Distúrbios

Monogênicos
Profa Fabiana Andrade
Genética Médica
Distúrbios Monogênicos
● Determinado por alelos em um
único locus.
● São primariamente, mas não
exclusivamente distúrbios de
manifestação da faixa pediátrica
● Menos de 10% manifesta-se
após a puberdade e apenas 1%
ocorre ao final do período
reprodutivo
● Individualmente raras
● Como grupo responsáveis por
uma proporção significativa de
doenças e mortes na infância 2
Distúrbios Monogênicos
● Padrões de herança dependem
principalmente de dois fatores:

● Local cromossômico: autossômico,

ligado ao X ou mitocondrial

● Se o fenótipo é:
-Dominante: basta ter um alelo mutado para
ter o fenótipo
-Recessivo: expresso apenas quando
ambos os alelos estão mutados. 3
 Disturbios Monogênicos
● 4 padrões básicos de herança monogênica:

• Alelo e doenças são chamados

-Autossômica Dominante
dominante/recessivo
-Autossômica Recessiva
-Dominante ligada ao X
-Recessiva ligada ao X

Reconhecimento do padrão é importante para:

-Chance de desenvolver o distúrbio
-Chance de transmitir
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 Fenótipo expresso quando ambos os alelos Basta carregar um alelo mutado para expressar
estão mutados o fenótipo

● Em geral genitores são heterozigotos ● Em geral, genitor afetado é heterozigoto,

(portadores) – uma cópia normal é e seu parceiro é homozigoto para alelo
suficiente para fenótipo normal normal
● Filhos afetados: 25% independente do ● Filhos afetados: 50% independente do 5
sexo sexo
 Doenças Autossômicas Recessivas
Anemia Falciforme (OMIM 141900)

● Doença hematológica herdada mais comum

em todo o mundo
● Distúrbio autossômico recessivo = doença
somente em estado de homozigose

● Mutação no genes que codifica a cadeia ß

da hemoglobina: HBB cromossomo 11
(11p15.4)

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 Doenças Autossômicas Recessivas

Anemia Falciforme

● T>A exon 1 = Glu6Val (ácido

glutâmico>Valina)
● Mutação tipo?

Hemoglobina S (HbS) - S (sickle/foice)

Hemoglobina A (HbA) - normal
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 Doenças Autossômicas Recessivas
Anemia Falciforme

● HbS/HbS – homozigotos - anemia falciforme

(casais heterozigotos)
● HbA/HbS- sem anemia, clinicamente
silencioso (alelo selvagem suficiente) – traço
falciforme
● Provável origem: África (HbS 10%)
● Cresceu em frequência: confere resistência
a malária – vantagem de sobrevivência para
heterozigotos – se mantem alta *

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● 1. Qual a chance de um casal de portadores terem filhos portadores?

50%

● 2. Qual a chance de um casal heterozigoto que já possui um filho com AF, ter outro
filho acometido?

25%

● 3. A chance de casais heterozigotos terem filhos com AF é 25%, então, se uma

família tiver 4 filhos, espera-se que pelo menos 1 seja acometido pela doença?
Não, cada gestação é um evento independente.
9
 Doenças Autossômicas Recessivas
Anemia Falciforme
● Hemoglobina HbS: tendência a formar
polímeros que distorcem a hemácia

● Perda do seu poder deformatório

prejudica passagem por capilares

● Eritrócitos falciformes são removidos da

circulação: remoção excede a produção
da medula = anemia

● Ocluem os capilares e causa infartos

Se a hemácia não possui núcleo, como uma
mutação poderia alterar sua estrutura? 10
 Doenças Autossômicas Recessivas

Anemia Falciforme ● No Brasil:

● HbS/HbS: anemia, atraso no desenvolvimento,
aumento do baço (esplenomegalia), crises de
dor (oclusão dos capilares), insuficiência renal,
AVC, infecções de repetição – causa
importante de morte (42-48 anos)
-2 milhões de portadores HbS
-8.000 com anemia falciforme HbS/HbS
-Estima-se o nascimento de 700-1000 novos
casos anuais no Brasil.
-Detecção precoce através teste do pezinho,
diagnóstico tardio.

● Tratamento de apoio: prevenir crises, controlar

a anemia, aliviar os sintomas, transfusões,
transplante de células tronco

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 Doenças Autossômicas Recessivas

Fibrose Cística ● Quase 2000 mutações descritas

● deltaF508 (p.Phe508del): 75% em
pacientes com FC
● OMIM 219700
● Deleção de 3pb no exon 10 = ausência de
● Herança autossômica recessiva: expressa uma fenilalanina na posição508
em homozigose
● Gene CFTR: Cystic Fibrosis Condutance
Regulator (7q31.2) CFTR:
-Transporte de cloreto e
outros íons
● Frequência: 1/1600 pessoas de -Acompanhado da
descendência norte-europeia movimentação de água
● Brasil: 1/3.500 até 1/10.000 nascidos vivos
-manutenção do
revestimento líquido sobre as
● Triagem teste do pezinho células
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 Doenças Autossômicas Recessivas
Fibrose Cística
● A proteína CFTR com p.Phe508del é
sintetizada, mas não é transportada para
a membrana celular por apresentar
dobramento incorreto – degradada

Phenil- ● Homozigotos = ausência de CFTR

alanine

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 Doenças Autossômicas Recessivas
Fibrose Cística ● Acúmulo de secreção espessa nos
pulmões - obstrução - maior fator de
morbidade e mortalidade na FC
● Infecção > inflamação crônica > fibrose
Indivíduo salgado: normalmente o indivíduo deveria transportar íons para dentro da célula.
Mas a proteína que faz isso está defeituosa, portanto, o indivíduo passa a produzir um íon
super salgado.

● Afeta diversos órgãos, em particular os

que secretam muco, incluindo as vias
respiratórias, o pâncreas, o sistema biliar,
a genitália masculina, o intestino e as
glândulas sudoríparas

CFTR: transporte de cloreto, acompanha

movimentação de água – na FC hidratação da
superfície celular comprometida – muco espesso
- obstrução das vias aéreas 14
 Doenças Autossômicas Recessivas
Fibrose Cística ● Herança autossômica recessiva porém
alto grau de heterogeneidade alélica
(quase 2000 alelos/mutações).
-outros mecanismos moleculares envolvidos:
síntese diminuída, função prejudicada

● Polimorfismos em outros genes afetam a

expressão e função de CFTR
● Expectativa de vida acima de 40 anos

• Tratamento: expectorar/fluidificar o muco nos pulmões, nebulização com antibióticos,

transplante pulmonar
15
 Homozigotos para a mutação F508del
no gene CFTR

Mutações que afetam a função da proteína CFTR

Disponível pelo SUS – incorporação em Dezembro/2020

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 Doenças Autossômicas Recessivas

Xeroderma Pigmentoso (278700)

● Defeito no reparo do DNA - favorece o ● Irradiação UV – causa dano no DNA

desenvolvimento de neoplasias cutâneas e ● Não reparados devido a mutações em genes
anormalidades oculares que atuam no reparo do DNA
● Tratamento: remoção de eventuais tumores,
● Prevalência: medidas preventivas para luz ultravioleta,
fármacos relacionados a menor manifestação
-1 em 1 milhão EUA e Europa
de tumores
-Japão 1 em 100.000
-Zona rural de Goiás: maior prevalência do mundo –
1/388 (alta taxa de consanguinidade)
Primeiros anos de vida -
muitas sardas e manchas
esbranquiçadas. 17
 Doenças Autossômicas Recessivas
Xeroderma Pigmentoso
Gene de reparo Processo
XPA, XPC, DDB2 Reconhecimento do dano
ERCC3, ERCC2, Deselicoidização do DNA
ERCC4, ERCC5 Endonuclease

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 Doenças Autossômicas Dominante

Acondroplasia (100800)
● A FGFR3 transmite sinais para a
maquinaria celular que regula a
● Autossômica Dominante= alelo mutado
proliferação, maturação e sobrevivência
causa a doença, mesmo tendo outro alelo
dos condrócitos - células responsáveis
funcionalmente ativo
pelo crescimento ósseo.

● Mutações no gene FGFR3 (receptor 3 de

fator de crescimento de fibroblasto) – 4p16
-G1138A (98%), G1138C (1-2%)
-Afetam a placa de crescimento ósseo - causa
mais comum de nanismo
● Prevalência 1/25.000 nascimentos 19
 Doenças Autossômicas Dominante

Acondroplasia
-FGFR3 = função de inibir a proliferação e
reduzir a diferenciação celular de condrócitos

-Mutações no gene = ganho de função -

causam ativação constitutiva

-Ativação constitutiva inibe a proliferação de

condrócitos levando a um encurtamento dos
ossos longos e diferenciação anormal de
outros osso

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 Doenças Autossômicas Dominante
Acondroplasia

G1138A
G1138C
Região transmembranar

● Ligante estimula a transdução de sinal ● Sinalização constitutiva – independe do

– inibe proliferação/diferenciação ligante 21
 Doenças Autossômicas Dominante

Acondroplasia
● Diagnóstico: pré-natal, confirmação exame
molecular

● Tratamento: hormônio do crescimento,

correção cirúrgica pode re-alinhar a
Peter Dinklage
curvatura das pernas e estenose espinhal,
tratamento para problemas de audição.

● Altura: 1,29 -1,20m 22

 ●
Acondroplasia Autossômica Dominante= alelo mutado causa
a doença, mesmo tendo outro alelo
funcionalmente ativo

● 80% mutação de novo = no indivíduo ou

mutação nas células reprodutivas dos
genitores

● Genitores normais: risco recorrência <1%

● Genitores sendo um afetado (heterozigoto):

50% afetado/50% normal

● Genitores ambos afetados (heterozigotos): 2/3

afetado/ 1/3 normal – letal em homozigose 23
 Doenças Autossômicas Dominante
Doença de Huntington (143100)
● 97% dos pacientes herdaram alelo mutado
● Distúrbio neurodegenerativo progressivo
● 3% mutação de novo (expansão de 27-35
● Mutações no gene HTT - 4p16.3
repetições para >36)
● Prevalência 3-7/100.000 nascimentos
● Gene HTT = huntingtina – função
desconhecida -altamente expressa no cérebro
● Mutação: expansão de sequencia CAG
(glutamina) no exon 1

● Alelos normais = 10-26 repetições

● Mutantes >36 - versão anormal da proteína
24
 Doenças Autossômicas Dominante
Doença de Huntington
● Sequências contendo matrizes em
tandem podem ser expandidas devido a
formação de um alça durante a
replicação.

Alça na cadeia
recém sintetizada

Introdução de 3
CAG

25
 Doenças Autossômicas Dominante
Doença de Huntington
● Aumento no tamanho do segmento CAG leva à • Sintomas iniciam 30-50 anos
produção de uma versão anormal da proteína • óbito geralmente - 13 a 15 anos depois do
huntingtina. início dos sintomas.

● Proteína é cortada em fragmentos menores e

tóxicos que se ligam e se acumulam nos neurônios,
interrompendo as funções normais dessas células

● Glânglios basais: coordena os movimentos - ficam

bruscos e descoordenados e a função mental se
deteriora, incluindo o autocontrole e a memória.

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 Doenças Autossômicas Dominante
Doença de Huntington
● À medida que o gene HTT alterado é
passado de uma geração para a seguinte -
tamanho da repetição geralmente aumenta
de tamanho.

● Número maior de repetições associados a

um aparecimento mais precoce de sinais e
sintomas – antecipação – doença juvenil

27
 Doenças Autossômicas Dominante
Doença de Huntington
● Tratamento - retardar o aparecimento dos
sintomas e manter o doente autónomo
durante o maior período de tempo possível.

● Deutetrabenazina: (FDA 2017) melhora nas

funções motora e de deglutição

● Ensaios clínicos em andamento – bloqueio

do gene

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 Distúrbios Ligados ao Cromossomo X

-Meninas portadoras -Meninos: 50% afetado, -Meninos normais -Meninos: 50% afetado,
50% normais -Meninas afetadas 50% normais
-Meninos e meninas -Meninas: 50% portadora, -Meninas: 50% afetado,
normais 50% normais 50% normais 29
 Distúrbios Ligados ao Cromossomo X
Distrofia Muscular Duchenne
● Resulta em degeneração muscular e fraqueza
● Mutação no gene DMD (Xp21.2)
progressiva
● Prevalência: 1/3500 nascimentos
-Hipotonia ao nascer
● DMD codifica Distrofina – expressa nos
- ~5 anos – manobra de Govers
músculos esqueléticos, cardíacos, neurônios
cerebrais - ~12 anos – cadeira de rodas
-Expectativa de vida ~ 18 anos

● Mutações:
-50-70% grandes deleções no gene = ausência da
proteína
-5-10% grandes duplicações = função alterada
-25-30% pequenas deleções, substituições =
função alterada
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 Distúrbios Ligados ao Cromossomo X

Distrofia Muscular Duchenne

Considerada síndrome recessiva ligada ao X

● Mais frequente em homens - mutação

herdada da mãe

● Raros casos mulheres que carregam

mutação (heterozigotas) tem alguns
sintomas - Inativação do X não randômica.

● Inativação do X randômica = sem sintomas

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 Distúrbios Ligados ao Cromossomo X

Distrofia Muscular Duchenne

-A idade de início e gravidade nas mulheres

depende do grau de desvio da inativação do X

-Fraqueza muscular, sintomas de gravidade

semelhante à dos meninos mais raro

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 Distúrbios Ligados ao Cromossomo X

Síndrome de Rett (312750)

● Herança Dominante Ligada ao X (Xq28)
● Mais frequente em meninas
● Desenvolvimento normal até seis meses a 18 meses - distúrbio se
inicia - problemas graves de linguagem e comunicação,
aprendizagem, coordenação e outras funções cerebrais
● Característico: movimento repetidos de torcer as mãos, lavar ou
bater palmas.
● 1 em 9.000 - 10.000 nascimentos

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 Distúrbios Ligados ao Cromossomo X
Síndrome de Rett (312750)
• Alteração no gene MECP2 – proteína que
silencia a expressão de outros genes.
-Maioria dos indivíduos: mutações de novo
-1%: o alelo mutado é proveniente da mãe,
que não apresenta a doença: inativação
favorável do cromossomo X mutado ou
mosaicismo gonadal.
-Meninos: carregam um cromossomo com
mutação – desenvolvem a doença – baixa
expectativa de vida
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 Doenças Ligadas ao Cromossomo X

Síndrome de Rett
● Meninas: expectativa de vida ~40 anos
● Terapia de suporte: controle de convulsões,
monitoramento de problemas cardíacos

Meninas expressam doença = Inativação

randômica do X (herança dominante)

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