Choque Séptico

Diagnóstico e Tratamento

José Mário Teles

Superintendente Técnico do GERIR
Overview
•Definições
•Epidemiologia
– Incidência de sepse
– Fatores predisponentes de sepse
– Fatores de risco de morte por sepse
•Fisiopatologia
•Manejo
•Resumo
2
 Baixa percepção pelos leigos?
2.126 pessoas,

Você já escutou alguma vez a Você já escutou alguma vez a

palavra “sepse”? palavra “infarto do coração”?
Definições
1991 SCCM/ACCP Consensus Conference
• Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRS) =
> 2 dos seguintes: temp > 38.3°C ou < 36°C,
HR > 90/min, RR > 20/min, WBC > 12,000 ou
< 4,000/mm3 ou > 10% bands
• Sepse = SIRS + presumed or proven infection
• Sepse Grave = Sepse + Disfunção orgânica
• Choque Séptico = Sepse + hipotensão a despeito de4
“adequada” expansão volêmica
Crit Care Med. 1992;20:864-
2001 Conference Diagnostic Criteria for Sepsis
• Infection PLUS Some of the Following:

– Fever – Thrombocytopenia
– Arterial hypotension – Decreased capillary refill or
– Increased CRP mottling
– Increased PCT – Leukocytosis
– Increased SvO2 – Leukopenia
– Hypothermia
– Increased cardiac output
– Ileus
– Tachycardia – Altered mental status
– Arterial hypoxemia – Significant edema or positive
– Acute oliguria fluid balance
– Increased creatinine – Hyperbilirubinemia
– Coagulation abnormalities – Hyperglycemia
– Hyperlactatemia
Levy MM et al. Intensive Care Med. 2003.
2001 Conference Diagnostic Criteria for Sepsis
• Infection PLUS Some of the Following:

– Fever – Thrombocytopenia
• –Nenhum sintoma nem qualquer
Arterial hypotension – Decreasedparâmetro
capillary refill or
–laboratorial
Increased CRP isolado é específico
mottling de sepse
– Increased PCT – Leukocytosis
• –Grupos
IncreaseddeSvOsintomas
2
e parâmetro
– Leukopenialaboratorial
– Hypothermia
–devem
Increasedser usados em combinação
cardiac output
– Ileus
– Tachycardia
• Critério de sepse
– Arterial hypoxemia
necessita ser
– Altered estabelecido
mental status
– Significant edema or positive
–para
Acutepesquisa
oliguria e para propósitos assistenciais
fluid balance
– Increased creatinine
• Detecção precoce de sepse é fundamental
– Hyperbilirubinemia
– Coagulation abnormalities – Hyperglycemia
–para iniciar o tratamento adequado
Hyperlactatemia
Levy MM et al. Intensive Care Med. 2003.
2001 Conference Severe Sepsis and Septic Shock
Definitions
•Definição de sepse grave permaneceu a mesma
– Sepse com disfunção orgânica
– Disfunção orgânica definida pelo critério SOFA
•Características do choque séptico
– Pressão arterial média <65 mm Hg
– Pressão sistólica <90 mm Hg
– Queda da pressão sistólica >40 mm Hg do início
– A despeito de adequada expansão volêmica
– Na ausência de outras causas de de hipotensão
Levy MM et al. Intensive Care Med. 2003
7
Disfunção Orgânica Aguda Marcador de Sepse Grave

Altered Tachycardia
Consciousness Hypotension
Confusion Altered CVP
Psychosis Altered PAOP

Tachypnea
PaO2 <70 mm Hg
Oliguria
SaO2 <90%
Anuria
PaO2/FiO2 300  Creatinine
 Lactate

Jaundice
 Platelets
 Enzymes
 PT/APTT
 Albumin
 Protein C
 PT
 D-dimer

Balk RA. Crit Care Clin. 2000;16:337-52.

Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) Score

Vincent JL et al. Intensive Care Med.

Overview
•Definições
•Epidemiologia
– Incidência de sepse
– Fatores predisponentes de sepse
– Fatores de risco de morte por sepse
•Fisiopatologia
•Manejo
•Resumo
10
Estudos Clássicos

Angus DC et al. Crit Care Med. 2001;29:1303-1310.

Martin GS et al. N Engl J Med. 2003;348:1546-1554.

 Sepse Grave e Choque Séptico:
Epidemiologia
• ~750.000 casos anuais nos EUA
• ~19 milhões de casos anuais no mundo
• 10-15% de admissões nas UTIs
• Causa mais comum de morte em UTIs não
coronarianas
• 25-30% de taxa de mortalidade em RCTs
• Custos: $12.3 bilhões em 2007
Angus DC, et al. Crit Care Med 2001;29:1303-10;
Padkin A, et al. Crit Care Med 2003;31:2332-38.
Kumar G, et al. Chest 2011;140:1232-31.
Tendência de Sepse Grave

Dombrovskiy VY et al. Crit Care Med. 2007.

Média de Mortalidade Anual em Pacientes com Sespe Grave

Rinaldo Bellomo et al JAMA, 2014.

Can we estimate Brazilian sepsis mortality?’

Taniguchi et al Crit Care 2014

SPREAD - Sepsis PREvalence Assessment Database

Flavia R. Machado, Alexandre C Biasi, Fernando Bozza, Fernanda Carrara, Juliana

Lubarino, Reinaldo Salomão, Elaine M. Ferreira, , Derek Angus, Luciano Cesar Pontes
Azevedo and SPREAD investigators

Apoio:
 368 ICUs invited

51 ICUs were not eligible to the study

33 – ICU does not exist
18 – cardiology, pediatric or obstetric ICU

317 eligible ICUs

,7 %
40 ICUs were not included in the study
13 – refused participation

5
22 – unable to reach ICU administration
5 – other reasons

:
277 ICUs included in the resources study
5
l it y
48 ICUs did not collect clinical data

a
229 ICUs included in the epidemiologic study

t
2,705 patients hospitalized in the ICUs

o r
794 patients (29.6%) with severe sepsis or

M
septic shock

6 (0.8%) without hospital discharge data

794 (100%) had data included in the analysis

788 patients (99.2%) with complete follow-up
data analyzed
Sepse Grave e Choque Séptico:
Fatores de Risco, Incidência e Mortalidade

• Idade: Alta em bebes e idosos

• Alta em homens do que em mulheres
• Alta em negros do que em brancos
• Alta em doenças crônicas (ex. DPOC, câncer e
HIV)
• Agentes imunossupressores
• Fatores genéticos
Angus DC, et al. Crit Care Med
2001;29:1303-10
Mayr FB, et al. JAMA 2010;303:2495-503
Variação Genética e Sepse – Alguns estudos de associação
– Nadel, J Infect Dis. 1996 TNF2
– Stuber, J Inflamm. 1996 TNF2
TNFB2 (lymphotoxin)
– Stuber, Crit Care Med. 1996 TNFB2
– Schroeder, Crit Care Med. 1999 TNFB2
HSP70-HOM, -2
– Fang, Crit Care Med. 1999 IL-1 TaqI; IL-1ra
TNFB2
– Majetschak, Ann Surg. 1999 TNFB2
– Mira, JAMA. 1999 TNF2
– Hubacek, 2000 CD14
– Lorenz, 2000 TLR2
– Waterer, 2001 TNF2; TNFB2
– Appoloni, 2001 TNF2
– Hubacek, 2001 LBP
– Lorenz, 2002 TLR4
– Mira, 2002 PAI-1\
– Russell and Walley (abstracts) TNF2, TNFB2, IL-1RA, IL-6, and others
Variação Genética e Sepse – Alguns estudos de associação
– Nadel, J Infect Dis. 1996 TNF2
– Stuber, J Inflamm. 1996 TNF2
TNFB2 (lymphotoxin)
– Stuber, Crit Care Med. 1996 TNFB2
i a d o r es
– Schroeder, Crit Care Med. 1999 TNFB2
d e -2m ed I-
r e t o re s
HSP70-HOM,
N F e P A
i p e r s e c c o m o T
ti p o s h
– Fang, Crit Care Med. 1999 IL-1 TaqI;, IL-1ra
s ep s e e p s e
G e n o r i o s o f TNFB2
o d e s
m
– Majetschak,aAnn a t ó o r i s c
–p n fl Surg. 1999
i 1999 ument TNF2
ró-JAMA. a m TNFB2
Mira,
ti p o s a e c ç ã o
g en
– Hubacek,
1 , ó
2000
p ó s in f CD14
o r t e a
– Lorenz, 2000
e m TLR2
grave2001
– Waterer, TNF2; TNFB2
– Appoloni, 2001 TNF2
– Hubacek, 2001 LBP
– Lorenz, 2002 TLR4
– Mira, 2002 PAI-1\
– Russell and Walley (abstracts) TNF2, TNFB2, IL-1RA, IL-6, and others
Incidência de Sepse em Doenças Crônicas
• 55.5% tem pelo menos uma
• Co-morbidades Ocorrência (%)
– DPOC 12.3
– Neoplasia (não-metastática) 11.6
– HIV 6.3
– Cirrose 4.5
– Insuficiência Renal Crônica 5.4
– Neoplasia (metastática) 5.3
– Diabetes Complicated diabetes 3.2
Angus DC et al. Crit Care Med. 2001;29:1303-1310.
 Disfunção Orgânica e Mortalidade
90
1 2 3 4 or more
80 76.2
73.6
70 64.5
60
Percentage

50 44.3
40

30
20.7 21.2
20

10 4.7
1
0
Occurrence (%) by organ Mortality (%) by organ
failure failure

Angus DC et al. Crit Care Med. 2001;29:1303-1310.

 Local da Infecção
50
44 Respiratory
45

40 Bacteremia, site
Percentage of occurence

unspecified
35 Genitourinary
30
Abdominal
25

20 Wound and soft tissue

17.3
15 Device related
9.1 8.6
10 6.6 Central nervous system
5 2.2
0.8 0.6
Endocarditis
0
Site of infection (%)

Angus DC et al. Crit Care Med. 2001;29:1303-1310.

Microbiologia de Sepse

Martin GS, et al. NEJM. 2003;348:1546.

Overview
•Definições
•Epidemiologia
– Incidencia de sepse
– Fatores predisponentes de sepse
– Fatores de risco de morte por sepse
•Fisiopatologia
•Manejo
•Resumo
25
Fisiopatologia
• Suscetibilidade a sepse é influenciada por resposta do
hospedeiro subjacente ao invés de características individuais
de patógenos
– “… resulta de uma resposta do hospedeiro nocivos ou prejudiciais
para a infecção” Cohen J. Nature. 2002
– “… uma resposta inflamatória descontrolada”
Hotchkiss RS and Karl IE. N Engl J Med. 2003
• Mecanismos da imunidade inata que protegem os seres
humanos contra infecções pode ser prejudicial
• Quando é que uma resposta do hospedeiro normal, se
tornam anormais, desregulado, e descontrolada?
 Vias que levam a Sepse: Porque ela ocorre?
• Mediadas através do sistema de monócitos-
macrofágico
– Arte da resposta imune inata e a primeira linha de
defesa
– Parte importante da resposta normal do
hospedeiro
– Leva à ativação da cascata inflamatória e de
coagulação
• A ativação endotelial, lesão
• Doença epitelial, ex. ARDS
Como as células do sistema imune inato
reconhecem um patógeno?

• Pathogen-associated molecular patterns

(PAMPs) são componentes dentro de
micróbios que são reconhecidas pelo sistema
imune inato.
– Bactéria Gram-negativa
• Lipopolisacaride (LPS ou endotoxina)
• Embutido na bicamada lipídica externa
– Bactéria Gram-positiva
• Peptidoglycan e acido lipoteichoico da parede celular
Reconhecimento dos receptores de superfície
celular pelo hospedeiro

Cohen J. Nature. 2002;420:885-891.

Ambas Cascades são ativadas:
Inflamatória e da Coagulação

Aird WC. Blood. 2003.

Ambas Cascades são ativadas:
Inflamatória e da Coagulação

• Existem vários mecanismos

para a ativação da cascata de
coagulação.
• O endotélio desempenha
também um papel importante
na ativação das cascatas
inflamatórias e de coagulação.

Aird WC. Blood. 2003.

 Desequilíbrio entre a
Resposta Procoagulante e Anticoagulante

Cohen J. Nature. 2002;420:885-891.

34
 Desequilíbrio entre a
Resposta Procoagulante e Anticoagulante

• Diminuição dos níveis de

anticoagulantes naturais
(proteína C, antitrombina, o
tecido da via do factor
inibidor)
• Níveis de proteína C ativada
aumentadas
• Coagulação melhorada

Cohen J. Nature. 2002;420:885-891.

35
Componentes microbianos ativam várias
Cascades Simultaneamente

Cohen J. Nature. 2002;420:885-891.

Quais mecanismos mediam a disfunção
orgânica aguda durante a sepse?

Cohen J. Nature. 2002;420:885-891.

Quais mecanismos mediam a disfunção
orgânica aguda durante a sepse?

• Hipoperfusão tecidual e hipóxia

• Enzimas lisossomais liberadas por
neutrófilos
• Disóxia Cellular (incapacidade de
usar o oxigênio disponível)
• O óxido nítrico pode mediar a
disfunção cardíaca

Cohen J. Nature. 2002;420:885-891.

 Resposta Anti-Inflamatoria

• Citocinas incluem
– IL-10
– Antagonista do receptor da IL-1
– Receptor solúvel do TNF

• Pode desempenhar um papel importante na

atenuação da resposta pró-inflamatória
Modelo hipotético de Sepse

Hotchkiss RS N Engl J Med. 2003;348:138-150.

Modelo hipotético de Sepse

Resposta Imune individual

•Idade
•Doenças crônicas
•Fatores genéticos
•Virulência
•Tamanho do inóculo

Hotchkiss RS N Engl J Med. 2003;348:138-150.

Modelo hipotético de Sepse

• Resposta hiperimunes
robusta é importante,
mas ...
• Resposta exuberante pode
ser prejudicial
• A resposta pode ser
anulada e seguida por uma
resposta hiperimunes em
indivíduos idosos com
doenças crônicas

Hotchkiss RS N Engl J Med. 2003;348:138-150.

 Fisiopatologia da Sepse Grave

Leukocytes
Proinflammatory - Cytokines Complement Cell death
- Toxic oxygen species - Necrosis

Pathogen
- Virulence
- Load

Immune Cells
Neuroendocrine
- Apoptosis Inhibition of
- HPA
Anti-inflammatory - Vagal
- Suppressor cells proinflammatory
- ↓ phagocytosis genes
- Adrenal
Overview
•Definições
•Epidemiologia
– Incidencia de sepse
– Fatores predisponentes de sepse
– Fatores de risco de morte por sepse
•Fisiopatologia
•Manejo
•Resumo
49
Fevereiro de 2013
Manejo de Sepse Grave e Choque Séptico

• Antibióticos e controle do foco

• Ressuscitação Hemodinâmica
– Early goal-directed therapy
– Fluídos – cristalóides preferencialmente
– Vasopresores – noradrenalina 1st escolha

• Corticosteroides para o choque refratário

• Drotrecogin alfa-ativada: Retirada mercado
                                 

Kumar A, et al. Crit Care Med.

52
2006;34:1589.
Terapia Antimicrobiana

• O objetivo é administrar antimicrobianos

eficazes IV dentro da primeira hora de
reconhecimento de choque séptico (1B) e
sepse grave com ou sem choque (1C)

Dellinger RP, et al. Crit Care Med. 2013;41:580-637.

 Hemodinâmica na Sepse
• Hipotensão com débito cardíaco normal ou alto
• A disfunção vascular
• hipotensão
• vasodilatação periférica
• A diminuição da resistência vascular sistêmica
• A disfunção miocárdica
• Fração de ejeção diminuída
• Dilatação do VE para preservar o volume sistólico e
DC
• Time course: 24-48 horas
Dellinger RP, et al. Crit Care Med. 2013;41:580-637.
Distúrbios hemodinâmicos no Choque Séptico

Dellinger RP et al. Crit Care Med. 2004;32:858-873.

Distúrbios hemodinâmicos no Choque Séptico

Dellinger RP et al. Crit Care Med. 2004;32:858-873.

 Surviving Sepsis Guidelines 2012
Initial Resuscitation
•Protocolizado, ressuscitação quantitativa com os
seguintes objetivos durante as primeiras 6 horas:
– CVP 8-12 mm Hg
– PAM > 65 mm Hg
– UOP > 0.5 mL/kg/hr
– ScvO2 70% or SvO2 65% (1C)
•Em pacientes com níveis elevados de lactato, é
alvo de reanimação para normalizar lactato (2C)

Dellinger RP et al. Crit Care Med. 2012

 Surviving Sepsis Guidelines 2012
Fluid Therapy
•Cristaloides são recomendados como fluidos
iniciais de escolha para a ressuscitação na sepse
grave e choque séptico (1B)
•Amidos Hidroxietil não devem ser utilizados (1B)
•VISEP, CRYSTMAS, 6S e CHEST trials
– O aumento da incidência de insuficiência renal e
mortalidade
Dellinger RP et al. Crit Care Med. 2012
 Surviving Sepsis Guidelines 2012
Vasopressor Therapy
•Norepinefrina recomendado como primeira
escolha 1B).
•A dopamina como uma alternativa em
pacientes altamente selecionados com muito
baixo risco de taquiarritmias e com bradicardia
relativa ou absoluta (2C).
Dellinger RP et al. Crit Care Med. 2012
 Surviving Sepsis Guidelines 2012

Vasopressor Therapy
•Adicionar ou substituir epinefrina por NE
quando um agente adicional é necessário para
manter a BP adequada (2B).
•Vasopressina até 0,03 ug / min pode ser
adicionado a NE; não recomendada como único
vasopressor inicial.

Dellinger RP et al. Crit Care Med. 2012

 Surviving Sepsis Guidelines 2012
• Não usar hidrocortisona IV no tratamento do choque
séptico adulto se ressuscitação hídrica adequada e
vasopressores foram capazes de restaurar a
estabilidade hemodinâmica; Se não, use IV
hidrocortisona 200 mg / dia (2C).
• Não usar o teste de ACTH para identificar pacientes
com choque séptico que devem receber
hidrocortisona (2B).
• A hidrocortisona deve ser diminuída quando o
vasopressor não é mais necessário (2D).
Dellinger RP et al. Crit Care Med. 2012
 Surviving Sepsis Guidelines 2012
• Supportive Therapies:
– Ventilação pulmonar protetora (1A), fluidoterapia
conservadora (1C), manobras de recrutamento
para hipoxemia refratária (2C)
– Sedação com alvo (1B), NMB de curta duração
para ARDS (2C)
– As plaquetas apenas se <10.000 / mm3 se sem
sangramento aparente) (2D)
– Imunoglobulinas: Não (2B)
Dellinger RP et al. Crit Care Med. 2012
 Surviving Sepsis Guidelines 2012

• Supportive Therapies:
– Níveis de glicemia <180 mg / dL (1A)
– Terapia de Substituição Renal e HD equivalente
(2B)
– VAP, DVT / PE, profilaxia de úlcera estresse,
nutrição enteral
– Definir metas de atendimento

Dellinger RP et al. Crit Care Med. 2004;32:858-873.

Resuscitation Trials in Septic Shock:
2014 e 2015
 ProCESS Trial
• Multicenter RCT, 31 EDs, n=1341
• 3 groups (first 6 hours):
– Protocol-based EGDT
– Protocol-based Standard Therapy without CVC
– inotropes or blood transfusions or Usual Care
• Primary outcome: 60-d hospital mortality
• Secondary outcomes:
– 90-d all-cause mortality and at 1 year
– Type, degree and duration of organ dysfunction
– ICU and hospital LOS
– Hospital discharge disposition
NEJM. 2014; March 18
ProCESS: No Outcome Benefit

NEJM. 2014; March 18

ProCESS: No Outcome Benefit

NEJM. 2014; March 18

Albumin Replacement in Severe Sepsis
or Septic Shock (ALBIOS)
• Multicêntrico, aberto, 100 Us, in = 1818
• 20% de albumina + crystalloids vs. cristaloide sozinho
• Alvo de albumina do soro de 3 g/dl grupo albumina
• O desfecho primário: mortalidade em 28 dias
• Os desfechos secundários:
• 90 dias todas as causas de mortalidade
• Tipo e grau de disfunção orgânica
• UTI e no hospital LOS
Caironi P, et al. NEJM 2014; March 18
Albumin Replacement in Severe Sepsis or
Septic Shock (ALBIOS)

Caironi P, et al. NEJM 2014; March 18

 Resumo
• As taxas de morbidade e mortalidade por sepse grave e
choque séptico permanecem elevados.
• A identificação precoce de pacientes com hipoperfusão
tecidual induzida por sepse é a maior prioridade.
• Abordagem protocolizada para identificação e
tratamento de pacientes com sepse grave é crucial.
• A mais recente Diretrizes Surviving Sepsis Campaign 2012
é um excelente recurso para as principais
recomendações baseadas em evidências.
Questões?