pela terapia diurética.
A espironolactona é eficaz na redução da pressão sanguínea sistólica e diastólica em
pacientes com hiperaldosteronismo primário. É também efetiva na pluralidade dos
casos de hipertensão essencial, ainda que de fato a secreção de aldosterona esteja
dentro dos limites normais no início da hipertensão essencial. A espironolactona não
evidenciou alçar as concentrações séricas de ácido úrico, precipitar crises de gota, ou
demudar o metabolismo dos carboidratos.
131
Capítulo 3
Mecanismo de ação parte III
Doença de Addison
Corticosteroides
Os corticosteroides são hormônios esteroides determinados no córtex adrenal a

partir do colesterol e se repartem em glicocorticoides (cortisol), mineralocorticoides
(aldosterona) e 17-cetosteroides (androgênios). Entre os GC secretados pelo homem, a
hidrocortisona (cortisol) é o principal. A hidrocortisona é produzida na zona fasciculada
do córtex adrenal, em quantidades próximas a 10 mg/dia, sendo biotransformada no
fígado.
Distintas alterações na molécula do cortisol oferecem origem aos demais GC, naturais
e sintéticos. O desígnio destas alterações é arranjar uma droga com maior eficácia
anti-inflamatória e menores efeitos colaterais. Por consistirem em lipofílicos, os GC
cruzam ligeiramente a membrana celular e penetram no citoplasma, onde se ligam ao
receptor característico e, desta forma, chegam ao núcleo celular, interagindo com o
DNA e acondicionando a ativação e supressão de distantes genes de alguns mediadores
da inflamação como as citocinas, de enzimas indutíveis durante o processo inflamatório
como a COX-2 e de moléculas de adesão.
Espera-se que estes sejam os fundamentais mecanismos culpados pela potente atuação
anti-inflamatória destas medicações, o que as coloca como a primeira opção na
terapêutica da maior parte das doenças do colágeno.
Os níveis dos GC brandem raros durante o período diurno, sendo que o pico
basal acontece pela manhã. As contestações mais formidáveis entre os diversos
GC disponíveis em nosso meio são com relação à: duração da atuação; eficácia
glicocorticoide relativa e eficácia mineralocorticoide relativa.
Quanto à permanência de atuação, são qualificados como de curta, média ou longa ação,
de acordo com o tempo de cerceamento do ACTH após uma única dose equivalente a 50
mg de prednisona. A eficácia relativa dos GC vai pender da sua analogia pelo receptor
plasmático. Porém, a medida dessa eficácia se baseia não só na eficácia biológica
intrínseca, mas, ainda, na permanência da ação.
132
»» Ação curta: cortisona, hidrocortisona (suprimem o ACTH por 8 a 12

horas).
»» Ação média: prednisona, prednisolona, metilprednisolona e triancinolona

(suprimem o ACTH por 12 a 36 horas).
»» Ação longa: dexametasona e betametasona (suprimem ACTH por 36 a 72

horas).
Todos os GC atualmente utilizados são obtidos por síntese ou por oxidação

microbiológica de esteroides de origem natural.
Características farmacológicas dos principais GC utilizados na prática clínica.
Quadro 4. Principais fármacos na prática clínica aplicados na Doença de Addison.
vida-média vida-média
Fármaco potência relativa*
plasmática (Min) biológica (Hs)
anti-inflamat. mineralo.
Hidrocortisona 80 – 120 8 – 12 1,0 1,0
Prednisona 200 – 210 12 – 36 3,5 – 4,0 0,8
Prednisolona 120 – 300 12 – 36 4,0 0,8
Deflazacort 120 24 – 36 2,5 – 3,5 0,25
Metilprednisolona 200 12 – 36 5,0 0 – 0,5
Triancinolona 200 12 - 36 5,0 0
Dexametasona 300 36 - 72 30 0
Betametasona 300 36 – 72 30 0
* em comparação com a hidrocortisona (cortisol)
Fonte: Adaptado: Guedes, Moreira, Benchimol, ed. III, 2006.
Com relação aos efeitos sobre o desempenho imunológico e processos inflamatórios,

observa-se que os GC:
»» Intervêm na agitação das células imunes, causando uma diminuição

drástica no algarismo de linfócitos periféricos, principalmente das
células T; causam também granulocitose, mas impedem a acumulação de
neutrófilos no local da inflamação.
»» Causam apoptose das células linfoides.
»» Bloqueiam a síntese linfocitária de uma multiplicidade de citocinas.
»» Modulam direta e indiretamente o desempenho das células B.
133
»» Bloqueiam a resposta proliferativa dos monócitos ao fator de estimulação

de colônias e sua diferenciação em macrófagos, e ainda bloqueiam seus
desempenhos fagocítica e citotóxica.
»» Bloqueiam a oscilação de células e fluidos a partir do compartimento

intravascular, evitando a resposta inflamatória local.
»» Bloqueiam a atuação da histamina, a síntese de prostaglandinas e a

atuação dos ativadores do plasminogênio.
Além disso, os GC requerem um catabolismo, bloqueando a entrada de glicose para

os tecidos, elevando a quebra proteica e induzindo uma baixa síntese proteica na
musculatura, na pele, no osso, no tecido conjuntivo, na gordura e nos tecidos linfoides.
134
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Equipe Técnica de Avaliação, Revisão Linguística e Editoração

Organização do Caderno de Estudos e Pesquisa..................................................................... 6

Protocolos para fármacos para o tratamento de distúrbios metabólicos........................... 11

Etiologia dos problemas relacionados ao metabolismo............................................ 11

Principais classes terapêuticas para o tratamento da obesidade, problemas

Protocolos Para Fármacos Para Controle Da Obesidade....................................................... 66

Classes dos fármacos...................................................................................................... 73

Protocolos para fármacos utilizados na endocrinologia.................................................... 87

Etiologia dos processos e distúrbios endócrinos....................................................... 87

Tratamento dos distúrbios endócrinos.......................................................................... 90

Classificação dos distúrbios endócrinos..................................................................... 94

A proposta editorial deste Caderno de Estudos e Pesquisa reúne elementos que se

Pretende-se, com este material, levá-lo à reflexão e à compreensão da pluralidade

Elaborou-se a presente publicação com a intenção de torná-la subsídio valioso, de modo

Para facilitar seu estudo, os conteúdos são organizados em unidades, subdivididas em

Sugestão de estudo complementar

Sugestões de leituras adicionais, filmes e sites para aprofundamento do estudo,

Chamadas para alertar detalhes/tópicos importantes que contribuam para a

Informações complementares para elucidar a construção das sínteses/conclusões

Trecho que busca resumir informações relevantes do conteúdo, facilitando o

Para (não) finalizar

Texto integrador, ao final do módulo, que motiva o aluno a continuar a aprendizagem

Podemos considerar os tipos de doenças metabólicas como congênitas/hereditárias,

A prática de atividades físicas traz muitos benefícios para o apropriado funcionamento

Os estudos epidemiológicos realizados na última década nos trazem resultados que

A prevalência da obesidade vem aumentando em praticamente todo o mundo,

Os Distúrbios endócrinos podem decorrer de disfunções nas glândulas endócrinas

»» Relacionar a etiologia dessas doenças para entendimento de seu

»» Demonstrar os fármacos existentes para o tratamento das doenças

»» Classificar as doenças metabólicas bem como os fármacos utilizados, que

Etiologia dos distúrbios metabólicos

A presença do acúmulo de gordura visceral está associado a uma série de anormalidades

Etiologia X evolução humana

O homem de hoje, basicamente, mantém a mesma carga genética de seus ancestrais,

A Síndrome Metabólica (SM) é uma alteração do metabolismo provocada pelo

A história evolutiva do homem além de estar ligada à procura, seleção e consumo do

Devido à globalização, o atual modelo alimentar da população tem sofrido diversas

é intensamente influenciado por variados fatores. Entre esses fatores, se destacam o

A SM é um distúrbio que se dá pela alteração do metabolismo dos glicídios, lipídios,

Há décadas, alguns pesquisadores postularam a hipótese de que a origem de diversas

É importante observar que a influência ambiental sobre um genótipo resulta em

Uma vez que a SM é um conjunto de fatores de risco cardiovascular, que inclui

Contudo, a teoria do fenótipo influenciado pelo ambiente externo apresenta uma

de doenças, uma vez que, evolutiva e geneticamente, já fomos seletivamente adaptados

Figura 1. Esquema de representação do fenótipo econômico sobre o desenvolvimento do Diabetes Tipo 2 e

Fonte: Adaptado: Gottlieb. v. 18, n. 1, p. 31-38, jan./mar. 2008.

Os hábitos de vida não saudáveis, aliados a uma dieta hipercalórica e incorporada ao

A quebra da homeostasia acaba ocasionando distúrbios metabólicos que, ao passar

A prevenção dessas doenças, ditas da Civilização pós-moderna, inclui prioritariamente

Quando exposto às mesmas escolhas dietéticas, alguns indivíduos tornam-se obesos,

Na maioria dos adultos, a gordura corporal e o peso corporal continuam mais ou

O principal determinante é o desequilíbrio dos mecanismos homeostáticos que

Como o controle homeostático do balanço calórico é complexo, não é fácil determinar

Outra sugestão é que alterações na função de receptores nucleares específicos, como o

Figura 2. Mecanismos Homesotáticos.

Sinais relacionados com a

Fonte: Adaptado: Fisiologia Humana, 2012.

Gordura acumulada é reserva de energia?

O tecido adiposo é a nossa reserva de energia, fornecendo “combustível” para que o

Como age a Leptina?

Células adiposas em ambos os sexos produzem leptina, que se dirige ao cérebro,onde

Como é a distribuição de gordura no corpo?