DOENÇAS OPORTUNISTAS DA SIDA

DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
● Retinite por citomegalovírus; DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
● Herpes simples mucocutânea; ● Candidose de traquéia, brônquios ou pulmões;
● Candidíase do esôfago; ● Criptococose extrapulmonar;
● Citomegalovirose sistêmica; ● Criptosporidiose intestinal crônica (por período
● Leucoencefalopatia multifocal progressiva; superior a um mês);
● Pneumonia por Pneumocystis jirovecii; ● Coccidioidomicose, disseminada ou
● Toxoplasmose cerebral; extrapulmonar;
● Micobacteriose disseminada; ● Histoplasmose disseminada
● Isosporidiose intestinal crônica
● Sepse recorrente por Salmonella (não tifóide)
● Reativação de doença de Chagas
(meningoencefalite e/ou miocardite)

DOENÇAS PRESUNTIVAS

Doença Agente Etiológico Manifestações Clínicas

● Os dois sorotipos de herpes simples podem determinar um quadro

HERPES SIMPLES Herpesvírus persistente, atípico, agressivo e de diagnóstico difícil, nos pacientes
humanos tipos 1 e com HIV;
2 (HSV-1 e HSV-2)
● Aqueles que apresentam relativa preservação da função imunitária
podem apresentar expressões benignas e relativamente comuns de
infecção herpética. Já os quadros persistentes e agressivos estão
associados a condições imunitárias mais precária;
● O herpes simples é polimorfo e pode manifestar-se como sintoma banal
(prurido, ardor) ou com aspecto inesperado de erosão, bolha isolada,
ulcerada, pustulosa, hiperqueratótica ou escara;
● Lesões orais de herpes simples podem apresentar-se como aftas ou
bolhas.

1
 ● A citomegalovirose em indivíduos com HIV é causa comum de infecção
da retina, trato digestivo e dos pulmões;
CITOMEGALOVIROSE Citomegalovírus ● Ocasionalmente, determina lesões dermatológicas ceratósicas
(vírus da herpes
persistentes, vasculite, nódulos e placas pigmentadas, bem como
humana do tipo 5)
lesões vesico-bolhosas;
● Também são produzidos quadros atípicos de úlceras anogenitais
resistentes, de diagnóstico difícil, e de lesões orais em mucosa bucal e
língua;
● Na fase terminal da AIDS, a infecção por CMV causa retinite em até
40% dos pacientes e anormalidades da retina visíveis ao fundo de olho

CANDIDÍASE DO Candida albicans
ESÔFAGO
Atenção pois a candidíase
da traquéia, brônquios e
pulmões é de diagnóstico
definitivo
● Ocorre regularmente como infecção ginecológica em mulheres com
(fungo) HIV, sob a forma vulvovaginal com leucorreia intensa;
● Acomete cavidade oral e as pregas, brônquios, traqueia, pulmões e
esôfago;
● A forma mais comum é a candidíase pseudomembranosa, conhecida
como “sapinho”. Em sua forma aguda, podemos notar que a mucosa
apresenta-se hiperêmica, recoberta por placas lisas, branco-
amareladas, de consistência cremosa, fracamente aderidas, recobrindo
intensamente toda a região orofaríngea, onde nota-se a presença de
placas confluentes.

○ Essas placas são constituídas fundamentalmente por: epitélio

descamado, fibrina, restos necróticos, resíduos alimentares,
leucócitos e bactérias, entremeados pelas hifas dos fungos;

● Pode produzir, em casos mais graves, esofagite, com disfagia e dor

retroesternal intensas ⇒ vem acompanhada da candidíase oral
● afeta tbm pacientes imunossuprimidos como recém-transplantados,
diabéticos, com uso crônico de glicocorticoide
● O diagnóstico é feito por meio de endoscopia ⇒ As lesões encontradas na
endoscopia são placas esbranquiçadas em mucosa de trato digestivo

● Reativação da toxoplasmose quando a imunossupressão está muito

ENCEFALITE Toxoplasma gondii baixa
TOXOPLÁSMICA (protozoário) ● As manifestações dependem principalmente da topografia e do número
(TOXOPLASMOSE
de lesões e incluem: cefaléia, febre, alterações neurológicas focais,
CENTRAL)
convulsões, confusão mental, ataxia, letargia, alterações de pares
cranianos, alterações visuais;
● Também podem ser observados alterações da fala, síndromes
cerebelar, demencial e de hipertensão intracraniana, alterações de
comportamento e movimentos involuntários.

● O HIV aumenta a suscetibilidade à infecção primária e à reativação,

MICOBACTERIOSE produzindo um impacto notável na epidemiologia e história natural da
DISSEMINADA Mycobacterium tuberculose.
avium
● Presente em outro órgão que não o pulmão → tuberculose pode surgir
antes de estar na fase de SIDA

2
 ● Não pode ser Mycobacterium tuberculosis ou leprae

● A pneumocistose é uma das infecções oportunistas mais prevalentes

Pneumocystis em pacientes com AIDS e, comumente, a primeira manifestação da
PNEUMOCISTOSE doença em indivíduos sem diagnóstico prévio de infecção pelo HIV;
jirovecii (fungo)
● Além do Pneumocystis jirovecii, outros fungos podem causar
pneumonias nesses pacientes, porém raramente como forma isolada
de apresentação;
● Os sintomas incluem febre tosse, dispneia, pneumotórax e derrame
pleural
● Cursam com aumento dos níveis séricos da DHL (desidrogenase
láctica).

LEUCOENCEFALOPATIA ● O JC (John Cunningham vírus) é um papovavírus humano ubíquo

MULTIFOCAL Reativação do vírus tipicamente adquirido durante a infância e que permanece latente nos
PROGRESSIVA JC rins e em outros locais;
● Apresenta alterações focais, anormalidade na marcha, alterações
cognitivas, alterações da coordenação, alterações visuais, alterações
da fala e convulsões.
● Observa-se síndrome cerebelar isolada em aproximadamente 30%
dos casos;
● O ideal é diagnosticar a doença precocemente, ainda quando apresenta
apenas uma única manifestação neurológica, podendo evitar, assim,
seu caráter multifocal e progressivo.

DOENÇAS DEFINIDORAS

Doença Agente Etiológico Manifestações Clínicas

● Meningite criptocócica ⇒ manifestações clínicas de meningite – fungo no SNC,

CRIPTOCOSE fase mais avançada da doença
Cryptococcus
EXTRAPULMONAR ● Lesões cutâneas que consistem de pápulas róseas ou nódulos
neoformans (fungo)
indolores, ocasionalmente com crostas ou eritema periférico, não raro
semelhantes a lesões de molusco contagioso ou herpes simples,
localizadas na face, couro cabeludo e pescoço.

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 ● Pode ser uma das causas de micose pulmonar.
CANDIDÍASE DE Candida albicans
TRAQUÉIA, ○ Os principais sintomas de micoses pulmonar são tosse,
BRÔNQUIOS OU expectoração mucopurulenta, dor torácica, dispneia de esforço,
PULMÕES febre baixa, astenia, anorexia e perda ponderal

● O acometimento pulmonar é tardio e terminal;

● As manifestações pulmonares são pleomórficas;
● Associação com outros órgãos acometidos como monilíase (candidíase)
oral e faríngea.

● Localizado em quaisquer órgão, não apenas pulmão (hilo, linfonodos) ⇒

manifestações cutâneas são as principais
HISTOPLASMOSE Histoplasma ● Praticamente todos os doentes apresentam febre, perda de peso e outros
DISSEMINADA capsulatum (fungo)
sinais constitucionais;
● As lesões cutâneas consistem de erupção maculopapular difusa com
descamação discreta, evoluindo para pústulas, pápulas, nódulos
necróticos e úlceras.

● O quadro diarréico é profuso, líquido, não sanguinolento e pode, algumas

ISOSPORIDIOSE vezes, conter muco, acompanhado de febre, cólicas intestinais, anorexia,
Cystoisospora belli
INTESTINAL emagrecimento, mal-estar, cefaleia, vômitos, desidratação e eosinofilia
CRÔNICA (protozoário)
periférica;
● Pode apresentar ainda quadros de disseminação extraintestinal,
acometendo linfonodos mesentéricos, periaórticos, mediastinais e
traqueobrônquicos.

● Gastrenterite, bacteremia e infecção focal;

SEPSE RECORRENTE Salmonella não ● Sintomas incluem febre, dificuldade respiratória, hipotensão, taquicardia e
POR SALMONELLA tifóide confusão mental.

● A reativação e formas mais agressivas é induzida por imunossupressão,

REATIVAÇÃO POR Trypanosoma cruzi lesões expansivas no SNC;
DOENÇA DE CHAGAS (protozoário) ● A meningoencefalite chagásica, já descrita na fase aguda da infecção pelo
(meningoencefalite Trypanosoma cruzi, pode estar associada à reativação da infecção crônica
e/ou miocardite) induzida por imunossupressão, como indivíduos submetidos a transplante,
com leucemia linfoblástica e AIDS;
○ essas outra situações são muito rara e a taxa estará muito baixa
● Tendo os linfócitos CD4+ papel nuclear na mediação da imunidade celular
para a infecção pelo Trypanossoma cruzi, esse parasita encontra na
infecção pelo HIV um momento de especial facilitação para sua reativação
e desenvolvimento de lesões expansivas no SNC, devido à depressão da
imunidade celular;
● As manifestações clínicas de reativação da doença em pacientes

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 imunossuprimidos incluem miocardite, sintomas cutâneos, como nódulos
subcutâneos, pápulas, úlceras ou paniculite, anemia, icterícia, hepatite e
meningoencefalite.

● Reconhecida mundialmente como importante causa de diarreia em

CRIPTOSPORIDIOSE Cryptosporidium. - crianças e adultos, infectando a mucosa do intestino delgado;
INTESTINAL C. hominis, C. ● Em pessoas imunodeprimidas, pode comprometer o intestino grosso, cólon
parvum e C. e ocasionalmente o trato biliar ⇒ período superior a 1 mês
CRÔNICA (POR
meleagridis. ● A infecção ocorre pela ingestão de oocitos de Cryptosporidium,
PERÍODO SUPERIOR transmitidos pelo contato direto com seres humanos ou animais infectados,
A UM MÊS) especialmente aqueles com diarreia. Os oocistos podem contaminar fontes
de águas e podem persistir, apesar da cloração.
● A transmissão inter-humana é comum, especialmente entre os homens
sexualmente ativos;
● A criptosporidiose pode causar infecção assintomática, doença diarreica
leve ou enterite severa, com ou sem comprometimento das vias biliares.
● Em imunodeprimidos, a diarreia costuma ser aquosa não sanguinolenta
prolongada e severa, sendo muitas vezes acompanhada por náuseas,
vômitos e cólica abdominal.
● Outras manifestações: colecistite acalculosa, colangite esclerosante e
pancreatite, devido a estenose papilar; sinusite, traqueíte e infecção
pulmonar.

● Como na criptococose e na histoplasmose, as manifestações

COCCIDIOIDOMICOS Coccidioides pulmonares são, na maioria das vezes, parte da forma disseminada dessa
E, DISSEMINADA OU immitis e micose, com evidências de envolvimento cutâneo, meníngeo,
Coccidioides linfonodos ou pele;
EXTRAPULMONAR
posadasii ● Os achados radiológicos do comprometimento pulmonar, como nas
(fungo) micoses anteriores, incluem infiltrados alveolares, nodulares, cavitações,
adenopatias hilares e derrame pleural.

● São o tipo de câncer mais frequente em pacientes com infecção pelo HIV;
LINFOMA NÃO Vírus Epstein-Barr ● O LNH-SNC ocorre principalmente em pacientes extremamente
HODGKIN* imunossuprimidos;
● Os sintomas mais frequentes são paresias ou parestesias a depender
da localização do tumor, que sempre se manifesta na forma de massas
intraparenquimatosas, quase sempre múltiplas e acometendo
principalmente estruturas cerebrais profundas como os gânglios da base e
o cerebelo.

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 ● SK é uma neoplasia vascular multifocal;
SARCOMA Herpes vírus ● É um câncer que provoca lesões nos tecidos moles;
DE KAPOSI* humano tipo 8 ● O tempo de evolução, das primeiras lesões do SK para as formas graves,
(HHV-8) é variável;
● No início, surgem lesões violáceas maculosas, nodulares ou em placas,
em qualquer ponto da superfície corporal, muitas vezes na cavidade oral
em palato duro e língua. As lesões tendem a se reproduzir nos locais de
trauma (fenômeno de Koebner); nos estágios avançados, o linfedema é
persistente e ocorre a constrição de segmentos, principalmente nos
membros inferiores.

Referência:

MINISTÉRIO DA SAÚDE. Guia de vigilância em saúde. 5ª ed. Brasília. 20211

VERONESI, Ricardo; FOCACCIA, Roberto. Tratado de infectologia. 6. Rio de Janeiro: Atheneu Editor

FÁRMACOS ANTI-RETROVIRAIS

Farmacologia das infecções virais entrada) e inibidores da integrase de transferência de

● Virucidas: Inativam diretamente os vírus intactos
(solventes orgânicos – clorofórmio, éter, etc..., luz
ultravioleta) → Agridem tecidos do hospedeiro.
● Antivirais (virustáticos): Inibem a replicação
viral à nível celular. Não são eficazes para
eliminar vírus latentes ou que não estão em fase
de replicação
● Imunomoduladores: Aumentam ou modificam a
resposta do hospedeiro à infecção. (Ex.:
interferon-alfa nas hepatites B e C).
AGENTES ANTIRRETROVIRAIS (ANTI-HIV)
Atualmente, dispõe-se de seis classes de agentes
antirretrovirais: os inibidores nucleosídeos/nucleotídeos
da transcriptase reversa (INTR), inibidores não
nucleosídeos da transcriptase reversa (INNTR), inibidores
da protease (IP), inibidores da fusão, antagonistas do
correceptores CCR5 (também denominados inibidores da
filamento (INTF) do HIV.. Esses agentes inibem a
replicação do HIV em diferentes partes do ciclo.
A discussão dos agentes antirretrovirais dessas classes é
específica ao HIV-1. Os padrões de sensibilidade do HIV-2
a esses agentes podem variar; entretanto, há geralmente
resistência inata aos INNTR e menores barreiras de
resistência aos INTR e IP; os dados relacionados ao
maraviroque são inconclusivos.
INIBIDORES NUCLEOSÍDEOS E NUCLEOTÍDEOS DA
TRANSCRIPTASE REVERSA (INTR)
Os INTR são considerados como o “esqueleto” da
terapia antirretroviral e, em geral, são usados em
associação a outras classes de agentes, como INNTR, IP
ou inibidor da integrase.
Representantes:

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Zidovudina (AZT), Estavudina (d4T), Didanosina (ddI),
Lamivudina (3TC), Abacavir (ABC), Entricitabina (FTC)
*Estavudina e didanosina são menos utilizados porque
possuem muitos efeitos adversos
● Todos são análogos do nucleosídeo, menos o
Tenofovir (análogo de nucleotídeo)
● Diferença à nucleotídeos possuem um grupo
fosfato
● Os nucleosídeos precisam entrar na célula para
poder ser fosfatado
Mecanismo de ação
● São análogos de nucleosídeos → dentro da célula
vão virar análogos de nucleotídeos
● Os INTR atuam por inibição competitiva da
transcriptase reversa do HIV-1; a sua
incorporação na cadeia de DNA viral em
crescimento provoca a interrupção prematura da
cadeia, devido à inibição da ligação ao
nucleotídeo.
● Quando a transcriptase reversa está fazendo o
DNAc utilizando como molde o RNA do vírus, ela
está incluindo nucleotídeos na molécula de DNA.
Se esses fármacos forem incorporados no DNA,
essa síntese é interrompida.
● Competem com os nucleotídeos na formação do DNA
viral pela transcriptase reversa → inibição da síntese
de DNA viral
● Cada um desses fármacos exige ativação
intracitoplasmática por meio de fosforilação
por enzimas celulares, produzindo a forma
trifosfato.
● Maior seletividade: Lamivudina (3TC),
Entricitabina (FTC), Tenofovir (TDF) : ↓efeitos
adversos
➔ São mais seletivos porque agem na
transcriptase reversa
➔ Há fármacos que também agem na DNA
polimerase e por isso causam efeitos
colaterais
A maioria desses fármacos não podem ser utilizados
sozinhos porque eles produzem muita mutação causando
resistência viral à o que aumenta a carga viral à diminui
ainda mais a imunidade
Resistência viral
● Causadas por mutação Viral
● Transferência de cepas resistentes entre os
indivíduos
● Menor ativação dos ITRN na forma de trifosfato
● ↑ da carga viral devido à diminuição dos mecanismos
imunológicos
● As mutações típicas que causam resistência
incluem M184V, L74V, D67N e M41L. A terapia
com lamivudina ou com entricitabina tende a
selecionar com rapidez a mutação M184V em
esquemas que não são totalmente supressores e
sua presença pode restaurar a sensibilidade
fenotípica à zidovudina.
● A mutação K65R/N está associada à redução da
sensibilidade ao tenofovir, abacavir, lamivudina e
entricitabina.
● Todos os INTR podem estar associados à
toxicidade mitocondrial, provavelmente devido à
inibição da gama DNA- -polimerase mitocondrial.
Com menos frequência, pode ocorrer acidose
láctica com esteatose hepática, que pode ser
fatal.
Efeitos adversos
● Distúrbios GI – náuseas e vômitos são os mais
comuns
● Cefaleia e insônia
● Hepatotoxicidade
● Reação de hipersensibilidade (HLA-B*5701 à
ABC)
● Fadiga, mal-estar e mialgia (AZT)
● Lipoatrofia (AZT)
● Mielotoxicidade (AZT ⇒ anemia, neutropenia)
● Pancreatite (Didanosina, Estavudina)
● Neuropatia Periférica (Estavudina)
● O tratamento com INTR deve ser suspenso na
presença de níveis rapidamente crescentes de
aminotransferase, hepatomegalia progressiva ou
acidose metabólica de causa desconhecida.
● Os análogos da timidina, zidovudina e estavudina
podem estar associados, de forma particular, à
dislipidemia e resistência à insulina.
● Além disso, algumas evidências sugerem um
risco aumentado de infarto do miocárdio em
pacientes tratados com abacavir, porém isso
ainda não foi confirmado.
ABACAVIR (ABC)
● O abacavir é um análogo da guanosina bem
absorvido após administração oral (83%) e que
não é afetado pela presença de alimento.
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 ● Sua meia-vida sérica é de 1,5 hora.
● O fármaco sofre glicuronidação e carboxilação
hepáticas.
● Como o fármaco é metabolizado pela álcool
desidrogenase, os níveis séricos de abacavir
podem ser aumentados com a ingestão
concomitante de álcool (i.e., etanol).
● O abacavir está disponível em uma formulação de
dose fixa com lamivudina, bem como com
zidovudina mais lamivudina.
● A resistência de alto nível ao abacavir parece
exigir pelo menos duas ou três mutações
concomitantes e, portanto, tende a desenvolver-
se lentamente.
● Foram relatadas reações de hipersensibilidade,
em até 8% dos pacientes que recebem abacavir;
essas reações podem ser mais graves em
associação a uma dose única ao dia.
● Os sintomas, que geralmente aparecem nas
primeiras seis semanas de terapia, consistem em
febre, fadiga, náuseas, vômitos, diarreia e dor
abdominal. Além de sintomas respiratórios, como
dispneia, faringite e tosse, e ocorre exantema em
cerca de 50% dos pacientes.
● Pode haver elevação dos níveis séricos de
aminotransferase ou de creatina-cinase
● Embora a síndrome tenda a regredir rapidamente
com a suspensão da medicação, a reexposição
ao abacavir resulta no reaparecimento dos
sintomas dentro de poucas horas e pode ser fatal.
● Recomenda-se a realização de um rastreamento
para HLA-B*5701 antes de iniciar a terapia com
abacavir, a fim de identificar pacientes com risco
acentuadamente elevado de reação de
hipersensibilidade associada ao fármaco.
● Pode reduzir os níveis de metadona, os pacientes
que fazem uso concomitante desses dois
fármacos devem ser monitorados à procura de
sinais de abstinência de opioides, e talvez haja
necessidade de aumento da dose de metadona.
DIDANOSINA
● A didanosina (ddI) é um análogo sintético da
desoxiadenosina.
● A biodisponibilidade oral é de cerca de 40%. O
ideal é tomar o fármaco com estômago vazio,
porém são necessárias formulações tamponadas
para evitar a sua inativação pelo ácido gástrico.
● As concentrações do fármaco no líquido
cerebrospinal são de aproximadamente 20% das
concentrações séricas. A meia-vida sérica é de
1,5 hora, porém a meia-vida intracelular do
composto ativado alcança 20 a 24 horas.
● O fármaco é eliminado por metabolismo celular e
excreção renal.
● A principal toxicidade clínica associada à terapia
com didanosina consiste no desenvolvimento de
pancreatite dependente da dose. Deve-se evitar a
administração concomitante de fármacos que
podem causá-la.
● Há risco de neuropatia sensitiva distal periférica.
● Outros efeitos colaterais relatados incluem
diarreia, hepatite, ulceração do esôfago,
miocardiopatia e toxicidade do sistema nervoso
central (cefaleia, irritabilidade, insônia) e
hipertrigliceridemia.
● Devido a um risco aumentado de acidose láctica e
esteatose hepática quando associada com
estavudina, essa combinação deve ser evitada,
particularmente durante a gravidez.
● A hiperuricemia previamente assintomática pode
precipitar crises de gota em indivíduos
suscetíveis;
● A observação de alterações da retina e a
ocorrência de neurite óptica em pacientes em uso
de didanosina, particularmente em adultos aos
quais são administradas altas doses e em
crianças, exigem exames periódicos da retina.
● A lipoatrofia parece mais comum em pacientes
em uso de didanosina ou outros análogos da
timidina.
● Os níveis séricos de didanosina aumentam
quando o fármaco é coadministrado com tenofovir
ou ganciclovir, ao passo que são diminuídos com
o uso de atazanavir, delavirdina, ritonavir,
tipranavir e metadona. A didanosina não deve ser
usada em associação com ribavirina.
ENTRICITABINA
● A entricitabina (FTC) é um análogo fluorado da
lamivudina, com meia-vida intracelular longa (> 24
horas), possibilitando a administração de uma
dose única ao dia.
● A biodisponibilidade oral das cápsulas é de 93% e
não é afetada pela presença de alimento, porém
a penetração no líquido cerebrospinal é baixa.
● A eliminação ocorre por filtração glomerular e
secreção tubular ativa.
● A meia-vida sérica do fármaco é de cerca de 10
horas.
● A solução oral, que contém propilenoglicol, está
contraindicada para crianças pequenas,
mulheres grávidas, pacientes com
insuficiência renal ou hepática e aqueles em
uso de metronidazol ou dissulfiram.
● Além disso, em virtude de sua atividade contra o
HBV, os pacientes coinfectados por HIV e HBV
devem ser rigorosamente monitorados se o
tratamento com entricitabina for interrompido ou
suspenso, devido à probabilidade de exacerbação
da hepatite
● A entricitabina está disponível em uma
formulação em dose fixa com tenofovir,
isoladamente ou em associação com efavirenz,
rilpivirina ou elvitegravir mais cobicistate (um
agente de reforço ou potencialização [boosting]).
8
 ● A associação de tenofovir e entricitabina é
atualmente recomendada como profilaxia pré-
exposição para reduzir a aquisição do HIV em
homens homossexuais, em homens e mulheres
heterossexuais ativos e em usuários de drogas
injetáveis.
● À semelhança da lamivudina, a mutação M184V/I
está com mais frequência associada ao uso de
entricitabina e pode surgir rapidamente em
pacientes submetidos a esquemas que não são
de todo supressores. Não se recomenda a
associação desses dois fármacos.
● Os efeitos colaterais mais comuns observados
em pacientes em uso de entricitabina consistem
em cefaleia, diarreia, náuseas e exantema. Além
disso, observa-se a ocorrência de
hiperpigmentação das palmas das mãos ou
plantas dos pés (cerca de 3%), sobretudo em
afro-americanos (até 13%)
LAMIVUDINA
● A lamivudina (3TC) é um análogo da citosina,
com atividade in vitro contra o HIV-1, sinérgica
com uma variedade de análogos de nucleosídeos
antirretrovirais – inclusive zidovudina e estavudina
– contra cepas de HIV-1 tanto sensíveis como
resistentes à zidovudina.
● À semelhança da entricitabina, a lamivudina
apresenta atividade contra o HBV; por
conseguinte, a suspensão do fármaco em
pacientes com coinfecçãopor HIV e HBV pode
estar associada à exacerbação da hepatite.
● A terapia com lamivudina leva rapidamente à
seleção da mutação M184V em esquemas que
não são de todo supressores.
● A biodisponibilidade oral ultrapassa 80% e não
depende da presença de alimento. Nas crianças,
a razão média entre líquido cerebrospinal e
plasma da lamivudina foi de 0,2.
● A meia-vida sérica é de 2,5 horas, ao passo que a
meia-vida intracelular do composto trifosforilado é
de 11 a 14 horas.
● A maior parte do fármaco é eliminada de modo
inalterado na urina.
● A lamivudina continua sendo um dos agentes
antirretrovirais recomendados em mulheres
grávidas.
● A lamivudina está disponível em uma formulação
de dose fixa com zidovudina e também com
abacavir.
● Os efeitos colaterais potenciais consistem em
cefaleia, tontura, insônia, fadiga, boca seca e
desconforto gastrintestinal, apesar de serem
caracteristicamente leves e infrequentes.
● A biodisponibilidade da lamivudina aumenta
quando o fármaco é administrado
concomitantemente com sulfametoxazol-
trimetoprima.
● A lamivudina e a zalcitabina podem inibir a
fosforilação intracelular uma da outra; por
conseguinte, deve-se evitar o seu uso
concomitante, se possível.
ESTAVUDINA
● A estavudina (d4T), um análogo da timidina,
possui alta biodisponibilidade oral (86%), que não
depende da presença de alimentos.
● A meia-vida sérica é de 1,1 hora, a meia-vida
intracelular é de 3 a 3,5 horas, e as
concentrações médias no líquido cerebrospinal
correspondem a 55% dos níveis plasmáticos.
● A excreção ocorre por secreção tubular ativa e
filtração glomerular.
● A principal toxicidade consiste em neuropatia
sensorial periférica relacionada com a dose. A
incidência pode aumentar quando a estavudina é
administrada com outros fármacos
potencialmente neurotóxicos, como didanosina,
vincristina, isoniazida ou ribavirina, ou em
pacientes com imunossupressão avançada. Os
sintomas regridem por completo com a
interrupção da estavudina; nesses casos, pode-se
reiniciar com cautela o fármaco em uma dose
reduzida.
● Outros efeitos colaterais potenciais incluem
pancreatite, artralgias e elevação dos níveis
séricos de aminotransferases.
● A acidose láctica com esteatose hepática, bem
como a lipodistrofia, parece ocorrer com mais
frequência em pacientes em uso de estavudina
do que naqueles recebendo outros INTR.
● Além disso, como a coadministração de
estavudina e didanosina pode aumentar a
incidência de acidose láctica e pancreatite, deve-
se evitar o seu uso concomitante. Essa
associação foi implicada em várias mortes de
mulheres grávidas.
TENOFOVIR
● O tenofovir é um análogo fosfonato de
nucleosídeo acíclico da adenosina.
● À semelhança dos análogos dos nucleosídeos, o
tenofovir inibe competitivamente a
transcriptase reversa do HIV e determina a
interrupção da cadeia após a sua
incorporação ao DNA.
● Entretanto, apenas duas fosforilações
intracelulares, em vez de três, são necessárias
para a inibição ativa da síntese de DNA.
● O tenofovir também foi aprovado para o
tratamento de pacientes com infecção por HBV.
● Em pacientes em jejum, a biodisponibilidade oral
do fármaco é de cerca de 25%, aumentando para
39% após uma refeição com alto teor de gordura.
9
 ● As meias-vidas séricas (12 a 17 horas) e
intracelular prolongadas possibilitam a sua
administração em uma dose única ao dia.
● A eliminação é via renal, e recomenda-se um
ajuste da dose em pacientes com insuficiência.
● O tenofovir está disponível em várias formulações
de dose fixa com entricitabina, isoladamente ou
em associação com efavirenz, rilpivirina e
elvitegravir mais cobicistate.
● A associação de tenofovir e entricitabina é
atualmente recomendada como profilaxia pré-
exposição, a fim de reduzir a aquisição do HIV
em homens homossexuais, em homens e
mulheres heterossexuais ativos e em usuários de
drogas injetáveis.
● As principais mutações associadas à resistência
ao tenofovir são K65R/N e K70E.
● As queixas gastrintestinais constituem os efeitos
colaterais mais comuns, porém raramente exigem
a interrupção da terapia. Como o tenofovir é
formulado com lactose, essas queixas podem ser
observadas com mais frequência em pacientes
intolerantes à lactose.
● Outros efeitos colaterais potenciais incluem
cefaleia, exantema, tontura e astenia.
● Deve ser usado com cautela em pacientes com
risco de disfunção renal, devido a ocorrência de
insuficiência renal aguda. Os níveis séricos de
creatinina devem ser monitorados, e o tenofovir
deve ser interrompido em caso de ocorrência
recente de proteinúria, glicosúria e taxa de
filtração glomerular calculada de < 30 mL/min.
Também deve ser monitorado em caso de
tubulopatia renal.
● Tem representado um fator de risco independente
para fraturas ósseas em alguns estudos. Deve-se
considerar a monitoração da densidade mineral
óssea com uso em longo prazo em pacientes com
fatores de risco para osteoporose (ou conhecida),
bem como em crianças; além disso, devem-se
considerar agentes alternativos em mulheres na
pós-menopausa.
● O tenofovir pode competir com outros fármacos
ativamente secretados pelos rins, como cidofovir,
aciclovir e ganciclovir. O uso concomitante de
atazanavir ou lopinavir/ritonavir pode aumentar os
níveis séricos de tenofovir.
ZIDOVUDINA (AZT)
● A zidovudina (azidotimidina; AZT) é um análogo
da desoxitimidina, que é bem absorvida (63%) e
se distribui na maioria dos tecidos e líquidos
corporais, incluindo o líquido cerebrospinal, no
qual os níveis do fármaco correspondem a 60 a
65% dos níveis séricos.
● Embora a meia-vida sérica seja, em média, de 1
hora, a meia-vida intracelular do composto
fosforilado é de 3 a 4 horas, possibilitando a sua
administração duas vezes ao dia.
● É eliminada principalmente por excreção renal
após glicuronidação no fígado.
● A zidovudina está disponível em uma formulação
combinada de dose fixa com lamivudina,
isoladamente ou em associação com abacavir.
● Diminui a taxa de progressão da doença clínica e
prolonga a sobrevida em indivíduos infectados
pelo HIV. A eficácia do fármaco também foi
demonstrada no tratamento da demência e da
trombocitopenia associada ao HIV.
● Os estudos que avaliaram o uso da zidovudina
durante a gravidez, o trabalho de parto e o
período pós-parto mostraram reduções
significativas na taxa de transmissão vertical,
e a zidovudina continua sendo um dos agentes
de primeira linha para uso em mulheres
grávidas.
● Em geral, observa-se uma resistência de alto
nível à zidovudina em cepas com três ou mais
das cinco mutações mais comuns: M41L, D67N,
K70R, T215F e K219Q. Todavia, o aparecimento
de certas mutações que conferem menor
suscetibilidade a um fármaco pode aumentar a
sensibilidade à zidovudina em cepas previamente
resistentes ao fármaco.
● A interrupção da zidovudina pode permitir a
reversão de isolados de HIV-1 resistentes à
zidovudina no fenótipo suscetível de tipo
selvagem.
● O efeito colateral mais comum da zidovudina
consiste em mielossupressão, resultando em
anemia macrocítica (1 a 4%) ou neutropenia (2 a
8%). Podem ocorrer intolerância gastrintestinal,
cefaleias e insônia, que tendem a regredir durante
a terapia. A lipoatrofia parece mais comum em
pacientes em uso de zidovudina ou outros
análogos da timidina.
● Os efeitos tóxicos menos comuns incluem
trombocitopenia, hiperpigmentação das unhas e
miopatia. Altas doses podem causar ansiedade,
confusão e tremor.
● Pode ocorrer aumento dos níveis séricos com a
administração concomitante de probenecida,
fenitoína, metadona, fluconazol, atovaquona,
ácido valproico e lamivudina, por meio de inibição
do metabolismo de primeira passagem ou
diminuição da depuração do fármaco. A
zidovudina pode diminuir os níveis de fenitoína.
● A toxicidade hematológica talvez esteja
aumentada durante a coadministração de outros
fármacos mielossupressores, como ganciclovir,
ribavirina e agentes citotóxicos.
● Os esquemas de associação contendo zidovudina
e estavudina devem ser evitados, por causa de
seu antagonismo in vitro.
10
INIBIDORES NÃO NUCLEOSÍDEOS DA
TRANSCRIPTASE REVERSA (INNTR)
Representantes:
● Efavirenz (EFV), Nevirapina (NVP), Delavirdina,
Etravirina, Rilpivirina
● São compostos quimicamente diversos → agem contra
o HIV-1.
● São fármacos mais suscetíveis a desenvolver
resistência
Mecanismo de ação
Os INNTR ligam-se diretamente à transcriptase reversa do
HIV-1 resultando em inibição alostérica da atividade da
DNA-polimerase dependente de RNA e DNA. O sítio de
ligação dos INNTR situa-se próximo ao dos INTR, porém é
distinto deste último.
Ao contrário dos INTR, os INNTR não competem com
trifosfatos de nucleosídeos nem necessitam de fosforilação
para a sua atividade. Recomenda-se a realização de um
teste genotípico basal antes de se iniciar o tratamento com
INNTR, visto que as taxas de resistência primária variam
em cerca de 2 a 8%.
Resistência viral
A resistência aos INNTR ocorre rapidamente com a
monoterapia e pode resultar de uma única mutação. As
mutações K103N e Y181C conferem resistência aos
INNTR de primeira geração, mas não aos agentes mais
recentes (i.e., etravirina, rilpivirina). Outras mutações (p.
ex., L100I, Y188C, G190A) também podem conferir
resistência cruzada entre a classe dos INNTR.
Entretanto, não se observa nenhuma resistência cruzada
entre os INNTR e os INTR; com efeito, alguns vírus
resistentes a nucleosídeos exibem hipersensibilidade aos
INNTR. Os INNTR, como classe, tendem a estar
associados a níveis variáveis de intolerância gastrintestinal
e exantema cutâneo, o último dos quais pode ser, com
baixa frequência, grave (p. ex., síndrome de Stevens-
Johnson).
Farmacocinética
● Administração: VO
● Outra limitação para o uso de agentes INNTR
como componente da terapia antirretroviral é o
seu metabolismo pelo sistema CYP450, levando a
inúmeras interações medicamentosas potenciais.
● Todos os agentes INNTR são substratos da
CYP3A4 e podem atuar como indutores
(nevirapina), inibidores (delavirdina) ou indutores
e inibidores mistos (efavirenz, etravirina).
● Tendo em vista os inúmeros medicamentos não
HIV que também são metabolizados por essa via
espera-se a ocorrência de interações
medicamentosas, que devem ser investigadas;
com frequência, é necessário efetuar um ajuste
da dose, e algumas associações estão
contraindicadas.
DELAVIRDINA
● A delavirdina apresenta biodisponibilidade oral de
cerca de 85%, reduzida por antiácidos e
bloqueadores H2.
● O fármaco liga-se (cerca de 98%) às proteínas
plasmáticas e apresenta níveis
correspondentemente baixos no líquido
cerebrospinal.
● A meia-vida sérica é de cerca de 6 horas.
● Ocorre exantema cutâneo em até 38% dos
pacientes tratados com delarvidina; geralmente,
aparece durante as primeiras 1 a 3 semanas de
terapia e não impede uma reintrodução do
fármaco.
● Existem relatos de exantema grave, embora
raros, como eritema multiforme e síndrome de
Stevens-Johnson. Outros efeitos colaterais
possíveis incluem cefaleia, fadiga, náuseas,
diarreia e níveis séricos elevados de
aminotransferases.
● Deve-se evitar a gravidez durante o uso de
delavirdina devido ao risco de teratogenicidade.
● É metabolizada pelas enzimas CYP3A e CYP2D6
e também inibe a CYP3A4 e 2C9..
● Não se recomenda o uso concomitante de
delavirdina com fosamprenavir e rifabutina, devido
à diminuição dos níveis de delavirdina. Outros
medicamentos que tendem a alterar os níveis de
delavirdina incluem didanosina, lopinavir,
nelfinavir e ritonavir. A coadministração de
delavirdina com indinavir ou saquinavir prolonga a
meia-vida de eliminação desses inibidores da
protease, possibilitando, assim, a sua
administração duas vezes ao dia, e não três.
EFAVIRENZ
● O efavirenz pode ser administrado uma vez ao
dia, em virtude de sua meia-vida longa (40 a 55
horas).
11
 ● Tem absorção moderada após administração oral
(45%).
● Como a toxicidade do fármaco pode aumentar em
virtude de sua biodisponibilidade elevada após
uma refeição rica em gordura, o efavirenz deve
ser tomado com estômago vazio.
● O efavirenz é metabolizado sobretudo por
CYP3A4 e CYP2B6 a metabólitos hidroxilados
inativos; o restante é eliminado nas fezes, na
forma inalterada.
● O fármaco liga-se intensamente à albumina
(cerca de 99%), e os níveis no líquido
cerebrospinal variam de 0,3 a 1,2% daqueles
alcançados no plasma.
● Os principais efeitos adversos são tontura, a
sonolência, a insônia, os pesadelos e a cefaleia
tendem a diminuir com a continuação da terapia;
a administração da dose ao deitar também pode
ser útil. Foram observados sintomas psiquiátricos,
como depressão, mania e psicose, podendo exigir
a interrupção do fármaco. Como também
exantema cutâneo no início da terapia em até
28% dos pacientes. Em raros casos, o exantema
tem sido intenso ou potencialmente fatal. Outras
reações adversas potenciais incluem náuseas,
vômitos, diarreia, cristalúria, elevação das
enzimas hepáticas e aumento dos níveis séricos
totais de colesterol em 10 a 20%.
● Foram observadas altas taxas de anormalidades
fetais, como defeitos do tubo neural, em macacas
prenhes expostas ao efavirenz e foram relatados
vários casos de anomalias congênitas em
humanos.
● Deve ser evitado em mulheres grávidas, em
particular no primeiro trimestre de gestação.
● O efavirenz, como indutor ou como inibidor da
CYP3A4, induz o seu próprio metabolismo e
interage com o metabolismo de muitos outros
fármacos.
● Monitoramento de pacientes que faz uso
concomitante desse fármaco com metadona.
ETRAVIRINA
● A etravirina foi desenvolvida para ser eficaz
contra cepas de HIV que desenvolveram
resistência aos INNTR de primeira geração
devido a certas mutações, como K103N e Y181C,
e seu uso é recomendado para pacientes já
tratados, que apresentam resistência a outros
INNTR.
● Embora a etravirina tenha maior barreira genética
à resistência do que os outros INNTR, as
mutações selecionadas pela etravirina estão
geralmente associadas a uma resistência ao
efavirenz, à nevirapina e à delavirdina.
● A etravirina deve ser tomada com uma refeição
para aumentar a exposição sistêmica. Liga-se
altamente às proteínas e é metabolizada
principalmente pelo fígado. A meia-vida terminal
média é de aproximadamente 41 horas.
● Os efeitos colaterais mais comuns da etravirina
consistem em exantema, náuseas e diarreia. Em
casos raros, o exantema tem sido intenso ou
potencialmente fatal.
● As anormalidades laboratoriais incluem elevações
dos níveis séricos de colesterol, triglicerídeos,
glicose e transaminase hepática. As elevações
das transaminases são mais comuns em
pacientes com coinfecção por HBV ou HCV.
● A etravirina é um substrato indutor da CYP3A4 e
um inibidor de CYP2C9 e CYP2C19; apresenta
inúmeras interações medicamentosas
terapeuticamente significativas. É difícil prever
algumas das interações. Por exemplo, a etravirina
pode diminuir as concentrações de itraconazol e
de cetoconazol, mas aumentar as de voriconazol.
● A etravirina não deve ser administrada com outros
INNTR, inibidores da protease não potenciados,,
atazanavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir ou
tipranavir/ritonavir
NEVIRAPINA
● A biodisponibilidade oral da nevirapina é
excelente (> 90%) e não depende da presença de
alimento. O fármaco é altamente lipofílico e
alcança níveis no líquido cerebrospinal que
correspondem a 45% dos níveis plasmáticos.
● A meia-vida no soro é de 25 a 30 horas.
● A nevirapina é metabolizada pela isoforma da
CYP3A a metabólitos hidroxilados e, a seguir,
excretada, principalmente na urina. Uma dose
única de nevirapina (200 mg) mostra-se eficaz na
prevenção da transmissão do HIV da mãe ao
recém-nascido quando administrada a mulheres
no início do trabalho de parto, seguida de uma
dose oral de 2 mg/kg ao recém-nascido três dias
após o parto. Entretanto, foi documentada a
ocorrência de resistência depois dessa dose
única.
● Não há nenhuma evidência de teratogenicidade
humana.
● Em até 20% dos pacientes, ocorre exantema, que
apesar de ser em geral leve e autolimitado,
restringe a dose administrada em cerca de 7%
dos pacientes. As mulheres parecem ter uma
incidência aumentada de exantema.
● Quando se institui a terapia, recomenda-se um
escalonamento gradual da dose durante 14 dias,
e pode ocorrer de forma grave e potencialmente
fatal, inclusive na síndrome de Stevens-Johnson e
necrólise epidérmica tóxica , sendo
imediatamente interrompida.
● Pode acompanhar a hepatotoxicidade
● Outros efeitos colaterais incluem febre, náuseas,
cefaleia e sonolência.
12
 ● A nevirapina é um indutor moderado do
metabolismo da CYP3A, resultando em níveis
diminuídos de amprenavir, indinavir, lopinavir,
saquinavir, efavirenz e metadona. Os fármacos
que induzem o sistema da CYP3A podem
diminuir os níveis de nevirapina, ao passo que os
inibidores da atividade da CYP3A, como
fluconazol, cetoconazol e claritromicina, podem
aumentá-los.
● Como a nevirapina pode reduzir os níveis de
metadona, os pacientes em uso concomitante
desses dois fármacos devem ser monitorados
quanto a sinais de abstinência de opioides e
talvez necessitem de uma dose aumentada de
metadona.
INIBIDORES DA PROTEASE (IP)
A protease do HIV é responsável pela clivagem de
moléculas precursoras, produzindo as proteínas estruturais
finais do cerne do virion maduro. Ao impedir a clivagem
pós-tradução da poliproteína Gag-Pol, os inibidores da
protease (IP) impedem o processamento das proteínas
virais em conformações funcionais, resultando na
produção de partículas virais imaturas e não infecciosas.
Ao contrário dos INTR, os IP não necessitam de ativação
intracelular. É bastante comum a ocorrência de alterações
genotípicas específicas com esses fármacos, que
conferem resistência fenotípica, contraindicando, assim, a
monoterapia.
Fármacos: Atazanavir, Darunavir, Fosamprevanir,
Lopinavir, Nelfivanir, Ritovanir, Saquivanir, Tripanavir.
Ritonavir geralmente é associado a outros fármacos inibidores
de protease → tem efeito mais fraco e acaba sendo metabolizado
no lugar dos outros que possuem efeito mais forte
Resistência viral
Algumas das mutações mais comuns que conferem uma
ampla resistência aos IP consistem em substituições nos
códons 10, 46, 54, 82, 84 e 90; o número de mutações
pode prever o nível de resistência fenotípica.
A substituição I50L que emerge durante a terapia com
atazanavir tem sido associada a um aumento de
sensibilidade a outros IP. O darunavir e o tipranavir
parecem exibir melhor atividade virológica em pacientes
portadores do HIV-1 resistente a outros IP. Como classe,
os IP estão associados a náuseas leves a moderadas,
diarreia e dislipidemia.
Efeitos adversos
● Foi observada uma síndrome de redistribuição e
acúmulo de gordura corporal, que resulta em
obesidade central, aumento da gordura
dorsocervical (giba de búfalo), consumpção
periférica e facial, aumento das mamas e aspecto
cushingoide, talvez menos comumente com o
atazanavir.
● Foram também observados aumentos
concomitantes dos níveis de triglicerídeos e
lipoproteínas de baixa densidade, junto com
hiperglicemia e resistência à insulina.
● O abacavir, o lopinavir/ritonavir e o
fosamprenavir/ritonavir têm sido associados a um
risco aumentado de doença cardiovascular em
alguns estudos, mas não em todos eles. Todos os
IP podem estar associados a anormalidades da
condução cardíaca, incluindo prolongamento do
intervalo PR ou QT, ou ambos.
● Deve-se considerar um eletrocardiograma basal,
e deve-se evitar o uso de outros agentes que
causam prolongamento do intervalo PR ou QT.
● Foi relatada a ocorrência de hepatite induzida por
fármacos e hepatotoxicidade grave rara em graus
variáveis com todos os IP; a frequência de
eventos hepáticos é maior com o
tipranavir/ritonavir do que com outros IP. A
associação dos IP à ocorrência de perda óssea e
osteoporose após uso prolongado está em fase
de investigação.
● Os IP têm sido associados ao aumento do
sangramento espontâneo em pacientes com
hemofilia A ou B; foi relatado um risco aumentado
de hemorragia intracraniana em pacientes em uso
de tipranavir com ritonavir.
Farmacocinética
● Distúrbios GI
● Anormalidades metabólicas:
○ Resistência à insulina, glicemia
○ Hiperlipidemia
○ Lipodistrofia – geralmente há acúmulo de
tecido adiposo no dorso e no abdome e
redução nos membros, glúteos e na face
● Todos os IP antirretrovirais são metabolizados
pela CYP3A4, tendo o ritonavir o efeito inibitório
mais pronunciado, e o saquinavir, o menos
pronunciado. Alguns IP, como o amprenavir e o
ritonavir, também são indutores de isoformas
específicas de CYP.
Interações medicamentosas
● É interessante assinalar que as propriedades
inibitórias potentes do ritonavir para a CYP3A4
são usadas com vantagem clínica com vistas à
produção de um “reforço” dos níveis de outros IP,
quando administrados em associação, atuando,
assim, como intensificador farmacocinético, mais
do que como agente antirretroviral.
● O reforço do ritonavir aumenta a exposição ao
fármaco, prolongando, assim, sua meia-vida, e
possibilitando uma redução na frequência de sua
13
 administração; além disso, há aumento da
barreira genética à resistência.
ATAZANAVIR
● O atazanavir é um IP com perfil farmacocinético
que possibilita a sua administração uma vez ao
dia.
● O atazanavir necessita de um meio ácido para
sua absorção e exibe solubilidade aquosa
dependente do pH; por conseguinte, deve ser
tomado com as refeições, e recomenda-se um
intervalo de pelo menos 12 horas entre a sua
administração e a ingestão de agentes redutores
de ácido.
● O uso concomitante de inibidores da bomba de prótons
está contraindicado → ↓ AUC em 76%
● O atazanavir é capaz de penetrar nos líquidos
cerebrospinal e seminal.
● A meia-vida plasmática é de 6 a 7 horas,
aumentando para cerca de 11 horas quando o
fármaco é coadministrado com ritonavir.
● A principal via de eliminação é biliar. O atazanavir
não deve ser administrado a pacientes com
insuficiência hepática grave.
● O atazanavir é recomendado para mulheres
grávidas
● Resistência ao atazanavir tem sido associada a
várias mutações conhecidas de IP, bem como à
nova substituição I50L.
● Os efeitos colaterais mais comuns em pacientes
em uso de atazanavir consistem em diarreia e
náuseas; vômitos, dor abdominal, cefaleia,
neuropatia periférica e exantema.
● Pode-se observar a ocorrência de
hiperbilirrubinemia indireta com icterícia franca
em cerca de 10% dos pacientes, em razão da
inibição da enzima de glicuronidação UGT1A1.
Foi também observada uma elevação das
enzimas hepáticas, em geral em pacientes com
coinfecção subjacente pelo HBV ou HCV.
● Foi escrita a ocorrência de nefrolitíase recorrente
ao uso de atazanavir, e a administração
prolongada de reforço está associada a uma
perda cumulativa da função renal.
● Por ser um inibidor da CYP3A4 e CYP2C9, o
potencial de interações medicamentosas com o
atazanavir é grande.
● Além disso, a coadministração do atazanavir com
outros fármacos que inibem a UGT1A1, como o
irinotecano, pode aumentar seus níveis. O
tenofovir e o efavirenz não devem ser
coadministrados com atazanavir, a não ser que
se acrescente o ritonavir para reforço dos níveis.
DARUNAVIR
● O darunavir deve ser coadministrado com
ritonavir e deve ser tomado com as refeições para
melhorar a sua biodisponibilidade.
● Liga-se altamente às proteínas e é metabolizado
principalmente pelo fígado.
● Os efeitos colaterais sintomáticos do darunavir
consistem em diarreia, náuseas, cefaleia e
exantema.
● As anormalidades laboratoriais incluem
dislipidemia (embora talvez menos frequente do
que com outros esquemas de reforço de IP) e
elevações dos níveis de amilase e transaminase
hepática.
● Em alguns pacientes em uso de darunavir, foi
relatada a ocorrência de hepatotoxicidade,
inclusive hepatite grave; o risco de
hepatotoxicidade pode ser maior em indivíduos
com HBV, HCV ou outra doença hepática crônica.
● Pode causar uma reação de hipersensibilidade,
particularmente em pacientes com alergia às
sulfonamidas.
● O darunavir é metabolizado pelo sistema
enzimático CYP3A e também o inibe, resultando
em inúmeras interações medicamentosas
possíveis.
FOSAMPRENAVIR
● O fosamprenavir é um profármaco do amprenavir
hidrolisado com rapidez por enzimas no epitélio
intestinal.
● O fosamprenavir é administrado com mais
frequência em associação com ritonavir em
pequena dose.
● Após hidrólise do fosamprenavir, o amprenavir é
rapidamente absorvido pelo trato gastrointestinal,
e o profármaco pode ser ingerido com ou sem
alimento. Todavia, as refeições ricas em gorduras
diminuem sua absorção e, portanto, devem ser
evitadas.
● A meia-vida plasmática do fármaco é
relativamente longa (7 a 11 horas).
● É metabolizado no fígado e deve ser usado com
cautela na presença de insuficiência hepática.
● Os efeitos colaterais mais comuns consistem em
cefaleia, náuseas, diarreia, parestesias periorais e
depressão e pode causar exantema.
● O amprenavir é tanto indutor como inibidor da
CYP3A4, e a sua administração está
contraindicada com vários fármacos.
● A solução oral, está contraindicada para crianças
pequenas, mulheres grávidas, pacientes com
insuficiência renal ou hepática e aqueles em uso
de metronidazol ou dissulfiram. Além disso, as
soluções orais de amprenavir e ritonavir não
devem ser coadministradas e também deve-se
evitar qualquer suplementação de vitamina E.
● O amprenavir está contraindicado para pacientes
com história de alergia às sulfonamidas.
14
 ● O lopinavir e o ritonavir não devem ser
coadministrados com o amprenavir, devido à
diminuição de amprenavir e exposição alterada
de lopinavir. Recomenda-se um aumento da dose
de amprenavir quando ele for coadministrado com
efavirenz (com ou sem adição de ritonavir para
reforçar os níveis).
LOPINAVIR
● O lopinavir é atualmente formulado apenas em
associação com o ritonavir, que inibe o
metabolismo do lopinavir mediado por CYP3A,
resultando, assim, em exposição aumentada do
fármaco.
● O lopinavir liga-se altamente às proteínas (98 a
99%), e a sua meia-vida é de 5 a 6 horas. É
extensamente metabolizado pela CYP3A, que é
inibida pelo ritonavir.
● Os níveis séricos de lopinavir podem estar
elevados em pacientes com comprometimento
hepático.
● O lopinavir/ritonavir é um dos agentes
antirretrovirais recomendados para uso em
mulheres grávidas.
● Os efeitos colaterais mais comuns do lopinavir
consistem em diarreia, dor abdominal, náuseas,
vômitos e astenia. O lopinavir reforçado com
ritonavir pode ser mais comumente associado a
eventos adversos gastrintestinais do que outros
IP.
● É comum a ocorrência de elevações nos níveis
séricos de colesterol e triglicerídeos.
● O uso prolongado de lopinavir reforçado está
associado a uma perda cumulativa da função
renal, e o uso do fármaco tem sido um fator de
risco independente para fraturas ósseas em
alguns estudos (mas não em todas).
● Deve-se evitar o uso concomitante de
fosamprenavir, devido à exposição alterada ao
lopinavir com níveis diminuídos de amprenavir.
Além disso, o uso concomitante de lopinavir/
ritonavir e rifampicina está contraindicado, devido
ao risco aumentado de hepatotoxicidade.
● Como a solução oral de lopinavir/ritonavir contém
álcool, a administração concomitante de
dissulfiram e metronidazol está contraindicada.
NELFINAVIR
● O nelfinavir sofre alta absorção quando ingerido
com alimento (70 a 80%); é metabolizado pela
CYP3A e excretado principalmente nas fezes.
● Nos seres humanos, a meia-vida plasmática é de
3,5 a 5 horas, e a ligação do fármaco às proteínas
é de mais de 98%.
● Os efeitos colaterais mais comuns associados ao
nelfinavir consistem em diarreia e flatulência.
● O nelfinavir é um inibidor do sistema CYP3A, e
podem ocorrer numerosas interações
medicamentosas.
● Recomenda-se o aumento da dose de nelfinavir
quando ele é coadministrado com rifabutina (com
diminuição da dose de rifabutina), enquanto uma
redução da dose de saquinavir é sugerida com o
uso concomitante de nelfinavir. Deve-se evitar a
coadministração com efavirenz, devido à redução
dos níveis de nelfinavir
RITONAVIR
● O ritonavir apresenta alta biodisponibilidade
(cerca de 75%), que aumenta com a ingestão de
alimentos.
● A ligação às proteínas alcança 98%, e o fármaco
tem meia-vida sérica de 3 a 5 horas.
● Ocorre metabolização a um metabólito ativo por
meio das isoformas de CYP3A e CYP2D6, e a
excreção acontece sobretudo pelas fezes.
● É preciso ter cautela quando se administra o
fármaco a indivíduos com comprometimento da
função hepática.
● É um dos recomendados para uso em mulheres
grávidas.
● Os efeitos adversos potenciais do ritonavir, em
particular quando administrado em dose integral,
consistem em distúrbios gastrintestinais,
parestesias (periorais ou periféricas), elevação
dos níveis séricos de aminotransferase, alteração
do paladar, cefaleia e elevações dos níveis
séricos de creatina-cinase. Em geral, ocorrem
náuseas, vômitos, diarreia ou dor abdominal
durante as primeiras semanas de terapia;
entretanto, esses efeitos colaterais podem
diminuir com o passar do tempo, ou se o fármaco
for ingerido nas refeições.
● É um potente inibidor da CYP3A4, resultando em
numerosas interações medicamentosas
potenciais
● s níveis terapêuticos de digoxina e de teofilina
devem ser monitorados quando esses fármacos
são coadministrados com ritonavir, devido a um
provável aumento de suas concentrações.
● O uso concomitante de saquinavir e ritonavir está
contraindicado, devido a um risco aumentado de
prolongamento do QT (com torsades de pointes)
e prolongamento do intervalo PR
SAQUINAVIR
● Em sua formulação original como cápsula de gel
duro, o saquinavir oral era pouco biodisponível
(apenas cerca de 4% após a ingestão de
alimento). Entretanto, a reformulação do
medicamento para dose única diária em
associação com ritonavir em baixa dose melhorou
15
 a eficácia antiviral e também diminuiu os efeitos
adversos gastrintestinais.
● O saquinavir deve ser tomado dentro de 2 horas
após uma refeição gordurosa para melhor
absorção do fármaco.
● A ligação do saquinavir às proteínas alcança
97%, e a meia-vida sérica do fármaco é de
aproximadamente 2 horas. O saquinavir
apresenta um grande volume de distribuição,
porém a sua penetração no líquido cerebrospinal
é insignificante.
● A excreção ocorre principalmente nas fezes.
● Os efeitos colaterais relatados consistem em
desconforto gastrintestinal (náuseas, diarreia,
desconforto abdominal e dispepsia) e rinite.
● O saquinavir sofre extenso metabolismo de
primeira passagem pela CYP3A4 e atua como
inibidor e como substrato da CYP3A4.
● Recomenda-se uma diminuição da dose de
saquinavir quando coadministrado com nelfinavir.
Os níveis elevados de saquinavir quando
coadministrado com omeprazol exigem uma
rigorosa monitoração quanto à ocorrência de
toxicidade. Os níveis de digoxina podem
aumentar se ela for coadministrada com
saquinavir e, portanto, devem ser monitorados.
As provas de função hepática devem ser
monitoradas se o saquinavir for coadministrado
com delavirdina ou rifampicina.
● Devido ao risco aumentado de hemorragia
intracraniana em pacientes em uso de
tipranavir/ritonavir, o fármaco deve ser evitado em
pacientes com traumatismo cranioencefálico ou
diátese hemorrágica.
● O tipranavir inibe e induz o sistema CYP3A4.
Quando usado em associação com ritonavir, seu
efeito final consiste em inibição.
● O tipranavir também induz o transportador de P-
glicoproteína e, portanto, pode alterar o
processamento de muitos outros fármacos.
● Deve-se evitar a administração concomitante de
tipranavir com fosamprenavir ou saquinavir,
devido aos níveis sanguíneos diminuídos desses
fármacos. A associação tipranavir/ritonavir
também pode diminuir os níveis séricos de ácido
valproico e omeprazol. Pode ocorrer elevação dos
níveis de estatinas, aumentando o risco de
rabdomiólise e miopatia.
INIBIDORES DE ENTRADA

TIPRANAVIR

● Tipranavir é um IP mais recente indicado para

uso em pacientes previamente tratados que
abrigam cepas resistentes a outros IP.
● É usado em associação com ritonavir para obter
níveis séricos efetivos.
ENFUVIRTIDA
● A biodisponibilidade é pequena, porém aumenta
quando se ingere o fármaco com uma refeição
● A enfuvirtida é um peptídeo sintético de 36
rica em gordura.
aminoácidos, inibidor da fusão, que bloqueia a
● O tipranavir é metabolizado pelo sistema
entrada do HIV na célula. A enfuvirtida liga-se à
microssomal hepático e está contraindicado para
subunidade gp41 da glicoproteína do envelope
pacientes com insuficiência hepática.
viral, impedindo as alterações de conformação
● Não deve ser administrado a pacientes com
necessárias à fusão das membranas viral e
alergia conhecida às sulfonamidas.
celular.
● Os efeitos colaterais mais comuns do tipranavir
● É administrada em associação com outros
consistem em diarreia, náuseas, vômitos e dor
agentes antirretrovirais em pacientes que já
abdominal. A ocorrência de exantema
receberam tratamento, com evidências de
urticariforme ou maculopapular é mais comum em
replicação viral, apesar da terapia antirretroviral
mulheres e pode ser acompanhada de sintomas
contínua.
sistêmicos ou descamação. Foi observada a
● Deve ser administrada por injeção subcutânea e é
ocorrência de hepatotoxicidade, inclusive
o único agente antirretroviral de administração
descompensação hepática potencialmente fatal.
parenteral.
● O tipranavir deve ser interrompido em pacientes
● O metabolismo parece envolver hidrólise
que apresentam níveis séricos elevados de
proteolítica sem a participação do sistema
transaminase, que alcançam mais de 10 vezes o
CYP450.
limite superior da normalidade ou mais de cinco
● A meia-vida de eliminação é de 3,8 horas.
vezes o normal em associação a níveis séricos
aumentados de bilirrubina.

16
 ● Pode ocorrer resistência à enfuvirtida em
consequência de mutações na gp41; tanto a
frequência como a importância desse fenômeno
estão sendo investigadas. Todavia, a enfuvirtida
carece de resistência cruzada com as outras
classes de fármacos antirretrovirais atualmente
aprovados.
● Os efeitos colaterais mais comuns associados à
terapia com enfuvirtida consistem em reações no
local de injeção, inclusive nódulos eritematosos
dolorosos, insônia, cefaleia, tontura e náuseas.
Raras vezes ocorrem reações de
hipersensibilidade de gravidade variável, com
possível recidiva devido a uma nova exposição ao
fármaco.
● A eosinofilia constitui a principal anormalidade
laboratorial observada com a administração de
enfuvirtida. Não foi identificada interações
medicamentosas importantes.
MARAVIROQUE
● O maraviroque está aprovado para uso em
associação com outros antirretrovirais em
pacientes adultos já tratados e infectados apenas
pelo HIV-1 trópico para CCR5 detectável, que se
mostram resistentes a outros agentes
antirretrovirais.
● O maraviroque liga-se de modo específico e
seletivamente à proteína do hospedeiro CCR5,
um dos dois receptores de quimiocinas
necessários para a entrada do HIV nas células
CD4+. Como o maraviroque é ativo contra o HIV
que usa exclusivamente o correceptor CCR5, e
não contra cepas de HIV com tropismo para
CXCR4, duplo ou misto, deve-se determinar o
tropismo para correceptor por meio de um teste
específico antes de iniciar o tratamento com
maraviroque, usando o ensaio de tropismo de alta
sensibilidade.
● A absorção do maraviroque é rápida, porém variável,
sendo o tempo necessário para a sua absorção máxima
geralmente de 1 a 4 horas após a ingestão do fármaco.
A maior parte do fármaco (≥ 75%) é excretada nas
fezes, ao passo que cerca de 20% são excretados na
urina.
● A dose recomendada de maraviroque varia de
acordo com a função renal e o uso concomitante
de indutores ou inibidores da CYP3A.
● O maraviroque está contraindicado para
pacientes com comprometimento renal grave ou
terminal, que estão fazendo uso concomitante de
inibidores ou indutores da CYP3A, e recomenda-
se ter cautela quando o fármaco é administrado a
pacientes com comprometimento hepático
preexistente, bem como a pacientes coinfectados
pelo HBV ou HCV.
● Exibe uma excelente penetração no líquido
cervicovaginal.
● A resistência ao maraviroque está associada a
uma ou mais mutações na alça V3 da gp120. Não
parece haver resistência cruzada com fármacos
de qualquer outra classe, incluindo o inibidor de
fusão, a enfuvirtida.
● O maraviroque é um substrato da CYP3A4 e,
portanto, exige um ajuste da dose na presença de
fármacos que interagem com essas enzimas.
● Trata-se também de um substrato para a P-
glicoproteína, o que limita as concentrações
intracelulares do fármaco.
● A dose precisa ser diminuída se o fármaco for
coadministrado com inibidores potentes da
CYP3A, ao mesmo tempo em que precisa ser
aumentada quando coadministrado com indutores
da CYP3A.
● Os efeitos colaterais potenciais do maraviroque
consistem em tosse, infecções das vias
respiratórias altas, dor muscular e articular,
diarreia, distúrbio do sono e elevações dos níveis
séricos de aminotransferases. Foi relatada a
ocorrência de hepatotoxicidade, que pode ser
precedida de reação alérgica sistêmica deve-se
considerar a interrupção imediata do maraviroque
se esse conjunto de sinais aparecer e em
pacientes com disfunção hepática.
● Foi observada a ocorrência de isquemia e infarto
do miocárdio em pacientes em uso de
maraviroque; por esse motivo, aconselha-se ter
cautela em pacientes com risco cardiovascular
aumentado.
INIBIDORES DA INTEGRASE DE TRANSFERÊNCIA DE
FILAMENTO (IINTF)
Mecanismo de ação
● Essa classe de agentes liga-se à integrase, uma
enzima viral essencial para a replicação do HIV-1
e do HIV-2. Por meio dessa ligação, esses
fármacos inibem a transferência de filamento, a
terceira e última etapa de integração do provírus,
interferindo, assim, na integração do DNA do HIV
de transcrição reversa nos cromossomos da
célula hospedeira.
Efeitos adversos
17
 ● Reações muito comuns: dor de cabeça, náusea e
diarreia.
● Reações comuns: insônia, tontura, vômito,
lipodistrofia, reações de hipersensibilidade e
depressão.
○ Lipodistrofia bem menos que a dos
inibidores de protease
● Dolutegravir - relatos de má formação do sistema
nervoso (teratogenicidade)
○ 2019: evento raro - novas
recomendações da OMS à uso na
gravidez
DOLUTEGRAVIR
● O dolutegravir pode ser tomado com ou sem
alimentos. A sua biodisponibilidade oral absoluta
não foi estabelecida. Deve ser tomado 2 horas
antes ou 6 horas após o uso de antiácidos
contendo cátions ou laxativos, sucralfato,
suplementos de ferro orais, suplementos de cálcio
orais ou medicamentos tamponados.
● A meia-vida terminal é de aproximadamente 14
horas.
● O dolutegravir é metabolizado principalmente por
meio do UGT1A1, com alguma contribuição da
CYP3A.
● Deve-se evitar a sua coadministração com os
indutores metabólicos fenitoína, fenobarbital,
carbamazepina e erva-de-são-joão.
dolutegravir inibe o transportador renal de cátions
orgânicos OCT2, aumentando, assim, as
concentrações plasmáticas de fármacos
eliminados pelo OCT2, como a dofetilida e a
metformina.
● As evidências atuais sugerem que o dolutegravir
mantém a sua atividade contra alguns vírus
resistentes ao raltegravir e ao elvitegravir.
● As reações adversas mais comuns associadas ao
uso do dolutegravir consistem em insônia e
cefaleia. Foram relatadas reações
hipersensibilidade, caracterizadas por exantema,
achados constitucionais e, algumas vezes,
disfunção orgânica, incluindo lesão hepática, que
podem ser potencialmente fatais. Outros efeitos
colaterais relatados incluem elevações dos níveis
séricos de aminotransferases e síndrome de
redistribuição da gordura.
RALTEGRAVIR
● A biodisponibilidade absoluta do raltegravir, um
análogo da pirimidinona, não foi estabelecida,
mas não parece depender da presença de
alimento.
● O fármaco não interage com o sistema do
citocromo P450, porém é metabolizado por
glicuronidação, em particular pela UGT1A1.
● Como os cátions polivalentes (p. ex., magnésio,
cálcio e ferro) podem ligar-se a inibidores da
integrase e interferir na sua atividade, os
antiácidos devem ser usados com cautela e
tomados separadamente do raltegravir, com
intervalo de pelo menos 4 horas.
● Os comprimidos mastigáveis podem conter
fenilalanina, que pode ser prejudicial para
pacientes com fenilcetonúria.
● A resistência in vitro exige apenas uma única
mutação pontual (p. ex., nos códons 148 ou 155).
A baixa barreira genética à resistência ressalta a
importância das terapias de combinação e da
adesão do paciente ao tratamento. Não se espera
que a ocorrência de mutações da integrase possa
afetar a sensibilidade a outras classes de agentes
antirretrovirais.
● Os efeitos colaterais potenciais do raltegravir
consistem em insônia, cefaleia, tontura, diarreia,
náusea, fadiga e dores musculares. Podem
ocorrer elevações da amilase pancreática, dos
níveis séricos de aminotransferases e da creatina-
cinase (com rabdomiólise). Foram relatadas
reações cutâneas graves, potencialmente fatais e
fatais, incluindo síndrome de Stevens-Johnson,
reação de hipersensibilidade e necrólise
epidérmica tóxica.
O
ESQUEMA TERAPÊUTICO
de
● Politerapia
● Mecanismo de ação diferentes
○ Maior eficácia à atinge diversos alvos
○ o Menor resistência
● Mínimo de 3 fármacos
○ Ex: Tenofovir + Lamivudina + Efavirenz
● Não há cura da doença
○ Reservatório: Linfócitos T quiescentes e
macrófagos
PREP (PROFILAXIA PRÉ EXPOSIÇÃO)
Contextos de risco aumentado que podem indicar
necessidade:
18
 ● Repetição de práticas sexuais anais ou vaginais ● Tenofovir + Lamivudina + Dolutegravir
com penetração sem o uso de preservativo (TDF+3TC+DTG) → possui menor número de efeitos
● Frequência de relações sexuais com parcerias adversos e baixa interação medicamentosa → melhor
eventuais; adesão e manejo clínico.
● Quantidade e diversidade de parcerias sexuais; ● Duração de 28 dias
● Histórico de episódios de IST; ● Deve-se continuar a prevenção por preservativos
● Busca repetida por PEP; e o uso de objetos compartilhados.
● Contextos de relações sexuais em troca de
dinheiro, objetos de valor, drogas, moradia etc.;
● Chemsex: prática sexual sob a influência de
drogas psicoativas (metanfetaminas, gama-
hidroxibutirato – GHB, MDMA, cocaína, poppers)
com a finalidade de melhorar ou facilitar as
experiências sexuais.

Esquema:

● Fumarato de tenofovir desoproxila + entricitabina

(TDF/FTC): comprimidos de 300 mg + 200 mg.:

Candidatos clinicamente elegíveis à PrEP poderão iniciá-la

após o teste negativo para HIV, realizado
preferencialmente no mesmo dia de início da profilaxia. A
recomendação é de que o início da PrEP seja o mais
próximo do dia da realização do exame, preferencialmente
no mesmo dia da testagem negativa para HIV, até um
máximo de sete dias após o teste.

Tempo para fazer efeito:

● Mulheres cisgênero, pessoas trans ou não

binárias designadas como sexo feminino ao
nascer, e qualquer pessoa em uso de hormônio a
base de estradiol, que façam uso de PrEP oral
diária, devem tomar o medicamento por pelo
menos 7 (sete) dias para atingir níveis de
proteção ideais. Antes dos sete dias iniciais de
introdução da PrEP, medidas adicionais de
prevenção devem ser adotadas.
● Homens cisgêneros, pessoas não binárias
designadas como do sexo masculino ao nascer, e
travestis e mulheres transexuais - que não
estejam em uso de hormônios à base de estradiol Prevenção da transmissão vertical por HIV:
- e que usem PrEP, seja ela diária ou sob
demanda, devem tomar uma dose de 2 (dois)
comprimidos de TDF/FTC de 2 a 24 horas antes
da relação sexual para alcançar níveis protetores
do medicamento no organismo para relações
sexuais anais (4, 5).
● Ressalta-se que os estudos de PrEP sob
demanda não apresentam evidências de proteção
para relações sexuais (neo)vaginal recepvas.

PEP (PROFILAXIA PÓS EXPOSIÇÃO)

Esquema::

19
 Referências:

Katzung, B.G.; Masters SB; Trevor AJ. Farmacologia

Básica e Clínica. 12a edição. Rio de Janeiro. McGraw-Hill,
2014. 1228 p.
Ministério da Saúde
Aula da prof Aline

Esquema terapêutico inicial em crianças e

adolescentes:

A TARV deve ser indicada para todas as crianças e

adolescentes vivendo com HIV, independente de fatores
clínicos da contagem de LT-CD4+ e da CV-HIV

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