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Síndrome de Zollinger-Ellison (gastrinoma): Manifestações

clínicas e diagnóstico
Autor: Emily Bergsland
Editor da seção: Mark Feldman, MD, MACP, AGAF, FACG
Editor adjunto: Shilpa Grover, MD, MPH, AGAF

Todos os tópicos são atualizados à medida que novas evidências se tornam disponíveis e nosso processo de revisão por
pares está completo.

Revisão de literatura atual através: Outubro de 2021. | Este tópico foi atualizado pela última vez: 20 de abril de
2020.

INTRODUÇÃO

A síndrome de Zollinger-Ellison (ZES) é caracterizada pela hipersecreção de ácido gástrico que

resulta em doença peptica grave relacionada ao ácido e diarreia [1,2]. As manifestações clínicas e o
diagnóstico do ZES serão revistos aqui. A gestão do ZES é discutida separadamente. (Veja
"Gestão e prognóstico da síndrome de Zollinger-Ellison (gastrinoma)".)

EPIDEMIOLOGIA

A síndrome de Zollinger-Ellison (ZES) é causada pela secreção de gastrina por tumores

neuroendócrinos duodenais ou pancreáticos (gastrinomas). A incidência anual de gastrinomas é de
0,5 a 2 por milhão de habitantes [3-5]. A maioria dos pacientes é diagnosticada entre 20 e 50 anos,
com maior incidência em homens em comparação com as mulheres [6]. Aproximadamente 80% dos
gastrinomas são esporádicos, mas 20 a 30% ocorrem em associação com a neoplasia endócrina
múltipla tipo 1 (MEN1) [7]. (Ver "Neoplasia endócrina múltipla tipo 1: Manifestações clínicas e
diagnósticos".)

Embora os gastrinomas sejam um dos tumores neuroendócrinos pancreáticos mais comuns,

apenas 25% dos gastrinomas surgem no pâncreas [6,8]. Aproximadamente 50 a 88% dos pacientes
com ZES esporádico, e 70 a 100% dos pacientes com ZES associados ao MEN1, têm gastrinomas
duodenais. Gastrinomas duodenais são predominantemente encontrados na primeira parte do
duodeno. Em comparação com os gastrinomas pancreáticos, os gastrinomas duodenais são
geralmente pequenos (<1 cm), são muitas vezes múltiplos, e são menos propensos a ter metástase
no fígado no diagnóstico (0 a 10 versus 22 a 35%) [6,7,9,10]. Em 5 a 15% dos pacientes, os
gastrinomas surgem em locais não pancreáticos, não duodenais (estômago, linfonodos
peripancreáticos, fígado, ducto biliar, ovário) e extra-abdominais (coração, câncer de pulmão de
células pequenas) [11,12].

CLASSIFICAÇÃO, NOMENCLATURA E HISTOLOGIA

A Organização Mundial da Saúde (OMS) classifica os tumores neuroendócrinos (NETs) decorrentes

do sistema digestivo com base na medida em que se assemelham às suas contrapartes
nonneoplásticas normais ( tabela 1). (Ver "Patologia, classificação e classificação de neoplasias
neuroendócrinas surgidas no sistema digestivo", seção sobre classificação da Organização Mundial
da Saúde de 2010 e 2019.

Histologicamente, a maioria dos gastrinomas são NETs bem diferenciados com poucas mitoses e
uma aparência histológica que é semelhante à de outros NETs pancreáticos. As células são
dispostas em um padrão sólido, trabecular, gyriform ou glandular, com núcleos bastante uniformes,
cromatina de sal e pimenta, e citoplasma finamente granular. Como acontece com outros NETs
pancreáticos, o grau de malignidade não pode ser previsto apenas pela aparência morfológica. As
células produzem grânulos neurosecretores abundantes, como refletido na expressão
imunohistoquímica forte e difusa de marcadores neuroendócrinos, como sinaptofisina e
cromogranina. Gastrina é o peptídeo predominante dentro dos grânulos secretos das células
gastrinoma, mas outros peptídeos neuroendócrinos, como peptídeos vasoativos e glucagon, às
vezes podem ser identificados também. A designação do tumor como gastrinoma baseia-se na
presença de uma síndrome clínica que resulta da produção e secreção do tumor de gastrina, e não
por sua aparência morfológica ou pela presença de gastrina nos grânulos secretos. Note-se que
nem todos os pacientes com secreção gastrina ectópica têm os sintomas associados à síndrome
de Zollinger-Ellison, pois em muitos casos, o hormônio não é processado para gastrina
biologicamente ativa [13]. Se um tumor mancha para gastrina ou secreta gastrina, mas não produz
sintomas da síndrome de Zollinger-Ellison, não deve ser considerado um gastrinoma. (Ver
"Patologia, classificação e classificação de neoplasias neuroendócrinas surgidas no sistema
digestivo", seção "Funcionalidade e nomenclatura".

FISIOPATOLOGIA

A secreção excessiva de gastrinas de um gastrinoma resulta em alta produção de ácido gástrico

(geralmente de quatro a seis vezes, e até mais de 10 vezes) devido à ação trófica de gastrina em
células parietais e células enterochromaffin -secreting de histamina (ECL) (ECL) ( imagem 1) [13].
Além disso, a gastrina estimula as células parietais em grande parte através da liberação de
histamina. (Ver "Fisiologia da secreção do ácido gástrico".)

Diarreia crônica na síndrome de Zollinger-Ellison resulta do seguinte [6]:

● O alto volume de secreção de ácido gástrico que não pode ser totalmente reabsorvido pelo
intestino delgado e cólon.

● A taxa de secreção de ácido gástrico excede a capacidade neutralizante da secreção de

bicarbonato pancreático, resultando em um pH excepcionalmente baixo de conteúdo intestinal.
O pH baixo inativa enzimas digestivas pancreáticas, interferindo na emulsificação da gordura
por ácidos biliares, e danificando células epiteliais intestinais e villi. Má indigestão e má
absorção resultam em esteatorrhea.

● Concentrações gastrinas de soro extremamente altas inibem a absorção de sódio e água pelo
intestino delgado, adicionando assim um componente secreto à diarreia.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Apresentação clínica — Doença da úlcera péptica (73 a 98 por cento), azia (52 a 55 por cento),
diarreia (60 a 75 por cento), perda de peso (7 a 53%) e complicações da hipersecreção ácida
(sangramento, rigidez, perfuração) são os sintomas mais comuns em pacientes com síndrome de
Zollinger-Ellison (ZES) ( figura 1) [13,14].

Aproximadamente 1 a 10% dos pacientes, especialmente com doença metastática ou neoplasia

endócrina múltipla tipo 1 (MEN1), apresentam sintomas devido a uma segunda síndrome hormonal
(por exemplo, VIPoma, somatostatinoma, glucagonoma, ACTH) [15]. (Ver "Epidemiologia e
manifestações clínicas da síndrome de Cushing", seção sobre 'Manifestações clínicas' e
"Somatostatinoma: Manifestações clínicas, diagnóstico e manejo", seção sobre 'Manifestações
clínicas' e "VIPoma: Manifestações clínicas, diagnóstico e manejo", seção sobre "Características
clínicas" e "Glucagonoma e a síndrome glucagonoma", seção sobre 'Características Clínicas'.)

Características endoscópicas — Mais de 90% dos pacientes com ZES desenvolvem úlceras
pépticas [16]. Pacientes com ZES, como aqueles com doença de úlcera péptica esporádica, muitas
vezes apresentam úlceras solitárias com menos de 1 cm de diâmetro. Aproximadamente 75% das
úlceras estão na primeira porção do duodeno, 14% no duodeno distal e 11% no jejunum [17].
Úlceras são mais propensas a serem refratárias à terapia inibidora da bomba de prótons e a se
repetir em comparação com pacientes com doença úlcera esporádica. Além disso, no ZES, as
úlceras ocorrem frequentemente em locais incomuns (por exemplo, além da primeira ou segunda
dobra do duodeno). Mais de 90% dos pacientes com ZES geralmente têm dobras gástricas
proeminentes. Os pacientes também podem ter evidências de esofagite de refluxo. No entanto, as
restrições do esôfago, pylorus ou duodeno estão presentes em menos de 10% dos pacientes [14].
No cenário do MEN1, os gastrinomas duodenais são tipicamente multifocais, pequenos (<0,5 cm) e
associados ao envolvimento do linfonodo em 40 a 60% [13].

DIAGNÓSTICO

A síndrome de Zollinger-Ellison (ZES) deve ser suspeitada em pacientes com úlceras pépticas
múltiplas ou refrattárias; úlceras distal para o duodeno; doença da úlcera péptica e diarreia, dobras
gástricas aumentadas ou neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1) ( tabela 2) [18]. Zes também
deve ser suspeitado em pacientes com doença da úlcera péptica e histórico familiar de doença da
úlcera péptica ou MEN1, ou em pacientes com diarreia que responda aos inibidores da bomba de
prótons (PPIs). O diagnóstico é estabelecido por demonstrar uma elevada concentração de gastrina
basal ou estimulada (no ajuste de pH gástrico baixo).

Avaliação — A avaliação inicial em paciente com suspeita de ZES é com medição da

concentração de gástrina sármia de jejum e medição do pH gástrico. Em pacientes com níveis
elevados de gastrina/pH gástrico baixo que não são diagnósticos para ZES, realizamos um teste de
estimulação secreta. O estudo de infusão de cálcio (infusão intravenosa com gluconato de cálcio) é
geralmente reservado para pacientes com hipersecreção de ácido gástrico em que há uma forte
suspeita clínica de gastrinoma, apesar de um teste de estimulação secreta negativa [19]. É
importante ressaltar que o diagnóstico de ZES pode ser difícil de fazer, como evidenciado pelo fato
de que o tempo médio desde o início dos sintomas até o diagnóstico seja >5 anos. Os sintomas
podem ser inespecíficos e/ou mascarados pelo uso de PPI [20]. Biópsia antral/corporal gástrica
para gastrite atroférica combinada com célula parietal e anticorpos de fator intrínseco também pode
ser útil para confirmar situações de hipergastrinemia "apropriada".

Concentração de gastrina sérico - Gastrina de soro de jejum deve ser medida em qualquer
paciente com suspeita de ter ZES [6]. Um valor gastrina sérico superior a 10 vezes o limite superior
do normal (1000 pg/mL) na presença de um pH gástrico abaixo de 2 é o diagnóstico de ZES. Níveis
mais altos são mais propensos com tumores pancreáticos (comparados com duodenal), maior
tamanho do tumor e com doença metastática [6]. A medição do pH gástrico em uma única amostra
é importante para excluir a hipergastrinemia secundária devido à aclorida (por exemplo, gastrite
atroféica, infecções helicobacter pylori associadas à pangastrite, insuficiência renal, vagotomia e
ingestão de antisecretórios de ácido gástrico [por exemplo, PPIs]). Nesses casos, o nível de
gastrina sérico pode exceder 1000 pg/mL, mas o pH gástrico é >2. É importante ressaltar que
essas condições hipergastrínsas "apropriadas" são muito mais comuns e precisam ser distinguidas
de causas inadequadas, como a ZES [21].

Aproximadamente dois terços dos pacientes com ZES possuem concentrações gastrinas séricos
menos de 10 vezes o limite superior do normal (entre 110 e 1000 pg/mL) [6]. Este grau de
hipergastrinemia é inespecífico e também pode estar presente em pacientes com maior secreção
de ácido gástrico (por exemplo, hiperplasia de células G antral, obstrução da tomada gástrica e
antrum gástrico retido). Os pacientes que recebem PPIs geralmente têm níveis elevados de gastrina
sérico. Os níveis de gastrina de soro de jejum podem flutuar mesmo dentro do mesmo paciente, e os
níveis elevados devem ser rechecados. (Veja 'Diagnóstico diferencial' abaixo.) É importante
ressaltar que nenhum nível de hipergastrinemia pode distinguir apropriado da hipergastrinemia
inadequada [21].

Os kits comerciais de imunoensaio no uso atual variam em sua precisão [20,22]. Em um estudo que
avaliou 12 diferentes kits de ensaio comercial, quatro dos kits retornaram resultados falsamente
baixos em 20 a 80% dos pacientes [22]. Falsos negativos são mais propensos a ocorrer em
concentrações gastrinas relativamente baixas, com a maioria dos ensaios detectando pacientes
com ZES cujas concentrações gastrinas de soro são maiores que 400 pmol/L (845 pg/mL).

Teste de estimulação secretina — O teste de estimulação secretina é usado para diferenciar

pacientes com gastrinomas de outras causas de hipergastrinemia (por exemplo, no cenário de
gastrina, <10 vezes limite superior de pH normal e gástrico ≤2). Secretin estimula a liberação de
gastrinas por células gastrinoma, e pacientes com tumores ZES têm um aumento dramático no
gastrina sérico. Em contraste, as células G gástricas normais são inibidas pela secretina.

O teste secreto não deve ser realizado em um paciente no PPI. A resposta falsa-negativa pode
ocorrer em 6 a 20% dos pacientes [23]. Os resultados falso-positivos ocorreram em 15 a 39% dos
pacientes com alorhidria induzida por PPIs ou devido à gastrite atrofífica crônica [24]. No entanto, se
os PPIs forem descontinuados abruptamente, os pacientes com ZES correm alto risco de
desenvolver complicações (como sangramento agudo e perfuração) durante a semana provisória
[25]. Como tal, a interrupção de um PPI em um paciente suspeito de ter ZES deve ser feita por um
provedor experiente. Antes que isso seja tentado, deve ser realizada uma endoscopia para excluir a
doença da úlcera ativa. Se houver ulceração, a terapia supressiva do PPI deve ser usada até que a
doença ativa seja curada antes de parar a terapia PPI [21]. Uma semana antes do estudo secretin
substituímos ppis por antagonistas receptores H2 de alta dose (por exemplo, cimetidina 300 a 600
mgs a cada seis horas) até 12 a 30 horas antes do teste [21]. Os antiácidos orais são então
tomados conforme necessário até meia-noite antes do estudo. Os pacientes devem ser
aconselhados a procurar atendimento médico imediato para aspiração nasogástrica se
desenvolverem exacerbação significativa dos sintomas de ZES (por exemplo, vômito, dor, diarreia)
durante o período mais próximo [26].

O teste de estimulação secreta é realizado administrando 0,4 microgramas/kg por infusão rápida
por via intravenosa ao longo de um minuto; um gastrina de soro de jejum de linha de base é medida
duas vezes antes da secretina ser administrada e 2, 5 e 10 minutos depois. Vários critérios foram
propostos para definir um teste positivo; um aumento nos níveis gastrinas superiores a 120 pg/mL
sobre os níveis de jejum basal tem uma sensibilidade e uma especificidade de 94 e 100%,
respectivamente (outros usam um aumento absoluto superior a 110 ou 200 pg/mL, ou um aumento
de 50% nos níveis de gastrina) [19,20,27]. Os níveis de gastrina de soro geralmente atingem o pico
em 10 minutos ( figura 2).

O teste de estimulação secreta não deve ser realizado em pacientes com manifestações graves
ativas de ZES. Isso inclui pacientes com dor abdominal severa, vômito e diarreia a ponto de
desidratação, ou achados endoscópicos de dobras gástricas espessas ou múltiplas úlceras, pois
estão em risco particular para consequências fatais da interrupção da supressão de ácido. Nesses
pacientes, devem ser realizados estudos de localização de tumores. (Veja 'Localização do tumor'
abaixo.)

Outros — Outros testes que apoiam o diagnóstico de ZES, mas são menos comumente realizados,
incluem o seguinte:

● Cromogranin a soro A – Cromogranin A é elevada na maioria dos pacientes com

gastrinomas, e o nível de elevação tende a se correlacionar com o volume do tumor [28]. Em
contraste com outros tumores neuroendócrinos, níveis muito altos de cromogranão A podem
ser vistos em gastrinomas sem metástases hepáticas [29]. Os níveis de cromogranin A são
geralmente normais ou quase normais em pacientes com altos níveis gastrítmicos secundários
à gastrite atrofífica crônica. (Ver "Características clínicas de tumores neuroendócrinos bem
diferenciados (carcinoides) surgidos nos tratos gastrointestinal e genitourinary", seção em
'Estômago'.)

No entanto, a cromogranina sárótica A é menos sensível para um gastrinoma em comparação

com os níveis de gastrina sérico de jejum. Além disso, a cromogranina elevada A não é
específica para gastrinomas e é um marcador geral para tumores neuroendócrinos bem
diferenciados [30]. Níveis elevados de cromogranina A podem ser vistos em uma série de
outras condições, incluindo o uso de PPI [31,32].

● Estudos de secreção de ácido gástrico – Estudos de secreção de ácido gástrico para

medir a produção de ácido basal, que já foi fundamental para estabelecer o diagnóstico de
ZES, não são mais realizados devido à sua dificuldade técnica [24]. A produção de ácido
basal é medida pela passagem de uma sonda nasogástrica na porção dependente do
estômago com aspiração e quantificação da produção de suco gástrico durante um período
de uma hora. Uma saída de ácido basal de >15 mEq/hora é favorável ao diagnóstico de ZES.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

● Hiperplasia de células G antral – A hiperplasia das células G antral é uma entidade rara
associada ao aumento do número de células G e caracterizada por uma hipergastrinemia
marcada. Úlceras pépticas também podem ser vistas em pacientes com hiperplasia de
células G antral. No entanto, ao contrário da síndrome de Zollinger Ellison (ZES), a hiperplasia
 das células G antral é caracterizada por uma resposta ruim ao teste de estimulação secreta, e
ausência de gastrinoma na imagem.

● Síndrome de antrum retido - A síndrome do antrum retido deve ser suspeitada em pacientes
com ulceração péptica recorrente após gastrectomia. Nesses casos, a recorrência da úlcera
péptica resulta da excisão incompleta do antrum gástrico do duodeno. A elevação gastrina em
pacientes com síndrome de antrum retida é apenas modesta em comparação com pacientes
com ZES, e a hipergastrinemia é reversível com excisão do remanescente antral retido.

LOCALIZAÇÃO DO TUMOR

Após o diagnóstico da síndrome de Zollinger-Ellison (ZES), o gastrinoma deve ser localizado e

encenado. (Ver "Gerenciamento e prognóstico da síndrome de Zollinger-Ellison (gastrinoma)" e
"Neoplasia endócrina múltipla tipo 1: Tratamento".)

● A localização do tumor começa com uma endoscopia superior, se ainda não realizada,
imagem transversal com tomografia computadorizada helicoidal, aprimorada em contraste,
tripla fase (TC) ou ressonância magnética (RM) e imagem baseada em receptor de
somatostatina (somatostatin receptor scintigraphy [SRS]) usando 111-Intre penteotide, ou
PET/CT integrado usando Gálio-68-DOTA-01-Tyr3-Octreotate (Gálio Ga-68 DOTATATE) ou
Gálio-68-DOTA-0-Phe1-Tyr3-Octreotide (Gálio Ga-68 DOTATOC) [33,34]. Devido à sua maior
sensibilidade, a imagem PET Ga-68 DOTATOC ou Ga-68 DOTATOC pode ser preferível à
SRS convencional com pentetreotídeo 111-In [35,36]. (Veja 'Características endoscópicas'
acima e "Classificação, epidemiologia, apresentação clínica, localização e encenação de
neoplasias neuroendócrinas pancreáticas", seção sobre "Imagem baseada em receptores
somatostatinas".

● Se a tomografia computadorizada/ressonância magnética e a imagem baseada em

receptores somatostatina forem negativas, e a cirurgia estiver sendo considerada, um
ultrassom endoscópico (EUS) deve ser realizado devido à sua maior sensibilidade na
detecção de pequenos tumores. A EUS também permite aspiração de agulha fina para
identificação histológica. (Ver "Classificação, epidemiologia, apresentação clínica, localização
e encenação de neoplasias neuroendócrinas pancreáticas", seção sobre "ultrassonografia
endoscópica".

● Reservamos testes invasivos para localização do tumor com angiografia ou estimulação

arterial seletiva e amostragem venosa com injeção secreta para pacientes que são fortemente
suspeitos de ter um gastrinoma em quem a imagem é negativa [37]. A sensibilidade para
tumores de pâncreas é de 75 a 100%, e a especificidade é de 95%; a sensibilidade para
tumores duodenais é de 38 a 63% [20].
 ● No entanto, em alguns casos, a localização do tumor só pode ser alcançada na laparotomia
por palpação direta, transilação duodenal ou ultrassom intraoperatório. (Ver "Classificação,
epidemiologia, apresentação clínica, localização e encenação de neoplasias neuroendócrinas
pancreáticas", seção sobre 'Técnicas de localização intraoperatória' e 'Avaliação' acima.)

SISTEMA DE ENCENAÇÃO

Dois sistemas de estadiamento estão disponíveis para tumores neuroendócrinos pancreáticos,

como gastrinomas, um do Comitê Conjunto Americano combinado de Câncer/União para Controle
Internacional do Câncer (UICC) [38], e outro proposto pela Sociedade Europeia de Tumores
Neuroendócrinos ( tabela 3) [38,39]. Ambos os sistemas de encenação são altamente
prognósticos tanto para a sobrevivência livre de recaídas quanto para a sobrevivência geral [40-42].
A mais nova atualização da classificação de encenação TNM (8ésimo edição, 2017) possui um
sistema de estadiamento para tumores neuroendócrinos do pâncreas ( tabela 4), que é separado
do usado para tumores pancreáticos exócrinos [43]. (Ver "Classificação, epidemiologia,
apresentação clínica, localização e encenação de neoplasias neuroendócrinas pancreáticas", seção
sobre o sistema de encenação.)

AVALIAÇÃO ADICIONAL

Sugerimos estudos bioquímicos para triagem de múltiplas neoplasia endócrina 1 (MEN1) em

pacientes com síndrome de Zollinger-Ellison (ZES), pois 20 a 25% dos pacientes têm MEN1 e
porque até 40% dos pacientes MEN1/ZES não têm histórico familiar [12].

● Todos os pacientes com ZES devem ter níveis de paratormona sérico, níveis de cálcio
ionizado e níveis de prolactina no diagnóstico e periodicamente depois [12]. A triagem de
tumores associados ao MEN1 é discutida separadamente. (Ver 'Epidemiologia' acima e
"Neoplasia endócrina múltipla tipo 1: Manifestações clínicas e diagnóstico", seção sobre
'Monitoramento de tumores associados ao MEN1'.)

● Indivíduos com histórico familiar de MEN1, achados clínicos ou laboratoriais suspeitos (por
exemplo, cólica renal ou nefrite, história de hipercalcemia), ou múltiplos tipos de tumores
MEN1 (glândula paratireoide, hipófise anterior e enteropancreatic) devem ser submetidos a
avaliação para síndrome de MEN1. A gestão dos pacientes com MEN1 é discutida
separadamente. (Ver "Neoplasia endócrina múltipla tipo 1: Tratamento".)

● Todos os pacientes com gastrinoma devem pelo menos ser considerados para testes para
uma síndrome genética herdada. Os dados sugerem que 17% dos pacientes com tumores
neuroendócrinos pancreáticos aparentemente esporádicos abrigam alterações germinas em
 qualquer um dos vários genes (incluindo MUTYH, CHEK2e BRCA2, bem como MEN1 e
VHL).

LINKS DE DIRETRIZES DA SOCIEDADE

Os links para a sociedade e as diretrizes patrocinadas pelo governo de países e regiões

selecionadas em todo o mundo são fornecidos separadamente. (Veja "Links de diretrizes da
sociedade: tumores neuroendócrinos gastroenteropancreaticos bem diferenciados".)

RESUMO E RECOMENDAÇÕES

● A síndrome de Zollinger-Ellison (ZES) é causada pela secreção de gastrina por tumores

neuroendócrinos duodenais ou pancreáticos (gastrinomas). A incidência anual de gastrinomas
é de 0,5 a 2 por milhão de população. A maioria dos pacientes é diagnosticada entre 20 e 50
anos, com maior incidência em homens em comparação com as mulheres. Enquanto a
maioria dos gastrinomas são esporádicos, 20 a 30% ocorrem em associação com a síndrome
de neoplasia endócrina múltipla (MEN1). Aproximadamente 50 a 88% dos pacientes
esporádicos de ZES, e 70 a 100% do ZES e MEN1, têm gastrinomas duodenais. (Veja
'Epidemiologia' acima e 'Classificação, nomenclatura e histologia' acima.)

● A secreção excessiva de gastrinas de um gastrinoma resulta em alta produção de ácido

gástrico. A diarreia crônica resulta da falha de reabsorção do ácido gástrico aumentado,
inativação de enzimas pancreáticas, danos ao epitélio intestinal e inibição da absorção de
sódio e água. (Veja 'Classificação, nomenclatura e histologia' acima e 'Fisiopatologia' acima.)

● Dor abdominal (75%) e diarreia (73%) são os sintomas mais comuns em pacientes com ZES.
Quase metade dos pacientes tem azia devido ao refluxo gastroesofágico ( figura 1). Outros
sintomas incluem perda de peso (17%) e sangramento gastrointestinal (25%). (Veja
'Apresentação clínica' acima.)

● Mais de 90% dos pacientes com ZES desenvolvem úlceras pépticas. Pacientes com ZES
frequentemente apresentam úlceras solitárias com menos de 1 cm de diâmetro.
Aproximadamente 75% das úlceras estão na primeira porção do duodeno, 14% no duodeno
distal e 11% no jejunum. As úlceras no ZES podem ser refratárias aos inibidores da bomba de
prótons e se repetem muito mais frequentemente em comparação com pacientes com doença
úlcera esporádica. Na endoscopia superior, pacientes com ZES podem ter dobras gástricas
proeminentes e evidências de esofagite de refluxo. No entanto, as restrições do esôfago,
pylorus ou duodeno estão presentes em menos de 10% dos pacientes. (Veja 'características
endoscópicas' acima.)
 ● Zes deve ser suspeitado em pacientes com úlceras pépticas múltiplas ou refrattárias; úlceras
distal para o duodeno; doença da úlcera péptica e diarreia, dobras gástricas aumentadas,
endocrinopatia ou neoplasia endócrina múltipla tipo 1 ( tabela 2). Zes também deve ser
suspeitado em pacientes com doença de úlcera péptica e histórico familiar de doença da
úlcera péptica ou MEN1. O diagnóstico é estabelecido demonstrando uma elevada
concentração de gastrina basal ou estimulada. (Veja 'Diagnóstico' acima.)

● A localização do tumor começa com uma endoscopia superior, se ainda não realizada,
imagem transversal com tomografia computadorizada helicoidal, aprimorada em contraste,
tripla fase (TC) ou ressonância magnética (RM) e imagem baseada em receptor de
somatostatina usando cintilografia receptor de somatostatina (SRS) com pentetreotídeo 111-
Incootida ou PET/CT integrado usando Gálio Ga-68 DOTATATE ou Ga-68 DOTATOC. Devido
à sua maior sensibilidade, o Ga-68 DOTATATE ou Ga-68 DOTATOC PET/CT é preferido em
vez de SRS convencional com pentetreotida 111-In, quando disponível. Se a tomografia
computadorizada ou ressonância magnética e a imagem baseada no receptor de
somatostatina forem negativas, e a cirurgia estiver sendo considerada, o ultrassom
endoscópico deve ser realizado para localização do tumor. Reservamos testes invasivos para
localização do tumor com angiografia ou estimulação arterial seletiva e amostragem venosa
com injeção secreta para pacientes que são fortemente suspeitos de ter um gastrinoma em
quem a imagem é negativa. No entanto, em alguns casos, a localização do tumor só pode ser
alcançada na laparotomia, por palpação direta, transilação duodenal ou ultrassom
intraoperatório. (Veja 'Localização do tumor' acima.)

● Todos os pacientes com gastrinoma devem pelo menos ser considerados para testes para
síndromes genéticas herdadas. Aproximadamente 20 a 30% dos pacientes desenvolvem ZES
no cenário da síndrome (MEN1). Como tal, todos os pacientes com ZES devem ser
examinados para síndrome men1 com níveis de paratormona sérico, níveis de cálcio ionizado
e níveis de prolactina no diagnóstico, e periodicamente posteriormente. Indivíduos com
histórico familiar de MEN1, achados clínicos ou laboratoriais suspeitos (por exemplo, cólica
renal ou nefrite, história de hipercalcemia), ou múltiplos tipos de tumores MEN1 (glândula
paratireoide, hipófise anterior e enteropancreatic) devem ser submetidos a avaliação para
síndrome de MEN1. (Ver 'Avaliação adicional' acima e "Neoplasia endócrina múltipla tipo 1:
Manifestações clínicas e diagnóstico", seção sobre 'Diagnóstico'.)

RECONHECIMENTO

A equipe editorial da UpToDate gostaria de agradecer ao Dr. Stephen E. Goldfinger, MD, por suas
contribuições passadas como autor de versões anteriores desta revisão de tópicos.

O uso do UpToDate está sujeito ao Contrato de Assinatura e Licença.

Tópico 2627 Versão 25.0
GRÁFICOS

Critérios de classificação e classificação para neoplasias neuroendócrinas do trato

gastrointestinal e órgãos hepatobiliares, Organização Mundial da Saúde (OMS), 2019

Taxa mitótica*
Índice Ki-67*
Terminologia Diferenciação Grau (mitoses/2
(por cento)
mm 2 )

NET Bem diferenciado Baixo <2 <3

NET Bem diferenciado Intermediário 2 a 20 3 a 20

NET Bem diferenciado Alto >20 >20

NEC , tipo de célula Mal diferenciado Alto Δ >20 >20

pequena (SC NEC )

NEC , tipo de célula Mal diferenciado Alto Δ >20 >20

grande (LC NEC )

MiNEN Bem ou mal Variável ¶ Variável ¶ Variável ¶

diferenciado ¶

NET: tumor neuroendócrino; NEC : carcinoma neuroendócrino; SC NEC : carcinoma neuroendócrino de células
pequenas; LC NEC : carcinoma neuroendócrino de células grandes; MiNEN: neoplasia neuroendócrina mista-
nonneuroendocrina.

* As taxas mitóticas devem ser expressas como o número de mitoses/2 mm 2 (igualando 10 campos de alta
potência a 40× ampliação e um diâmetro de campo ocular de 0,5 mm) conforme determinado pela contagem em 50
campos de 0,2 mm 2 (ou seja, em uma área total de 10 mm 2 ); o valor do índice de proliferação Ki-67 é
determinado contando pelo menos 500 células nas regiões de maior rotulagem (pontos quentes), identificadas na
ampliação da varredura; a nota final baseia-se em qualquer um dos dois índices de proliferação que coloque a
neoplasia na categoria de grau superior.

¶ Na maioria dos MiNENs, tanto os componentes neuroendócrinos quanto os nonneuroendócrios são pouco
diferenciados, e o componente neuroendócrino tem índices de proliferação na mesma faixa de outras NEC s, mas
esta categoria conceitual permite a possibilidade de que um ou ambos os componentes possam ser bem
diferenciados; quando possível, cada componente deve, portanto, ser classificado separadamente.

Δ As NEC s mal diferenciadas não são formalmente classificadas, mas são consideradas de alta nota por definição.

Reimpresso com permissão de: Classificação de Tumores da OMS. Tumores do Sistema Digestivo, 5º ed, Klimstra
DS, Kloppel G, La Rosa S, Rindi G, o Conselho Editorial de Tumores da OMS (Ed), a classificação da OMS de
neoplasias neuroendócrinas do sistema digestivo, p.16, Copyright © 2019 International Agency for Research on
Cancer.

Gráfico 122325 Versão 4.0

Síndrome de Zollinger-Ellison

Micrografia de baixa potência de uma biópsia do corpo gástrico de um

paciente com síndrome de Zollinger-Ellison. A mucosa tem um
compartimento de poço anormalmente espesso e um compartimento
glandular expandido com grande parte da expansão devido ao excesso
de células parietais.

De: Lewin KJ, Appelman HD. Tumores do esôfago e estômago. Atlas da patologia
tumoral (fascicle eletrônico), Terceira série, fascicle 18, 1996, Washington, DC.
Instituto de Patologia das Forças Armadas.

Gráfico 78549 Versão 3.0

Apresentando sintomas e sinais em pacientes com síndrome de Zollinger-
Ellison

A presença ou ausência de sintomas clínicos ou sinais na avaliação inicial em 261 pacientes

com síndrome de Zollinger-Ellison (ZES). As dobras corporais gástricas proeminentes, a
restrição esofágica e as cicatrizes pilóricas ou duodenais foram determinadas por
endoscopia gastrointestinal superior; uma úlcera péptica confirmada foi avaliada por
endoscopia gastrointestinal superior ou estudos radiográficos.

Dados de: Roy PK, Venzon DJ, Shojamenesh H, et al, Medicine (Baltimore) 2000; 79:379.

Gráfico 82168 Versão 5.0

Características clínicas associadas à doença da úlcera péptica em pacientes com
gastrinoma

Apresentação clínica
Doença de refluxo esofágico, especialmente quando grave

Associação com diarreia, esteatorréia ou perda de peso (devido à alta taxa de secreção ácida e interrupção
secundária da enzima de digestão e função absortiva)

Achados clínicos
Úlceras múltiplas

Úlceras pépticas em Helicobacter pylori-negativos, nsaid-negativos

Úlceras além da lâmpada duodenal

Dobras gástricas aumentadas na série GI superior ou endoscopia

Achados sugestivos de neoplasia endócrina múltipla tipo I (ver história da família)

História da família
Extensa história familiar de doença da úlcera

Histórico familiar ou outros achados sugestivos de neoplasia endócrina múltipla tipo I

Hipe rca lce m ia o u ne frie se de vido a o hipe rpa ra tire o idism o prim á rio
Hipo glice m ia de vido a o insulino m a
Tum o r pituitá rio funcio na l o u nã o funcio na l
Dia rre ia de vido a o VIP o m a

História natural e resposta ao tratamento

Úlceras resistentes à terapia médica

Recorrências frequentes

Recorrências da úlcera após tratamento cirúrgico

NSAID: droga anti-inflamatória não esteroide; GI: gastrointestinal.

Gráfico 50291 Versão 4.0

Secretin teste para gastrinoma

A hipersecreção acentuada da gastrina ocorre após a administração de

secretina em um paciente com gastrinoma (síndrome de Zollinger-Ellison)
em comparação com a falta de resposta em indivíduos normais.

Gráfico 66223 Versão 2.0

Sistema de estadiamento ENETS para tumores neuroendócrinos pancreáticos

TNM
T - tumor primário

Para qualquer T, adicione (m) para vários tumores

TX Tumor primário não pode ser avaliado

T0 Nenhuma evidência de tumor primário

T1 Tumor limitado ao pâncreas e tamanho <2 cm

T2 Tumor limitado ao pâncreas e tamanho 2-4 cm

T3 Tumor limitado ao pâncreas e tamanho >4 cm ou duodeno invasor ou ducto biliar

T4 Tumor invadindo órgãos adjacentes (estômago, baço, cólon, glândula

suprarrenal) ou a parede de vasos grandes (eixo celíaco ou artéria mesentérica
superior)

N - linfonodos regionais

NX Linfonodo regional não pode ser avaliado

N0 Sem metástase do linfonodo regional

N1 Metástase do linfonodo regional

M - metástases distantes

MX Metástase distante não pode ser avaliada

M0 Sem metástases distantes

M1 Metástase distante

Palco
Estágios da doença

Estágio I T1 N0 M0

Estágio IIa T2 N0 M0

Estágio IIb T3 N0 M0

Etapa IIIa T4 N0 M0

Estágio IIIb Qualquer T N1 M0

Estágio IV Qualquer T Qualquer N M1

TNM: tumor, nódulos, metástase.

Referência:
1. Sobin LH, Wittekind C (Eds). Classificação TNM de tumores malignos. Wiley-Liss, Nova Iorque, 2002.
Reproduzido a partir de: Rindi G, Kloppel H, Alhman H, et al. TNM encenação de foregut (neuro)tumores endócrinos:
uma proposta de consenso incluindo um sistema de classificação. Virchows Arch 2006; 449:395. Direitos autorais ©
2006; com permissão gentil da Springer Science + Business Media B.V.

Gráfico 86409 Versão 4.0

Tumores neuroendócrinos do pâncreas TNM encenando 8ª edição do AJCC UICC

Tumor primário (T)

Categoria T Critérios T

TX Tumor não pode ser avaliado

T1 Tumor limitado ao pâncreas,* <2 cm

T2 Tumor limitado ao pâncreas,* 2 a 4 cm

T3 Tumor limitado ao pâncreas,* >4 cm; ou tumor invadindo o duodeno ou ducto

biliar comum

T4 Tumor invadindo órgãos adjacentes (estômago, baço, cólon, glândula

suprarrenal) ou a parede de vasos grandes (eixo celíaco ou artéria mesentérica
superior)

* Limitado ao pâncreas significa que não há invasão de órgãos adjacentes (estômago, baço, cólon,
glândula suprarrenal) ou a parede de vasos grandes (eixo celíaco ou artéria mesentérica superior). A
extensão do tumor no tecido adiposo peripancreático NÃO é uma base para a encenação.

NOTA: Tumores múltiplos devem ser designados como tal (o maior tumor deve ser usado para atribuir
categoria T):
Se o número de tumores for conhecido, use T(#); por exemplo, pT3(4) N0 M0.
Se o número de tumores estiver indisponível ou muito numeroso, use o sufixo m, T(m); por exemplo,
pT3(m) N0 M0.

Linfonodos regionais (N)

Categoria N N critérios

NX Linfonodos regionais não podem ser avaliados

N0 Nenhum envolvimento do linfonodo regional

N1 Envolvimento do linfonodo regional

Metástase distante (M)

Categoria M Critérios M

M0 Nenhuma metástase distante

M1 Metástases distantes

M1a Metástase confinada ao fígado

M1b Metástases em pelo menos um local extraepacético (por exemplo, pulmão,

ovário, linfonodo não regional, peritônio, osso)

M1c Tanto metástases hepáticas quanto extrahápticas

Grupos de estágio prognóstico

Quando T é... E N é... E M é... Então o grupo de
palco é...

T1 N0 M0 EU

T2 N0 M0 II

T3 N0 M0 II

T4 N0 M0 III

Qualquer T N1 M0 III

Qualquer T Qualquer N M1 IV

TNM: tumor, nódulo, metástase; AJC C : C omitê C onjunto Americano sobre C âncer; UIC C : Union for International
C ancer control.

Usado com permissão do Colégio Americano de Cirurgiões, Chicago, Illinois. A fonte original dessas informações é o
AJCC Cancer Staging Manual, Oitava Edição (2017) publicado pela Springer International Publishing. Corrigido na 4ª
impressão, 2018.

Gráfico 111355 Versão 8.0

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