MÓDULO FUNÇÕES BIOLÓGICAS – TUTORIAL 10

Tema central: Aterosclerose

1. Descrever a organização morfofuncional da irrigação arterial e drenagem venosa do coração

Referências: Netter p. 211-213

2. Conhecer a relação dos trombos e êmbolos com o processo de aterosclerose (correlacionar com o endotélio vascular e seu
papel na vasodiltação/vasoconstrição, NO)

Referências: Diretriz Brasileira de Dislipidemias p. 3-4 (aterogênese), Guyton 1449- (condições tromboembólicas), Porto p. 603-606
(arteriosclerose, aterosclerose), Silverthorn (p. 502)

Arteriosclerose
● Alterações não inflamatórias da parece vascular que culminam com o endurecimento das artérias
● Afecções relacionadas
○ Aterosclerose (athere = papa, sklerós = endurecimento)
→ (ver descrição abaixo)
○ Mediosclerose (de Mönkeberg)
→ é a fibrose e calcificação da túnica média das artérias de médio calibre
○ Esclerose senil dos grandes vasos
→ é o aumento do tecido fibroso substituindo o tecido elástico na túnica média
→ leva à hipertensão sistólica isolada
○ Arteriolosclerose
→ é o espessamento da parede de arteríolas
→ desencadeada pela hipertensão que leva á hiperplasia da camada média
→ segue-se isquemia das fibras musculares com substituição fibrótica
→ culmina com transformação da arteríola em túbulo rígido como se em permanente constrição
→ evolui para isquemia crônica difusa e progressiva
○ Micro-angiopatia diabética
→ lesão de pequenos vasos por deposição de mucopolissacarídeos na íntima dos vasos
→ segue-se edema, deslocamento do endotélio e separação da membrana elástica interna
→ migram células musculares lisas que proliferam-se
→ ocorre depósito de substâncias proteicas, lipídicas e hialinas
→ formam-se placas onde pode haver formação de agregados plaquetários
○ Essas afecções
■ são independentes em termos de etiopatogenia
■ são independentes em termos de anatomopatologia
■ podem ser coincidentemente concomitantes
■ possuem fatores de risco em comum, como hipertensão e diabetes
○ Apenas a aterosclerose mantém relação direta com a trombose

Aterosclerose e aterogênese
○ Doença inflamatória crônica de origem multifatorial
○ Multifatorial porque envolve modificações em
■ parede arterial
■ componentes do sangue
■ mecanismos hemodinâmicos intravasculares
■ interações metabólicas entre camada íntima e corrente sanguínea
○ Ocorre em resposta à agressão endotelial de artérias de médio e grande calibre
■ Primeiras lesões
■ são infiltrações lipídicas
● são denominadas estrias gordurosas
● são dilacerações das fibras colágenas pela invasão de lipófagos (Porto)
● ocorrem na infância
● são acúmulo de colesterol em macrófagos
■ Mecanismos protetores
● geram aumento do tecido matricial que circunda núcleo lipídico
 ● podem falhar na presença de alguns subtipos de linfócitos mais inflamatórios
○ havendo redução do tecido matricial
■ que ocorre por
● inibição da síntese de colágeno
○ pelas células musculares lisas que migraram para íntima vascular
● e maior liberação de metaloproteases sintetizadas por macrófagos
● deixando placa lipídica vulnerável
■ Aumenta permeabilidade da camada íntima às lipoproteínas plasmáticas
● Retidas, sofrem oxidação que
○ expõe neoepítopos que as tornam imunogênicas
■ que são a menor porção de antígeno com potencial de gerar a resposta imune
○ estimula surgimento de moléculas de adesão leucocitária na superfície endotelial
■ que atraem monócitos
● que migram para a camada subendotelial
● que aí diferenciam-se em macrófagos / lipófagos (Porto)
○ que captam as LDL oxidadas e ficam cheios delas
○ que então denominam-se células espumosas
■ que são os principais componentes das estrias gordurosas
● lesões macroscópicas iniciais da aterosclerose
○ que secretam citocinas
■ que amplificam inflamação
○ que secretam enzimas proteolíticas
■ que degradam componentes teciduais locais (ex.: colágeno
■ que atraem linfócitos T
● que interagem com macrófagos
● que produzem citocinas que modulam processo inflamatório local
● cuja concentração no sangue
○ determina proporcionalmente o depósito de lipoproteínas na parede arterial
■ Caracterizada ainda por
● produção de substâncias quimiotáticas de linfócitos
● liberação de espécies reativas de oxigênio
● promoção de vasoconstrição por redução de NO e elevação de vasoconstritores
● disfunção endotelial (concentrações de NO reduzidas) deixando ET-1 sem antagonismo
fisiológico
● redução de propriedades antitrombóticas
● edema
● necrose
● proliferação de tecido fibroso
● localização subintimal / subendotelial
● circundação por neoformação vascular
■ Lesão endotelial e ruptura de placa aterótica estão correlacionadas a nível celular com
● cristais de colesterol
● microfilamentos de neutrófilos
● isquemia
● alterações na pressão de arrasto hemodinâmico
○ Relação com trombose
● Interação do fator tecidual da camada íntima com fator VIIa circulante leva à
○ geração de trombina
○ ativação plaquetária
○ formação do trombo
■ Células musculares lisas que migram para a camada íntima produzem
● citocinas
● fatores de crescimento → que formará parte da placa ateróstica
● matriz extracelular
○ Componentes da placa ateróstica / ateromatosa (lesão básica da aterosclerose)
■ elementos celulares
■ componentes da matriz extracelular
■ núcleo lipídico
■ núcleo necrótico (debris de células mortas)
○ Placas ateróticas estáveis
■ colágeno em capa fibrosa espessa
■ separa o núcleo lipídico do sangue e não ativam as plaquetas
■ poucas células inflamatórias
○ Placas ateróticas instáveis
■ atividade inflamatória intensa
 ■ grande atividade proteolítica
■ núcleos lipídico e necrótico proeminentes
■ capa fibrótica tênue → ruptura expõe material trombogênico e colágeno → formação de trombo (plaq.) → aterotrombose

● Complicações
○ Crescimento em direção ao lúmen → oclusão parcial ou total do vaso
○ Calcificação do vaso
○ Ulceração ou ruptura da placa → superfície irregular → formação de trombo → trombose
■ pode manter-se na própria placa ou migrar
○ Hemorragia subintimal com protusão da placa no lúmen do vaso
○ Complicação final: oclusão total ou parcial de vaso (mín. 50%) → isquemia total ou parcial de órgão

Condições tromboembólicas
● Trombos e êmbolos
● Trombo → coágulo anormal que se desenvolve no vaso sanguíneo
● Êmbolo → coágulo que circula livremente pelos vasos
○ Grandes êmbolos originados em grandes artérias (ou AE, VE) podem ocluir artérias menores e arteríolas
○ Grandes êmbolos originados em grandes veias (ou AD, VD) podem fluir ao pulmão e causar embolia arterial pulmonar
● Causas das condições tromboembólicas
○ 1. Qualquer superfície endotelial áspera de um vaso ← arteriosclerose, infecção ou trauma
○ 2. Fluxo lento pelos vasos, c/ sangue entrando em contato c/ trombina e outros procoagulantes já formados

3. Conhecer a angiografia coronariana e o cateterismo cardíaco (fundamentos e indicações)

Referências: Porto p. 548 (angiografia, cateterismo), Cecil p. 1056-1071 (cateterismo e angiografia)

Cateterismo cardíaco
● É a inserção e a passagem de pequenos tubos de plástico (cateteres) em artérias e veias pra o coração para obter imagens
radiográficas das artérias coronárias (angiografia)) e das câmaras cardíacas (ventriculografia) e para medir as pressões no coração
(hemodinâmica)
● Meio de diagnóstico de
○ doença arterial coronariana
○ valvulopatia
○ doenças do miocárdio
● Procedimentos terapêuticos intervencionistas para
○ aliviar estenose arterial (lesões obstrutivas)
○ abrir as válvulas estreitas
○ fechar defeitos intracardíacos
■ por meio de técnicas percutâneas minimamente invasivas
● Técnica
○ Preparação do paciente
○ Posicionamento do aparelho de radioscopia
○ Aplicação de anestesia local (acesso femoral ou radial)
○ Perfuração da artéria
○ Introdução de bainha vascular
○ Passagem do cateter angiográfico sobre guia
■ cateter possui ponta curva e macia
■ cateter pode aferir pressão e injetar contraste radiográfico
■ há um tipo de cateter para arteriografia e outro para ventriculografia
○ Captura de imagem pela rotação do braço em C
○ Aferição de pressão ventricular, injeção de contraste, avaliação de movimento e tamanho das câmaras, presença de
insuficiências, da forma da raiz aórtica e da fração de ejeção (porcentagem do volume diastólico ejetado)
○ Após remoção dos cateteres, faz-se hemostasia da artéria femoral por compressão manual e paciente deve ficar em
repouso por 4 horas

● Indicações
○ 1. Identificação da extensão e da gravidade da doença arterial coronariana e da avaliação da função ventricular
esquerda
○ 2. Avaliação da gravidade dos distúrbios valvulares ou miocárdicos, como a estenose aórtica e/ou insuficiência,
estenose mitral e/ou insuficiência e diversas cardiomiopatias para determinar a necessidade para correção cirúrgica
○ 3. Coleta de dados para confirmar e complementar os estudos não invasivos
 ○ 4. Determinação da presença da doença arterial coronariana em pacientes com apresentações clínicas confusas ou
dor torácica de uma determinada origem
● Contra-indicações absolutas
○ 1. Consultórios inadequados
○ 2. Recusa do paciente
● Contra-indicações relativas
○ 1. Hipertensão descontrolada grave
○ 2. Arritmias ventriculares
○ 3. AVC agudo recente
○ 4. Anemia grave
○ 5. Sangramento gastrointestinal ativo
○ 6. Alergia ao contraste radiográfico
○ 7. Insuficiência renal aguda
○ 8. Insuficiência cardíaca congestiva descompensada (o paciente não consegue deitar)
○ 9. Enfermidade febril inexplicada e/ou infecção ativa não tratada
○ 10. Anormalidades dos eletrólitos (p. ex., hipocalemia)
○ 11. Coagulopatia grave
○ 12. Gravidez
○ 13. Arritmias descontroladas
○ 14. Paciente não cooperativo

Angiografia coronariana
● Visualiza as artérias epicárdicas, os ramos, as colaterais e as anomalias para diagnosticar e tratar pacientes com doença de artéria
coronária
● Angiograma documenta não somente a presença e a localização das estenoses, mas também:
○ anormalidades (ex.: trombos)
○ áreas de calcificação
○ áreas de suprimento colateral
● várias angulações das imagens radiográficas são necessárias

4. Revisar os efeitos das estatinas sobre a disfunção endotelial e na prevenção das doenças cardiovasculares

Referências: Diretriz Brasileira de Dislipidemias 25, 26 (estatinas), Golan p. 692-697 (estatinas)

Terapia medicamentosa
● Critérios
○ Risco cardiovascular
■ Risco cardiovascular alto ou muito alto: medicamentos + modificações de estilo de vida
■ Risco cardiovascular moderado ou baixo: modificações de estilo de vida (3-6 meses) antes de medicamentos
○ Tipo de dislipidemia
■ Classe terapêutica depende do tipo de dislipidemia
● Medicamentos hipolipemiantes
○ Medicamentos que agem nas taxas séricas de colesterol
■ Estatinas (Inibidores da HMG-CoA redutase – 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase)
● Terapia mais validada por estudos clínicos para diminuir a incidência de eventos cardiovasculares
○ (Grau de Recomendação: I; Nível de Evidência: A)
● Redutase inibe a enzima que regula a velocidade da biossíntese de colesterol
● A depleção intracelular de colesterol estimula a liberação de fatores transcricionais e, consequentemente,
a síntese e a expressão na membrana celular de receptores (LDLR) para captação do colesterol
circulante
○ SREBP – proteína de ligação dos elementos reguladores de esteróis (fator de transcrição)
○ ERE – Elementos de resposta de esterois
○
● Cerca de 70% dos receptores de LDL são expressos pelos hepatócitos
● LDLR recaptura LDL, a VLDL e os remanescentes de quilomícrons
● Reduzem os TG, em geral, tanto mais quanto maior sua capacidade de reduzir o LDL-c
● Efeitos pleiotrópicos
○ diminuição da inflamação
■ diminuição dos reagentes de fase aguda — proteínas plasmáticas que sofrem
aumento durante os estados inflamatórios (ex.: PCR)
○ reversão da disfunção endotelial
■ observa-se melhora na resposta vasodilatadora do endotélio ao NO, evitando isquemia
 ○
diminuição da trombose
■ observa-se diminuição na ativação da trombina e na produção de fator tecidual liberado
pelo endotélio para ativar a cascata de coagulação
○ melhor estabilidade das placas ateroscleróticas
■ revestimento fibroso da placa torna-se mais espesso, pois há diminuição na infiltração
de macrófagos e inibição da proliferação do músculo liso vascular
○ Medicamentos que agem nas taxas séricas de triglicérides

5. Identificar os principais fatores de risco e estratégias para promoção da saúde nas doenças cardiovasculares

Referências: Diretriz Brasileira de Dislipidemias p. 18-25 (promoção de saúde) [tutorial 4 do módulo de metabolismo]

Tratamento não medicamentoso das dislipidemias

● Controle da hipercolesterolemia
○ Terapia nutricional
■ Orientação sobre a seleção dos alimentos
■ Orientação sobre o modo de preparo dos alimentos
■ Quantidade de alimentos
■ Possíveis substituições alimentares
○ Substituição parcial de ácidos graxos saturados por mono e poli-insaturados
■ Inadequação alimentar é a principal causa de mortalidade cardiovascular no Brasil
■ Ácidos graxos saturados possuem importantes funções biológicas, mas comprovados efeitos deletérios
metabólicos e cardiovasculares por elevar o colesterol plasmático e por possuir ação pró-inflamatória
■ Substituição parcial dos ácidos graxos por poli-insaturados reduz risco de eventos cardiovasculares, enquanto
substituição por carboidratos aumenta esse risco
■ Ou seja, não basta reduzir o consumo de gorduras saturadas, mas também aumentar o consumo de gorduras
insaturadas
■ A evidência é mais robusta para gorduras poli-insaturadas do que para mono-insaturadas (azeite de oliva e frutas
oleaginosas)
○ Ácidos graxos trans
■ Devem ser peremptoriamente excluídos da dieta porque aumentam a concentração plasmática de LDL-c e
induzem lesão aterosclerótica, o que dispara o risco cardiovascular
○ Colesterol alimentar
■ Há pouca influência do colesterol alimentar na mortalidade cardiovascular
■ Há influência direta do consumo de colesterol com a concentração plasmática de LDL-c
■ Consumo de ovos associados a uma dieta com baixo teor de gordura não alterou a proporção LDL-c e HDL-c
■ Não há, portanto, valor de corte para o consumo de colesterol
● Controle da hipertrigliceridemia
○ Terapia nutricional
■ P/ hipertrigliceridemia primária grave → redução da gordura na dieta para 10% do valor calórico total
■ P/ hipertrigliceridemia primária moderada → redução da gordura na dieta para 35% do valor calórico + redução de açúcares
■ P/ hipergliceridemia secundária → redução da gordura na dieta para 35% do valor calórico + restrição de açúcares
■ Recomendações gerais
● Quantidade moderada de gorduras na dieta
● Eliminar gorduras trans
● Controlar o consumo de saturados
● Priorizar consumo de monoinsaturados e poli-insaturados
● Reduzir açúcares
● Incluir carnes magras, frutas, grãos e hortaliças
● “Dieta do Mediterrâneo”
○ Controle de peso corporal
■ No tocante ao desenvolvimento da obesidade, considerar
■ Saciedade
■ Resposta insulínica
■ Lipogênese hepática
■ Adipogênese
■ Gasto energético
■ Microbiota
○ Redução de bebida alcóolica
■ Não é recomendado para indivíduos com hipertrigliceridemia
■ Efeito de consumo moderado é inconclusivo, mas consumo excessivo potencializa elevação da trigliceridemia
● Ocorre inibição da lipase das lipoproteínas e redução da hidrólise de quilomícrons
● Produto da metabolização do álcool é a acetil-CoA, principal precursora da síntese de ácidos graxos
○ Redução de açúcares e de carboidratos
■ Óleos vegetais, cereais, grãos e demais
■ vegetais são fontes de fitosteróis
○ Substituição parcial de ácidos graxos saturados por mono e poli-insaturados