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BIOQUÍMICA HUMANA BIOQUÍMICA HUMANA
Bioquímica Humana
Organizadora Katiucha Rocha Organizadora Katiucha Rocha
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GRUPO SER EDUCACIONAL
gente criando o futuro

Bioquímica Humana
© by Editora Telesapiens
Todos os direitos reservados. Nenhuma parte desta publicação poderá ser
reproduzida ou transmitida de qualquer modo ou por qualquer outro meio,
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autorização, por escrito, da Editora Telesapiens.
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
ROCHA, KATIUCHA
R672b Bioquímica humana [recurso eletrônico] / Katiucha
Rocha - Recife: Telesapiens, 2021.
216 p.: il.; 21cm
ISBN 978-65-86073-27-0
1. Bioquímica. I. Título.
CDD 612.015 (22.ed)
CDU 616-074
Bibliotecária: Maria Isabel Schiavon Kinasz, CRB9 / 626

Bioquímica Humana
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Diretoria de Ensino a Distância:
Enzo Moreira
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A AUTORA
KATIUCHA ROCHA
Olá. Meu nome é Katiucha Rocha. Sou formada em Ciências
Biológicas, com mestrado e doutorado em Ciências Biológicas
– Farmacologia e Pós-doutorado em Farmacologia. Possuo uma
experiência técnico-profissional na área de bioquímica de mais
de 4 anos. Sou apaixonado pelo que faço e adoro transmitir
minha experiência de vida àqueles que estão iniciando em suas
profissões. Por isso fui convidada pela Editora Telesapiens a
integrar seu elenco de autores independentes. Estou muito feliz
em poder ajudar você nesta fase de muito estudo e trabalho. Conte
comigo!
ICONOGRÁFICOS
Esses ícones que irão aparecer em sua trilha de aprendizagem
significam:
OBSERVAÇÃO
OBJETIVO
Uma nota explicativa
Breve descrição do objetivo
sobre o que acaba de
de aprendizagem; +
ser dito;
RESUMINDO
CITAÇÃO
Uma síntese das
Parte retirada de um texto;
últimas abordagens;
TESTANDO
DEFINIÇÃO
Sugestão de práticas ou
Definição de um
exercícios para fixação do
conceito;
conteúdo;
IMPORTANTE ACESSE
O conteúdo em destaque Links úteis para
precisa ser priorizado; fixação do conteúdo;
DICA SAIBA MAIS

Um atalho para resolver Informações adicionais
algo que foi introduzido no sobre o conteúdo e
conteúdo; temas afins;
++
EXPLICANDO
SOLUÇÃO
+ DIFERENTE Resolução passo a
Um jeito diferente e mais passo de um problema
simples de explicar o que ou exercício;
acaba de ser explicado;
EXEMPLO CURIOSIDADE
Explicação do conteúdo ou Indicação de curiosidades
conceito partindo de um e fatos para reflexão sobre
caso prático; o tema em estudo;
PALAVRA DO AUTOR REFLITA

Uma opinião pessoal e O texto destacado deve
particular do autor da obra; ser alvo de reflexão.
SUMÁRIO
UNIDADE 01
Compreendendo como são formadas as proteínas...............12
O que é um aminoácido e como ocorre a construção uma
proteína.....................................................................................12
Classificação dos aminoácidos quanto a cadeia lateral.....16
Aminoácidos essenciais e não essenciais..........................19
Aminoácidos com propriedades únicas ...........................19
Estrutura das proteínas..............................................................21
Proteínas Fibrosas e Globulares........................................24
Principais funções proteicas......................................................24
Explicando o Funcionamento das Enzimas..........................28
Enzimas.....................................................................................28
Equação de Michaelis – Menten...............................................30
Inibição da atividade enzimática...............................................33
Cofatores enzimáticos...............................................................34
Digestão, absorção e excreção de proteínas..........................38
Digestão e absorção de proteínas..............................................38
Degradação de aminoácidos ....................................................40
Ciclo da Ureia...........................................................................42
Síntese Proteica.......................................................................46
DNA e RNA..............................................................................46
Processo de Transcrição Gênica................................................47
RNA ..................................................................................47
RNAs polimerases em eucariotos......................................48
Etapas da Transcrição........................................................48
Modificações Pós Transcricionais.............................................49
Processo de Tradução: Expressão da Informação Genética......50
Ativação de Aminoácidos..................................................50
Etapas de Iniciação, Alongamento e Terminação..............51
Modificações Pós-Traducionais e Endereçamento de
Proteínas............................................................................54
Desnaturação, dobramento incorreto e consequências.............54
UNIDADE 02
Compreendendo como funciona a estrutura, principais
funções e classificação dos carboidratos...............................62
Estrutura e classificação dos carboidratos.................................62
Classificação de monossacarídeos ....................................63
Polissacarídeos ou carboidratos complexos......................67
Digestão e absorção de carboidratos.........................................69
Papel dos hormônios na captação de glicose............................71
Vias metabólicas no estado alimentado e em jejum.............75
Vias metabólicas no estado alimentado....................................75
Via glicolítica....................................................................75
Glicogênese ......................................................................80
Via da pentose fosfato.......................................................82
Vias metabólicas no estado de jejum.................................83
Glicogenólise.....................................................................83
Gliconeogênese.................................................................87
Oxidação do Acetil - Coenzima A e produção do ATP.........92
Conversão de Piruvato a Acetil-Coenzima A ...........................92
Etapas do ciclo do ácido cítrico.........................................94
Cadeia transportadora de elétrons e Fosforilação oxidativa.....96
Componentes da cadeia respiratória e suas funções..........96
Fosforilação oxidativa – Síntese de ATP...........................99
Desordens no metabolismo de carboidratos.......................101
Formação de espécies reativas de oxigênio e envelhecimento....101
Diabetes mellitus.....................................................................103
UNIDADE 03
Compreendendo estrutura, funções e classificação dos
lipídeos...................................................................................110
Lipídeos: Estrutura e função ..................................................110
Estrutura dos ácidos graxos.............................................113
Lipídeos simples: Estrutura e função......................................116
Bioquímica Humana 9
Lipídeos Complexos: Estrutura e função................................120

Síntese de lipídeos simples e complexos..............................124
Síntese de ácidos graxos.........................................................124
Síntese de Prostaglandinas .....................................................130
Síntese de Fosfolipídios e glicolipídeos ................................132
Síntese de Colesterol...............................................................134
Síntese de Triacilglicerol.........................................................135
Degradação de Ácidos Graxos.............................................137
Catabolismo de ácidos graxos.................................................137
Ácidos graxos de cadeia longa: Beta-oxidação .....................140
Formação de Corpos Cetônicos..............................................143
Digestão e absorção de ácidos graxos.....................................145
Metabolismo lipídico: Regulação e Desordens Metabólicas....152
Regulação do metabolismo de ácidos graxos.........................152
Desordens metabólicas associadas ao metabolismo lipídico .154
UNIDADE 04
Compreendendo a ação hormonal sobre órgãos-chave no
metabolismo...........................................................................164
Ação hormonal e controle metabólico....................................164
Insulina – hormônio de síntese metabólica.............................169
Glucagon – hormônio do jejum .............................................172
10 Bioquímica Humana
Identificando as inter-relações metabólicas no estado

alimentado.............................................................................176
Órgãos-chave no metabolismo ...............................................176
Vias metabólicas ativas no tecido hepático.............................178
Vias metabólicas ativas no estado alimentado - Músculo
Esquelético..............................................................................181
Estado Alimentado - Vias metabólicas no Tecido Adiposo....183
Estado Alimentado: Encéfalo - principais vias metabólicas...185
Entendendo as inter-relações metabólicas presentes no
organismo em estado de jejum.............................................188
Estado de Jejum......................................................................188
Fígado: Distribuidor de Nutrientes.........................................189
Lipólise: Tecido adiposo provendo energia ...........................193
Estado de Jejum e Músculo Esquelético.................................194
Cérebro no Estado de Jejum...................................................198
Executando os procedimentos para identificar e solucionar
desordens metabólica............................................................200
Desordens Metabólicas...........................................................200
Doenças Inflamatórias Intestinais....................................200
Hipertireoidismo e hipotireoidismo – Tireoide e a produção
de hormônios reguladores do metabolismo.....................202
01
UNIDADE
INTRODUÇÃO
Você sabia que proteínas constituem a forma de expressão
da informação genética sendo fundamentais a sobrevivência
de um organismo? Proteínas são macromoléculas que atuam
em praticamente todas as atividades biológicas. As principais
funções de proteínas compreendem a atividade hormonal, catálise
biológica, contração muscular, função estrutural, transporte,
defesa contra patógenos, coagulação, entre outras. Proteínas
também podem ser definidas como polímeros de aminoácidos
apresentando vários tamanhos e quatro níveis de organização.
Os aminoácidos são provenientes da síntese e degradação de
proteínas não necessárias ao metabolismo, da dieta rica em
proteínas ou da síntese de novo. O excedente de aminoácidos não
pode ser armazenado no corpo humano e, portanto, é excretado
por uma via interessante como será discutido no decorrer dos
capítulos. Entendeu? Ao longo desta unidade letiva você vai
mergulhar neste universo!
OBJETIVOS
Olá, seja muito bem-vindo a nossa Unidade 1, nosso
objetivo é auxiliar você no desenvolvimento das seguintes
competências profissionais até o término desta etapa de estudos:
1 Compreender como são formadas as proteínas,

com enfoque em estrutura, principais funções e
propriedades;
2 Entender como funcionam as enzimas e sua

importância para as vias metabólicas;
3 Aprender sobre digestão, absorção e degradação de

aminoácidos;
4 Conhecer e identificar todos os mecanismos

envolvidos na síntese proteica e as consequências
da formação errônea da cadeia polipeptídica.
Então? Está preparado para uma viagem sem volta rumo ao

conhecimento? Ao trabalho!
Compreendendo como são formadas as

proteínas
OBJETIVO
Ao término deste capítulo você será capaz de entender

como funciona a construção de proteínas. Saberá o que são
aminoácidos, quais suas principais propriedades e como estas
propriedades afetam a conformação de proteínas. Descobrirá
quais são suas principais funções e como elas são fundamentais
a sobrevivência de um organismo. Isto será fundamental para o
exercício de sua profissão. E então? Motivado para desenvolver
estes objetivos? Então vamos lá. Avante!
O que é um aminoácido e como ocorre a

construção uma proteína
Proteínas são polímeros de aminoácidos cuja sequência é
responsável por determinar sua estrutura tridimensional e suas
propriedades específicas. Atualmente encontramos na natureza
aproximadamente setecentos aminoácidos, mas apenas 20 deles
são utilizados pelos seres vivos na produção de proteínas.
Um aminoácido é composto por grupamento amino
(-NH2), grupamento carboxila (-COOH), cadeia lateral ou R
e um átomo de hidrogênio, todos ligados a um carbono alfa
(C-α) (Figura 1). Os aminoácidos utilizados na construção de
proteínas são isômeros do tipo L (Levogiro), considerado o
isômero biologicamente ativo. As designações D (dextrogiro) e
L (levogiro) referem-se à configuração do carbono alfa ao qual o
grupo amino está ligado. Dessa maneira, quando o aminoácido
tem seu grupo amino em uma projeção de Fischer voltado para a

esquerda é chamado de L-aminoácido; enquanto o aminoácido
que apresenta o grupo amino voltado para direita é chamado
de D-aminoácido.
Figura 1: Principais estruturas componentes de aminoácidos
Fonte: (Adaptado de NELSON & COX, 2011)
A prolina é considerada um iminoácido porque possui um

grupamento imino (-NH) em substituição ao grupamento amino
(-NH2) presente nos demais nos aminoácidos.
Figura 2: Isomeria óptica da alanina em comparação com gliceraldeído
Fonte: Adaptado de CHAMPE et al., 2006

Na síntese proteica, um aminoácido é ligado o outro até a

formação completa do peptídeo. A união entre dois aminoácidos
origina um dipeptídeo, assim como a união entre três aminoácidos
forma um tripeptídeo e essas reações ocorrem sucessivamente
até a formação de um polímero longo, contínuo e não
ramificado chamada cadeia polipeptídica. A ligação entre
aminoácidos ocorre com a junção do grupamento carboxila
de um aminoácido com o grupamento amino do aminoácido
adjacente, liberando de uma molécula de água durante a
reação. A junção entre aminoácidos é chamada ligação
peptídica (Figura 3). A ligação peptídica constitui um tipo de
ligação covalente rígida, planar, a qual não pode ser rompida
por processos de desnaturação.
Após a construção da proteína, essa molécula apresentará
uma estrutura amino livre denominada região amino-terminal
ou N-terminal escrita no lado esquerdo da molécula, bem como
uma região denominada carboxi-terminal ou C-terminal escrita
no lado direito da molécula. Portanto, a sequência correta de
leitura da proteína é extremidade N-terminal para extremidade
C-terminal. Cada aminoácido que compõe uma proteína é
denominado resíduo.
Figura 3: Ligação peptídica
Fonte: A autora
Seguiremos agora com a classificação dos aminoácidos

quanto a sua cadeia lateral R, discutindo as principais
características de cada grupo de aminoácidos e suas implicações
na estrutura da proteína. Em seguida serão discutidas as
classificações baseadas em necessidades estruturais (aminoácidos
essenciais e não essências) e fecharemos o assunto explicando a
respeito dos aminoácidos chamados especiais.
IMPORTANTE
Os aminoácidos são nomeados com base nas três primeiras

letras de seu nome em inglês (Tabela 1). A abreviatura de apenas
uma letra também pode ser utilizada por textos científicos, mas
o usual é a abreviatura de três letras utilizadas para descrever de
forma prática a sequência de aminoácidos das proteínas.
Tabela 1: Nomenclatura dos aminoácidos contendo abreviaturas de uma letra e de três letras
Classificação dos aminoácidos quanto a cadeia

lateral
Os aminoácidos diferem entre si pela cadeia lateral R e
com base em suas cadeias podem ser divididos em aminoácidos
polares e carregados positivamente (Básicos); polares e
carregados negativamente (Ácidos); polares e não carregados;
apolares ou hidrofóbicos.
Iniciaremos a discussão com estudo dos aminoácidos
polares e carregados. Estes aminoácidos apresentam cadeia
lateral totalmente carregada em solução aquosa em pH fisiológico
(pH≈7,4) e por esta razão podem formar ligaçõesiônicas com
outras substâncias celulares.
Aminoácidos podem apresentar-se carregados
positivamente quando o grupamento amino de sua cadeia lateral
aceita um próton (-NH3+) em solução com pH fisiológico. Dentre
estes aminoácidos encontram-se lisina, arginina, histidina.
Aminoácidos cuja cadeia lateral doa prótons, apresentam carga
elétrica negativa em solução neutra sendo classificados como
aminoácidos carregados negativamente (-COO-). Representam
este grupo aspartato ou ácido aspártico e glutamato ou ácido
glutâmico (Figura 4).
Você Sabia? Ponto isoelétrico ou pH isoelétrico – haverá
apenas uma forma dipolar, ou seja, o grupamento amino
com carga positiva (forma catiônica) ou o grupamento ácido
carboxílico com carga negativa (forma aniônica) presentes ao

mesmo tempo neutralizando as cargas elétricas do aminoácido.
Esse dipolo é denominado Zwitterion (do alemão= híbrido).
Alguns aminoácidos apresentam cadeia lateral não-polar
(apolar) tornando-o muito hidrofóbico e impedindo sua interação
com água. Neste grupo encontram-se aminoácidos com:
Cadeia alifática (aberta) hidrocarbonada: leucina,
alanina, isoleucina, valina e prolina;
Anel aromático: fenilalanina, triptofano;
Tioéster: metionina;
Hidrogênio: glicina.
Este tipo de cadeia lateral proporciona o dobramento de
proteínas por meio de interações hidrofóbicas e ligações do tipo
Van der Walls.
Aminoácidos com cadeias R polares e não carregados
podem formar pontes de hidrogênio com outras moléculas e são
poucos reativos. Estão representados neste grupo aminoácidos
com cadeias laterais contendo:
Hidroxila: serina, treonina, tirosina;
Grupo amida: asparagina e glutamina;
Sulfidrila: cistéina.
Todos os aminoácidos e suas diferenças quanto a cadeia
lateral R estão representados na Figura 4.
Figura 4: Aminoácidos com cadeias polares carregadas negativamente, Aminoácidos com cadeias polares
carregadas positivamente, aminoácidos apolares, aminoácidos com cadeias polares e não carregadas
Fonte: Adaptado de CHAMPE et al., 2006
IMPORTANTE
As interações entre cadeias laterais de aminoácidos

intramoleculares e intermoleculares como ligações iônicas,
interações hidrofóbicas, formação de pontes de hidrogênio,
ligação de Van der Walls são fundamentais para determinar o
nível de organização das proteínas.
Aminoácidos essenciais e não essenciais

Podemos classificar os aminoácidos de acordo com as
necessidades estruturais como essenciais e não essenciais.
Parte dos aminoácidos é sintetizada pelo organismo
humano para suprir as necessidades celulares, entretanto, os
aminoácidos ditos essenciais não podem ser sintetizados e
devem necessariamente ser supridos pela dieta.
Os aminoácidos essenciais são isoleucina, valina, leucina,
fenilalanina, lisina, arginina, metionina, triptofano, treonina.
Podemos encontrá-los em proteínas contidas em alimentos como
carnes vermelhas, peixes, ovos, soja, leite, granola, entre outros.
Aminoácidos com propriedades únicas

Os aminoácidos com propriedades únicas ou aminoáci-
dos especiais compreendem principalmente: selenocisteína,
hidroxilisina, hidroxiprolina, ornitina, citrulina e γ-carboxiglu-
tamato.
O mineral selênio é incorporado na forma de selenocisteína
no sítio ativo de diversas proteínas originando selenoproteínas.
A principal selenoproteína é a glutationa peroxidase, enzima
protetora de organelas celulares contra danos oxidativos. A
segunda maior selenoproteína conhecida é a chamada iodotironina
desiodase responsável pela conversão catalítica do pró-hormônio
tiroxina (T4) em sua forma ativa triiodotironina (T3).
Hidroxilisina e hidroxiprolina são formadas a partir da
hidroxilação de resíduos prolil e lisil em presença de vitamina
C. Esses aminoácidos especiais são necessários a formação de
colágeno, proteína estrutural e mais abundante no organismo.
Deficiência de vitamina C pode causar o escorbuto pela má-
formação da proteína colágeno.
Ornitina e Citulina são aminoácidos básicos utilizados
apenas no ciclo da ureia que será discutido no decorrer da unidade.
A carboxilação de resíduos de glutamato capacita as

proteínas de coagulação a se ligarem ao cálcio, permitindo assim
a interação com os fosfolipídios das membranas de plaquetas e
células endoteliais, o que, por sua vez, possibilita o processo
de coagulação sanguínea normal (DAS DORES et al., 2001).
A vitamina K é cofator da enzima gama glutamil-carboxilase
responsável pela carboxilação e, portanto, imprescindível ao
processo de coagulação.
Além dos aminoácidos descritos acima a glicina e
prolina também possuem propriedades únicas. A
Glicina é o aminoácido mais flexível que os demais,
possibilitando a movimentação do polipeptídeo.
A prolina é um aminoácido hidrofóbico que
não é compatível com uma estrutura secundária
(NOVELLI, 2005).
Saiba mais: Cisteínas são aminoácidos que contém
grupamentos sulfidrila (SH) formadores de pontes dissulfeto
(S-S), as quais auxiliam na estabilização de proteínas.
Glutamato é o aminoácido mais abundante no sistema nervoso
central (SNC) agindo como um neurotransmissor excitatório,
atuando também no desenvolvimento neural, aprendizado,
memória, plasticidade neuronal, tem papel no desenvolvimento
da depressão e ansiedade. Ele não atravessa a barreira
hematoencefálica, portanto, precisa ser sintetizado no tecido
nervoso a partir de glicose via ciclo de Krebs ou glutamina
(produzido nas células da glia e captado por neurônios). No
sistema nervoso central, mais precisamente em neurônios, o
glutamato através de ação enzimática é convertido também em
γ-aminobutírico (GABA) que funciona como neurotransmissor
inibitório neste sistema. GABA tem dois tipos de receptores,
GABAa e GABAb. Fármacos ansiolíticos e sedativos como
os benzodiazepínicos (Exemplo: diazepam) atuam nos
receptores GABAa reforçando a ação do neurotransmissor
inibitório no SNC. (RANG & DALE, 2008). Triptofano:
um aminoácido essencial através de atividade enzimática
é convertido a 5-Hidroxitriptamina ou serotonina no SNC.

A disponibilidade desse aminoácido constitui o principal
fator associado a regulação na síntese do neurotransmissor.
Fármacos que bloqueiam a recaptação de serotonina como
a Fluoxetina permitem que este neurotransmissor fique por
mais tempo na fenda sináptica atuando na melhoria do humor
e perda de apetite. A tirosina é precursora de neurotransmissor
dopamina, bem como hormônios secretados na medula da
glândula adrenal (ou suprarrenal) adrenalina e noradrenalina.
Estrutura das proteínas

As proteínas apresentam níveis de organização os quais
descrevem os tipos de interação ou arranjos realizados por estas
moléculas. Existem quatro níveis de organização ou estruturas:
primária, secundária, terciária e quaternária.
A estrutura primária corresponde a sequência de
aminoácidos na cadeia polipeptídica. Essa estrutura é definida
pela informação genética contida no DNA e expressa através do
processo de tradução durante a síntese proteica.
A saber: Para calcular o número de diferentes peptídeos
ou proteínas possíveis de serem formados, basta
utilizar a equação 20n (20 corresponde ao número
de diferentes aminoácidos que podem participar
da estrutura proteica e enquanto n= é o número de
aminoácidos na cadeia) (NOVELLI, 2005).
O arranjo regular entre os aminoácidos que estão próximos
uns dos outros na sequência linear da proteína é denominado
estrutura secundária. Dois tipos de estruturas secundárias são
mais comuns: alfa hélice (α-Hélice) e folha beta-pregueada
(folha β-pregueada).
A α-Hélice consiste em uma cadeia polipeptídica central
em formato espiral, compacto, cujas cadeias laterais estendem-
se para fora do eixo central em uma disposição helicoidal e a
cadeia peptídica principal forma a parte interna da estrutura.

A estrutura em hélice é estabilizada por grande número de
pontes de hidrogênio intra-cadeia formadas entre hidrogênios
do grupamento amida e oxigênio do grupamento carbonila na
cadeia peptídica principal. Cada volta completa de uma α-Hélice
contém 3,6 aminoácidos e em todas as proteínas a torção da
hélice é voltada para o lado direito. Aminoácidos carregados
positivamente geralmente são encontrados a três resíduos de
distância dos aminoácidos carregados negativamente formando
assim pares iônicos entre eles e estabilizando a molécula.
A folha β-pregueada pode ser formada em uma única cadeia
polipeptídica que se dobra sobre si mesma ou por duas ou mais
cadeias. São formando por pontes de hidrogênio intra-cadeia ou
inter-cadeia perpendiculares ao polipeptídeo. Cada segmento
da cadeia polipeptídica na folha β-pregueada apresenta uma
conformação dobrada ou pregueada. As cadeias adjacentes em
folha β-pregueada podem ser tanto paralelas quanto antiparalelas
iguais ou opostas respectivamente.
A estrutura primária de uma cadeia polipeptídica determina
sua estrutura terciária, e corresponde ao arranjo tridimensional
total de todos os aminoácidos de uma proteína. A estrutura
terciária é estabilizada por ligações covalentes entre diversas
cadeias laterais da proteína. Esse tipo de estrutura é mantido por
pontes dissulfeto, ligações iônicas e interações hidrofóbicas.
Pontes dissulfeto são ligações covalentes formadas por
grupos sulfidrila (-SH) de dois resíduos de cisteína impedindo
a desnaturação da proteína no meio extracelular. As interações
hidrofóbicas acontecem porque os aminoácidos hidrofóbicos
tendem a ficar porque os aminoácidos hidrofóbicos tendem a ficar
localizados no interior da molécula de proteína associando-
se a outros aminoácidos hidrofóbicos. Grupos carregados
negativamente cadeia lateral de alguns aminoácidos podem
interagir com grupos carregados positivamente na cadeia
lateral de outros aminoácidos promovendo interações iônica
entre eles. Aminoácidos com cadeias laterais polares ou com

carga tendem a ficar na superfície da molécula em contato com
a solução aquosa. Cadeias laterais de aminoácidos contendo
hidrogênio ligado a oxigênio ou nitrogênio podem formar
pontes de hidrogênio com o oxigênio dos grupos carboxila ou
carbonila das ligações peptídicas.
A saber: Peptídeos são moléculas que contêm no máximo
50 aminoácidos em sua cadeia; polipeptídios são formados
por cadeias contendo entre 50 a 100 aminoácidos enquanto
proteínas possuem cadeias polipeptídicas contendo no mínimo
100 aminoácidos.
Proteínas compostas por várias subunidades são chamadas
de proteínas com estrutura quaternária. Essas subunidades são
unidas por ligações não- covalentes como pontes de hidrogênio,
ligações iônicas e interações hidrofóbicas. As subunidades podem
funcionar independentemente umas das outras ou cooperativamente.
CURIOSIDADE
Proteínas podem conter outras moléculas ligadas à sua estrutura

sendo denominadas de proteínas conjugadas. Exemplos:
lipoproteínas, quando associada a lipídeos; glicoproteínas, quando
moléculas de carboidratos estão ligadas a proteínas, entre outros.
Considerando os níveis organizacionais mais elevados

(terciário e quaternário) podemos classificar as proteínas em
dois grandes grupos: fibrosas e globulares.
Proteínas Fibrosas e Globulares

Proteínas fibrosas têm suas cadeias polipeptídicas
arranjadas em longos filamentos insolúveis em água. Estas
proteínas são utilizadas na produção de estruturas que
garantem suporte, forma e proteção externa ao organismo.
Elas possuem grande número de ligações covalentes entre as
cadeias polipeptídicas. As cadeias apresentam-se enroladas
sobre si como “cordas” multi-helicoidais formando um arranjo
supramolecular que lhe confere grande resistência. Um exemplo
de proteína fibrosa é o colágeno, uma molécula rígida, longa
onde três cadeias polipeptídicas estão torcidas uma ao redor da
outra semelhante a uma corda de tripla hélice.
Proteínas globulares possuem cadeias polipeptídicas
dobradas em forma esférica ou globular. Elas estão dobradas
mais compactamente do que proteínas fibrosas. Dentre o grupo
encontram-se enzimas, proteínas transportadoras, motoras,
reguladoras, imunoglobulinas, bem como proteínas com
diversas outras funções. Um bom exemplo de proteína globular
é a hemoglobina presente em hemácias.
Principais funções proteicas

As proteínas são responsáveis pelo transporte de
oxigênio para os tecidos por meio da hemoglobina presente nos
eritrócitos (hemácias) e reserva de oxigênio no músculo através
da mioglobina. A hemoglobina é composta pela porção globina,
com 4 cadeias de aminoácidos (2 cadeias α-globinas e duas
cadeias β-globinas) e grupamento heme contendo átomos de
Fe2+ aos quais se ligam os átomos de oxigênio. A interação entre
as subunidades presentes na hemoglobina induz alterações na
conformação da proteína e afetam sua afinidade pelo oxigênio.
Hemoglobina é responsável pelo transporte de oxigênio dos
pulmões até os capilares dos tecidos, bem como 23% do
transporte de dióxido de carbono (ligado a porção globina)
dos tecidos para os pulmões.
Hemoglobinopatias – as principais hemoglobinopatias

incluem anemia falciforme, doença da hemoglobina
C e talassemia. A anemia falciforme constitui uma
alteração genética que promove modificações
nas cadeias β-globina sem prejuízo as cadeias
α-globinas. A alteração genética provoca a troca
do aminoácido ácido glutâmico pelo aminoácido
valina nas cadeias β-globina resultando em
hemácias longas, finas, em formato de foice, com
reduzido tempo de vida (de 120 dias para 20 dias
apenas). É uma doença homozigota recessiva de
maior incidência em indivíduos afro-americanos.
Indivíduos heterozigotos para anemia falciforme
são menos susceptíveis a malária causada pelo
Plasmodium falciparum. Doença da hemoglobina
C provoca uma anemia hemolítica crônica e é
causada por substituição do aminoácido glutamato
por lisina na posição 6 da cadeia β-globina.
Talassemias constituem doenças hemolíticas onde
ocorre síntese defeituosa de cadeias α-globinas
ou β-globina. Na talassemia-β ocorre redução ou
ausência na síntese de cadeias β, sem alteração na
síntese de cadeias α; já na talassemia-α ocorre o
inverso (CHAMPE, et al., 2006).
Proteínas constituem as melhores formas de desencadear
uma resposta imunológica. Elas são descritas como bons
antígenos pelo fato de demorarem mais para serem digeridas, e
quanto maior o grau de complexidade, mais tempo permanecem
na corrente sanguínea. Citocinas são proteínas que regulam a
resposta imune através de sinalização intercelular. Entre as
citocinas encontramos interleucinas, responsáveis pela regulação
das interações entre linfócitos e outros leucócitos; Intérferons
- glicoproteínas sintetizadas em resposta a uma infecção
viral; fatores de necrose tumoral – promovem a morte celular
programada em células tumorais; quimiocinas – família de
pequenas proteínas com importante papel na inflamação.

Leucócitos (células brancas do sangue) como macrófagos e
linfócitos são originados na medula óssea. Os linfócitos B
produzem anticorpos, proteínas que reconhecem um antígeno
de forma específica e com alta afinidade.
Colágeno e elastina são proteínas fibrosas com função
estrutural. O colágeno é formado por três cadeias polipeptídicas
enroladas umas sobre as outras e mantidas por pontes de
hidrogênio, constitui a proteína mais abundante no corpo
humano, presente por exemplo em tendões, córneas, paredes
vasculares. A elastina presente na matriz extracelular com
propriedades elásticas é encontrada em paredes das artérias de
grande calibre e ligamentos elásticos.
Proteínas também tem papel na contração muscular. As
proteínas presentes no músculo esquelético ou estriado são
actina, miosinas, troponina e tropomiosina. Os filamentos finos
de actina e os filamentos grossos de miosina compõem 80% da
massa de proteínas presentes no músculo e ambos interagem
para que ocorra a contração muscular.
Hormônios são compostos proteicos ou peptídicos.
Insulina é um hormônio peptídico que contém pelo menos 9
aminoácidos.
Uma das funções de destaque das proteínas constitui a
catalise biológica, ou seja, essas proteínas denominadas enzimas
ligam-se a outras moléculas e as transformam quimicamente.
As moléculas sobre as quais as enzimas exercem seus efeitos
são chamados substratos da reação e o sítio de ligação a esses
substratos é chamado sitio ativo da enzima. A seguir discutiremos
sobre a atividade enzimática, suas propriedades e sua regulação.
RESUMINDO
E então? Gostou do que lhe mostramos? Aprendeu mesmo

tudinho? Agora, só para termos certeza de que você realmente
entendeu o tema de estudo deste capítulo, vamos resumir tudo o
que vimos. Você deve ter aprendido que as proteínas são polímeros
de aminoácidos e expressam a informação genética presente
do DNA. Aprendeu também que os aminoácidos são formados
por um grupamento ácido, grupamento carboxila e por outro
grupamento chamado amino, grupamento básico. Na formação
da proteína ocorre a ligação peptídica que une um grupamento
carboxila (-COOH) de um aminoácido com um grupamento
amino (-NH2) de um aminoácido adjacente, com liberação de
uma molécula de água para formação da cadeia polipeptídica.
A cadeia polipeptídica de uma proteína possui uma extremidade
N-terminal escrita a esquerda e outra extremidade C-terminal
escrita à direita e a sequência de leitura da proteína é da região N
para região C-terminal. As propriedades dos aminoácidos como
polaridade, afetam a interação intra e intercadeia e define o nível
de organização das proteínas. A estrutura primaria da proteína
é fundamental para definir os demais níveis de organização de
sua cadeia. As proteínas participam de praticamente todas as
funções celulares. As principais funções de proteínas envolvem
formação de membranas biológicas, colágeno e elastina, fibras
musculares, transporte de substâncias, entre outras. Atuam no
sistema imunológico a exemplo os anticorpos e as citocinas
inflamatórias. Além destas importantes funções, algumas
proteínas têm papel de catalisadores biológicos, sendo chamadas
de enzimas cuja função é diminuir a energia de ativação das
reações químicas, tópico que será estudado ainda nesta unidade.
Explicando o Funcionamento das Enzimas
OBJETIVO
Ao término deste capítulo você será capaz de compreender que

enzimas são proteínas com função de catálise biológica. Entenderá
o mecanismo de ação dessas proteínas e os fatores capazes alterar
sua função. Aprenderá a respeito da regulação alostérica, além
dos mecanismos de ação dos inibidores enzimáticos. E então?
Motivado para desenvolver estes objetivos? Então vamos lá.
Avante!
Enzimas
Enzimas são proteínas altamente específicas que interagem
com um ou alguns poucos substratos catalisando apenas um
tipo de reação química, ou seja, transformam quimicamente
substratos em produtos durante reações essenciais para os
sistemas vivos. As estruturas proteicas primarias, secundárias,
terciarias e quaternárias das enzimas são fundamentais para sua
atividade catalítica.
A ativação de enzimas depende de sua ligação a cofatores
que podem ser metais e/ou moléculas orgânicas derivadas de
vitaminas denominadas coenzimas. Uma enzima ligada a cofator
é cataliticamente ativa e chamada de holoenzima, enquanto
a parte proteica é denominada apoenzima ou apoproteína. As
enzimas aumentam a velocidade das reações sem sofrerem
alterações no processo global.
Devido à grande energia de ativação, a velocidade das
reações químicas não catalisadas são geralmente lentas.
Energia de ativação maior reflete na velocidade de reação

que se apresenta mais lenta. A energia de ativação é uma barreira
energética para as reações químicas. O delta G é à medida que
representa a variação de energia no sistema.
Um grande valor negativo na energia livre de Gibbs reflete um

equilíbrio de reação favorável a conversão de substrato em produto.
A velocidade da reação é caracterizada pelo número de moléculas
de substrato convertidas em produtos por unidade de tempo.
A enzima permite que a reação química ocorra
mais rapidamente ao oferecer uma rota de reação
alternativa com menor energia livre de ativação.
Desta forma, velocidade de reação é aumentada
na ordem de 103 a 107 vezes em condições ótimas
de temperatura, pH e concentração de substrato.
A complementaridade entre enzima e substrato
define o que muitos autores relatam como modelo
de chave-e-fechadura (LIEBERMAN et al., 2009).
A atividade da maioria das enzimas pode ser
modulada. Os moduladores mais conhecidos
são o pH e a temperatura; logo existem
condições ótimas de pH e temperatura para que
a enzima trabalhe em sua velocidade máxima.
Em contrapartida, mudanças bruscas de pH
podem inativar completamente uma enzima.
A maioria das enzimas funcionais em animais
superiores funciona em temperatura de 37ºC, e
temperaturas superiores podem inativar várias
delas (LIEBERMAN et al., 2009).
A nomenclatura das enzimas pode referir-se à função

exercida nas reações químicas. Exemplos: glicogênio fosforilase,
piruvato desidrogenase, adenilato ciclase, entre outros. Outra
maneira de nomeá-las é pela adição do sufixo “ase” ao nome
referente ao substrato da reação. Exemplos: urease, sacarase.
A classificação das enzimas é baseada em suas funções:
Oxidorredutases: catalisam a transferência de elétrons, ou seja,
participam de reações de oxido-redução. Exemplo: NADH
desidrogenase. Transferases: catalisam reações de transferência
de grupamentos funcionais como grupo amino, fosfato, acil,
carboxil. Exemplos: aminotransferases. Hidrolases: catalisam
reações de hidrólise de ligação covalente. Exemplos: peptidases.
Liases: catalisam a quebra de ligações covalentes e removem
moléculas de água, gás carbônico e amônia. Exemplos:
descarboxilases. Isomerases: catalisam reações de interconversão
entre isômeros ópticos ou geométricos. Exemplos: Epimerases.
Ligases: catalisam reações de formação de novas moléculas a
partir da ligação entre duas já existentes, com uso de energia.
Equação de Michaelis – Menten

Michaelis e Menten propuseram o modelo
que explica a atividade enzimática de proteína
catalítica. Neste modelo a enzima combina-se
de forma reversível ao substrato formando um
complexo ES (Enzima+Substrato) e em seguida
converte o substrato em produto, regenerando a
enzima livre (CHAMPE, 2006).
A interação do substrato com a enzima promove
alteração conformacional, resultando na
formação de um sítio de ligação mais forte e no
reposicionamento dos aminoácidos formando o
sítio ativo. Pontes de hidrogênio, ligações iônicas e
interações hidrofóbicas contribuem para a ligação
do substrato ao sítio ativo (DEVLIN, 1998).
A equação de Michaelis – Menten descreve como

a velocidade de reação varia com a alteração na
concentração de substrato (CHAMPE, 2006).
Figura 5: Equação da velocidade de reação
Somente as velocidades iniciais (V0) são utilizadas

na análise de reações enzimáticas de determinado
substrato ([S]), refletindo a afinidade da enzima
por seu substrato. O Km é numericamente igual
a concentração de substrato na qual a velocidade
da reação é igual a 1/2 da velocidade máxima)
(CHAMPE, 2006).
A saber: Km corresponde a constante de Michaelis-
Menten = (K-1 + K2)/K1 . Km baixo indica alta afinidade da
enzima pelo substrato. Km alto representa baixa afinidade da
enzima pelo substrato.
A regulação da atividade enzimática pode ser realizada
pelo aumento ou redução na concentração de substrato
alterando assim a velocidade das reações metabólicas.
O aumento ou redução na velocidade de reação pode ser
promovido por efetores alostéricos positivos (ativadores) ou
negativos (inibidores) respectivamente em reações catalisada
por enzimas alostéricas.
Os efetores alostéricos ligam-se a um local especifico na
estrutura tridimensional da enzima, o centro alostérico, atuando
como inibidores ou ativadores de reações enzimática. Enzimas
alostéricas catalisam reações geralmente irreversíveis.
++
+
EXPLICANDO DIFERENTE
Em Vias metabólicas é frequente que o produto final iniba a

atividade de uma enzima alostérica catalisadora das primeiras
reações desta via, atuando, portanto, como inibidor alostérico
negativo. Quando ocorre aumento na concentração celular de
um produto, sua atuação como inibidor faz a velocidade da via
diminuir restringindo sua própria produção. Esse mecanismo é
conhecido como feedback negativo.
IMPORTANTE
Algumas enzimas são utilizadas para diagnóstico laboratorial

das funções cardíacas e hepáticas. O infarto do miocárdio pode
ser detectado por meio da avaliação na atividade enzimática
de creatina quinase e lactato desidrogenase. Na avaliação da
função hepática são analisadas as seguintes enzimas: alanina
aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST),
gama glutamiltransferase (GGT) e fosfatase alcalina (ALP).
Elevadas concentrações destas enzimas no soro indicam dano ou
prejuízo a integridade tecidual em coração ou fígado de acordo
com a análise realizada.
Inibição da atividade enzimática

Inibidores são substâncias capazes de se ligar a enzima e
impedir sua atividade catalítica. Existem três tipos de inibidores
enzimáticos: competitivo, não competitivos e irreversíveis.
Inibidores competitivos competem com o substrato pelo
mesmo sitio ativo da enzima impedindo a transformação do
substrato em produto. Este tipo de inibição pode ser revertido
com aumento na concentração de substrato. Na inibição
competitiva ocorre redução na velocidade máxima da reação.
Inibidores não competitivos são substâncias que se ligam a
enzima em local diferente do sítio ativo alterando a afinidade da
enzima pelo substrato. Pode se ligar diretamente a enzima ou ao
complexo enzima+substrato. Neste tipo de inibição a velocidade
máxima da reação é reduzida, mas o Km não é afetado.
Inibidores irreversíveis ligam-se a enzima e destroem a
ação catalítica.
Muitos fármacos são utilizados como inibidores enzimáticos
como sulfanilamida, um agente antibiótico que compete com
o ácido p-aminobenzóico (PABA), substância necessária ao
crescimento bacteriano.
O metotrexato, análogo estrutural do ácido fólico é
utilizado como inibidor da enzima diidrofolato redutase que
catalisa a redução do ácido fólico a ácido tetraidrofólico, forma
ativa do ácido fólico necessária a síntese de DNA e RNA. A
ausência de folatos reduzidos (forma ativa do ácido fólico)
impede a ocorrência de reações de transferência de átomos de
carbono, essenciais para síntese de novo de nucleotídeos de
purina e de timidilato.
Fluorouracil, análogo a timina, é inibidor da timidilato
sintase e, portanto, da síntese de DNA.
Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA)

como captopril, enalapril, impedem a conversão de angiotensina
I em angiotensina II reduzindo a pressão arterial uma vez que a
angiotensina II é mais potente vasoconstritora quando comparada
a angiotensina I.
Cofatores enzimáticos
Cofatores são imprescindíveis para que enzimas exerçam
seu papel catalítico. Entre os cofatores encontram-se moléculas
orgânicas ou coenzimas geralmente derivadas de vitaminas e
compostos inorgânicos como íons Fe2+, Mg2+, Mn2+, Zn2+.
Algumas enzimas, entretanto, requerem ambos, uma coenzima e
um ou mais íons metálicos para sua ativação.
As vitaminas são divididas em dois grandes grupos:
vitaminas hidrossolúveis quando solúveis em água e vitaminas
lipossolúveis, solúveis em lipídeos e solventes orgânicos.
Vitaminas não podem ser sintetizadas pelas células humanas
(exceto vitamina D) e devem ser obtidas por meio da dieta.
As vitaminas hidrossolúveis compreendem as vitaminas
do complexo B e ácido ascórbico (vitamina C). Essas vitaminas
não são armazenadas no organismo, exigindo seu abastecimento
diário. Devido a solubilidade em água, o excedente é eliminado
na urina. O complexo B possui 8 vitaminas a saber: B1- tiamina,
B2- riboflavina, B3- Niacina, B5- ácido pantotênico, B6-
piridoxina, B7- Biotina, B9- ácido fólico e B12- cianocobalamina.
As funções associadas ao complexo B são produção de energia,
síntese e reparo de DNA, RNA, metilação genômica e não
genômica, síntese de neuroquímicos e moléculas sinalizadoras.
O aporte diário de todas as vitaminas do complexo B é essencial
para o funcionamento fisiológico e neurológico ótimos.
A biotina em doses farmacológicas pode ter efeitos

hipolipidêmicos e hipoglicemiantes reduzindo
as complicações em ambos modelos, animais
e humanos. Esses efeitos foram associados a
capacidade desta vitamina em promover mudanças
na expressão gênica e produção de proteínas
em órgãos considerados órgãos- chave no
metabolismo como fígado e ilhotas pancreáticas
(BOONE-VILLA et al., 2015)
A vitamina B12 apresenta uma pequena reserva no tecido
hepático enquanto a vitamina B6 é armazenada também em
pequenas quantidades no músculo esquelético.
A vitamina C atua como agente antioxidante, eliminando
radicais livres e na formação do colágeno (proteína estrutural).
As vitaminas lipossolúveis A, D, E e K precisam de lipídeos
para serem bem absorvidas. Após a absorção, essas vitaminas
são transportadas no sangue associadas a lipoproteínas.
A vitamina A ou retinol é considerado um hormônio porque
estimula a transcrição de genes, tem como funções: ativação do
sistema imune, diferenciação e proliferação celular, reprodução,
crescimento, visão e atua como antioxidante. A pró-vitamina A
de origem vegetal é conhecida como carotenóide. É armazenada
no fígado.
A vitamina D pode ser obtida pela dieta ou por síntese
cutânea endógena, onde a luz ultravioleta converte o
7-dehidrocolesterol em colecalciferol que precisa sofrer duas
hidroxilações para tornar ativa (calcitriol). A vitamina D ou pró-
hormônio tem como funções a manutenção da homeostasia do
cálcio e fósforo séricos; mineralização óssea; interfere de forma
positiva na produção de insulina; exerce efeito no crescimento e
diferenciação celular; além de melhorar a resposta imunológica.
Assim como a vitamina A, a vitamina D é armazenada no tecido
hepático.
Vitamina E é um potente antioxidante biológico, potencializa

a síntese de prostaglandina e, portanto, a vasodilatação; inibe
a agregação plaquetária em células endoteliais e geração de
trombina. Presentes nos vegetais na forma de tocoferóis. É
armazenada em sua maior parte no tecido adiposo.
Vitamina K é um nome genérico de todos os
compostos que apresentem atividade de cofator para enzimas
γ-glutamilcarboxilase. Esta enzima catalisa a conversão de
resíduos de ácido glutâmico a resíduos γ-carboxiglutâmico cuja
principal função é ativar fatores de coagulação. Tem ação anti-
hemorrágica.
Minerais são elementos inorgânicos que também
funcionam como cofatores enzimáticos. Eles podem ser divididos
em macrominerais quando as necessidades diárias do organismo
são superiores a concentração de 100mg ou microminerais
quando as necessidades diárias não ultrapassam 100mg. Dentre
os macrominerais encontram-se cálcio, fósforo, magnésio,
enxofre, bem como os eletrólitos sódio, potássio e cloro. Os
microminerais são representados por ferro, cobre, manganês,
zinco, selênio, iodo, cobalto, cromo, boro e molibdênio.
RESUMINDO
E então? Gostou do conteúdo apresentado? Aprendeu mesmo

entendeu o tema de estudo proposto neste capítulo, vamos resumir
tudo o que vimos. Você deve ter aprendido que enzimas são
catalisadores biológicos, ou seja, reduzem a energia de ativação
das reações químicas aumentando a velocidade das reações
metabólicas na ordem de 103 a 107 em condições ótimas de
temperatura, pH e concentração de substrato. Enzimas precisam
de cofatores para ativá-las, estes podem ser íons metálicos ou
coenzimas derivadas de vitaminas. O corpo humano não é capaz
de produzir vitaminas e minerais que precisam ser obtidos por
meio da dieta. Na catálise biológica o substrato se liga ao sitio
ativo da enzima convertendo-o em produto sem ser consumida
na reação, este modelo foi proposto por Michaelis-Menten em
1913. A atividade enzimática pode ser inibida pelo produto
final da reação em caso de enzimas alostéricas e este processo
chama-se feedback negativo. A ação enzimática também pode
sofrer inibição por inibidores competitivos que competem com
o substrato pelo sítio ativo da enzima, reduzindo a velocidade
máxima da reação. Inibidores não competitivos se ligam a sítios
diferentes do sítio ativo da enzima e reduz sua afinidade pelo
substrato, reduzindo a velocidade máxima da reação. Inibidores
irreversíveis se ligam a enzima e destroem a ação catalítica.
Digestão, absorção e excreção de proteínas
OBJETIVO
Ao término deste capítulo você será capaz de compreender

como ocorre a digestão de proteínas e quais as principais
enzimas envolvidas no processo. Aprenderá sobre a degradação
de aminoácidos e a síntese de amônia, bem como todos os
processos envolvidos no ciclo da ureia. E então? Motivado para
desenvolver estes objetivos? Então vamos lá. Avante!
Digestão e absorção de proteínas

Proteínas são macromoléculas e precisam sofrer hidrólise
a aminoácidos para serem absorvidos no intestino. A hidrólise
ocorre durante a digestão gástrica e intestinal.
A digestão de proteínas inicia-se no estômago onde por
ação do ácido clorídrico (pH2 a 3) as proteínas e peptídeos
sofrem desnaturação. O pH ácido do estômago fornece o pH
ideal para ação das enzimas lipase gástrica e pepsina. Pepsina
é secretada como um zimógeno inativo (pepsinogênio) pelas
células da parede do estômago por ação da gastrina. A conversão
do pepsinogênio a pepsina (forma ativa) ocorre por ação do
ácido clorídrico e da própria pepsina.
Ao contrário da lipase gástrica e da pepsina, as enzimas
que atuam no lúmen do duodeno e do intestino têm pHs ótimos
próximos da neutralidade. No lúmen do duodeno, o ácido do
estômago é neutralizado pelo bicarbonato dos sucos pancreático
e biliar. O pH neutro do lúmen do duodeno e do intestino é
adequado à ação das enzimas que atuam nesses locais.
O estímulo para a secreção de bicarbonato tem origem na

secretina, hormônio sintetizado por células endócrinas situadas
no epitélio intestinal. Outro hormônio sintetizado por células
endócrinas do epitélio intestinal é a colecistocinina, cujo papel
é estimular a secreção de enzimas digestivas pancreáticas (pelas
células acinares do pâncreas) e estimular a contração da vesícula
biliar que descarga bile no lúmen duodenal. Portanto, secretina
e colecistocinina atuam de forma paralela inibindo a motilidade
gástrica, ativando a secreção de enzimas e bicarbonato, além
de estimular também a secreção de sais biliares pelo fígado.
A síntese destes dois hormônios é estimulada pela presença de
oligopeptídeos no lúmen duodenal resultantes da ação de pepsina
em proteínas da dieta.
O próximo passo é a conversão do tripsinogênio em tripsina
na superfície luminal induzida pela enzima enteropeptidase
produzida nas células da mucosa intestinal. A tripsina é o ativador
de todos os zimógenos pancreáticos. A tripsina, a quimotripsina,
a elastase e a enteropeptidase são chamadas endopeptidases
porque catalisam a ruptura de ligações peptídicas situadas no
“interior” da estrutura primária dos seus substratos.
Uma enzima chamada aminopeptidase presente
na superfície luminal do intestino cliva resíduos
N-terminais de oligopeptídeos produzindo
aminoácidos livres e peptídeos menores enquanto
carboxipeptidases libertam o aminoácido de sua
extremidade carboxílica. As aminopeptidases,
carboxipeptídases e dipeptídases são denominadas
exopeptidases porque atuam em ligações peptídicas
das extremidades, resultando na liberação de
aminoácidos (MOUGHAN & STEVENS, 2013).
A absorção dos produtos da digestão proteica,
ou seja, aminoácidos, di e tripeptídeos ocorre
por processos complementares, podendo ser
transportados por três mecanismos: transferência
passiva por difusão simples (celular e

paracelular); transferência passiva por difusão
facilitada e transferência ativa por co-transporte.
A transferência passiva por difusão simples,
ocorre principalmente com aminoácidos livres
e é inversamente proporcional à hidrofilia
e diretamente proporcional ao gradiente de
concentração do aminoácido (HIRST, 1993.).
A transferência passiva por difusão facilitada
ocorre principalmente com aminoácidos livres,
porém esse transporte é mais rápido por ser
mediado por carreadores, independentes de sódio
(Na+) e da energia metabólica. A transferência
ativa por co-transporte ocorre com os aminoácidos
livres, di e tripeptídeos. É mediada por carreadores
dependentes de sódio, porém é capaz de “bombear”
uma substância contra gradiente de concentração
(ou potencial eletroquímico) e, portanto, envolve
gasto energético (KUTCHAI, 1990).
Após a absorção nos enterócitos, os aminoácidos
atingem o sistema porta e são liberados na
circulação geral ou metabolizados no fígado
(CHAMPE et al, 2006).
Os aminoácidos não podem ser armazenados e seu
excedente proveniente da síntese de novo, dieta rica em proteína
ou degradação de proteínas endógenas devem ser excretados.
Degradação de aminoácidos
A degradação de aminoácidos ocorre no tecido hepático. Ao
atingir o fígado, há remoção do grupo α-amino dos aminoácidos
para permitir que sejam degradados.
O grupo α-amino é transferido para um grupamento
α-cetoácido resultando em glutamato e outro grupamento
α-cetoácido. O grupo α-cetoácido resultante aceita grupos

amino de outros aminoácidos transformando-se em glutamato.
Essa reação só é possível em presença de enzimas chamadas
transaminases ou aminotransferases e piridoxal- fosfato como
grupo prostético.
O aminoácido glutamato produzido na reação anterior
terá dois destinos possíveis: doar grupamentos amino para
síntese de outros aminoácidos não essenciais ou ser desaminado
oxidativamente.
A síntese de outros aminoácidos ocorre no fígado, onde
o glutamato pode sofrer transaminação com oxaloacetato para
formar aspartato, outro doador de nitrogênio para o ciclo da ureia.
A desaminação oxidativa do glutamato ocorre nas
mitocôndrias das células pela ação da enzima L-glutamato
desidrogenase. A enzima está presente na matriz mitocondrial e
converte o glutamato em α-cetoácido e amônia.
Os α-cetoácidos formados pela desaminação
dos aminoácidos podem por sua vez, dar
origem a metabólitos precursores de lipídeos
ou carboidratos. Os aminoácidos que formam
intermediários para síntese de carboidratos são
chamados glicogênicos. Aqueles que formam
intermediários para síntese de lipídeos são
cetogênicos (NOVELLI et al., 2005).
Aminoácidos como alanina, glicina, serina,
cisteína e treonina originam piruvato quando
desaminados. Asparagina e ácido aspático dão
origem a oxaloacetato. O α-cetoglutarato é
originado da desaminação de glutamina, ácido
glutâmico, prolina, arginina e histidina. Isoleucina,
metionina e valina formam succinil-Coenzima
A por desaminação. Fumarato é originado por
fenilalanina e tirosina (NOVELLI et al., 2005).
Todos os aminoácidos citados originam intermediários

do ciclo do ácido cítrico e podem ser utilizados na produção de
energia.
Em tecidos extra-hepáticos a amônia resultante da
desaminação oxidativa deve ser transportada ao fígado onde será
convertida em ureia e seguirá até os rins para ser excretada na
urina. A amônia livre é tóxica para as células e por esse motivo
combina-se com glutamato produzindo glutamina pela ação da
enzima glutamina- sintase e energia na forma de ATP.
Na maioria dos animais o excedente de glutamina é
transportado para o intestino, fígado e rins para ser processada.
Nestes tecidos, o nitrogênio amídico é liberado como amônio
(NH4+) na mitocôndria, onde a enzima glutaminase converte
glutamina em glutamato e amônio.
Através do ciclo da glicose-alanina, a alanina transporta
grupos amino para o fígado. A alanina funciona como
transportador de amônia e do esqueleto carbônico do piruvato
desde o músculo até o fígado. No fígado a amônia é excretada e o
piruvato empregado na produção de glicose, a qual pode retornar
ao músculo em um ciclo denominado ciclo glicose-alanina.
Assim, o nitrogênio chega ao fígado como glutamina
(glutamato) ou como alanina (músculo).
A amônia em animais ureotélicos é convertida a ureia nas
mitocôndrias hepáticas via ciclo da ureia e transportada aos rins
para ser eliminada na urina.
Ciclo da Ureia
O processo global da síntese de ureia requer energia de três
moléculas de ATP e a participação sucessiva de cinco enzimas.
A amônia que chega a matriz mitocondrial das células é
unida ao dióxido de carbono produzido no ciclo do ácido cítrico
(CO2 na forma de HCO3) formando um composto chamado
carbamoil–fosfato. Essa reação é catalisada pela carbamoil-

fosfato sintetase I.
O ciclo da ureia possui quatro etapas. Na primeira delas
o carbamoil-fosfato doa seu grupo carbamoil para a ornitina
formando citrulina com liberação de fosfato inorgânico (Pi). A
enzima que catalisa essa reação é ornitina-transcarbamoilase. A
citrulina formada na reação anterior é transferida da mitocôndria
para o citosol das células hepáticas.
O passo seguinte é a condensação da citrulina com
o aspartato produzido na mitocôndria por transaminação e
transportado para o citosol. A reação de condensação entre
citrulina e aspartato origina argininosuccinato, reação catalisada
pela enzima argininosuccinato- sintetase que requer energia na
forma de ATP.
A argininosuccinato é quebrada a arginina e fumarato. O
fumarato é hidratado e convertido a malato, pode ser oxidado a
oxaloacetato ou entrar na mitocôndria e participar do ciclo do
ácido cítrico.
A enzima argininase que é dependente do mineral
manganês cliva a arginina produzindo ureia e ornitina. A ornitina
é transportada para a mitocôndria e inicia nova volta no ciclo da
ureia (Figura 10). A ureia por sua vez, é liberada para o sangue
e segue até os rins onde será eliminada.
O ciclo da ureia produz fumarato que pode ser convertido
a oxaloacetato com produção de uma nicotinamida adenina
dinucleotídeo (NADH) na reação catalisada pela malato-
desidrogenase. A molécula de NADH pode gerar 2,5 ATP
durante a respiração mitocondrial e repor parte da energia gasta
no ciclo da ureia (Figura 6).
Figura 6: Ciclo da ureia
Figura 7- Equação da síntese de ureia (Fonte: NELSON & COX)

RESUMINDO

entendeu o tema de estudo proposto neste capítulo, vamos
resumir tudo o que vimos. Você deve ter aprendido que as
proteínas são moléculas muito grandes e por isso precisam
ser digeridas a aminoácidos para serem absorvidas. A digestão
inicia-se no estômago com a enzima pepsina, ativada por
suco gástrico, cuja função é quebrar grandes peptídeos em
oligopeptídeos e aminoácidos livres. Secretina e colicistocinina
são hormônios produzidos nas células intestinais em presença
de pH ácido proveniente do quimo e induzem a liberação de
bicarbonato, suco pancreático e bile respectivamente. Tripsina,
quimotripsina, elastase e enteropeptídases continuam a digestão
dos oligopeptídeos que são absorvidos por mecanismos
transporte passivo e transporte ativo mediado por carreadores.
O excedente de aminoácidos não pode ser armazenado e deve
ser eliminado. Primeiro o aminoácido é desaminado sendo
convertido em α-cetoácido e amônia, a amônia combina-se com
glutamato sendo convertida em glutamina e segue para o fígado.
No músculo esquelético a alanina é o transportador de nitrogênio
até o tecido hepático. Na mitocôndria dos hepatócitos a amônia é
convertida em ureia através do ciclo da ureia. Esse ciclo envolve
5 etapas e gasto de energia na forma de ATP, converte amônia
em ureia que segue pela corrente sanguínea até os rins, onde será
excretada na forma de urina.
Síntese Proteica
OBJETIVO
Ao término deste capítulo você será capaz de entender como a

informação genética contida no DNA é expressa. Compreenderá
os processos pós-traducionais necessários para tornar uma
proteína funcional e as consequências da falha na degradação
de proteínas malformadas. E então? Motivado para desenvolver
estes objetivos? Então vamos lá. Avante!
DNA e RNA
A informação genética armazenada no DNA é repassada
as células-filhas através do processo de replicação e deve ser
expressa por meio da transcrição antes de ser traduzida. No
processo de transcrição informações contidas nos cromossomos
são utilizadas para construção de moléculas de RNA mensageiro
(RNAm) que, em seguida, é traduzido em proteína. Portanto, a
via de síntese de proteínas é denominada tradução e é dependente
da informação contida nos ácidos nucléicos (DNA e RNA) para
expressar a sequência específica de aminoácidos utilizados na
construção do polipeptídeo.
O código genético é representado por letras que representam
bases nitrogenadas presentes no DNA e RNA. No processo de
tradução esse código de letras é lido 3 a 3, ou seja, cada trinca
de letras ou bases nitrogenadas é chamado de códon e indica
o aminoácido que será adicionado a cadeia polipeptídica em
construção. Esse código genético é dito universal e degenerado
pois um códon corresponde a um único aminoácido, mas um
aminoácido pode ter vários códons que o representam. O código
e lido a partir de um ponto fixo em uma sequência continua de
bases lidas 3 a 3.
As bases nitrogenadas são divididas em bases púricas e

pirimídicas. As bases púricas são Adenina (A) e Guanina (G)
utilizadas tanto na formação de DNA quanto RNA. Bases
pirimídicas são representadas pela Citocina a qual participa da
formação de nucleotídeos em DNA e RNA, Timina (T) base
exclusiva de DNA e Uracila, base exclusiva de RNA.
A sequência de nucleotídeos SEMPRE é escrita da
extremidade 5’ para a extremidade 3’.
DNA e RNA constituem polímeros de nucleotídeos.
Nucleotídeos são formados por bases nitrogenadas, discutidas
anteriormente, ligadas a um açúcar de cinco carbonos (pentose)
e um grupamento fosfato. O DNA é uma molécula de fita dupla
e sua pentose é uma desoxirribose; já o RNA é composto por fita
única dobrada em estruturas complexas e o açúcar presente em
seus nucleotídeos é denominado ribose.
Processo de Transcrição Gênica

RNA
Existem três tipos de RNAs que diferem no tamanho,
função e modificações estruturais. O RNA ribossomal está
associado a proteína chamada ribossomo, local onde ocorre a
síntese proteica. Esse tipo de RNA apresenta quatro variações
diferindo apenas no tamanho da molécula, 28S, 18S, 5,8S e 5S. A
letra S indica unidade de medida de ribossomos, Svedberg, a qual
mede a velocidade de sedimentação em uma centrifugação. RNA
transportadores, são os menores entre os RNAs e transportam os
aminoácidos para o local de síntese proteica (ribossomo). Existe
pelo menos um tipo de RNAt para cada um dos 20 aminoácidos
utilizados na construção de proteínas ou cadeias polipeptídicas.
RNA mensageiro é a molécula que carrega a informação genética
do DNA presente no núcleo para o citosol onde posteriormente
será traduzido.
RNAs polimerases em eucariotos

Enzimas denominadas RNA polimerases são encontradas no
núcleo das células eucarióticas e divididas em três classes: RNA
polimerase I, RNA polimerase II e RNA polimerase III. A RNA
polimerase I é responsável pela síntese do precursor de ribossomos.
RNA polimerase II sintetiza precursores de RNAm e pequenos
RNAs ditos RNAsp presentes no núcleo. RNA polimerase II
reconhecem regiões promotoras que servem de sítios de ligação
para fatores de transcrição necessários em genes a serem transcritos.
RNA polimerase III transcreve genes pra RNAr 5S e RNAt.
RNAs polimerase de células eucarióticas são mais
complexas do que RNA polimerases de procariotos.
Etapas da Transcrição
O material genético em eucariotos está associado a
histonas formando nucleossomos que dificultam o processo
de transcrição. A remodelação da cromatina é necessária para
deixá-la em uma forma mais relaxada chamada eucromatina
para que ocorra a transcrição.
Apenas uma das fitas de DNA é transcrita em um RNAm
por vez e apenas uma pequena parte dos genes é transcrita. As
moléculas de ácidos nucleicos (DNA e RNA) somente conseguem
se parear se estiverem em sentidos opostos. Esse sentido é dado pela
posição dos carbonos 5’ e 3’ do açúcar (uma pentose - desoxirribose
no DNA e ribose no RNA) presente nessas moléculas.
O processo de transcrição é iniciado após a enzima RNA
polimerase reconhecer e ligar-se a uma região promotora no
gene. Essa região é associada a fatores gerais de transcrição
os quais atraem a enzima RNA polimerase II e a posicionam
no local adequado para o início da transcrição. Em células
eucarióticas a RNA polimerase II é a responsável pela ligação a
região promotora chamada TATA ou Hodness rica em Adenina
e Timina, localizada a 25 nucleotídeos da base inicial do sítio
de transcrição. A região promotora contém o sitio de início da
transcrição. Células eucarióticas apresentam um único gene

como uma unidade de transcrição.
Após reconhecer a região promotora e transcrever cerca
de nove a dez nucleotídeos, fatores de alongamento se ligam a
polimerase que se move ao longo da fita molde sintetizando o
RNA mensageiro até atingir a região de terminação. Ao mover-
se sobre o DNA, a RNA polimerase desenrola a fita dupla desse
nucleotídeo expondo novos segmentos a serem transcritos na fita
molde. Os nucleotídeos são unidos a extremidade 3’ da cadeia
de RNA em crescimento formando um hídrido DNA/RNA na
região desenrolada do DNA.
A terceira etapa do processo de transcrição é a fase de
terminação. Nesta fase a RNA polimerase reconhece uma
sequência sinalizadora de término na transcrição.
RNAm recém-sintetizado constitui o transcrito primário,
contendo íntrons e éxons em uma sequência longa de
nucleotídeos. O RNAm precisa ser modificado ainda no núcleo
da célula para ser ativado.
O RNA mensageiro formado é monocistrônico, ou seja,
cada RNAm codifica apenas uma cadeia polipeptídica.
Modificações Pós Transcricionais

O RNAm eucariótico precisa sofrer algumas modificações
pós-transcricionais para se tornar maduro e, portanto, ativo.
A primeira modificação pós- transcricional envolve a
excisão de íntros do transcrito primário pelo processo de splicing
ou recomposição reduzindo o tamanho da molécula.
A adição de cauda poli A, uma cadeia de bases adenina
inserida próxima a extremidade 3’ do RNAm, é necessária para
estabilizar a molécula e permitir sua saída do núcleo para o
citosol da célula, local onde ocorrerá o processo de tradução.
Adição de uma extremidade 5’CAP ajuda na estabilização
da molécula de RNAm e permite o início do processo de
tradução. A extremidade 5’CAP ou “quepe” constitui uma

7-metilguanosina ligada a extremidade 5’ do RNAm. RNAm
sem adição 5’CAP não pode ser transcrito.
Iniciaremos a seguir a discussão a respeito do processo de
tradução ou síntese proteica propriamente dita.
Processo de Tradução: Expressão da

Informação Genética
A síntese de proteínas envolve cinco etapas, a primeira
delas é a ativação de aminoácidos e formação do complexo
aminoácido-RNAt. A etapa seguinte é chamada de iniciação
e constitui a ligação da metionina-acil- RNAt a subunidade
menor do ribossomo no códon AUG do RNAm. Na elongação o
peptídeo nascente é alongado pela ligação de novos aminoácidos
em sequência a cadeia em formação. A terminação é a parada
na síntese que ocorre após o encontro do códon de parada e o
desligamento do peptídeo do ribossomo. A última etapa envolve o
enovelamento e o processamento pós-traducional do polipeptídeo.
Para iniciar a síntese proteica é necessário a presença de
aminoácidos, fatores de iniciação, elongação, término da cadeia
polipeptídica e RNA transportador, responsável pela inserção
do aminoácido ao complexo ribossomo-RNAm, RNAm a ser
transcrito, ribossomo, todos presentes no citoplasma da célula
onde ocorre a síntese proteica. Além disso são necessárias
enzimas, energia na forma de ATP e GTP.
Ativação de Aminoácidos
O RNAt é uma molécula adaptadora capaz de interagir
com sítios específicos do ribossomo durante a tradução do
polipeptídeo definindo a posição dos aminoácidos de acordo com
a sequência de bases do RNAm. Ele tem sítio de ligação específico
para o aminoácido na extremidade 3’ enquanto a extremidade 5’
é formada pelo anticódon, local que reconhece e se associa ao
RNAm através de interação entre bases complementares.
A ligação entre RNAt e aminoácido é catalisada pela

enzima aminoacil-RNAt sintetase em presença de ATP ocorrendo
em duas etapas. Existem 20 aminoacil-sintetases para cada tipo
de aminoácido.
Na primeira etapa o aminoácido reage com ATP formando
aminoacil-adenilato, liberando adenosina monofosfato (AMP)
e pirofosfato. Em seguida o aminoácido ativado reage com
RNAt liberando AMP. A enzima tem alta especificidade no
reconhecimento do RNAt e seu aminoácido.
Etapas de Iniciação, Alongamento e Terminação

O RNAm é traduzido de sua extremidade 5’ para
extremidade 3’ enquanto o polipeptídeo deve ser formado a
partir de sua extremidade amino-terminal para extremidade
carboxi-terminal. A leitura deve obedecer ao código de 3 letras
chamado códon o qual especificará o aminoácido que deverá ser
acrescido a proteína em formação (Tabela 2).
Tabela 2: Tabela com a tradução do código genético

A etapa iniciação é a etapa mais demorada e pode ser

decisiva na determinação da frequência com que o mensageiro
deve ser traduzido. Nesta etapa o ribossomo liga-se a estrutura
5’CAP na extremidade 5’ do RNAm movendo-se ao longo do
RNA até atingir o códon de iniciação AUG mais próxima à
extremidade 5’ do mensageiro. RNAt iniciador entra no sitio
ribossomal P carregando o aminoácido metionina não formilada.
Ribossomos constituem grandes complexos de proteína e
RNA ribossômico, localizados livres no citosol ou associados
ao retículo endoplasmático rugoso. Essa molécula possui três
sítios ativos de ligação para o RNAt, os sítios A, P e E os quais
se estendem através das duas subunidades. Geralmente mais de
um ribossomo pode participar da tradução do RNAm ao mesmo
tempo formando um complexo denominado polissomo.
O sitio A do ribossomo é o local onde o aminoacil-RNAt
recém-chegado se associa e libera o aminoácido na cadeia
polipeptídica em crescimento. O sitio P ou sitio de ligação ao
peptidil-RNAt é o local associado a molécula de RNAt pela
extremidade carboxílica (5’) do peptídeo em crescimento.
Sítio E ou sítio de saída é ocupado transitoriamente pelo
RNAt livre de aminoácidos.
IMPORTANTE
Sequências específicas de bases no RNAm, sequências Kozac,

ajudam o complexo de iniciação a identificar o códon AUG
iniciador em eucariotos. Em procariotos essa sequência é
denominada Shine-Delgarno.
A fase de alongamento inicia-se logo após a formação da

primeira ligação peptídica até o códon de término, constitui a
fase mais rápida do processo de síntese. A formação de ligações
peptídicas é catalisada pela peptidiltransferase presente na RNAr
23 S na subunidade 50 S do ribossomo.
Durante o alongamento, o ribossomo move-se ao longo
do RNAm que está sendo traduzido. Esta fase ocorre em três
etapas: na primeira etapa ocorre alongamento com a ligação de
um aminoacil-RNAt ao sitio A do ribossomo; segunda etapa
constitui a ligação peptídica com aminoácido recém-chegado
causando transferência da cadeia polipeptídica em crescimento
do sitio P para o sitio A e promovendo translocação do ribossomo
ao longo do RNAm, transferindo o novo peptidil-RNAt do sitio
A para P com posicionamento do próximo códon a ser traduzido
no sítio A. Durante a terceira etapa o RNAt descarregado é
deslocado para o sitio E. Esses três passos são repetidos várias
vezes até o término da cadeia peptídica.
Fatores de alongamento são necessários na produção da
cadeia polipeptídica. Fatores EFTu carregados com uma
molécula de GTP (guanosina monofosfato) localizados
no sitio A do ribossomo são essenciais para a ligação do
aminoacil-RNAt ao sítio. O GTP é clivado durante a formação
da ligação peptídica fornecendo energia para reação.
A terminação ocorre quando um dos três códons de
terminação é translocado para o sitio A, UAG, UAA, UGA.
Esses códons não codificam aminoácidos e sinalizam o término
da síntese proteica.
Na etapa de terminação ocorre hidrólise da ligação peptidil
–RNAt terminal com liberação do polipeptídeo do último RNAt.
Existe um único fator de liberação do peptídeo em eucariotos
denominado eRF dependente de GTP. Em seguida ocorre a
dissociação do ribossomo e sua reciclagem.
A cadeia polipeptídica recém-formada precisa sofrer

modificações adicionais, reducionais pós-traducionais discutido
a seguir.
Modificações Pós-Traducionais e Endereçamento

de Proteínas
Modificações pós-traducionais são eventos de processamento
covalente que mudam as propriedades das proteínas por clivagem
proteolítica ou por adição de um grupo químico a um ou mais
aminoácidos. Estas modificações podem determinar a atividade, a
localização, e interações com outras proteínas.
Grande parte das proteínas humanas sofre modificações,
a mais comum é a glicosilação. A adição de açúcares ocorre
no retículo endoplasmático e no complexo de Golgi. Algumas
proteínas também podem ser fosforiladas aumentando ou
reduzindo sua atividade enquanto outras podem ser acetiladas
alterando sua função. As modificações em proteínas recém-
sintetizadas como enovelamento, pontes dissulfeto, glicosilação,
entre outras, ocorrem no retículo endoplasmático.
Quanto ao endereçamento das proteínas, geralmente são
direcionadas ao complexo de Golgi para posteriormente serem
selecionadas e enviadas a seu destino.
Proteínas destinadas ao meio extracelular, formação
de membranas biológicas, possuem carboidratos ligados ao
grupamento hidroxila de aminoácidos como serina e treonina
por exemplo. Nas proteínas que são direcionadas para retículo
endoplasmático e mitocôndria possuem uma sequência sinal
localizada na porção aminoterminal
Desnaturação, dobramento incorreto e

consequências
A desnaturação é o processo de desdobramento e desorga-
nização de estruturas proteicas sem a ocorrência de hidrolise em
ligações peptídicas. O calor, pH extremos e solventes orgânicos

como etanol e acetona podem desnaturar as proteínas tornando-as
insolúveis.
Durante a formação de proteínas podem ocorrer
dobramentos incorretos e está proteína deverá ser marcada
por ubiquitinação para sofrer degradação no interior da célula.
A degradação evita o acúmulo de proteínas anormais ou não
desejadas. Proteínas que precisam ser renovadas também são
degradadas por este sistema.
A ubiquitina é uma proteína globular que quando ligadas
a proteína sinaliza a necessidade de sua degradação. A proteína
a ser degradada apresenta várias ubiquitinas adicionadas a
sua estrutura formando uma cadeia de poliubiquitina a qual é
reconhecida por proteassomo. O proteossomo corta a proteína
alvo em pequenos fragmentos posteriormente degradado a
aminoácidos cujo excedente é excretado.
Proteínas celulares destinadas à degradação pelo
proteossomo devem estar devidamente marcadas
com ligação covalente de múltiplos monômeros
de ubiquitina, peptídeos compostos de 76
aminoácidos. O sistema ubiquitina-proteossomo
é responsável por processar e degradar proteínas
celulares essenciais para a regulação de
desenvolvimento, diferenciação, proliferação,
apoptose, transdução de sinal, respostas imune
e inflamatória, entre outros, governando, assim,
processos celulares básicos (KIRKIN et al., 2009).
Nas últimas décadas tornou-se claro que muitas
proteínas requerem assistência para dobrar-
se eficientemente a uma taxa biologicamente
relevante. Essa assistência é fornecida por
proteínas chamadas chaperonas. Diferentes
proteínas chaperonas acompanham a cadeia
polipeptídica nascente durante o processo de
tradução no ribossomo e subsequente dobramento

para prevenir (ou reverter) o desdobramento e a
agregação. As chaperonas atuam promovendo
a blindagem de resíduos de aminoácidos
hidrofóbicos que são expostos pelas proteínas
em suas conformações não nativas, mas ficam
encerrados no interior da cadeia no estado nativo
(HARTL, 2017)
Deficiências no dobramento proteico ou no sistema de
ubiquitinação tornam a proteína insolúvel formando agregados
denominados amiloidose.
A amiloidose pode ocorrer de novo ou ser secundária
a várias doenças infecciosas, inflamatórias ou
malignas. Elas constituem agregados de proteínas
com dobramento errôneo presentes nos meios
intra e extracelulares. Na maioria dos casos as
manifestações são idade-dependentes, ocorrendo
com mais frequência em indivíduos idosos em
decorrência do declínio na capacidade da rede de
proteases em degradar proteínas com dobramento
incorreto (HARTL, 2017)
Desordens neuronais têm sido atribuídas a amiloidoses
principalmente quando estas desordens estão associadas a
doenças neurodegenerativas como Alzheimer, Parkinson,
doenças de Creutzfeldt Jakob.
Na doença de Alzheimer ocorre acúmulo de um peptídeo
amiloide Aβ decorrente da clivagem de uma proteína precursora
amiloide maior presente na superfície de células neurais e
outros tecidos. Esse peptídeo contendo 40 a 43 aminoácidos se
agrega na configuração de folha β- pregueada formando placas
amiloides neurotóxicas que se depositam no meio extracelular
e ao redor de vasos sanguíneos. Outra característica da doença
de Alzheimer é a agregação amiloide envolvendo a proteína Tau
em neurônios formando um emaranhado de neurofibrilas.
A doença de Parkinson é degenerativa do sistema nervoso

central, crônica e progressiva onde a proteína α-sinucleína mal
dobrada se agrega em massas filamentosas chamadas corpos
de Lewy.
Doença do Príon ou Creutzfeldt Jakob em humanos. Nesta
doença uma proteína denominada Príon causa encefalopatia
espongiforme transmissível. Esta proteína é muito resistente
a degradação proteolítica e forma agregados similares a placa
amiloide. A infecção provocada pela proteína Príon se dá por
alterações na conformação tridimensional da proteína que tem
suas estruturas em α-Hélice substituídas por folhas β-pregueadas
tornando-a infecciosa. O agente infeccioso é uma versão alterada
da proteína normal sendo capaz de converter proteínas normais
em proteínas patogênicas.
RESUMINDO

entendeu o tema de estudo proposto neste capítulo, vamos
resumir tudo o que vimos. Você deve ter aprendido que DNA é
o depositário da informação genética e esta informação deve ser
traduzida na forma de proteínas. Para a ocorrência do processo
de tradução, o DNA precisa que sua informação seja transcrita na
forma de uma molécula de RNA, chamada de RNA mensageiro.
O RNA mensageiro recém-sintetizado é modificado antes de sair
do núcleo em direção ao citoplasma, local onde ocorre a síntese
proteica. A modificação pós-transcricional do RNAm recém-
formado envolve a perda de íntrons, adição de cauda poli A na
extremidade 3´e adição de 5’CAP na extremidade 5’ da molécula.
Essas modificações são necessárias para a saída do RNAm do
núcleo e seu reconhecimento no processo de tradução. O ribossomo
liga-se a estrutura 5’CAP na extremidade 5’ do RNAm movendo-
se ao longo do RNA até atingir o códon de iniciação AUG. Neste
momento um RNAt ativado com aminoácido metionina não
formilada liga-se ao sito P do ribossomo. O ribossomo continua
a se mover pelo RNAm e os aminoácidos vão sendo inseridos só
que desta vez no sitio A do ribossomo. A tradução termina quando
o ribossomo atinge o código de terminação e a cadeia peptídica é
liberada do complexo. Após a formação do pepetídeo é necessário
que ocorram modificações pós-traducionais como enovelamento,
glicosilação, metilação, acetilação, entre outras, a fim de tornar a
cadeia polipeptídica funcional. Quando ocorre malformação da
cadeia polipeptídica é necessário que ocorra degradação por um
processo chamado ubiquitina-proteassomo. A falha no processo
de ubiquinação pode promover o aparecimento de amiloidoses
que desencadearão doenças degenerativas.
02
UNIDADE
INTRODUÇÃO
Você sabia que carboidratos constituem moléculas
orgânicas mais abundantes na natureza. Isso mesmo! Eles podem
ser denominados como açúcares, hidratos de carbono, glicídeos
e glucídeos. Essas moléculas são classificadas em carboidratos
simples e carboidratos complexos. Dentre suas principais funções
encontram-se formação de membranas biológicas, comunicação
celular e paredes celulares de bactérias. Entretanto, a principal
função dos carboidratos é o fornecimento de energia química
para manutenção do metabolismo. A glicose é o principal
carboidrato absorvido no trato intestinal e sua oxidação pela via
glicolítica gera moléculas de piruvato. O piruvato será conduzido
do citosol a mitocôndria, convertido em Acetil-coenzima A e
posteriormente oxidada para produção de equivalentes redutores,
consequentemente energia. Parte dos carboidratos ingeridos na
dieta é armazenado na forma de glicogênio. Durante períodos
de jejum ocorre quebra de glicogênio, bem como produção de
glicose via gliconeogênese como veremos no decorrer desta
unidade. A captação de glicose pelos tecidos e sua concentração
sanguínea são controlados por hormônios cuja deficiência na
produção ou na resposta tecidual promove desenvolvimento de
patologias como Diabetes mellitus. Entendeu? Ao longo desta
unidade letiva você vai mergulhar neste universo!
OBJETIVOS
Olá. Seja muito bem-vindo a nossa Unidade 2. Nesta
unidade, o nosso objetivo é auxiliá-lo no desenvolvimento das
seguintes competências profissionais:
1 Compreender a estrutura, função e classificação

dos carboidratos;
2 Aprender sobre as vias metabólicas de carboidratos

associados ao estado de jejum e estado alimentado;
3 Identificar as etapas do ciclo do ácido cítrico e o

processo de formação da energia;
4 Entender problemas relacionados a desordens

metabólicas.

Compreendendo como funciona

a estrutura, principais funções e
classificação dos carboidratos
OBJETIVO
Ao término deste capítulo você será capaz de entender a

estrutura dos carboidratos, principais funções e classificação.
Compreenderá também como ocorre sua digestão, absorção e
excreção, bem como os mecanismos envolvidos nestes processos.
Isto será fundamental para o exercício de sua profissão. E então?
Motivado para desenvolver esta competência? Então vamos lá.
Avante!
Estrutura e classificação dos carboidratos

A fórmula geral dos carboidratos é Cn(H2O)n com n
maior ou igual a 3, onde C representa átomo de carbono, H é
representativo da molécula de hidrogênio, O é oxigênio e n
corresponde ao número de compostos presentes na molécula.
Portanto, esta fórmula representa o número de átomos de C, H e
O, contidos em uma molécula de carboidrato. A proporção entre
os átomos de C, H e O para grande maioria de carboidratos é
1:2:1 sugerindo a presença de um carbono hidratado (ligado à
agua) denominado hidrato de carbono.
Os carboidratos são chamados de açúcares, glicídios e
glucídeos os quais são encontrados em frutas, pães, massas,
doces, mel, leite, tubérculos, entre outros.
Vamos iniciar nossos estudos pela classificação dos
carboidratos em simples e complexos.
Carboidratos simples são classificados de acordo

com o número de monômeros presentes em sua
estrutura. Monossacarídeos possuem átomos
de carbono ligados por ligações simples a um
grupo hidroxila (-OH), exceto por um carbono
que carrega o grupamento carbonila (-C=O). Os
monossacarídeos são chamados de aldoses quando
o grupamento carbonila estiver localizado na
extremidade da molécula. Quando o grupamento
carbonila estiver localizado na posição interna
da molécula, este monossacarídeo é denominado
cetose (NOVELLI et al., 2005).
As principais aldoses são glicose, manose, galactose, ribose
e gliceraldeído, já as cetoses compreendem dihidroxicetona,
ribulose, frutose e sorbose.
Os carboidratos complexos são formados pela união entre
monossacarídeos formando oligossacarídeos contendo de 3 a 12
unidades monoméricas e polissacarídeos quando ocorre a união
de mais de 12 unidades de monossacarídeos.
Os carboidratos simples ou monossacarídeos têm
classificações quanto a estrutura, função química e número de
átomos de carbono como descrito a seguir.
Classificação de monossacarídeos
Os monossacarídeos podem ver classificados como D
(Dextrogiro) ou L (Levógiro). Esta classificação está baseada na
convenção de que o carbono classificado como C1 é o carbono
ligado ao grupamento aldeído ou cetona, enquanto o carbono
assimétrico, é representado pelo carbono mais distante dos
grupamentos aldeído e cetona.
IMPORTANTE
A contagem de átomos de carbonos na molécula em

monossacarídeos inicia-se sempre pela extremidade que contém
o grupamento carbonila (aldeído ou cetona).
Quando a hidroxila do carbono assimétrico está voltada

para direita, o monossacarídeo é um D-açúcar, consequentemente
quando a hidroxila presente no carbono assimétrico estiver
voltada para esquerda, é denominado um L-açúcar.
Em seres humanos a maioria dos açúcares são do tipo D.
Quando monossacarídeos diferem na configuração
ao redor de determinado átomo de carbono,
são denominados epímeros. Os exemplos mais
comuns isômeros do tipo epímeros são glicose
com galactose, as quais diferem na posição da
hidroxila (-OH) presente em qualquer átomo de
carbono (CHAMPE et al., 2006).
Uma outra forma de classificação de monossacarídeos
está relacionado ao número de átomos de carbono presentes em
suas moléculas. Monossacarídeos com 3 carbonos são trioses, 4
carbonos-tetroses, 5 carbonos-pentoses, 6 carbonos–hexoses, 7
carbonos-heptoses, e assim sucessivamente.
CURIOSIDADE
Os monossacarídeos de importância no metabolismo celular

contém de três a sete átomos de carbono em suas moléculas.
Exemplos: pentoses- açúcares de 5 carbonos como desoxirribose
e ribose são utilizados na produção de nucleotídeos que são
blocos constitutivos de DNA e RNA respectivamente. Hexoses-
açúcares de 6 carbonos como glicose e frutose, tem como função
fornecer energia.
Monossacarídeos contendo cinco ou mais átomos de

carbono formam um anel por processo de ciclização. A formação
do anel provém da reação entre o carbono chamado C1 de
uma aldose, ou carbono C2 em caso de cetose, com um grupo
álcool da mesma molécula formando derivados hemiacetais ou
hemicetais.
Açúcar contendo cinco e seis átomos de carbono
podem formar anel de 5 ou 6 carbonos denominados furanose
(frutofuranose e glicofuranose) e piranose (frutopiranose e
glicopiranose), respectivamente. Furanose constitui composto
semelhante ao furano, composto mais simples contendo um anel
de 5 membros enquanto piranose é o açúcar com anel de seis
carbonos, análogo ao pirano, composto mais simples contendo
um anel de seis membros.
Monossacarídeos cíclicos possuem duas formas
anoméricas de carbono da carbonila. O carbono anomérico tem
um centro quiral com duas configurações possíveis: Anômero α
que tem a hidroxila em C1 na posição trans ao grupo CH2OH e
anômero β cuja hidroxila em C1 está na posição cis em relação
ao grupo CH2OH.
De acordo com CHAMPE (et al., 2006) quando o oxigênio

do carbono ligado ao grupo carbonila de um aldeído não estiver
ligado a qualquer estrutura, esse açúcar é denominado um açúcar
redutor. A extremidade redutora pode reagir com substâncias
químicas e oxidar o carbono anômero, ou seja, carbono carbonil
a carbono carboxil.
Os monossacarídeos podem se ligar originado
estruturas maiores como dissacarídeo, oligossacarídeos
ou polissacarídeos por meio de ligações glicosídicas.
Ligações glicosídicas são formadas pela reação entre
o átomo de carbono localizado na posição C1 de um
monossacarídeo e o grupamento hidroxila (-OH)
de um outro monossacarídeo resultando em uma
ligação glicosídica (–C-O-C) entre as duas moléculas
(NOVELLI et al., 2006).
A ligação entre duas unidades de monossacarídeos produz
dissacarídeos. Um dos exemplos é a sacarose formada pela
união de uma molécula de glicose com uma molécula de frutose.
A lactose constitui um dissacarídeo formado pela união entre
glicose e galactose. Maltose é formada pela junção entre duas
moléculas de glicose.
A ligação de dois ou mais unidades de monossacarídeos
dá origem poliidroxialdeídos ou poliidroxicetonas com o termo
poliidroxi se referendo à presença de duas ou mais hidroxilas
(OH).
A união entre 3 e 12 unidades de monossacarídeos origina
os oligossacarídeos. A junção entre 20 ou mais unidades de
monossacarídeos dá origem aos polissacarídeos. Como exemplo
de polissacarídeos temos o glicogênio, amido e celulose. Assim
como oligossacarídeos, os polissacarídeos também constituem
carboidratos complexos, tópico discutido a seguir. Tanto
oligossacarídeos quanto polissacarídeos podem ser ligados a
outros tipos de moléculas como lipídeos, proteínas, bases púricas
ou pirimídicas, entre outras.
Polissacarídeos ou carboidratos complexos

Polissacarídeos contêm mais de 20 unidades de
monossacarídeos e podem ser divididos em homopolissacarídeos
e heteropolissacarídeos. Homopolissacarídeos possuem um
único tipo de monossacarídeo em sua composição. Este tipo
de polissacarídeo é representado por celulose, quitina, amido e
glicogênio.
O amido constitui um homopolissacarídeo presente em
células vegetais cuja função é armazenar glicose na forma de
tubérculos. Este polissacarídeo é formado por polímeros de
glicose chamados amilose e amilopectina. A amilose tem cadeia
linear com resíduos de glicose conectados por ligações α (1→4),
enquanto a amilopectina é altamente ramificada com ligações
α (1→4) na cadeia linear e ligações α (1→6) nas ramificações.
O glicogênio é a forma de reserva de glicose em animais e
está presente em fígado e músculo esquelético.
IMPORTANTE
Apenas o fígado é capaz de mobilizar a glicose armazenada no

glicogênio para a corrente sanguínea. O glicogênio muscular é
utilizado apenas para produção de energia em células musculares.
A celulose, outro homopolissacarídeo, é uma substância

fibrosa, resistente, insolúvel em água, constituinte de paredes
celulares em vegetais. A celulose não é ramificada e seus resíduos
de glicose estão associados por ligação do tipo β (1→4). Este tipo
de ligação impede a utilização de celulose como fonte de energia
na maioria dos animais pois eles não têm enzimas capazes de
hidrolisar ligações do tipo β (1→4).
Quitina é outro homopolissacarídeo linear presente

no exoesqueleto de insetos. É formado por resíduos de
N-acetilglicosamina em ligações β (1→4) e, assim como a
celulose não pode ser digerido por vertebrados.
Heteropolissacarídeos são formados por 2 ou mais
tipos diferentes de monossacarídeos representados por
glicosaminoglicanos e glicoproteínas.
Glicosaminoglicanos constituem grandes cadeias de
heteropolissacarídeos lineares, longas compostas por uma
unidade de dissacarídeos que se repetem. Os dissacarídeos
são formados por açúcar aminado ligado a um açúcar ácido,
geralmente associados a proteínas originando os proteoglicanos,
exceção ao ácido hialurônico.
Existem seis classes de glicosaminoglicanos com destaque
para o ácido hialurônico. O ácido hialurônico formado por ácido
D-glicurônico e N-acetil-D-glicosamina. Ácido hialurônico
é um mucopolissacarídeo presente em tecido conjuntivo. A
solução de ácido hialurônico tem consistência gelatinosa, alta
viscoelasticidade e alto grau de hidratação devido às suas
características estruturais (KIM et al., 1996).
Glicoproteínas podem atuar como hormônios (FSH-
hormônio folículo estimulante, LH- hormônio luteinizante
e TSH- hormônio tireoestimulante), são constituintes de
membranas biológicas e participam da resposta imunológica
(Imunoglobulinas – anticorpos).
Fica evidente o papel estrutural dos oligossacarídeos na
formação de membranas celulares, especificidade, comunicação
celular, bem como transporte de informação e reconhecimento
celular.
Digestão e absorção de carboidratos

A digestão de carboidratos inicia-se na boca. A mastigação
promove o fracionamento do alimento misturando-o a saliva. A
saliva contém a enzima α-amilase salivar que hidrolisa ligações
α-(1→4) de amido e glicogênio da dieta. A digestão cessa quando
o alimento chega ao estômago porque o ácido clorídrico inativa
a enzima α-amilase salivar.
Ao atingir o intestino delgado, os ácidos do estômago
são neutralizados pelo bicarbonato secretado pelo pâncreas.
Os carboidratos presentes no bolo alimentar sofrem ação de
enzimas pancreáticas e a α-amilase pancreática continua o
processo de digestão em carboidratos. No epitélio mucoso do
jejuno, as células epiteliais com bordadura em forma de escova
produzem enzimas chamadas dissacaridases e oligossacaridases
que hidrolisam dissacarídeos e oligossacarídeos respectivamente
para que possam ser absorvidos.
O duodeno e jejuno superior absorvem a maior parte dos
açúcares da dieta na forma de monossacarídeos glicose, frutose
e galactose.
O dissacarídeo lactose necessita da presença de enzima
lactase para ser hidrolisado a glicose e galactose. Indivíduos
intolerantes a lactose apresentam redução da atividade ou perda
da enzima. Essa intolerância é determinada geneticamente e o
tratamento consiste na remoção de dieta contendo lactose ou
ingestão de lactase antes das refeições (CHAMPE et al., 2006).
A maltose, dissacarídeo formado por duas moléculas de glicose
é hidrolisada pela enzima maltase no intestino delgado.
A frutose obtida da hidrólise do dissacarídeo sacarose,
necessita de um transportador de monossacarídeos independente
de sódio chamado GLUT-5 (“Glucose Transporter”) para ser
absorvida. A glicose e galactose necessitam do transportador
GLUT-2 ou são transportados para o interior das células mucosas
por transporte ativo dependente de energia e sódio. Os três

monossacarídeos citados são transportados das células mucosas
intestinais para a circulação por um transportador denominado
GLUT 2.
A maior parte da glicose é transportada através das células
da mucosa intestinal para o sangue portal e depois para a
circulação geral para ser distribuída aos tecidos.
Nos tecidos a entrada de glicose nas células é realizada
difusão facilitada por transportadores GLUT. Os transportadores
de glicose apresentam especificidade tecidual: GLUT3 está
presente em neurônios, GLUT1- eritrócitos e encéfalo, GLUT4
tecido adiposo e músculo esquelético, GLUT2- fígado, rins e
células β-pancreáticas. A ligação da glicose ao transportador
altera sua conformação e transporta a glicose através da
membrana plasmática para o interior das células.
Nas células a frutose é convertida em frutose 1-fosfato pela
enzima hexocinase ou frutocinase encontrada no fígado, rins e
mucosa intestinal. Nas células a frutose1-fosfato é clivada pela
aldolase B produzindo diidroxiacetona – fosfato que entra na
via glicolítica para fornecer energia ou pode seguir pela via da
gliconeogênese. A manose após ser fosforilada pela hexocinase é
convertida a frutose 6-fosfato pela ação da enzima fosfo-manose
isomerase.
A galactose obtida pela hidrólise da lactose por ação
enzimática da lactase é convertida a galactose 1-fosfato a qual
é transformada em UDP-galactose (UDP=uridina difosfato)
pela galactose 1-fosfato uridil-transferase. Em seguida a
UDP-galactose é convertida a UDP-glicose, a qual participa
de reações como formação de glicoproteínas, glicolipídeos
e glicosaminoglicanos. A galactosemia é caracterizada pela
deficiência na produção de galactose 1- fosfato uridil e, portanto,
no metabolismo da galactose. Os principais sintomas incluem
retardo mental, hepatomegalia, icterícia, cirrose, atraso no

crescimento e catarata. Tratamento: evitar consumo de produtos
lácteos.
A glicose é o principal carboidrato utilizado no
fornecimento de energia. A oxidação de glicose fornece quatro
quilocalorias por grama (1g=4Kcal). Pode ser obtida de fontes
diferentes: dieta, degradação de glicogênio e gliconeogênese.
A absorção de glicose nos tecidos e sua concentração
sanguínea precisam ser controladas hormonalmente para que se
mantenha a uma concentração entre 5 a 8 milimolar (mM). Esse
controle é importante porque a glicose é fonte preferencial de
energia para encéfalo e eritrócitos maduros.
Papel dos hormônios na captação de glicose

A insulina é um hormônio proteico anabólico cujas
funções envolvem homeostase da glicose, diferenciação celular
e crescimento. Sua síntese favorece a formação de glicogênio,
triacilgliceróis e proteínas. Atua também elevando a atividade
das enzimas que participam da via glicolítica favorecendo
a glicólise. Os principais órgãos alvo da insulina são fígado,
músculo e células adiposas.
A insulina atua no fígado inibindo a gliconeogênese e a
glicogenólise enquanto estimula a síntese de glicogênio. Em
tecidos extra-hepáticos atua no transporte facilitado de glicose
promovendo a translocação de vesículas contendo GLUT4
do interior celular para membrana plasmática onde captam a
glicose.
A síntese do hormônio origina pré-proinsulina que ocorre
nas células β presentes nas Ilhotas de Langerhans localizadas
no pâncreas. A pré-proinsulina é direcionado ao complexo de
Golgi onde sofre clivagem liberando pró-insulina em grânulos.
Após sua síntese, a insulina fica armazenada em grânulos
sob controle de secreção mediado pelos níveis sanguíneos de

glicose, respondendo também positivamente a aminoácidos e
ácidos graxos.
No estado alimentado há elevação na concentração de
glicose sanguínea e, portanto, liberação do hormônio insulina
pelas células pelas células β-pancreáticas. Isso ocorre porque
a glicose entra nas células β, sofre fosforilação pela ação da
hexocinase e segue na via glicolítica para produção de energia
na forma de ATP. A elevação nas concentrações intracelulares
de ATP inibe um canal de potássio sensível ao ATP ocasionando
a despolarização da membrana plasmática da célula. A
despolarização promove aberturas de canais de cálcio voltagem-
dependentes e o aumento de cálcio intracelular induz liberação
de cálcio de mitocôndria e reticulo endoplasmático resultando
na exocitose de vesículas contendo insulina.
As células β pancreáticas possuem receptores de
vitamina D. A vitamina D participa na atividade
de endopeptidases de células β dependentes de
cálcio, atuando em canais de cálcio dependentes
de voltagem e desta forma, pode aumentar a
concentração de cálcio intracelular e a exocitose
de insulina. Ela pode induzir diretamente as células
β secretoras de insulina na conversão de pró-
insulina para insulina (MITRI & PITTAS,2014;
MATHIEU et al., 2005).
A vitamina D pode ser sintetizada pela epiderme
humana e ingerida por meio de óleo de peixe, gema
de ovo, alimentos fortificados ou suplementos
(VUJOSEVIC et al., 2014).
Cessando a absorção, a glicemia vai declinando e ocorre a
normoglicemia. Desta forma a liberação de insulina é reduzida
e inicia-se a secreção do hormônio glucagon. O glucagon é um
hormônio peptídico liberado na corrente sanguínea quando a
concentração de glicose é baixa. Este hormônio é produzido nas

células α das Ilhotas de Langerhans e sua função é promover
glicogenólise e gliconeogênese para normalizar a concentração
de glicose no sangue.
Adrenalina ou epinefrina sintetizada nas glândulas adrenais
a partir do aminoácido tirosina é secretado em condições de luta
e fuga, atividade física, hipoglicemia. Atua como coadjuvante à
ação do glucagon e, portanto, sua ação é contrária a atividade da
insulina.
O hormônio esteroide cortisol produzido pelo córtex
da adrenal atua com a adrenalina em resposta ao estresse,
promovendo a gliconeogênese.
As vias de degradação de carboidratos representadas
por glicólise e glicogenólise; bem como as vias de síntese
representadas por glicogênese e gliconeogênese estão descritas
no decorrer desta unidade.
RESUMINDO

entendeu o tema de estudo deste capítulo, vamos resumir tudo
o que vimos. Você deve ter aprendido que os carboidratos são
substâncias compostas por carbono, hidrogênio e oxigênio. Os
monossacarídeos são unidades monoméricas de carboidratos,
onde o principal monossacarídeo utilizado como fonte de
energia é a glicose. A união entre monossacarídeos ocorre por
meio de ligações glicosídicas formando carboidratos maiores. A
junção entre dois monossacarídeos produz dissacarídeos como
sacarose e lactose. Oligossacarídeos e polissacarídeos podem
ser associados a moléculas de proteínas e lipídeos dando origem
a glicoproteínas, glicolipídeos, entre outras; todas com funções
estruturais importantes. A digestão de carboidratos inicia-se na
boca com a ação da enzima α-amilase salivar, cessa no estômago
e continua no intestino com ação α-amilase pancreática, sacarase,
maltase e lactase. A absorção ocorre por co-transporte associado
ao sódio ou transporte por difusão facilitada através de GLUTs.
Após absorção, os carboidratos caem na corrente sanguínea, são
transportados aos tecidos e internalizados através de GLUTs
que apresentam especificidade tecidual. A captação da glicose é
mediada pela insulina que estimula a glicólise e glicogênese. O
glucagon é o hormônio secretado em condições de baixa glicemia
e tem efeitos opostos aos da insulina, promovendo glicogenólise
e gliconeogênese. As vias de degradação e síntese são discutidas
nos próximos capítulos desta unidade.
Vias metabólicas no estado alimentado e

em jejum
OBJETIVO
Ao término deste capítulo você será capaz de entender como

os carboidratos são transformados para produção de energia e
como podem ser armazenados em estado alimentado. Também
compreenderá a formação da glicose e a quebra das reservas
metabólicas em estado de jejum. Isto será fundamental para o
exercício de sua profissão. E então? Motivado para desenvolver
esta competência? Então vamos lá. Avante!
Vias metabólicas no estado alimentado

Metabolismo é definido como conjunto de reações química
que ocorrem nas células. Essas reações são classificadas em
reações de síntese ou construção de biomoléculas e reações de
catabólicas ou quebra de moléculas para produção de energia.
A ênfase deste capítulo será na glicose, principal carboidrato
absorvido no intestino e fonte de energia para as células.
Neste capitulo estudaremos a quebra da glicose, ou seja,
glicólise e a via de armazenamento deste carboidrato na forma
de glicogênio no estado alimentado. Já no estado de jejum
estudaremos a glicogenólise e a gliconeogênese para manter a
produção de energia principalmente do sistema nervoso central.
Via glicolítica
A principal via do catabolismo de glicose é chamada de
via glicolítica (do grego: glykys – açúcar e lysis- quebra). Esta
via ocorre em períodos pós-absortivos quando a glicemia está

elevada e a insulina atua promovendo a captação da glicose
pelos tecidos, bem como ativação de enzimas da via.
Esta via é composta por dez reações química as quais
convertem uma molécula de glicose em duas moléculas de
piruvato. Todas as dez reações ocorrem no citosol de todas as
células.
A primeira reação da via é a fosforilação da glicose
catalisada pela enzima hexocinase na maioria das células com
gasto de energia na forma de ATP. Essa reação tem como produto
glicose 6-fosfato é irreversível e necessária para reter a molécula
de glicose no interior das células.
IMPORTANTE
Hexocinases I a III presente em músculos têm baixo Km

(constante de Michaelis-Menten) e portanto, alta afinidade
para glicose. Esse fato permite a fosforilação eficiente da
glicose e sua entrada na via glicolítica mesmo em condições
de baixa concentração de glicose sanguínea. É inibida por
retroalimentação quando as concentrações de glicose 6-fosfato
aumentam em tecido muscular no repouso.
No fígado e ilhotas pancreáticas a enzima que fosforila

a glicose é chamada hexocinase D ou glicocinase e possui
propriedades diferentes das demais hexocinases. Em células
pancreáticas atua como sensor de glicose determinando a
liberação de insulina. No tecido hepático facilita a fosforilação
de glicose durante a hiperglicemia.
A hexocinases I, II, III e a hexocinase D (ou glicocinase)
são isoenzimas que diferem em seu Km. A glicocinase possui
alto Km e requer maior concentração de glicose para hemi-

saturação, ou seja, a glicocinase só fosforila a glicose quando este
carboidrato está em altas concentrações no citosol das células.
Além disso, a glicocinase não é inibida por glicose 6-fosfato.
Após consumo de refeições ricas em carboidratos em
períodos pós-absortivos, quando altas concentrações de glicose
atingem o fígado via sistema porta-hepático a insulina estimula
a atividade da glicocinase e a fosforilação da glicose.
A segunda reação da via glicolítica envolve a isomerização
da glicose 6-fosfato a frutose 6-fosfato catalisada pela enzima
fosfoglicose isomerase. Esta reação é reversível e não sofre
processo de regulação.
A terceira etapa da via glicolitica envolve a conversão
da frutose 6-fosfato em frutose 1,6-bifosfato catalisada pela
fosfofrutocinase- 1 (PFK1) com uso de uma molécula de
ATP durante a reação. A enzima que participa desta reação é
alostérica, regulada pela concentração de ATP e citrato. Esta
enzima é o principal ponto de controle da via glicolítica.
Altas concentrações de ATP ou citrato indicam abundância na
quantidade de energia disponível para célula e, portanto, inibem
a PFK-1 e a via glicolítica. Em altas concentrações de AMP
ocorre o inverso e a enzima PFK-1 é ativada.
A frutose 1,6-bifosfato é clivada pela enzima aldolase B
originando dihidroxicetona-fosfato e gliceraldeído 3-fosfato. A
reação é reversível e não é regulada. Essa etapa corresponde a
“lise” que dá nome a via.
A frutocinase é a principal enzima que promove a
fosforilação da frutose. Essa enzima é encontrada em fígado, rins
e mucosa do intestino delgado convertendo frutose em frutose
1-fosfato que em presença de aldolase B origina dihidroxicetona-
fosfato e gliceraldeído.
A enzima triose-fosfato interconverte essas duas
trioses, dihidroxicetona-fosfato e o gliceraldeído 3-fosfato.
A dihidroxicetona-fosfato sofre isomerização a gliceraldeído

3-fosfato resultando em duas moléculas de gliceraldeído
3-fosfato. Essa reação é reversível e não é etapa limitante da
via. Apenas o gliceraldeído 3-fosfato entra na via glicolítica.
A etapa seguinte converte o gliceraldeído 3-fosfato em 1,3
bifosfoglicerato pela gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase em
uma reação de oxidação da glicose que reduz NAD+ a NADH.
Cada molécula de gliceraldeído 3-fosfato é oxidado e fosforilado
por fosfato inorgânico para formar 1,3 bifosfoglicerato. Esta
reação é reversível como pode ser observada na.
Há liberação de energia quando as duas moléculas 1,3
bifosfoglicerato são convertidas a duas moléculas de piruvato.
NADH é um carreador temporário de elétrons e precisa ser
reoxidado a NAD+ para que a glicólise ocorra. As células têm
quantidades limitadas de NAD que são produzidos a partir da
vitamina niacina.
O 1,3 bifosfoglicerato é convertido a 3-fosfoglicerato
com produção de ATP a partir do fosfato de alta energia contido
na molécula. A reação é catalisada pela enzima fosfoglicerato
quinase e inicia a fase de ganho de energia. Nesta etapa da via
é realizada a recuperação das duas moléculas de ATP investidas
inicialmente, uma molécula de ATP para cada molécula de
3-fosfoglicerato formado.
A enzima fosfoglicerato mutase converte o 3-fosfoglicerato
a 2-fosfoglicerato, o qual será desidratado e transformado em
fosfoenolpiruvato pela ação da enolase.
A piruvato quinase catalisa fosforilação em nível de
substrato, ou seja, a síntese de ATP durante a conversão do
composto de alta energia chamado fosfoenolpiruvato a piruvato.
Esta reação não é reversível sob condições intracelulares
(DEVLIN, 1998). A piruvato quinase é importante ponto de
regulação da via glicolítica, sofre regulação alostérica sendo
inibida por elevadas concentrações de ATP, sendo estimulada

por frutose 1,6-bifosfato.
Grande parte da energia contida na molécula de glicose
é conservada pela fosforilação acoplada de quatro moléculas
de ADP as quais são convertidas a ATP. O rendimento líquido
são duas moléculas de ATP por molécula de glicose utilizada,
uma vez que duas moléculas de ATP foram consumidas na
fase preparatória. A energia também é conservada na fase de
compensação (fase de ganho) com formação de duas moléculas
de NADH por molécula de glicose. Cada molécula de NADH
libera hidrogênios e elétrons na cadeia respiratória mitocondrial
para produção de 2,5 ATP .
Glicose + 2NAD⁺ + 2ADP + 2Pi→ 2Piruvatos + 2(NADH + H�) + 2ATP + 2H20
Equação geral da glicólise
O produto final da glicólise, o piruvato, contém a maior

parte da energia química existente na glicose. Pode ser oxidado
com perda do grupo carboxil na forma de CO2 para gerar Acetil-
coenzima A que é oxidado a CO2 e H2O no ciclo do ácido
cítrico, estas reações ocorrem no interior da mitocôndria. Os
elétrons originados das oxidações realizada no ciclo do ácido
cítrico são transferidos para o oxigênio molecular pela cadeia
transportadora de elétrons presente na membrana mitocondrial
interna, formando água metabólica. A energia liberada nas
reações de transferência de elétrons descrita anteriormente
proporciona a síntese de ATP pela enzima ATP sintase também
presente na cadeia respiratória mitocondrial.
O piruvato pode seguir outros destinos como ser convertido
ao aminoácido alanina ou ser desviado para síntese de ácidos
graxos. Pode também ser reduzido a lactato quando o músculo
esquelético está trabalhando sobre baixas tensões de oxigênio
(hipóxia) em que o NADH não pode entregar seus elétrons e
hidrogênio na cadeia respiratória para ser reoxidado a NAD+. O
NAD+ (forma oxidada) é necessário como aceptor de elétrons
para oxidação do piruvato. Sob estas condições, o piruvato é
reduzido a lactato, recebendo elétrons do NADH e regenerando

o NAD+ necessário para continuidade da via glicolítica.
Agora que já compreendemos como as células extraem
parte da energia química das moléculas de glicose, o próximo
passo é entender como a glicose pode ser armazenada e
posteriormente utilizada na manutenção da glicemia (pelo
fígado) ou como reserva de energia para realização de contração
muscular.
Glicogênese
O glicogênio é a forma de armazenamento de glicose em
uma maneira rapidamente mobilizável. Os principais estoques
encontram-se no fígado (100g) e no músculo esquelético (300g).
O amido é a forma de armazenamento da glicose por
vegetais, sendo metabolizável pelo organismo humano. Assim
como o glicogênio, é um polímero de glicose diferindo apenas
na estrutura. Amido é composto por amilose e amilopectina.
A amilopectina é uma molécula ramificada enquanto a amilose
é linear. O amido é digerido pela enzima amilase como o
glicogênio.
O glicogênio é um homopolissacarídeo de cadeia
ramificada formado apenas por moléculas de glicose, ou seja,
um polímero de glicose. A união glicosídica primária é uma
ligação α (1→4). Após 8 a 10 resíduos de glicosil, existe uma
ramificação contendo uma ligação α (1→6). O glicogênio fica
armazenado em grânulos no citosol celular que contém enzimas
tanto de síntese quanto de degradação desse polissacarídeo.
A formação do glicogênio necessita de ATP e uma molécula
chamada trifosfato de uridina (UTP). A enzima envolvida na
síntese do glicogênio é a glicogênio sintase responsável pela
formação das ligações α (1→4) entre os resíduos de glicose
(glicosil). Esta enzima só pode alongar cadeias já existentes
de glicose. A glicogênio sintase é ativada alostericamente por

elevadas concentrações de glicose 6-fosfato.
Na ausência de fragmentos de glicogênio, uma proteína
chamada glicogenina pode servir como aceptora de resíduos de
glicose. Essa molécula fica no centro da molécula de glicogênio
e tem função enzimática, catalisa a auto-glicosilação de tirosina
de uma subunidade por outra fixando o C1 da UDP-glicose.
++
+
O glicogênio pode ser formado de duas maneiras. A partir da

adição de glicose a uma cadeia de glicogênio pré-existente ou
por meio da glicogenia, uma proteína iniciadora necessária a
síntese do polissacarídeo quando não existe reserva pré-existente
de glicogênio.
A D-glicose ligada ao difosfato de uridina (UDP) é a fonte

de todos os resíduos glicosil que são adicionados a molécula de
glicogênio em formação. A UDP-glicose é sintetizada a partir
da glicose 1-fosfato e de UTP pela UDP-glicose pirofosforilase.
A glicose 6-fosfato é convertida em glicose 1-fosfato pela
fosfoglicomutase.
As ramificações são formadas pela ação da enzima
de ramificação amilo α-(1→4)→α-(1→6)–transglicosidase.
A enzima tem como função a transferência de uma cadeia
contendo 7 ultimas unidades de glicose da posição α-(1→4) para
uma hidroxila do C6 na posição α-(1→6). Esta enzima troca
o fosfato do carbono C1 da glicose por UDP. As ramificações
são importantes porque aumentam a solubilidade do glicogênio,
bem como a velocidade de síntese e degradação da molécula.
Via da pentose fosfato

Na maioria dos tecidos animais o principal destino
catabólico da glicose 6-fosfato é a degradação glicolítica até
piruvato. A maior parte do piruvato formado é totalmente oxidado
pelo ciclo do ácido cítrico e os equivalentes redutores decorrentes
desse ciclo são utilizados na síntese de energia como ATP.
Esta via é composta por duas fases: uma fase oxidativa
com reações irreversíveis e uma fase não oxidativa contendo
reações reversíveis.
A fase oxidativa reduz NADP+ a NADPH necessário
para reações de reduções biossintéticas ou para diminuir efeitos
deletérios de radicais de oxigênio regenerando o sistema
antioxidante da glutationa. Tecidos utilizam NADPH para
síntese de ácidos graxos, colesterol e hormônios esteroides.
A fase não oxidativa é fundamental para produção de
pentoses fosfato como ribose e desoxirribose utilizadas na
síntese de RNA, DNA, bem como produção de coenzimas como
ATP, NAD, FAD, Coenzima A. A via das pentoses é mais efetiva
em células que se dividem rapidamente como medula óssea,
pele e mucosa intestinal, por exemplo. Fundamental em células
que produzem nucleotídeos, blocos constitutivos na síntese de
ácidos nucléicos.
Em estado alimentado e presença de insulina, a glicose
6-fosfato é repartida entre a via glicolítica e a via das pentoses
fosfato de acordo com a necessidade celular determinada pela
razão entre NADPH/NADP+.
Quando a razão NADPH/NADP+ está reduzida parte da
glicose 6-fosfato é oxidada pela glicose 6-fosfato desidrogenase
originando 6-fosfogliconolactona com a redução do primeiro
NADP+ a NADPH. A 6-fosfogliconolactona é hidrolisada
pela ação da 6-fosfogliconato hidrolase sendo convertida a
6-fosfogliconato. Em seguida 6-fosfogliconato é descarboxilado
a ribulose 5-fosfato originando o segundo NADPH da reação e
uma molécula de CO2. Estas reações pertencem a fase oxidativa
da via e cessam ao elevar a concentração de NADPH, o qual

inibe a atividade enzimática da glicose 6-fosfato desidrogenase.
A ribulose 5-fosfato pode ser convertida a ribose 5-fosfato
pela fosfopentose –isomerase em células que produzem
ácidos nucleicos. Esta molécula também pode ser convertida
a intermediários da via glicolítica como frutose 6-fosfato e
gliceraldeído 3-fosfato. Estas reações constituem a fase não
oxidativa da via das pentoses-fosfato e são reversíveis.
Vias metabólicas no estado de jejum

Ao cessar a absorção a glicemia vai declinando passando
de hiperglicemia para normoglicemia. A liberação de insulina
diminui e a inibição sobre o glucagon também declina. Inicia-se
a glicogenólise. Quando o estoque de glicogênio de músculo e
fígado não é suficiente, ou seja, durante períodos entre refeições
e períodos de jejum mais longos, ou após exercício vigoroso,
o glicogênio esgota-se. Nestas situações, o organismo inicia a
gliconeogênese ou formação de glicose.
Iniciaremos nossas discussões com a glicogenólise e em
seguida discorreremos sobre a gliconeogênese.
Glicogenólise
Para que ocorra o glicogenólise é necessário que haja
liberação de glucagon. O glucagon e adrenalina quando ligados a
receptores de membranas sinalizam a necessidade de degradação
de glicogênio para elevar a concentração de glicose disponível
fornecendo energia as células. Estes hormônios ativam a
proteína cinase A dependente de adenosina monofosfato cíclico
(AMP cíclico).
A ativação de proteína cinase A (PKA) dependente de AMP
cíclico fosforila (inativa) a glicogênio sintase, enzima utilizada
na síntese de glicogênio. PKA promove ativação da foforilase-
quinase b que ativa a glicogênio fosforilase responsável pelo
processo de degradação do glicogênio denominado glicogenólise.
A PKA também ativa por fosforilação a enzima inibidor-1 que

inibe a fosfatase proteica e consequentemente impede a inibição
da fosforilase mantendo a degradação do glicogênio.
A glicogenólise ocorre de forma rápida e eficiente.
As ramificações presentes nas moléculas do polissacarídeo
possibilitam a ação de várias fosforilases simultaneamente a
partir das extremidades não redutoras.
A função do glicogênio muscular é servir como fonte de
reserva de combustível para síntese de ATP durante a contração
muscular em períodos de intensa atividade física. Em condições
anaeróbicas, o músculo pode utilizar a glicose liberada do
glicogênio como suprimento para fornecer energia em condições
de baixa tensão de oxigênio.
Músculo em atividade intensa exige consumo rápido de
ATP. A adrenalina promove a liberação de glicose a partir do
glicogênio hepático, bem como a quebra de glicogênio muscular.
O glicogênio é a primeira forma de energia armazenada
buscada pelo corpo para executar suas tarefas.
O glicogênio hepático proporciona o controle e manutenção
da glicemia, especialmente durante períodos de jejum.
CURIOSIDADE
As enzimas glicogênio fosforilase do fígado e músculo

esquelético são isoenzimas que diferem em suas propriedades
reguladoras, além de serem codificadas por genes diferentes.
Durante o impulso nervoso na junção neuromuscular, ocorre
despolarização de membrana e liberação de cálcio de retículo
endoplasmático liso na fibra muscular. O cálcio ativa a fosforilase
do músculo e o processo de glicogenólise liberando glicose que é
utilizada como combustível energético para contração muscular.
As enzimas utilizadas no processo de glicogenólise são:

fosfoglicomutase, desramificação do glicogênio e glicogênio
fosforilase.
A glicogênio fosforilase catalisa a clivagem fosforolítica
do glicogênio, ou seja, catalisa a reação onde a ligação
glicosídica α-(1→4) é atacada pelo fósforo inorgânico (PPi)
removendo o resíduo de glicose 1-fosfato na extremidade não
redutora do glicogênio. A ação desta enzima continua até que
encontre ligações glicosídicas α-(1→6). Nesta hora a enzima de
desramificação conhecida por oligo α-(1→6) a α-(1→4) glican-
transferase, catalisa duas reações enzimáticas que promovem
remoção de ramificações.
A enzima de desramificação tem dois sítios ativos: o
sítio amilo α-(1→6) glicosidade e α-(1→4) glicantransferase,
apresentando ação de glicosidase e glicotransferase. A atividade
de glicosidase remove 3 unidades de glicosil de uma ramificação
para outra. A glicose em uma ligação α-(1→6) da ramificação é
removida pela ação da glicosidase.
A glicose 1-fosfato liberada pela ação enzimática do
glicogênio- fosforilase é convertida a glicose 6-fosfato pela
enzima fosfoglicomutase. A glicose 6-fosfato não atravessa
membranas biológicas e, portanto, será convertida a glicose pela
ação da enzima glicose 6-fosfatase presente apenas no fígado,
rins e intestino.
O metabolismo do glicogênio é de fundamental importância
para manter a homeostase do organismo e a sua disfunção tem
como consequência as glicogenoses. Glicogenoses resultam de
alterações genéticas que refletem na tradução de enzimas de
síntese ou degradação do glicogênio disfuncionais.
Existem doze tipos conhecidos de glicogenoses dentre as
mais comuns encontram-se os tipos I, II, III e V.
A glicogenose tipo I também chamada de doença de Von
Gierke é causada por deficiência na enzima glicose 6- fosfatase
responsável pela hidrólise da glicose 6-fosfato em glicose e
fosfato que ocorre durante a glicogenólise em fígado, intestino

e rins (SANTOS-ANTUNES, 2009). Os tipos I de glicogenoses
podem ser subdivididos em Ia, Ib, Ic e Id.
O tipo Ia apresenta uma disfunção no complexo
enzimático da glicose 6-fosfatase, enquanto o tipo
Ib apresenta o transporte deficiente de glicogênio
6-fosfato do citosol para o lúmen do retículo
endoplasmático, ou seja, defeito da glicose
6-translocase (OZEN, 2007). Glicogenose Ic é
caracterizada por um defeito no transportador de
fosfato do retículo endoplasmático ao citoplasma
da célula e tipo Id associada a uma disfunção
na saída de glicose dos tecidos que possuem
glicose 6-fosfatase (SANTOS-ANTUNES, 2009).
Todas as glicogenoses do tipo I comprometem a
glicemia pela ausência de metabolização correta
do glicogênio armazenado. Esse fato ocasiona
hipoglicemia, hepatomegalia, hiperlipidemia,
hiperuricemia entre outros sintomas (REIS et
al., 2001). Os primeiros sintomas surgem nos
primeiros 28 dias de vida com episódios de
hipoglicemia e hepatomegalia (REIS et al., 1999).
Doença de Pompe ou glicogenose tipo II é a mais grave e
muitas vezes fatal (MELLIES-LAFASO,2009). Ocorre acúmulo
de glicogênio lisossômico nas células de tecidos musculares
(SAVEGNAGO et al., 2012) como resultado da deficiência da
enzima α-glicosidase ácida. Sintomas associados a essa doença
envolvem insuficiência respiratória precedida de fraqueza
muscular iniciada na infância.
Glicogenose do tipo III também chamada de doença de
Cori caracterizada por deficiência da enzima desramificadora do
glicogênio. Esse distúrbio promove acúmulo de glicogênio no
citosol celular, dificultando o funcionamento principalmente do
músculo e fígado podendo ser subdividido em quatro tipos de
acordo com os sintomas (IIIa, IIIb, IIIc e IIId). As glicogenoses
IIIa e IIIc afetam tanto células musculares quanto células

hepáticas causando miopatias e hepatopatias respectivamente.
Em todos os casos observa-se hepatomegalia na infância.
Doença de McArdle constitui uma glicogenose tipo
V que representa um distúrbio causado pela deficiência na
enzima glicogênio fosforilase dos músculos esqueléticos
(miofosforilase), afetando a musculatura esquelética e impedindo
que o glicogênio seja hidrolisado (LORENZI et al., 2005).
Esta doença pode ser detectada pela ausência de elevação na
concentração sérica de lactato durante exercício físico intenso.
Gliconeogênese
O suprimento de glicose a partir de estoques de glicogênio
presentes em músculo esquelético e fígado não é suficiente
para fornecer energia entre as refeições ou durante períodos de
jejum mais longos, ou ainda durante a prática de atividade física
intensa. Nestas situações o organismo precisa sintetizar glicose
a partir de precursores que não são carboidratos.
A gliconeogênese, “formação de novo açúcar”, é um
processo que converte piruvato e compostos com três ou quatro
átomos de carbonos em glicose.
Os precursores de glicose em animais compreendem
compostos contendo três átomos de carbono como lactato,
piruvato, glicerol, além dos aminoácidos glicogênicos. Em
humanos e mamíferos em geral, a gliconeogênese ocorre
principalmente no fígado, em menor extensão no córtex renal
bem como em células epiteliais que revestem internamente o
intestino delgado.
A glicose, produto da gliconeogênese, passa dos locais de
síntese para o sangue e vai suprir os demais tecidos do organismo.
Após exercício intenso, o lactato produzido pela glicose
anaeróbica no músculo esquelético retorna ao fígado para ser
convertido em glicose, que por sua vez, pode retornar ao músculo
onde é convertido em glicogênio pelo ciclo de Cori.
A gliconeogênese e a glicólise não são reações idênticas

ocorrendo em direções opostas e sim reações diferentes que
compartilham várias enzimas utilizadas em ambas reações. Sete
entre dez reações enzimáticas da gliconeogênese são inversas as
reações da glicólise. Três reações da glicólise são essencialmente
irreversíveis e não podem ser utilizadas na gliconeogênese:
reação de conversão da glicose em glicose 6-fosfato catalisada
pela hexocinase; fosforilação da frutose 6-fosfato em frutose 1,6
bifosfato pela enzima fosfofrutoquinase-1 (PFK-1); e a conversão
do fosfoenolpiruvato em piruvato pela piruvato cinase.
As reações irreversíveis da via glicolítica precisam ser
contornadas para que possam ocorrer.
A primeira reação de contorno constitui a conversão de
piruvato em fosfoenolpiruvato. Para que ocorra o contorno, o
piruvato é transportado do citosol para a mitocôndria ou gerado
dentro desta organela a partir da transaminação da alanina. Nessa
reação o grupamento α-amino é transferido da alanina para um
α-cetoácido, gerando piruvato.
REFLITA
Reações de transaminação são catalisadas por enzimas

denominadas transaminases ou aminotransferases cujo grupo
prostético é derivado da vitamina B6. A vitamina B6 não pode
ser produzida pelas células e deve ser obtida através da dieta.
Principais alimentos contendo vitamina B6 são: Carne de porco,
vísceras, farelo e germe de trigo, leite, gema de ovo, farinha de
aveia, cereais integrais, leguminosas, banana, salmão, batata,
abacate, repolho, cenoura, vegetais verde escuros
Na reação seguinte o piruvato deve ser convertido a

oxaloacetato pela enzima mitocondrial dependente de biotina
chamada piruvato carboxilase. Essa enzima é a primeira enzima
regulada na via da gliconeogênese, necessitando de grupamento
acetil como um efetor positivo. A reação de carboxilação
necessita de biotina também conhecida como vitamina B7 ou H
que atua como grupo prostético de carboxilases.
A biotina atua como transportador de bicarbonato ativado
em todas as enzimas carboxilases. O ácido carbônico (HCO3 -) é
formado a partir de CO2 e H2O. O ácido carbônico é fosforilado
para formar um anidrido híbrido e a seguir a biotina desloca o
fosfato na formação da carboxibiotina.
IMPORTANTE
A biotina é uma vitamina hidrossolúvel e, portanto, não é

armazenada no organismo devendo ser consumida diariamente
por meio da dieta. A biotina pode ser encontrada em alimentos
como amendoim, chocolate, fígado, soja e nozes.
O oxaloacetato não atravessa a membrana mitocondrial

e precisa ser convertido a malato antes de ser exportado para o
citosol, onde ocorre a formação de glicose. A enzima malato-
desidrogenase reduz o oxaloacetato a malato em presença de
NADH que é oxidado a NAD+. O malato atravessa a membrana
mitocondrial por um transportador e segue em direção ao citosol
onde é reoxidado a oxaloacetato com produção NADH citosólico.
Oxaloacetato é convertido a fosfoenolpiruvato pela ação
da enzima fosfoenolpiruvato-caboxicinase dependente do
mineral magnésio e GTP (guanosina trifosfato) como doador de
grupamento fosfato. A reação é irreversível na célula.
Um segundo contorno envolve a conversão de frutose

1,6-bifosfato a frutose 6-fosfato. A geração de frutose 6-fosfato
a partir de frutose 1,6-bifosfato é catalisada por uma enzima
dependente de magnésio chamada frutose 1,6-bifosfatase
(FBase-1) que promove a hidrólise irreversível do fosfato no
carbono C1 da frutose 1,6-bifosfato.
IMPORTANTE
Regulação das vias glicolítica e gliconeogênica pela frutose 2,6

bifosfato. Nas células hepáticas, o glucagon exerce um papel
importante na regulação das velocidades das vias glicólise e
gliconeogênese, por meio da influência sobre as concentrações de
frutose 2,6-bisfosfato (F2,6BP). Concentrações baixas de frutose
2,6-bisfosfato (F2,6BF) levam a uma taxa reduzida de glicólise
e a um aumento da gliconeogênese. A F2,6BP é um ativador
da enzima glicolítica fosfofrutoquinase-1 (PKF-1); assim,
níveis mais baixos de F2,6BP resultam em taxas mais reduzidas
de glicólise. Além disso, a F2,6BP é um inibidor da enzima
gliconeogênica frutose 1,6-bisfosfatase e, consequentemente,
níveis mais baixos de F2,6BP diminuem a inibição da enzima e
aumentam a gliconeogênese.
A reação final da gliconeogênese é a desfosforilação da

glicose 6-fosfato para formação de glicose. A reação é catalisada
pela glicose 6-fosfatase e não requer ATP, sendo a hidrólise
simples de uma ligação éster-fosfato.
Em condições intracelulares a variação de energia livre
padrão da glicólise e gliconeogênese são negativas e, portanto,
irreversíveis nas células.
RESUMINDO

que vimos. Você deve ter aprendido que no estado alimentado, a
insulina estimula a via da glicólise a qual por meio de dez reações
converte a glicose duas moléculas de piruvato e ATP. Parte
da glicose absorvida é convertida em glicogênio no músculo
esquelético e fígado. Parte da glicose é desviada também para via
das pentoses, com o objetivo de produzir NADPH utilizado em
reações biossintéticas, bem como pentoses-fosfato para síntese
de DNA e RNA. No estado de jejum, os níveis de glucagon
aumentam induzindo a quebra do glicogênio para produção de
energia. No músculo esquelético o glicogênio é utilizado para
suprir as necessidades energéticas de suas células, enquanto
o glicogênio hepático é convertido a glicose e exportado pela
corrente sanguínea aos demais tecidos. Durante a depleção do
glicogênio, jejum prolongado, inicia-se a síntese endógena de
glicose também chamada de gliconeogênese que utiliza muitas
das enzimas participantes da via glicolítica, apresentando três
reações de contorno necessárias para formação da glicose. A
gliconegênese ocorre no fígado, rins e intestino. No próximo
capítulo será descrito como ocorre a oxidação do Acetil-
coenzima A e a produção de energia na forma de ATP.
Oxidação do Acetil - Coenzima A e produção

do ATP
OBJETIVO
Ao término deste capítulo você será capaz de entender como o

piruvato, produto da glicólise, é convertida a Acetil-coenzima
A e como sua oxidação completa afeta a produção de ATP.
Compreenderá também como as desordens no metabolismo de
carboidratos promovem desenvolvimento de patologias. Isto
será fundamental para o exercício de sua profissão. E então?
Avante!
Conversão de Piruvato a Acetil-Coenzima A

O ciclo do ácido cítrico também conhecido como ciclo de
Krebs possui oito etapas e ocorre no interior da mitocôndria,
próximo a cadeia respiratória. Neste ciclo não há consumo
ou produção de intermediários, embora esses intermediários
passam ser produzidos pelo catabolismo de alguns aminoácidos
como veremos no decorrer desta unidade. É considerado a
via final para o qual converge o metabolismo oxidativo de
carboidratos, aminoácidos, ácidos graxos produzindo CO2,
H2O e equivalentes redutores.
Para iniciar o ciclo, o piruvato produto final da glicólise
precisa entrar na mitocôndria e ser convertido a Acetil-Coenzima
A (Acetil-coA). No interior da mitocôndria é descarboxilado
e oxidado pela ação do complexo enzimático piruvato
desidrogenase (PiDH) sendo convertido a Acetil-coA.
O complexo PiDH é composto por três enzimas e cinco

cofatores que funcionam conjuntamente para formação do
Acetil-coA.
A primeira enzima do complexo é chamada E1 ou piruvato
desidrogenase que dá nome ao complexo. Esta enzima está
ligada ao cofator tiamina pirofosfato que é a forma ativa da
vitamina B1 e catalisa a primeira etapa do ciclo. A conversão
do piruvato a acetil acontece com a retirada de um átomo de
carbono localizado em C1 do piruvato liberado na forma de
dióxido de carbono (CO2) com produção de NADH+ H+.
IMPORTANTE
Vitamina B1 ou tiamina é fundamental para o funcionamento

do complexo PiDH. Na ausência desta vitamina o piruvato é
deslocado para formação de lactato ou pode se acumular nas
células. Podemos encontrar a vitamina B1 em aveia, amendoim,
castanha-do-Brasil, levedo de cerveja, gema de ovo, fígado,
cereais integrais, peixes, nozes, etc. A deficiência severa está
associada ao Beriberi.
A segunda enzima do complexo PiDH é chamada

diidrolipoil transacetilase responsável pela formação do grupo
acetil a partir do grupo hidroxietil derivado da reação anterior.
Esta enzima utiliza o ácido lipóico como cofator.
A terceira e última etapa é catalisada pela porção E3 do
complexo também conhecido como diidrolipoil-desidrogenase
que transfere o acetil para a Coenzima A em troca de um
grupamento sulfidrila (-SH). Os elétrons retirados do hidroxietil
derivado do piruvato são entregues ao NAD+ pelo FADH2
reduzindo-o a NADH nesta porção do complexo.
REFLITA
A vitamina B5 ou ácido pantotênico é parte integrante da

Coenzima A. Esta vitamina é encontrada em vários alimentos
e tem grande distribuição na natureza. FAD ou FMN são
flavoproteínas que participam de reações de oxido-redução
e tem como grupo prostético a riboflavina também conhecida
como vitamina B2. Vitamina B2 está presente em fígado, ovos,
leite integral, brócolis, espinafre, couve. Vitamina B3 ou niacina
também é utilizada na produção de NAD e NAP como discutido
anteriormente.
O complexo PiDH é ativado por cálcio ou elevação na

concentração de NAD+ (forma oxidado) e Coenzima A. Este
complexo é inativado quando ocorre aumento de piruvato, ATP,
Acetil-coA e NADH (forma reduzida).
Etapas do ciclo do ácido cítrico

A acetil-coA formada a partir do piruvato como vimos
anteriormente se condensa com o oxaloacetato presente no ciclo
de Krebs originando citrato. Esta é a primeira etapa do ciclo
sendo catalisada pela enzima citrato sintase.
A segunda etapa envolve a isomerização do citrato a
isocitrato via atividade catalítica da enzima aconitase com
liberação de uma molécula de água. Na reação subsequente
o isocitrato é descarboxilado oxidativamente liberando uma
molécula de CO2 e NADH durante a reação catalisada pela
isocitrato-desidrogenase resultando em α-cetoglutarato.
O α-cetoglutarato segue no ciclo de Krebs sendo

convertido a succinil-coenzima A com perda de uma molécula
de CO2 e produzindo a segunda molécula de NADH da via.
A α-cetoglutarato desidrogenase é um complexo enzimático
com três enzimas homólogas a PiDH que precisa de tiamina
pirofosfato, FAD, NAD e coenzima A para ser ativada.
Succinil- coenzima A (succinil-coA) é convertida a
succinato pela enzima succinil-coenzima A sintetase, a qual
forforila uma molécula de GDP durante o processo. O succinato
formato na reação anterior continua o ciclo sendo oxidado a
fumarato pela ação da succinato desidrogenase e originando
um FADH2 no processo. A enzima é inibida pelo aumento no
oxaloacetato.
O fumarato sofre hidratação sendo convertido a malato
pela ação reversível da fumarase. Malato por sua vez é oxidado
a oxaloacetato em uma reação que produz o terceiro NADH do
ciclo e ocorre pela ação enzimática da malato-desidrogenase.
Dentre as oito etapas do ciclo, quatro constituem reações
de oxidação que conserva a energia na forma de equivalentes
redutores NADH e FADH2 .
Algumas enzimas do ciclo podem sofrer regulação entre
elas encontram-se a citrato sintase, isocitrato-desidrogenase
e complexo α-cetoglutarato desidrogenase. Estas enzimas
apresentam aumento na velocidade de reação quando em
presença de cálcio ou quando há elevadas concentrações de ADP
ou NAD+, indicativo de falta de energia nas células. Elevações
nas concentrações de ATP ou NADH reduzem a velocidade de
reações catalisadas por estas enzimas.
α-cetoglutarato e oxaloacetato podem ser produzidos a
partir de glutamato e ácido aspártico por desaminação oxidativa
com auxílio de transaminases dependentes de piridoxal-fosfato,
forma ativa da vitamina B6. Fumarato pode ser produzido pelo
ciclo da ureia.
Os equivalentes redutores NADH e FADH2 são oxidados

na cadeia transportadora de elétrons localizada na membrana
mitocondrial interna com a formação de água metabólica e
energia na forma de ATP.
Cadeia transportadora de elétrons e

Fosforilação oxidativa
A energia liberada pela oxidação de nutrientes é utilizada
pelo organismo na forma de energia química chamada ATP. A
produção de ATP na mitocôndria resulta do processo fosforilação
oxidativa na qual o ADP recebe um grupamento fosfato sendo
convertido a ATP.
Membrana mitocondrial interna é a via final na qual os
elétrons provenientes de diferentes combustíveis do organismo
fluem para o oxigênio que constitui o aceptor final de elétrons. O
transporte de elétrons e a síntese de ATP ocorrem continuamente
em todos os tecidos que contêm mitocôndrias.
Componentes da cadeia respiratória e suas funções

A cadeia transportadora de elétrons é composta por
cinco complexos multienzimáticos presentes na membrana
mitocondrial. Cada complexo, aceita ou doa elétrons que são
trocados entre esses complexos e carreadores tais como a
coenzima Q e o citocromo c. Cada carreador presente na cadeia
respiratória recebe elétrons de um doador e os repassa para o
próximo carreador na cadeia até que atinjam o oxigênio, aceptor
final de elétrons, formando água. O complexo V ou ATP- sintase
é o local onde ocorre a fosforilação oxidativa que discutiremos
a seguir.
A medida que os elétrons fluem pela cadeia transportadora,
perdem muita energia livre a qual será utilizada em parte para
produção de ATP e o restante será liberada na forma de calor.
O complexo I também conhecido como NADH

desidrogenase é o local onde a desidrogenase retira o íon hidreto
e o próton livre do NADH resultante da oxidação de substratos.
Os hidrogênios juntamente com os elétrons (2elétrons + 2H+) são
transferidos para flavoproteína FMN (Flavina mononucleotídeo),
reduzindo a FMNH2. Neste complexo existem centros ferro-
enxofre que recebem os elétrons da FMNH2 e os repassam à
coenzima Q ou ubiquinona.
A membrana mitocondrial interna é impermeável ao
NADH formado no citosol pela ação da enzima gliceraldeído
3-fosfato desidrogenase na via glicólise. Para que ocorra a
oxidação é necessário um sistema de transporte indireto chamado
Lançadeira. A lançadeira malato-aspartato utilizada por fígado,
rins e coração. Neste sistema de transporte o oxaloacetato é
reduzido pelo NADH (formando NAD+) originando malato que
atravessa a membrana da mitocôndria onde é oxidado (formando
NADH) a oxaloacetato que recebe um grupamento amino e
sai da mitocôndria como aspartato. NADH entrega seu próton
e elétrons no complexo I da cadeia respiratória. Lançadeira
glicerol 3-fosfato é utilizada por tecido muscular esquelético
e encéfalo. Nesta lançadeira a enzima glicerol 3-fosfato
desidrogenase catalisa a redução da dihidroxicetona fosfato a
glicerol 3-fosfato com oxidação de NADH citosólico (formando
NAD+). O glicerol 3-fosfato vai até a membrana interna que
contém FAD regenerando a dihidroxicetona fosfato formando
FADH2 que entrega seus elétrons na cadeia respiratória para
formação de ATP.
O complexo II ou succinato desidrogenase é composto
por 4 subunidades proteicas e centro ferro enxofre. A succinato
desidrogenase é a enzima responsável pela oxidação do succinato
a fumarato. Lembrado que todas as enzimas participantes no
ciclo do ácido cítrico estão presentes na matriz mitocondrial
com exceção da succinato desidrogenase. A ação desta enzima
resulta na formação de FADH2 a qual transfere seus elétrons e
prótons para a coenzima Q via centro ferro-enxofre.
Cada NADH é responsável pela produção de 2,5 ATP

durante a fosforilação oxidativa e cada FADH2 produz 1,5
molécula de ATP.
A coenzima Q é um lipídeo notável com papel essencial
na transferência de elétrons entre os complexos I e II da
cadeia respiratória para o complexo III. É cofator de outras
desidrogenases, modulador da permeabilidade do poro de
transição mitocondrial e um antioxidante essencial. Na cadeia
transportadora de elétrons transfere elétrons do NADH:
coenzima Q redutase (Complexo I) e succinato: Coenzima Q
redutase (Complexo II) para coenzima Q: citocromo c redutase
(Complexo III) (ACOSTA et al., 2016). A ubiquinona pode
aceitar 1 elétron se tornando radical semiquinona (QH-) ou 2
elétrons para formar ubiquinol (QH2) constituindo também um
transportador de prótons (H+).
Com exceção da coenzima Q, todos os membros da cadeia
respiratória são proteínas.
O Complexo III (citocromo bc1) possui dois citocromos b,
centro ferro-enxofre e citocromo c1. Neste complexo os elétrons
podem fluir por duas vias separadas através de dois citocromos,
tipo b e tipo c1, em direção a um centro ferro-enxofre. Este
complexo oxida a ubiquinona reduzida (ubiquinol) e transfere
elétrons dos centros ferro-enxofre presentes no complexo para
o citocromo c, uma proteína periférica, fracamente presa à
membrana interna e que transfere elétrons do Complexo III ao
Complexo IV.
O Complexo IV (citocromo c oxidade; ou oxidase
‘normal’), contém, dentre outros, um citocromo c, citocromo a e
citocromo a3. O Complexo IV é a oxidase terminal e promove a
redução do O2 a duas moléculas de H2O.
A passagem de elétrons pelos complexos respiratórios
promove a translocação de prótons (H+) da matriz mitocondrial
para o espaço intermembranas. Essa translocação de prótons
gera alteração elétrica, bem como alteração de pH entre matriz

mitocondrial e espaço intermembrana. Esse gradiente de prótons
conhecido como força próton- motriz, impulsiona a síntese de
ATP a partir de ADP e fosfato inorgânico pelo complexo V da
cadeia respiratória também chamado de ATP- sintase.
Fosforilação oxidativa – Síntese de ATP

O transporte de elétrons está acoplado a fosforilação
oxidativa do ADP pelo transporte de prótons através da
membrana mitocondrial interna.
A síntese de ATP ocorre no complexo V também conhecido
como ATP-sintase. ATP-sintase apresenta dois componentes
estruturais: F0, proteína integral de membrana e F1 que constitui
proteína periférica de membrana-matriz. Este complexo catalisa
a formação de ATP a partir de ADP e Pi acompanhado do fluxo
de prótons do espaço intermenbranas para a matriz.
A hipótese quimiosmótica propõe que os prótons
transferidos ao espaço intermembrana durante a passagem de
elétrons pela cadeia respiratória, retornam a matriz mitocondrial
passando pelo canal da ATP-sintase, resultando então na síntese
de ATP a partir de ADP e Pi, ao mesmo tempo dissipando o
gradiente elétrico e de pH (CHAMPE, 2006).
A membrana mitocondrial interna é impermeável a
maioria dos íons pequenos como H+, Na+, K+ e moléculas
pequenas como ADP, ATP e piruvato entre outros. Para mover
estas substancias através da membrana é necessário uso de
carreadores. No caso do ATP produzido no interior da matriz
mitocondrial é conduzido ao citosol pela troca por ADP e Pi
presentes no citosol das células. O deslocamento do ATP para
fora da matriz é acoplado a importação de ADP e Pi produzido
no citosol a partir de ATP.
O ATP é utilizado na biossíntese de macromoléculas,

contração muscular, transporte ativo e termogênese. Ele é
produto do catabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas.
++
+
Para cada molécula de glicose oxidada são produzidos 2 ATPs

e 2NADHs pela via glicolítica e a formação de duas moléculas
de piruvato. A conversão de 2 piruvatos a 2 acetil-CoA origina 2
NADHs. No ciclo de Krebs são produzidos 3 NADHs, 1 FADH2
e 1 GTP por molécula de Acetil-coA que entra no ciclo. Como
são formadas 2 moléculas de Acetil-CoA por molécula de glicose
temos o dobro de equivalentes redutores. GTP é convertido a
ATP. 1 NADH equivale a 2,5 ATP enquanto um FADH2 resulta
na produção de 1,5 ATP. Somando as equações temos a formação
total de 32 ATPs por molécula de glicose oxidada.
Desacopladores são substâncias capazes de dissociar

o transporte de elétrons da fosforilação oxidativa, ou seja, o
transporte de elétrons funciona mas sem produção de ATP.
Exemplo: 2,4 dinitrofenol que se associa a prótons no exterior
da mitocôndria impedindo a formação de gradiente de prótons e
aumentando a velocidade da cadeia transportadora de elétrons.
Inibidores de fosforilação oxidativa, a exemplo oligomicina,
se liga a ATP-sintase e impede o retorno dos prótons à matriz
mitocondrial. Oligomicina é um antibiótico que impede a síntese
de ATP e consequentemente a fluência de elétrons na cadeia
transportadora de elétrons.
Defeitos genéticos mitocondriais ou nucleares envolvendo
enzimas utilizadas no processo de respiração celular
diminuem a relação ATP: ADP. Tecidos com elevada demanda
energética (cérebro, nervos, retina, esqueleto e miocárdio) são

particularmente vulneráveis. As manifestações clínicas mais
comuns são convulsões, hipotonia, oftalmoplegia, episódios de
acidentes vasculares, fraqueza muscular, constipação grave e
cardiomiopatia.
Sabe-se que deficiências no funcionamento
normal da cadeia respiratória mitocondrial levam
a uma rápida queda na obtenção de energia,
ou seja, comprometimento na síntese de ATP
induzindo aumento da produção de espécies
reativas de oxigênio (ERO), lesão e morte celular
(ANKARCRONA et al., 1995).
As mutações mitocondriais e variantes têm sido envolvidas
em numerosas doenças do envelhecimento (p. ex., doença de
Parkinson, doença de Alzheimer, diabetes, surdez, tumores).
Desordens no metabolismo de carboidratos
Formação de espécies reativas de oxigênio e

envelhecimento
Mitocôndrias estão envolvidas na produção
de espécies reativas de oxigênio (EROs) e
desenvolvimento de estresse oxidativo. Estas
organelas representam as principais produtoras
e também as organelas mais prejudicadas pela
produção de ERO durante o envelhecimento
(NOVELLI, 2005).
O envelhecimento é definido como acúmulo de
danos celulares ao longo do tempo, promovendo o
desenvolvimento de doenças e morte (CORNU et
al., 2013). Durante este processo, ocorre declínio
nas funções celulares devido a esse acúmulo de
danos, principalmente danos a macromoléculas e

organelas as quais não são devidamente removidas
(MORIMOTO & CUERVO, 2009). O processo de
envelhecimento também é associado com a redução
das funções de órgãos decorrente de danos oxidativos
(FINKEL, 2005; HARMAN, 1956).
Danos oxidativos são causados por espécies reativas de
oxigênio, tais como radical superóxido (O2-), radical hidroxil
(OH•) e peróxido de hidrogênio (H2O2). EROs podem produzir
danos aos tecidos ao promover peroxidação de lipídios das
membranas celulares, danos ao DNA e a proteínas celulares.
EROs são essenciais para a sinalização
química, detoxificação, função imune e, como
conseqüência, são continuamente produzidas no
organismo (DROGE, 2002). Na maior parte das
reações fisiológicas, a produção de radicais livres
é controlada, entretanto, a produção excessiva
desses compostos, sua exposição a oxidantes
externos ou diminuição dos mecanismos de defesa
antioxidantes pode resultar em dano no DNA,
lipídios e proteínas, caracterizando o chamado
“estresse oxidativo” (NISHYIAMA et al., 1998).
Há evidências que a dislipidemia causada tanto
por dietas ricas em carboidratos como em lipídios,
podem induzir produção de EROs (ROBERTS et
al. 2000).
REFLITA
Os organismos possuem mecanismos de defesa endógenos contra

a ação tóxica dos radicais livres, divididos basicamente em dois
grupos: as enzimas de atividade antioxidante e os antioxidantes
não-enzimáticos. Os primeiros correspondem principalmente às
enzimas catalase, superóxido dismutase e glutationa peroxidase.
Os agentes antioxidantes não-enzimáticos compreendem as
substâncias antioxidantes totais (SAT), incluindo as vitaminas
C e E (α-tocoferol), além de peptídeos ativos representados por
glutationa reduzida (GSH) (FERRARI et al., 1998).
Diabetes mellitus
As concentrações séricas elevadas de insulina reduzem
os níveis de glicose sanguínea ao inibir a produção hepática
deste carboidrato, estimular a sua captação, bem como seu
metabolismo no fígado, músculo e tecido adiposo.
A concentração sanguínea de glicose está associada a
secreção de insulina e constitui seu principal secretagogo.
Desequilíbrios na concentração sérica de glicose associadas
ao comprometimento na secreção e/ou resposta tecidual ao
hormônio insulina é responsável pelo desenvolvimento do
diabetes mellitus.
Existem dois tipos de diabetes mellitus: tipo1 e tipo 2.
Diabetes mellitus tipo 1 é uma doença autoimune onde as células
β-pancreáticas não produzem insulina causando um déficit grave
na concentração sérica deste hormônio. A terapia recomendada
é a administração de insulina em injeções subcutâneas. Diabetes
mellitus tipo 2 está associado a resistência à insulina, redução
da sensibilidade das células β-pancreáticas à glicose e reduções

progressivas de massa de células β, bem como redução dos
receptores de insulina nos tecidos-alvo. O diabetes tipo 2
tem maior prevalência em indivíduos obesos onde ocorre
hiperinsulinemia está associada a elevação na resistência ao
hormônio.
O aumento da resistência à insulina ou ausência em sua
secreção induz hiperglicemia ao mesmo tempo ocorre redução
na inibição do hormônio glucagon pelas células α-pancreáticas.
O glucagon promove intensa gliconeogênese no tecido hepático
gerando aumento de glicose sérica.
O fígado resistente a ação da insulina no diabetes tipo 2
contribui com redução da capacidade da insulina em suprimir a
produção hepática de glicose, bem como a captação de glicose e
síntese de glicogênio.
No tecido adiposo a resistência à insulina provoca
aumento da lipólise e liberação de ácidos graxos na circulação.
No músculo esquelético e fígado com quantidades aumentadas
de armazenamento de lipídeos.
As principais terapias utilizadas em indivíduos diabéticos
têm como objetivo reduzir a glicemia sérica e evitar as
complicações crônicas ou agudas associadas a desordem na
homeostasia da glicose.
A terapia para o diabetes mellitus pode envolver o uso de
injeções subcutâneas de insulina (tipos 1 e 2). A insulina pode
ter ação curta ou longa, a qual se dissolve de forma gradual. Os
fármacos mais comumente utilizados como terapia para o diabetes
tipo 2 envolvem biguanidas, sulfonilureias e tiazolidinedionas.
O único fármaco utilizado na classe das biguanidas é a
metformina que atua elevando a atividade da proteína quinase
dependente de AMP (AMPK). AAMPK é ativada por fosforilação
quando as reservas energéticas celulares encontram-se reduzidas.
AMPK ativada estimula a oxidação de ácidos graxos e a captação

de glicose, reduzindo lipogênese e gliconeogênese.
Sulfonilureias atuam em canais de potássio ativados
por ATP inibindo sua abertura, depolarizando as células
β-pancreáticas, consequentemente elevam a concentração de
cálcio intracelular e aumentam a exocitose de vesículas contendo
insulina. As sulfonilureias mais utilizadas são glibenclamida e
glipizida.
Tiazolidinedionas são fármacos que se ligam a receptores
PPARγ (receptor gama de proliferação peroxissimal), receptores
nucleares envolvidos na regulação de genes associados ao
metabolismo de carboidratos e lipídeos. PPARγ quando ativado
promove aumento na sensibilidade dos tecidos a glicose elevando
a captação de glicose pelo músculo esquelético e fígado;
eleva também a captação de ácidos graxos pelos adipócitos e
desloca lipídeos dos tecidos para tecido adiposo. Fármacos
tiazolidinedionas são rosiglitazona e pioglitazona.
RESUMINDO

o que vimos. Você deve ter aprendido que o produto final da
glicólise, o piruvato, é convertido a aceti-co-A no interior da
mitocôndria. Acetil-coA entra no ciclo do ácido cítrico que possui
oito etapas sendo totalmente oxidado a CO2 e H2O. Durante a
passagem do Acetil-coA pelo ciclo são formadas três moléculas
de NADH, uma molécula de FADH2 e um GTP. NADH e
FADH2 são chamados equivalentes redutores e entregam seus
elétrons juntamente com prótons na cadeia respiratória. Essa
cadeia possui cinco complexos enzimáticos aos quais os elétrons
fluem e perdem energia livre até atingirem o aceptor final, o
oxigênio, formando moléculas de água ao final do processo. A
passagem de elétrons pelos complexos respiratórios promove
translocação de próton da matriz mitocondrial para espaço
intermembrana. Esse fato gera um gradiente de concentração
de prótons no espaço intermembrana e uma força próton-motriz
que promove o retorno desses prótons a matriz via complexo
V ou ATP- sintase. A força próton-motriz faz com que a ATP-
sintase ligue uma molécula de ADP a Pi formando ATP, o qual
é deslocado, em parte, para o citosol da célula. Alterações na
cadeia respiratória estão associadas a produção de espécies
reativas de oxigênio e desenvolvimento de doenças relacionadas
ao processo de envelhecimento. E por último você deve ter
aprendido que distúrbios metabólicos associados a insulina
estão relacionados ao diabetes mellitus.
03
UNIDADE
INTRODUÇÃO
Você sabia que lipídeos constituem grupo diverso de
moléculas biológicas, insolúveis em água e solúveis em
solventes orgânicos. Podem ser divididos em óleos quando
provenientes de origem vegetal ou gorduras geralmente de
origem animal. A classificados dos lipídeos envolve presença
ou não de ácidos graxos em sua estrutura. Entre as principais
funções dos lipídeos destacam-se formação de membranas
biológicas, cofatores enzimáticos, hormônios, mensageiros
intracelulares, transportadores, ancoras de proteínas,
emulsificantes do trato digestório. A função mais importante
é armazenar energia na forma de triacilglicerol em tecido
adiposo. Os principais lipídeos de importância biológica são
triacilglicerol, fosfolipídios e colesterol. O metabolismo dessas
macromoléculas envolve reações de síntese e degradação, as
quais ocorrem em locais diferentes nas células. As reações de
biossíntese envolvem formação de malonil –Coenzima A a partir
de acetil-Coenzima A catalisada pela Acetil-CoA carboxilase e
dependente de biotina. O produto principal da biossíntese de
lipídeos é o palmintoil-CoA. A degradação de ácidos graxos é a
via central de produção de energia. A oxidação de ácidos graxos
ocorre em 3 etapas com a participação de enzimas presentes na
matriz mitocondrial. A digestão de lipídeos ocorre no estômago,
duodeno e sua absorção é feita no sistema linfático na forma de
quilomícrons. Alterações no metabolismo dessas biomoléculas
podem promover dislipidemia, aterosclerose e resistência à
insulina. Entendeu? Ao longo desta unidade letiva você vai
mergulhar neste universo!
OBJETIVOS
Olá. Seja muito bem-vindo à Unidade 3. Nosso objetivo
é auxiliar você no atingimento dos seguintes objetivos de
aprendizagem até o término desta etapa de estudos:
1 Compreender a estrutura, as principais funções e a

classificação dos lipídeos;
2 Aprender como ocorre a síntese de lipídeos simples

e complexos;
3 Entender as principais vias de degradação de

lipídeos, bem como digestão e absorção destes
compostos;
4
Identificar as desordens metabólicas associadas aos
lipídeos como dislipidemia, aterosclerose e doenças
cardiovasculares executando procedimentos para
evita-los.

Compreendendo estrutura, funções e

classificação dos lipídeos
OBJETIVO
Ao término deste capítulo você será capaz de entender o que

são lipídeos e quais suas principais funções. Entenderá como
essas moléculas são classificadas e a importância destes lipídeos
para o ser humano. Isto será fundamental para o exercício
de sua profissão. E então? Motivado para desenvolver esta
competência? Então vamos lá. Avante!
Lipídeos: Estrutura e função

Lipídeos são moléculas biológicas apolares e anfipáticas
formadas por átomos de Carbono (C), Hidrogênio (H), Oxigênio
(O) ligados ou não a outros elementos como fosfato, açúcares,
proteínas. Ao contrário de carboidratos e proteínas, lipídeos não
formam polímeros.
Em temperatura ambiente podem se apresentar na forma
líquida ou sólida.
A forma líquida tem origem vegetal e sua cadeia de
hidrocarbonetos apresenta dobramentos que distanciam uma
molécula de lipídeo da outra, resultando em um líquido quando
em temperatura ambiente. São representados por óleos vegetais
como azeite de oliva, óleo de soja, milho, canola e girassol.
Lipídeos sólidos em temperatura ambiente não possuem
dobramentos em sua cadeia de hidrocarbonetos e, portanto, uma
molécula pode se aproximar de outra dando aspecto sólido a este
componente. Geralmente esses lipídeos tem origem animal.
Os lipídeos possuem cadeias de hidrocarbonetos em sua

constituição com estado de oxidação muito baixo produzindo
combustão altamente exergônica, liberando grandes quantidade
de energia durante a beta oxidação como veremos no decorrer
desta unidade. Estas macromoléculas constituem a principal
fonte de energia do corpo humano e formam barreira hidrofóbica
separando os elementos celulares dos conteúdos aquosos. A
principal função dos lipídeos, portanto, é fornecer energia
para o metabolismo celular. Podem ser armazenados como
triacilglicerol em células chamadas adipócitos, presente no
tecido adiposo (Figura 1).
Figura 1: Adipócitos, local de armazenamento de lipídeos na forma de triacilglicerol
Fonte: A Autora
Os lipídeos também podem atuar como transportadores

de elétrons, mensageiros intracelulares, cofatores enzimáticos,
emulsificantes, hormônios e tem papel estrutural na formação de
membranas biológicas.
Os lipídeos também podem atuar como transportadores
de elétrons, mensageiros intracelulares, cofatores enzimáticos,
emulsificantes, hormônios e tem papel estrutural na formação de
membranas biológicas.
A maior importância biológica está nos lipídeos
triacilglicerol, fosfolipídios e colesterol. 90% dos lipídeos
da dieta são constituídos de triacilgliceróis enquanto os 10%
restantes compreendem colesterol, ésteres de colesterol,

fosfolipídios e ácidos graxos não esterificados.
De acordo com sua estrutura os lipídeos podem ser
classificados como simples e complexos. Lipídeos simples não
possuem ácidos graxos em sua constituição. Os principais lipídeos
simples são terpenos, esteroides e prostaglandinas. Lipídeos
complexos possuem ácidos graxos em sua estrutura e compreendem
triacilgliceróis, fosfolipídios, esfingolipídios e ceras.
A classificação dos lipídeos também pode ser feita
considerando sua função: lipídeos de armazenamento e lipídeos
de membrana. Os lipídeos de armazenamento envolvem
os triacilgliceróis; lipídeos de membrana compreendem
fosfolipídios, e glicolipídios; cofatores como quinonas e
vitaminas; lipídeos mensageiros que compreendem eicosanoides;
por fim lipídeos esteróis como hormônios e colesterol (Figura 2).
Figura 2: Classificação dos lipídeos segundo sua função
Fonte: A Autora
Estrutura dos ácidos graxos

Ácidos graxos são ácidos carboxílicos (-COOH) com
cadeia hidrocarbonada e comprimento que varia de 4 a 36
átomos de carbono (Figura 3).
A classificação dos ácidos graxos pode ser realizada
de acordo com o número de átomos de carbonos, presença
ou ausência de duplas ligações, número de insaturações e
comprimento da cadeia.
Figura 3: Estrutura dos ácidos graxos
Fonte: A Autora
De acordo com o número de átomos de carbono presentes na

cadeia hidrocarbonada, os ácidos graxos podem ser classificados
como ácidos graxos de cadeia curta quando apresentarem de
quatro a dez átomos de carbono em sua cadeia, ácidos graxos
de cadeia média contendo de 10 a 16 átomos de carbono em
sua cadeia e ácidos graxos de cadeia longa quando apresentarem
mais de 16 átomos de carbono em sua cadeia.
A contagem dos carbonos na cadeia hidrocarbonada inicia-
se pelo carbono contendo o grupamento carboxila o qual será
considerado carbono C1.
IMPORTANTE
No organismo humano, os ácidos graxos sempre terão números

par de carbonos em suas cadeias.
Os ácidos graxos podem ser saturados e não ramificados

ou conter duplas ligações em sua cadeia sendo denominados
insaturados. Dentre os ácidos graxos insaturados encontram-
se os monoinsaturados que apresentam apenas uma dupla
ligação na cadeia hidrocarbonada ou poli-insaturados quando
apresentam mais de uma dupla ligação na cadeia (Figura 4).
Duplas ligações produzem dobras na estrutura de ácidos graxos
e dificultam a aproximação dos ácidos graxos poli-insaturados
que se apresentam na forma líquida em temperatura ambiente,
como discutido anteriormente.
Figura 4: Ácidos graxos monoinsaturados e poli-insaturados
Fonte: Adaptado Editorial Telesapiens
Os ácidos graxos também podem ser classificados em

essenciais quando devem ser providos pela dieta e não essenciais
quando o organismo pode sintetizá-los.
Uma nomenclatura simplificada para ácidos graxos não

ramificados especifica o comprimento da cadeia e o número
de dupla ligações, separados por dois pontos. Como exemplo
temos o ácido palmítico, saturado com 16 carbonos que deve
ser escrito como 16:0, onde o zero representa ausência de
insaturação. A posição de qualquer dupla ligação é especificada
em relação ao carbono do grupo carboxila (-COOH), pelos
números sobrescritos ao delta (λ), por exemplo, um ácido graxo
contendo 20 átomos de carbono e duas ligações duplas em
posições C9 e C12 é escrito como 20:2 (λ9,12). O número 20
representa a quantidade de carbonos presentes no ácido graxo; o
número 2 representa a quantidade de insaturações presentes na
cadeia hidrocarbonada, enquanto λ9,12 representa os locais onde
ocorrem as insaturações, ou seja, uma dupla ligação entre os
carbonos 9 e 10, outra dupla ligação entre os carbonos 11 e 12.
O carbono do grupo metil mais distante do grupamento
carboxila (-COOH) é denominado ômega (ω) e recebe o número
1 quando a classificação envolve ácidos graxos poli-insaturados.
Nesta convenção, os ácidos graxos poli-insaturados com uma
ligação entre os carbonos 3 e 4 são chamados ácidos graxos -
ômega 3 (ω -3) e aqueles com ligação dupla entre os carbonos
6 e 7 são denominados ácidos graxos- ômega 6 (ω -6). Esses
ácidos graxos são de especial importância na nutrição humana.
Humanos precisam de ácidos graxos ω-3 mas não são capazes
de produzí-los devendo obtê-los da dieta. Esse tipo de ácido
graxo é, portanto, chamado de essencial.
O ácido graxo ω-3 ácido linolênico é utilizado pelos
humanos para síntese de ácido eicosapentaenóico (EPA; 20:5 λ5,
8, 11, 14, 17) e ácido docosaexaenóico (DHA; 22:6 λ4,7, 10, 13, 16, 19)
(Figura 3).
EPA e DHA são ácidos graxos ω-3 com ação anti-
inflamatória. Os ácidos graxos ômega 3 possuem um efeito
protetor, inibindo os eicosanóides da série par (ômega 6) de
exercerem seus efeitos nocivos, como a promover a proliferação
celular em linhagens cancerígenas, invasivas e metástase de

tumores (Figura 5).
Figura 5: Representação de ácidos graxos Ômega (ω): EPA, DHA e linolênico ácidos graxos polinsaturados
ω -3; ácido linoleico poliinsaturado ω -6
Fonte: Wikimwdia
Um desequilíbrio na dieta entre ácidos graxos

polinsaturados ω -3 e ω -6 aumentam o risco de doenças
cardiovasculares. A proporção ótima é 1:1 e 4:1.
Lipídeos simples: Estrutura e função

Lipídeos simples não possuem ácidos graxos em sua
constituição e compreendem terpenos, esteroides e eicosanoides.
Os esteroides são formados por cadeias hidrocarbonada
constituída por 4 anéis fusionados. Um anel contendo 5 carbonos
e 3 anéis com 6 carbonos cada. O esteroide característico
dos tecidos animais é o colesterol, utilizado na produção de
membrana biológicas e hormônios esteroides como testosterona,
estrógeno, mineralocorticoides (Figura 6). Esses hormônios
movem-se do local de produção para os tecidos alvo através da
corrente sanguínea. O colesterol chega ao tecido hepático por
várias fontes que incluem dieta, síntese pelos tecidos hepático
e extra-hepáticos. O transporte do colesterol do fígado para os
tecidos ocorre por meio de lipoproteínas. O colesterol também é
utilizado na síntese de sais biliares no tecido hepático, os quais
são armazenados na vesícula biliar.
Figura 6: Estrutura do colesterol, testosterona, progesterona e cortisol
Fonte: Wikimwdia
Dentre os lipídeos simples encontram-se os terpenos,

substâncias voláteis produzidas por células vegetais conhecidas
como essências. As principais essências são limoneno produzida
pelo limão; geranil, extraído do gerânio.
Vitaminada A, D, E e K possuem lipídeos em sua
constituição. Essas vitaminas solúveis nas gorduras são
moléculas apolares e hidrofóbicas, derivados do isopreno. Não
são sintetizadas pelo organismo e devem, portanto, ser suportadas
na dieta. Após sua absorção, são transportadas no sangue ligadas
às lipoproteínas.
A vitamina D serve como precursor de hormônios. A
vitamina D3 ou colecalciferol é formado pela radiação UV sobre
o 7-deidrocolesterol presente na pele. O colecalciferol por sua
vez, é hidroxilado no fígado e rins convertendo-se em Vitamina

D ativa ou calcitriol. O principal papel desta vitamina é regular
a concentração de cálcio e fósforo séricos. A vitamina D2
corresponde ao produto da radiação UV de ergosterol presente em
leveduras. Ambas versões (vitaminas D2 e D3) têm os mesmos
efeitos biológicos quando ativados e regulam a expressão gênica
interagindo com receptores nucleares específicos.
Vitamina A ou retinol em suas várias formas funcionam
como um hormônio e pigmento fotossensível do olho de
vertebrados. Atua por meio de proteínas receptoras no núcleo
da célula. O ácido retinóico regula a expressão gênica no
desenvolvimento do tecido epitelial, incluindo a pele. O retinol é
o pigmento que inicia a resposta de bastonetes e cones presentes
na retina a luz, produzindo um sinal neuronal para o cérebro.
Nos vertebrados o betacaroteno derivado de vegetais amarelos,
pode ser convertido a vitamina A.
A vitamina E ou tocoferóis contém um anel aromático
e uma cadeia lateral longa isoprenóide. Os tocoferóis são
antioxidantes biológicos. É armazenado no tecido adiposo e
fígado. A redução na concentração de vitamina E está associada
ao envelhecimento.
Vitamina K em sua forma reduzida atua como cofator essencial
para o processo da gama carboxilação dos fatores de coagulação
promovendo a adesão de proteínas de coagulação aos fosfolipídios
de superfície celular ativando o processo de coagulação.
Eicosanoides são ácidos graxos contendo 20 átomos de
carbono considerados hormônios parácrinos, ou seja, hormônios
que atuam em células próximas aos locais de síntese. Eles estão
envolvidos na reprodução, processos inflamatórios, febre, regulação
de pressão sanguínea e secreção de ácidos gástricos. Há três classes
de eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos.
Prostaglandinas contêm um anel de 5 carbonos derivado
do ácido araquidônico. Apresentam diversas funções, entre elas,
estímulo da contração de musculatura lisa, ciclo vigília- sono

e sensibilidade de certos tecidos aos hormônios adrenalina e
glucagon. A ciclização oxidativa do ácido araquidônico pela
prostaglandina-endoperoxido- sintase resulta em prostaglandina
H2 (PGH2). A PGH2 é convertida em diversas prostaglandina
e tromboxanos por uma variedade de sintases específicas.
Isoenzimas da prostaglandina- endoperóxido-sintase são
ciclooxigenase-1 (COX-1) e ciclooxigenase - 2 (COX-2).
COX-1 está presente na maioria dos tecidos sendo necessária a
manutenção da atividade gástrica, renal e agregação plaquetária.
COX-2 induzível apenas em um número limitado de tecidos e
em resposta a ativação de processos inflamatórios. A aspirina
(AINES- anti-inflamatório não esteroidal) inibe a atividade de
ambas COX-1 e 2 impedindo a síntese de PGH2.
O ácido araquidônico pode ser convertido em
hidroperóxidos lineares chamados leucotrienos por ação
enzimática de lipoxigenases. Os leucotrienos são mediadores
da resposta alérgica e inflamatória. Leucotrienos contêm três
ligações duplas conjugadas e são sinalizadores biológicos. A
produção excessiva de leucotrienos causa asma e sua síntese é
alvo de fármacos antiasmáticos como prednisona.
Tromboxano A2 é produzido por plaquetas ativadas que
promove aderência e agregação plaquetária. Participa também
na contração de musculatura vascular promovendo a formação
de trombos (coágulos sanguíneos).
IMPORTANTE
A prostaciclina (PGI2) produzida pelo endotélio vascular inibe

a agregação plaquetária e estimula a vasoconstrição impedindo
a trombogênese.
Lipídeos Complexos: Estrutura e função

Lipídeos complexos possuem ácidos graxos em sua
estrutura. Os principais lipídeos complexos são triacilgliceróis,
fosfolipídios e ceras; divididos em lipídeos de armazenamento e
lipídeos de membranas biológicas.
Fosfolipídios são constituídos por uma molécula de
glicerol (função química de álcool) ligada a duas moléculas
de ácidos graxos. A terceira hidroxila presente no glicerol é
ligada a um grupamento fosfato, o qual pode estar associado
um pequeno grupo polar como colina, serina ou etanolamina.
Os fosfolipídios são os principais componentes estruturais
de membranas biológicas e funcionam como reservatório de
mensageiro intracelulares. Têm natureza anfipática com uma
cabeça hidrofílica e uma longa cauda hidrofóbica.
O fosfatidilinositol é um tipo de fosfolipídio usado para
sinalização celular. Sua fosforilação produz 4,5 bifosfato de
fosfatidil (PIP2), cuja degradação origina inositol trifosfato
e diacilglicerol os quais medeiam a mobilização de cálcio
e ativação de proteína quinase C envolvida na sinalização
intracelular. A degradação do PIP2 pela fosfolipase C ocorre em
resposta a ligação de uma variedade de hormônios, fatores de
crescimento e neurotransmissores em receptores de membrana.
Dentre os fosfolipídios também se encontram os
glicerofosfolipídios ou fosfoglicerídios, galactolipídeos e
sulfolipídeos.
Glicerofosfolipídeos são representados por fator ativador
de plaquetas e cardiolipina. O fator ativador de plaquetas
é responsável por desencadear respostas trombóticas e
inflamatórias enquanto a cardiolipina constitui componente da
membrana mitocondrial interna. A cardiolipina será discutida
com mais detalhes no decorrer da unidade.
Galactolipídeos e sulfolipídeos são componentes de
membranas plasmáticas de células vegetais.
Esfingolipídeos constituem lipídeos estruturais de

membranas biológicas formados por ácidos graxos ligados
a esfingosina. A esfingosina é considerado um aminoálcool
de cadeia longa. Estes lipídeos são utilizados para produção
de bainha de mielina a qual tem função de proteger e isolar
axônios neuronais. Os esfingolipídeos chamados gangliosídeos
apresentam em sua composição um oligossacarídeo como grupo
polar e um ou mais resíduos de ácido N-acetil-neuramínico. Eles
são encontrados na superfície externa das células e apresentam
pontos de reconhecimento para moléculas extracelulares ou
superfície de células vizinhas. Quando ocorre a ligação de um
ácido graxo a um grupamento amino da esfingosina forma-se a
ceramida, precursora dos glicolipídeos.
Dentre os glicolipídeos destacam-se os cerebrosídeos
presentes predominantemente nas células de tecidos neuronais.
Cerebrosídeos possuem ceramida associada ao monossacarídeo
galactose.
Triacilgliceróis (TGs) são formados por uma molécula de
glicerol ligado a três moléculas de ácidos graxos por ligação éster.
Os ácidos graxos podem ser todos iguais ou pode haver mais
de um tipo em uma molécula. A ocorrência de diferentes tipos
de ácidos graxos na formação do TG o torna um triacilglicerol
misto. TGs são ricos em energia química, insolúveis em água e
armazenados na forma de gotícula de lipídeos em adipócitos.
O adipócito apresenta elevada capacidade de alterar seu
volume, o adequando a variação na quantidade de TGs. Os adipócitos
contêm enzimas chamada lipases, capazes de hidrolisar os TG e
disponibilizá-los para oxidação. A vantagem no armazenamento de
TGs como reserva de energia consiste em sua oxidação liberar mais
do que o dobro de energia quando comparado a uma molécula de
carboidrato ou proteína (4Kcal/g). Energia liberada dos TG é de
9Kcal por grama do lipídeo (Figura 7).
Figura 7: Degradação do triacilglicerol liberando ácidos graxos e glicerol
Alimentação contendo carboidratos e proteínas quando

obtidos em excesso pela dieta podem ser armazenados na forma
de TGs no tecido adiposo. Em humanos a síntese de ácidos
graxos ocorre no fígado, em glândulas mamárias em lactação e
em menor extensão no tecido adiposo. A biossíntese de ácidos
graxos será discutida no próximo capítulo.
RESUMINDO

que vimos. Você deve ter aprendido que lipídeos são formados
por carbono, oxigênio e hidrogênio. Não formam polímeros
como carboidratos ou proteínas e sua função principal é fornecer
energia para as células, onde 1 grama de lipídeo fornece 9
Kcal. Eles são compostos anfipáticos divididos em simples e
complexos. Lipídeos simples não possuem ácidos graxos em
sua estrutura. Os principais lipídeos simples são representados
por terpenos, eicosanoides e esteroides. O esteroide mais
importante em células animais é o colesterol que dá origem a
hormônios esteroides. Eicosanoides mediadores do processo
inflamatório são representados por prostaglandinas, leucotrienos
e tromboxanos. Lipídeos complexos possuem ácidos graxos em
sua estrutura. Ácidos graxos podem ser classificados de acordo
com tamanho de sua cadeia hidrocarbonada, presença ou não
de insaturações, bem como pela quantidade de insaturações
presentes na molécula. São classificados com relação as
insaturações como ômega 3 e ômega 6, bem como essenciais,
provenientes da dieta, e não essenciais, produto de biossíntese.
Lipídeos complexos são representados por TGs, fosfolipídios e
ceras. TGs são armazenados na forma de gotículas de gordura em
adipócitos. Fosfolipídios e ceras tem funções estruturais. Dentre
o fosfolipídios encontram-se glicerofosfolipídeos representados
por cardiolipina e fator ativador de plaquetas. Fosfolipídio
esfingosina participa da formação de bainha de mielina em
axônio de alguns neurônios. As vias de degradação e síntese
serão discutidas nos próximos capítulos desta unidade.
Síntese de lipídeos simples e complexos
OBJETIVO
Ao término deste capítulo você será capaz de entender as

principais vias biossintéticas de lipídeos simples e complexos
bem como as implicações destes processos a saúde. Isto será
fundamental para o exercício de sua profissão. E então? Motivado
para desenvolver esta competência? Então vamos lá. Avante!
Síntese de ácidos graxos

A biossíntese de ácidos graxos ocorre no citosol das
células de fígado, glândulas mamárias em lactação e tecido
adiposo (menor extensão). O Acetil- CoA, produto do piruvato,
degradação de ácidos graxos, corpos cetônicos ou desaminação
de alguns aminoácidos o qual seria oxidado no ciclo de Krebs,
precisa ser deslocado para o citosol da célula onde será utilizado
na síntese de ácidos graxos. O acetil-CoA só é deslocado para
síntese de ácidos graxos quando existe aumento na concentração
de ATP e consequentemente inibição da enzima isocitrato-
desidrogenase responsável pela conversão do citrato a isocitrato
(Figura 8).
Figura 8: Translocação do Acetil-CoA da mitocôndria para citosol
O citrato acumulado deve ser deslocado para o citosol da

célula por um transportador de citrato. No citosol sofre ação
da enzima ATP citrato-liase sendo hidrolisado a oxaloacetato e
Acetil-CoA. Elevações na concentração de acetil-CoA citosólico
ativam a enzima acetil-CoA-carboxilase.
O acúmulo de citrato na mitocôndria inibe a atividade da
enzima fosfofrutocinase 1 (PFK-1) reduzindo a glicólise.
O acetil-CoA é utilizado na formação de um intermediário

de três carbonos chamado malonil-Coenzima A (malonil-CoA)
pela ação da enzima aceti-CoA carboxilase. Esta enzima possui
biotina como grupo prostético covalentemente ligado e constitui
uma reação irreversível. A biotina recebe um grupo carboxil
do bicarbonato (HCO-3) e o transfere ao acetil-CoA gerando
malonil- CoA com gasto de energia. As longas cadeias de ácidos
graxos são formadas por uma sequência de quatros etapas
catalisadas pelo sistema ácido-graxo sintase (ACP).
A enzima ácido-graxo sintase I consiste de uma única
cadeia polipeptídica com 7 sítios ativos e consequentemente 7
atividades enzimáticas sendo denominada enzima multifuncional.
Esta enzima inclui uma porção proteica carreadora de grupo acil
(ACP), onde se encontra uma cisteína e uma fosfopanteteína,
ambas contendo grupos sulfidrila (-SH). Os domínios desta
proteína agem em conjunto para catalisar a formação de ácidos
graxos a partir de acetil-CoA e malonil-CoA.
Os grupos acetil e malonil provenientes da acetil-CoA,
malonil-CoA respectivamente são transferidos para grupos
SH da ACP em uma reação catalisada pelo domínio malonil/
acetil-CoA -ACP-transferase. No complexo sintase carregado,
os grupos acetil e malonil são ativados para o processo de
alongamento da cadeia de ácidos graxos.
A cadeia de ácidos graxos cresce pela adição de grupos
contendo 2 átomos de carbonos doados pelo malonil com perda
de moléculas de CO2 durante o processo. Ácidos graxos são
sintetizados por uma sequência repetitiva de reações onde um
grupamento acil saturado produzido em cada série de reações em
4 etapas torna-se o substrato da condensação subsequente com
um grupo malonil ativado. Em cada uma das passagens o grupo
acila aumenta em dois carbonos até a formação do palmitoil-
CoA (16 carbonos).
As 4 etapas envolvidas no processo de formação do ácido
graxo são: condensação, redução, desidratação e redução.
Na primeira etapa ocorre a condensação de acetil e malonil

ativados, formando acetoacetil-ACP que está ligado a um grupo
SH da porção fosfopanteteína na ACP sintase ocorrendo liberação
de uma molécula de CO2 durante a reação. O átomo de carbono
liberado na forma de CO2 é o mesmo adicionado ao malonil-
CoA a partir do HCO3- da acetil-CoA carboxilase. A junção
entre condensação e descarboxilação do grupo malonil torna o
processo global altamente exergônico e a reação é favorável.
Na segunda etapa ocorre a redução do grupo carbonil C3
da acetoacetil-ACP, originado na reação anterior, formando D-β-
hidroxibutiril-ACP. Essa reação é catalisada pela β- acetoacetil-
ACP-redutase em presença do doador de elétrons NADPH.
A terceira etapa envolve a remoção de uma molécula de
água entre os carbonos C2 e C3 da D-β- hidroxibutiril- ACP
formando uma dupla ligação no produto que passa a ser chamado
de trans-λ2- butenoil-ACP. A enzima utilizada nesta reação é
denominada D-β- hidroxibutiril- ACP-desidratase.
A última etapa envolve a redução da dupla ligação presente
na molécula de trans- λ2- butenoil-ACP pela enoil-ACP redutase
utilizando um NADPH como doador de elétrons para formar
butiril-ACP (NELSON & COX, 2011) (Figura 9).
Figura 9: Síntese de ácidos graxos
O grupo butirila é ligado a um grupo malonil-ACP com

perda de CO2 formando um grupo acila contendo 6 átomos de
carbono ligados ao grupo SH da fosfopanteteína. Este grupo
acila sofre redução formando um produto de seis carbonos. Sete
ciclos de condensação e redução produzem o grupo palmitoil-
CoA de 16 átomos de carbono saturados ligados a ACP. O
palmitoil é liberado da ACP pela ação da tioesterase presente na
enzima multifuncional.
O palmitoil-CoA produto final da reação da enzima
ACP-sintase é inibidor de sua atividade por processo de
retroalimentação, ou seja, o aumento na concentração de
palmitoil-CoA inibe a atividade da ACP-sintase.
Para formação do palmitoil ou palmitato é necessário que
ocorram sete ciclos de condensação-redução, como descritos
anteriormente. Nestas reações são consumidos durante o

processo global: 8 moléculas de Acetil-CoA, 7 ATPs, 14 NADHs
e 14 hidrogênios.
O palmitato é precursor de outros ácidos graxos de cadeia
longa. O estearato (18:0) ou ácidos graxos maiores ocorrem pela
adição de grupos acetil em sistemas de alongamento presentes em
retículo endoplasmático e mitocôndria. O palmitato e o estearato
são utilizados na produção de ácidos graxos monoinsaturados
palmitoleato (16:1λ9) e oleato (18:1λ9). A dupla ligação é
formada por meio de reação de oxidação catalisada pela Acil
graxo-CoA dessaturase.
ATP é necessário para associação entre CO2 e acetil-CoA
durante a formação do malonil-CoA. NADPH é utilizado para
redução de duplas ligações na molécula de ácido graxo em
formação sendo suprido pela via das pentoses-fosfato.
IMPORTANTE
Encéfalo possui capacidade de elongação permitindo a produção

de ácidos graxos de cadeia muito longas que são necessários a
síntese de lipídeos no sistema nervoso central (até 24 carbonos).
Os hepatócitos não têm capacidade de introduzir duplas

ligações adicionais entre os carbonos C10 e extremidade metil,
portanto, ácidos graxos como ácidos linolênico (18:3 λ9,12,
15) e linoleico (18:2 λ9,12) são considerados essenciais e
devem ser providos pela dieta. Ácido linoleico é o precursor
do ácido araquidônico responsável por desencadear processos
inflamatórios, considerado um lipídeo regulatório que
origina demais eicosanoides (prostaglandinas, leucotrienos e
tromboxanos).
Síntese de Prostaglandinas
Prostaglandinas (PGs) exercem várias funções e estão
presentes em todos os tecidos animais. Estes compostos são
chamados eicosanoides derivados do ácido araquidônico (C 20:4),
que sofre ação da enzima cicloxigenase (COX), se tornando cíclico
e formando um anel pentano o qual recebe várias insaturações.
As prostaglandinas (assim como os leucotrienos) têm sua síntese
desencadeada por estímulos nas membranas celulares, que podem
ser de natureza fisiológica, farmacológica ou patológica. Estes
estímulos ativam a fosfolipase A2 que quebram os fosfolipídios
de membrana originando ácido araquidônico.
A ação de ciclooxigenases (COX) transforma o ácido
araquidônico em prostaglandina G2 (PGG2) enquanto a peroxidase
converte PGG2 em prostaglandina H2 (PGH2) precursora das
demais protaglandinas e tromboxanos. As PGs primárias,
por assim dizer, têm pouca atividade, mas são substrato para
formação das diversas PGs com atividade, como PGD2, PGE2,
PGF2α, prostaciclinas (PGI2) e também dos tromboxanos (TX)
(Figura 10). Estas reações ocorrem no reticulo endoplasmático
liso localizado no citoplasma das células. As prostaglandinas
formadas a partir da ação das ciclooxigenases ligam-se a
receptores prostanóides que se encontram localizados na
membrana celular, acoplados à proteína G. A ativação da proteína
G resulta na estimulação de sistemas efetores responsáveis pela
liberação de segundos mensageiros em diversos tecidos.
Figura 10: Síntese de prostaglandinas e tromboxanos
As ciclooxigenases possuem duas isoformas: ciclooxigenase 1

(COX-1) e ciclooxigenase 2 (COX-2) como discutido anteriormente.
A COX-1 é responsável pela síntese de prostaglandinas que regulam
a mucina gástrica enquanto a COX-2 produz prostaglandinas que
desencadeiam inflamação, dor e febre.
Os anti-inflamatórios não esteroidais como Ibuprofeno
e ácido acetilsalicílico (Aspirina, ASS) inibem a atividade de
ambas enzimas COX-1 e COX-2.
A PGH2 é convertida a tromboxano A2 (TXA2) por
plaquetas. TXA2 originam os demais tromboxanos cuja função é
induzir constrição de vasos sanguíneos e agregação plaquetária.
Leucotrienos são compostos trienos conjugados
produzidos a partir de eicosanoides. A síntese de leucotrienos
ocorre a partir de lipoxigenases que catalisam a incorporação
de oxigênio ao ácido araquidônico nos leucócitos, mastócitos,
plaquetas ou macrófagos em resposta a estímulos imunológicos
e não imunológicos. Lipoxigenases são enzimas de função mista
que utilizam o citocromo P450 no processo de catalítico.
Síntese de Fosfolipídios e glicolipídeos

Fosfolipídios são moléculas anfifílicas constituída pelo
grupo fosfato que é polar e uma cauda constituída pelas cadeias
de ácidos graxos apolar ou hidrofóbica.
O ácido fosfatídico e o glicerol são intermediários na
síntese de fosfolipídios e TG. O glicerol 3-fosfato é provido pelo
tecido adiposo pela redução dihidroxicetona fosfato em uma
reação catalisada pela gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase.
As etapas seguintes na formação de ácido fosfatídico envolvem
a transferência de grupamentos acil-graxos-CoA pela enzima
glicerol fosfato aciltransferase formando 1-acilglicerol fosfato
ou ácido lisofosfatídico enquanto a enzima 1-acilglicerol
fosfato: aciltransferase transforma o ácido lisofosfatídico em
ácido fosfatídico. A síntese de fosfolipídios ocorre no retículo
endoplasmático liso e membrana mitocondrial interna por meio
do acoplamento de ácidos graxos ao glicerol ou esfingosina
seguido pela adição de um grupo hidrofílico em uma ligação
fosfodiéster.
O fosfolipídio é um intermediário para a síntese de
fosfoinositóis e esfingolipídeos.
A ligação fosfodiéster em uma das duas moléculas de
hidroxila alcoólica formando um éster com ácido fosfórico
origina glicerofosfolipídios. A fosfatidilserina é um fosfolipídio
derivado da fosfatidiletanolamina ou fosfatidilcolina através da
troca do grupo polar presente na molécula (grupo fosfato) por
aminoácidos. A síntese de fosfatidiletanolamina e fosfatidilcolina
em mamíferos ocorre por meio de ativação de grupos polares,
seguido de condensação com diacilglicerol. No tecido hepático a
metilação de fosfatidiletanolamina dá origem a fosfatidilcolina.
Em mamíferos o inositol existe principalmente sob a forma
de derivados fosforilados minoritários nas membranas celulares
mas desempenham funções importantes na comunicação celular
e transporte através da membrana.
Quando colocados em solução aquosa, os fosfolipídios

podem se arranjar em três diferentes estruturas: micela,
lipossomo e bicamada fosfolipídica.
Fosfolipídio de grande importância biológica é a
cardiolipina. Foi isolado inicialmente no coração bovino no
início da década de 1940 e encontra-se quase exclusivamente
na membrana mitocondrial interna onde é essencial para a
função ótima de numerosas enzimas envolvidas no metabolismo
energético mitocondrial (HOUTKOOPER & VAZ, 2008).
Cardiolipina é o principal mediador do metabolismo
mitocondrial, necessária ao processo de transferência de elétrons
nos complexos I e III da cadeia respiratória mitocondrial e
para a organização estrutural dos complexos III e IV em um
supercomplexo (LAMBETH, 1981).
IMPORTANTE
Um fosfolipídio de grande importância biológica é o surfactante.

Substância fundamental na mecânica pulmonar que se interpõe
às moléculas de água na superfície alveolar, reduzindo a tensão
superficial de maneira dinâmica. Desta maneira, a tensão
aproxima-se de zero no final da expiração quando a superfície
do alvéolo está reduzida, evitando assim a atelectasia. Sua
ausência ou deficiência está associada a síndrome do desconforto
respiratório em recém-nascidos.
A esfingosina é uma amina formada a partir do palmitoil-

CoA e serina. Esta amina é acoplada a um ácido graxo gerando
N-acil-efinganina. A dessaturação da porção esfinganina gera
a ceramida (N-acil-esfingosina) que por meio da união a um
grupo polar origina esfingolipídios como cerebrosídeos (grupo
polar= UDP-glicose ou UDP-galactose) e esfingomielina (grupo

polar= UDP-colina) utilizados no sistema nervoso central.
Cerebrosídeos, ao contrário da esfingomielinas, são classificados
como glicolipídeos.
Glicolipídios são lipídios ligados a carboidratos amplamente
distribuídos pelo organismo. Ocorre particularmente na camada
externa de membrana biológicas formando o glicocálice.
Síntese de Colesterol
O colesterol é um dos componentes de membranas celulares,
precursor de hormônios esteroides, mineralocorticoides e ácidos
biliares. Composto por 27 carbonos, é considerado o principal
esteroide no organismo.
A síntese do colesterol envolve duas moléculas de
acetil-CoA que se condensam formando acetoacetil-CoA,
a qual sofrerá condensação com uma terceira molécula de
acetil-CoA produzindo um composto de 6 carbonos chamado
β-hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA).
Na reação seguinte o HMG-CoA é reduzido a mevalonato
pela enzima HMG-CoA redutase em presença de NADPH como
doador de elétrons. A HMG-CoA redutase é uma proteína integral
de membrana localizada no retículo endoplasmático liso e constitui
o principal ponto de regulação da via de síntese do colesterol.
O mevalonato recebe três grupamentos fosfato proveniente
de três moléculas de ATP formando isopentenil-pirofosfato.
O isopentenil-pirofosfato é condensado com uma molécula
de dimetil-pirofosfato originando geranil-pirofosfato que
posteriormente é condensado com uma molécula de isopentenil-
pirofosfato dando origem ao farnesil-pirofosfato. Por fim,
duas moléculas de farnesil- pirofosfato se associam formando
o esqualeno (Figura 12). A ciclização do esqualeno produz
lanosterol que será convertido a colesterol em uma série de 20
reações químicas.
Figura 11: Síntese de Colesterol
Síntese de Triacilglicerol
Ácidos graxos sintetizados ou ingeridos são convertidos
em triacilgliceróis (TG) para armazenamento ou incorporados
em fosfolipídios de membrana.
A primeira etapa na biossíntese de TG é a acilação dos
grupos hidroxil livres do glicerol 3-fosfato por duas moléculas
de acil-graxo-CoA produzindo diacilglicerol 3-fosfato ou ácido
fosfatídico. Os diacilgliceróis são convertidos em TG por

transesterificação com uma terceira molécula de acil-graxo-CoA.
Acil-CoA graxo é derivado de ácidos graxos enquanto
o glicerol 3-fosfato é formado por redução da dihidroxicetona
fosfato obtida a partir da glicose.
RESUMINDO

que vimos. Você deve ter aprendido que a síntese de ácidos graxos
ocorre quando há alta quantidade de energia na forma de ATP e
aumento na concentração de citrato no interior da mitocôndria.
A acetil-CoA é o precursor de ácidos graxos e necessita da
enzima ácido graxo sintase, enzima multifuncional com sete
domínios ativos. Para formação da cadeia hidrocarbonada do
ácido graxo é necessário ATP e NADPH como agente redutor.
O ácido graxo formado corresponde ao palmitoil que pode
ser alongado e monoinstaurado por enzimas presentes em
retículo endoplasmático liso e mitocôndria. Fosfolipídios são
formados a partir do acoplamento de ácidos graxos ao glicerol
ou esfingosina seguido pela adição de um grupo hidrofílico em
uma ligação fosfodiéster. Os fosfolipídios são constituintes de
membrana e participam da comunicação celular e transporte.
As prostaglandinas são formadas pela ação de ciclooxigenases
sobre o ácido araquidônico, assim como leucotrienos são produto
da ação de lipoxigenases sobre ácido araquidônico. PGs são
mediadores do processo inflamatório. A síntese de triacilgliceróis
envolve derivados de ácidos graxos e glicerol 3-fosfato. A via de
degradação dos lipídeos será discutida no próximo capítulo.
Degradação de Ácidos Graxos
OBJETIVO
Ao término deste capítulo você será capaz de entender as

principais vias de degradação dos ácidos graxos, bem como a
formação e uso de corpos cetônicos. Compreenderá como ocorre
a digestão e absorção destes compostos. Isto será fundamental
para o exercício de sua profissão. E então? Motivado para
desenvolver esta competência? Então vamos lá. Avante!
Catabolismo de ácidos graxos

A mobilização de lipídeos armazenados no tecido adiposo
em situações de jejum ou períodos entre refeições origina ácidos
graxos e glicerol.
O glicerol proveniente da quebra de TG armazenado
no tecido adiposo é transportado para o fígado onde pode ser
fosforilado e participar da via glicolítica ou gliconeogênica
(Figura 12).
Figura 12: Conversão do glicerol a gliceraldeído 3-fosfato para produção de energia ou glicose via
gliconeogênese

A degradação de ácidos graxos de cadeia longa a acetil-

CoA é uma via central de produção de energia em muitos
organismos e tecidos. Acetil-CoA derivada de ácidos graxo
pode ser completamente oxidado a CO2 no ciclo do ácido cítrico
resultando em equivalentes reduzidos.
No tecido hepático o acetil-CoA pode ser convertido a
corpos cetônicos, exportados para cérebro e outros tecidos para
servir como combustível quando a glicose não está disponível.
A oxidação de ácidos graxos a CO2 e H2O ocorre em três
etapas. Na primeira etapa ocorre a oxidação de ácidos graxos de
cadeia longa a fragmentos de 2 carbonos como Acetil-CoA. Em
uma segunda etapa o acetil-CoA é oxidado a CO2 e H2O no ciclo
de Krebs e na última etapa ocorre a transferência de elétrons dos
equivalentes reduzidos para cadeia transportadora de elétrons na
mitocôndria.
Ácidos graxos com comprimento de 12 carbonos em sua
cadeia ou com cadeias menores são oxidados diretamente na
mitocôndria. Os ácidos graxos com cadeias hidrocarbonadas
maiores devem ser transportados para o interior da mitocôndria
onde se localizam as enzimas de oxidação de lipídios. O
transporte de ácidos graxos com cadeias contendo acima de 12
carbonos são transportados para o interior da mitocôndria pelo
circuito da carnitina.
O primeiro passo para o transporte de ácidos graxos a
mitocôndria é a sua conversão em acil-graxo-CoA. Acil-CoA
sintetases catalisam a formação de ligação tioéster entre um
grupamento carboxil do ácido graxo e o grupamento tiol da
Coenzima A para produzir um acil-graxo-CoA com a clivagem
de uma molécula de ATP a AMP (adenosina monofosfato) e PPi
(pirofosfato) (Figura 13). Este processo é chamado de ativação.
Figura 13: Ativação á ácidos graxos para degradação
Na segunda etapa do transporte, o grupamento acil-

graxo se une ao grupo hidroxila da carnitina originando acil-
graxo-carnitina pela ação da enzima carnitina-acil-tranferase I
presente na membrana externa da mitocôndria. A transferência
do acil-graxo-carnitina para o espaço inter-membranas presente
na mitocôndria ocorre por meio de poros também chamados
de proteínas porinas localizadas na membrana externa dessas
organelas. A entrada na matriz mitocondrial pelo acil-graxo
carnitina é feito por difusão facilitada com uso do transportador
acil-carnitina/carnitina presente na membrana mitocondrial
interna. A terceira etapa de transporte dos ácidos graxos para
mitocôndria o grupo Acil graxo é transferido para a Coenzima
A na matriz mitocondrial pela ação da enzima carnitina-acil-
transferase II regenerando a acil-graxo CoA e deixando a
carnitina livre para participar de novas reações.
Ácidos graxos de cadeia longa: Beta-oxidação

A beta-oxidação (β-oxidação) de ácidos graxos consiste
na remoção oxidativa de átomos de carbono do grupamento
carboxílico presente na cadeia acil-graxa na forma de acetil-
CoA. O Acetil-coA será oxidado no ciclo de Krebs a CO2 e H2O
produzindo NADH e FADH2 que doam seus elétrons na cadeia
respiratória ao oxigênio com consequente produção de ATP a
partir de ADP e Pi. A β-oxidação ocorre em quatro etapas.
No primeiro estágio o acil-graxo CoA sofre desidrogenação
com produção de uma dupla ligação entre os carbonos α e β
(C2 e C3) originando enoil-CoA-λ2, esta reação é catalisada pela
enzima acil-CoA desidrogenase que utilizada FAD+ como grupo
prostético. O FADH2 entrega seus prótons e elétrons na cadeia
respiratória com síntese de aproximadamente 1,5 molécula de
ATP.
Na segunda etapa uma molécula de água é adicionada a
enoil-CoA-λ2 para formar L- β-hidroxiacil-CoA (3-hidroxiacil-
CoA) pela enoil-CoA hidratase.
Na terceira etapa o L- β-hidroxiacil-CoA é desidrogenado
para formar β-cetoacetil-CoA por ação da enzima β-hidroxiacil-
CoA-desidrogenase a qual utiliza NAD⁺ como aceptor de
elétrons. O NADH é responsável pela produção de 2,5 moléculas
de ATP.
A última etapa da β-oxidação é catalisada pela acil-
CoA acetil transferase (tiolase) que promove a conversão do
β-cetoacetil-CoA em acetil-CoA com auxílio de uma molécula
de Coenzima A livre
Figura 14: Etapas da Beta-oxidação
Em cada passagem pela sequência de β-oxidação uma

molécula de acetil-CoA, dois pares de elétrons e quatro prótons
(H⁺) são removidos do acil-graxo-CoA de cadeia longa,
encurtando-a em 2 átomos de carbono por passagem pelo
ciclo (Tabela 1). Assim 4 moléculas de ATP são formadas para
cada unidade de 2 carbonos removida em uma passagem pela
sequência da beta-oxidação.
Tabela 1. Produção de energia por molécula de palmitoil-CoA oxidado a CO2 e H2O
Cálculos assumem que a fosforilação mitocondrial produz 1,5 ATP para cada FADH2 e 2,5 ATPs por NADH
oxidado. *GTP produzido no cilco de Krebs é convertido a ATP pelo nucleosídeo difosfato quinase.
Para animais hibernantes a oxidação de ácidos graxos

fornece energia metabólica, calor e água.
Ácidos graxos insaturados precisam de enzimas adicionais
para que sejam oxidados. A enzima λ3, λ2- enoil- CoA- isomerase
converte a λ3-enoil- CoA a λ2-enoil- CoA que em seguida é
transformado em L-β- hidroxiacil-CoA pela enzima enoil-CoA
hidratase. O produto da reação anterior sofre ação das enzimas
de β-oxidação formando acetil-CoA e o éster de Coenzima
A. Uma enzima auxiliar é necessária para oxidação de ácidos
graxos poli-insaturados, a 2,4-dienoil-CoA redutase.
Ácidos graxos de cadeia longa contendo número ímpar de
átomos de carbono são oxidados na mesma via que os ácidos
graxos contendo número par. Entretanto, a última passagem
pela sequência da beta-oxidação origina um acil-graxo-CoA
contendo 5 carbonos e não 4 carbonos como cadeias de número
par. A oxidação do produto de acil-graxo CoA com 5 carbonos
gera, portanto, acetil-CoA e propionil-CoA. O propionil-CoA
é carboxilado para formar metilmalonil-CoA pela ação da

propionil-CoA carboxilase dependente de biotina.
A metilmalonil-CoA sofre rearranjo para formar succinil-
CoA que pode entrar no ciclo de Krebs. Essa reação é catalisada
pela metilmalonil-CoA mutase a qual requer como coenzima a
5’- desoxiadenosil-cobalamina derivado da vitamina B12.
Vitamina B12 constitui uma família de compostos
denominados de cobalamina. Sintetizada apenas por
microorganismos é essencial para a produção normal das
células do sangue e a função do tecido nervoso. A terapia
com Vitamina B12 envolve a administração oral ou injeção
(intramuscular ou subcutânea) na forma de cianocobalamina. A
deficiência de vitamina B12 causa transtornos hematológicos,
neurológicos e cardiovasculares. Podemos encontrar a vitamina
B12 em fígado, leite integral, ovos, ostras, camarões frescos,
carne de frango e porco.
A oxidação de ácidos graxos ocorre somente quando
houver necessidade de energia.
Formação de Corpos Cetônicos

O tecido hepático pode produzir corpos cetônicos a
partir da β-oxidação de ácidos graxos. Mitocôndrias presentes
nos hepatócitos convertem acetil-CoA em acetoacetato,
3-hidroxibutirato e acetona.
Os dois corpos cetônicos utilizados como combustível,
acetoacetato e 3-hidroxibutirato são ácidos orgânicos. A acetona
é volátil sendo perdida durante a respiração.
Figura 15: Corpos cetônicos
Fonte: Wikimedia
Os corpos cetônicos são transportados associados a

lipoproteínas ou albumina seguindo pela corrente sanguínea até
tecidos periféricos onde serão convertidos a acetil-CoA que será
oxidado no ciclo de Krebs. Podem ser utilizados por músculo
esquelético, músculo cardíaco, córtex renal e cérebro em casos
de jejum prolongado quando a quantidade de glicose sanguínea
é insuficiente. Em estado de jejum prolongado, com aumento na
síntese e liberação de glucagon, grandes quantidades de ácidos
graxos são retiradas do tecido adiposo e seguem para o fígado.
No fígado, o aumento na concentração de acetil-CoA
inibe a piruvato desidrogenase e ativa piruvato- carboxilase.
Desta forma o oxaloacetato é usado pelo tecido hepático para
produção de glicose e a acetil-CoA é desviada para síntese de
corpos cetônicos.
A produção de corpos cetônicos pelo fígado é maior durante
períodos de jejum prolongado os quais são utilizados para suprir
as necessidades energéticos de tecidos extra-hepáticos. O fígado
produz mas não consome corpos cetônicos porque não tem a
enzima acetoacetato-CoA transferase (tioforase) que os converte
a acetil-CoA.
Nos tecidos extra-hepáticos 3-hidroxibutirato é oxidado
a acetoacetato pela enzima 3-hidroxibutirato-desidrogenase
produzindo NADH. O acetoacetato, por sua vez, recebe
Coenzima A doada pela succinil-CoA em presença de tioforase,

sendo convertido a duas moléculas de Acetil-CoA.
Digestão e absorção de ácidos graxos

A digestão de lipídios inicia-se no estômago pela ação de
lipases (lingual e gástrica) estáveis em meio ácido. Essas enzimas
têm como substrato triacilgliceróis de cadeia média ou curta.
No duodeno ocorre a liberação de sais biliares que
associados ao peristaltismo promovem a emulsificação dos
lipídios da dieta. A emulsificação aumenta a área de superfície
das gotículas de lipídeos hidrofóbicos e, consequentemente, a
eficiência das enzimas digestivas.
Sais biliares tem ação detergente e sua função é agir como
emulsificante, ou seja, interagir com partículas de lipídios da dieta
e conteúdos aquosos do duodeno com a finalidade de estabilizar
as partículas para que não coalesçam. Eles são produzidos
no tecido hepático a partir do colesterol e armazenados em
vesícula biliar. A produção diária de sais biliares em humanos é
aproximadamente 20 g.
Triacilgliceróis, ésteres de colesterol e fosfolipídios da
dieta são degradados por enzimas pancreáticas cuja secreção
é controlada hormonalmente. Durante a degradação de
triacilgliceróis, a ação da lipase pancreática remove ácidos
graxos preferencialmente dos carbonos 1 e 3, restando
monoacilgliceróis e ácidos graxos. Ésteres de colesterol são
hidrolisados (colesterol-esterase) produzindo colesterol e ácidos
graxos. A atividade da colesterol-esterase é aumentada em
presença de sais biliares.
A fosfolipase A2 remove um ácido graxo do carbono 2
de um fosfolipídio originando um lisofosfolipídio. Os ácidos
graxos que permanecem em carbono1 podem ser removidos
pela lisofosfolipase originando glicerilfosforil, o qual pode ser
posteriormente degradado, excretada nas fezes ou absorvido.
Figura 16: Produtos da digestão de lipídeos
As células da mucosa de jejuno e duodeno produzem

um hormônio peptídico chamado colecistocinina em resposta
à presença de lipídeos e proteínas parcialmente digeridas
que chegam a estas regiões. A colecistocinina age sobre a
vesícula biliar e sobre células exócrinas do pâncreas liberando
respectivamente bile e enzimas digestivas.
A redução da motilidade gástrica resulta na liberação mais
lenta dos conteúdos gástricos para o intestino delgado.
Células intestinais também produzem o hormônio secretina
em resposta ao pH baixo do quimo que chega ao intestino. A
secretina atua sobre pâncreas e fígado induzindo liberação
de bicarbonato e deixando o pH apropriado para atividade de
enzimas pancreáticas.
Os produtos da degradação de lipídeos da dieta são ácidos
graxos livres, colesterol livre e 2-monoacilgliceróis. Estes
produtos associados a sais biliares formam micelas mistas
solúveis em meio aquoso no lúmen intestinal. Micelas são

formadas por agitação de lipídios (moléculas anfifílicas) quando
misturadas em água, elas tendem a se juntar e formar pequenas
estruturas esféricas, nas quais as cabeças hidrofílicas se voltam
para a água, enquanto as caudas hidrofóbicas se dobram para
dentro, formando um escudo contra a água.
Micelas mistas se aproximam do local de absorção na
membrana com borda em escova presente em enterócitos
também chamados de célula mucosas. A superfície hidrofílica
das micelas facilita o transporte dos lipídeos hidrofóbicos por
meio da camada aquosa estacionária da membrana com borda
em escova, local de absorção.
Os lipídeos absorvidos nos enterócitos são encaminhados
ao retículo endoplasmático onde ocorre a biossíntese de lipídeos
complexos. Todos os ácidos graxos que entram nos enterócitos
são utilizados para formar triacilglicerol, fosfolipídios e ésteres
de colesterol. Após período abortivo, ésteres de colesterol,
triacilglicerol e vitaminas lipossolúveis por serem muito
hidrofóbicos precisam ser transportados através de lipoproteínas
para serem distribuídos aos tecidos. Lipoproteínas são moléculas
responsáveis pelo transporte de gorduras no plasma tornando os
lipídios solúveis em meio aquoso.
Os lipídios absorvidos no interior das células da dieta são
acrescidos de proteínas sintetizadas nas células da parede intestinal
e recebem uma camada de fosfolipídios formando a lipoproteína
quilomícron (MARTINEZ et al., 2005). Portanto, quilomícrons
podem ser definidos como lipoproteínas absorvidas pelo intestino
delgado que transportam na circulação os lipídeos provenientes
da dieta. Estas partículas tendem à forma esférica e apresentam
núcleo composto predominantemente de triglicerídeos, os quais
constituem por volta de 90% do peso total da lipoproteína
(MARANHÃO, 2002). Lipoproteínas recém-formados nas células
da mucosa intestinal são liberados dos enterócitos por exocitose
para a linfa e entram na circulação sistêmica.
Os quilomícrons sofrem ação da lipase lipoproteica que

atua sobre capilares do músculo esquelético, tecido adiposo,
coração, pulmões, rins e fígado degradando TG a ácidos graxos
e glicerol. Na superfície endotelial dos capilares a apoliproteína
CII (apo CII) presente nos quilomícrons se liga às moléculas da
lipase de lipoprotéica estimulando sua ação enzimática. Esses
lipídios simples são absorvidos pelas células de tecidos como
o muscular e o adiposo, onde são re-esterificados, ou seja, se
formam novamente lipídios complexos, os triacilgliceróis
(MARANHÃO, 2002). O conteúdo restante dos quilomícrons
é chamado remanescente de quilomícron. Os remanescentes de
quilomícrons, ricos em colesterol, são captados pelo fígado em
um processo mediado pela apolipoproteína E (apo E).
O transporte de lipídios na circulação sanguínea está
associado a três principais componentes. A entrada exógena
de lipídios, a síntese endógena de lipídios e o metabolismo dos
remanescentes. O metabolismo de remanescentes envolve o
catabolismo de lipoproteínas de densidade intermediária (IDL)
e remanescentes de quilomícrons (VOET et al., 2000).
A via exógena utiliza produtos da digestão e absorção
de lipídios da dieta para produzir quilomícrons, enquanto a via
endógena produz lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL)
a partir de precursores endógenos. Os lipídios endógenos são
transportados pela lipoproteína VLDL que é produzida pelo
fígado e em menor quantidade pelo intestino. VLDL é secretada
no plasma conduzindo lipídios do fígado para tecido periféricos.
Essas lipoproteínas possuem apolipoproteína B100 (apo B),
transportam os lipídeos TG e colesterol. A VLDL é a forma
como o fígado excreta o excesso de triglicerídeos derivados dos
ácidos graxos do plasma e dos remanescentes de quilomícrons.
A membrana basal de células musculares e adiposas
também contêm lipase lipoproteica e sua ativação promove a
hidrolise de TG presentes em VLDL permitindo a liberação de
ácidos graxos para os tecidos e liberando IDL. IDL são ricas em
colesterol removidos pelo fígado ou metabolizados pela lipase

hepática em LDL, que retêm a apo B 100. Após a transferência
de grande parte de seu conteúdo de lipídeos nos tecidos, as IDL
originam lipoproteína de baixa densidade (LDL).
LDL são lipoproteínas que transportam o colesterol
utilizado pelas células do organismo. Cerca de 40 a 60% de todas
as LDL são eliminadas pelo fígado em um processo mediado
por apo B e receptores hepáticos de LDL. O acúmulo destas
lipoproteínas nas paredes de vasos sanguíneos provoca lesões
endoteliais como veremos no próximo capítulo desta unidade.
Lipoproteínas de alta densidade que não contêm colesterol,
conhecidas como HDL são produzidas pelo tecido hepático e em
parte pelo intestino. Estas lipoproteínas eliminam o colesterol
plasmático excedente e sua função está associado a prevenção
de doenças cardiovasculares. As HDLs obtêm colesterol dos
tecidos periféricos e de outras lipoproteínas transportando-o
para onde for mais necessário.
HDLs podem transferir os ésteres de colesterol para
outras lipoproteínas as quais são transportadas ao fígado ou
transportar ésteres de colesterol diretamente para o fígado
agindo no transporte reverso de colesterol. Além disso, pode
converter colesterol em ésteres de colesterol através da lecitina
colesterol aciltransferase (LCAT) e transferir proteínas a outras
lipoproteínas, retirar lipídios de outras lipoproteínas.
As proteínas presentes em lipoproteínas são conhecidas
como apoproteínas ou apolipoproteínas cuja função é ativar
enzimas no metabolismo lipídico e manter a integridade
estrutural do complexo lipídio-proteína, bem como transportar
lipídios para a células através do reconhecimento de receptores
de superfície. São apolipoproteínas Apo AI, Apo AII, Apo B-100,
Apo B-48, Apo CI, Apo CII e Apo E. As principais apoproteínas
apresentadas por cada uma das lipoproteínas estão representadas
na Tabela 2.
Tabela 2: Conteúdo de apolipoproteínas nas lipoproteínas
A HDL contém Apo AI, Apo CI, Apo CII e LCAT que
catalisa a formação de ésteres de colesterol a partir da lecitina
e colesterol. Esta lipoproteína fornece proteínas Apo CII e Apo
E para quilomícron nascente transformando esta lipoproteína
em quilomícron maduro. Após a ativação da lipase lipoproteica
o quilomícron devolve para a HDL a proteína Apo CII
transformando-se em quilomícron remanescente.
HDL também fornece a Apo CII e Apo E para VLDL-
nascente transformando-a em VLDL-madura. Ao ativar a
lipoproteína lipase a VLDL devolve a Apo CII para o HDL
sendo convertida em IDL. IDL por sua vez, devolve ao HDL a
Apo E, originando LDL.
Apo CII é a proteína responsável pela ativação da enzima
lipoproteína lipase que hidrolisa os TG em ácido graxo e glicerol.
TG e Apo CII estimulam sua atividade enquanto Apo CII inibe.
O transporte reverso do colesterol realizado pelo HDL é
mediado por receptores de membrana chamados SR-BI responsáveis
pela transferência de ésteres de colesterol da lipoproteína ao fígado.
Os receptores transferem também ésteres de colesterol da HDL para
tecidos esteroidogênicos e podem participar do transporte reverso,
transferindo colesterol das células para o HDL. Essa capacidade
do HDL transportar lipídeos, principalmente ésteres de colesterol,
dos tecidos periféricos para o fígado é responsável pelo efeito
antiaterogênico associado a esta lipoproteína.
RESUMINDO

que vimos. Você deve ter aprendido que o catabolismo de ácidos
graxos é chamado de β-oxidação, ocorre no interior da mitocôndria
em 4 etapas e produz acetil-CoA. Acetil-CoA pode ser oxidado
a CO2 e H2O no ciclo do ácido cítrico ou ainda ser convertido a
corpos cetônicos no tecido hepático para servir de combustível
a tecidos extra-hepáticos em condições de baixa energia. Na
degradação de ácido graxos cada passagem pela sequência de
4 etapas na β-oxidação origina 4 moléculas de ATP para cada
unidade de dois carbonos removidos da cadeia hidrocarbonada.
O tecido hepático pode produzir corpos cetônicos a partir da
β-oxidação que são transportados pelo sangue aos tecidos extra-
hepáticos onde serão convertidos a acetil-CoA para produção
energia na forma de ATP. Corpos cetônicos são produzidos
quando quantidades de glicose sanguínea são insuficientes para
manter as necessidades metabólicas como em períodos de jejum
prolongado. A digestão de lipídeos inicia-se no estômago por
ação de lipases lingual e gástrica, continua no intestino delgado
por ação de sais biliares e enzimas pancreáticas. A absorção de
lipídeos exógenos ocorre por meio de lipoproteínas chamadas
quilomícrons e o transporte de lipídios endógenos é realizado
por VLDL. VLDL transporta TG e colesterol do fígado para
tecidos extra-hepáticos sendo convertido a IDL que descarrega
seu conteúdo de TG sendo convertida a LDL. LDL transporta
colesterol aos tecidos extra-hepáticos sendo recaptado pelo
fígado. HDL é responsável pelo transporte reverso do colesterol,
ou seja, transporte de colesterol dos tecidos e lipoproteínas para
o fígado. Esta lipoproteína tem efeito antiaterogênico.
Metabolismo lipídico: Regulação e Desordens

Metabólicas
OBJETIVO

são reguladas as vias de síntese e degradação dos ácidos graxos.
Compreenderá como as desordens no metabolismo lipídico
afetam a saúde e como identificar estas desordens. Isto será
fundamental para o exercício de sua profissão. E então? Motivado
para desenvolver esta competência? Então vamos lá. Avante!
Regulação do metabolismo de ácidos graxos

A oxidação de ácidos graxos ocorre quando existe baixa
concentração de ATP em relação a AMP e Pi. O aumento de
AMP estimula a proteína AMPK que fosforila e inativa acetil-
CoA carboxilase reduzindo a concentração de malonil-CoA e
consequentemente permitindo a β-oxidação para reabastecimento
de moléculas de ATP.
No fígado o acil-graxo CoA tem duas vias principais:
a β-oxidação realizada por enzimas presentes no interior da
matriz mitocondrial ou conversão do acil-CoA graxo em TG e
fosfolipídios no citoplasma da célula.
Ocorre aumento na concentração de malonil-CoA em
decorrência de suprimento adequado de glicose. O excedente
de glicose que não pode ser armazenado como glicogênio
é convertido em ácidos graxos no citosol e armazenado na
forma de triacilglicerol. A conversão de carboidratos em TG é
estimulada pela insulina.
A inibição da carnitina –acil – transferase pela elevação na

concentração de malonil-CoA inibe a oxidação de ácidos graxo
e estimula a produção de TG pelas células hepáticas quando há
suprimento excessivo de glicose. A razão entre concentração de
NADH/ NAD⁺ é aumentada a β- hidroxiacil-CoA desidrogenase
é inibida e, portanto, a β-oxidação.
PPARs são receptores ativados por proliferadores de
peroxissomos. PPARα atua no músculo, tecido adiposo e
fígado ativando genes essenciais para a oxidação de ácidos
graxos incluindo carnitinas (transportador de ácidos graxos)
e acil-graxo-CoA desidrogenases. O PPARα muscular tem
sua expressão aumentada em treinamentos de resistência
promovendo aumento de enzimas de oxidação de ácidos graxos
e capacidade oxidativa do músculo. Lembrando que o principal
local de oxidação de ácidos graxos no repouso, bem como em
exercício intenso é o músculo esquelético e os ácidos graxos são
supridos pelo tecido adiposo.
Insulina produzida quando há elevadas concentrações de
glicose no sangue após o período absortivo induz formação de
estoque de energia nas células adiposas no formato de gordura.
No fígado, a insulina causa a oxidação da glicose-6-fosfato
em piruvato, através do processo de glicólise e a oxidação do
último em acetil-CoA. A quantidade de acetil-CoA não utilizada
como combustível servirá para a produção de ácidos graxos,
conduzidos do fígado para as células adiposas como TG, em
VLDL. Por meio deste processo, será estimulada a produção
de TG também nos adipócitos (GUYTON & HALL, 2011;
BIESEK, 2010).
Adrenalina e glucagon são hormônios que ativam a
degradação de lipídeos. A secreção do glucagon tem como
alguns de seus objetivos incentivar a síntese e a exportação
da glicose pelo fígado, bem como utilizar os ácidos graxos
do tecido adiposo, em vez de glicose, como fonte de energia
para outros sistemas do corpo, com exceção do cérebro. Todas
as consequências provocadas pelo hormônio em questão são

mediadas pela fosforilação proteica dependente de AMP cíclico
(NELSON & COX, 2014).
Desordens metabólicas associadas ao

metabolismo lipídico
Dieta contendo elevada concentração de triacilgliceróis,
proporcionam ao fígado TG na forma de remanescentes de
quilomícrons. Do mesmo modo, o excesso de sacarose da dieta,
pode ser convertido em glicose, frutose e posteriormente em
triacilglicerol no fígado. O triacilglicerol hepático é exportado
para a corrente sanguínea através de lipoproteínas de densidade
muito baixa (VLDL) pela via endógena e liberam ácidos graxos
no tecido adiposo. Dietas com elevadas concentrações de ácidos
graxos saturados resultam em expansão do tecido adiposo
(SLIGTE et al., 2004).
O acúmulo de lipídeos está relacionado com estresse
oxidativo sistêmico em humanos sendo importante mecanismo
patogênico da obesidade (FURUKAWA et al., 2004).
A obesidade está diretamente associada a anormalidades
metabólicas como intolerância à glicose, resistência à insulina
(hiperinsulinemia), dislipidemia e hipertensão, sintomas
referentes à síndrome metabólica ou síndrome X (CHAMPE et
al., 2007) que precede doenças cardiovasculares.
A insulina estimula a atividade da lipase lipoproteica
inibindo a lipólise (NIEMEIJER-KANTERS et al., 2001), no
entanto, em condições de resistência à insulina ocorre deficiência
na atividade da lipase lipoproteica induzindo hipertrigliceridemia
em jejum e pós-prandial.
IMPORTANTE
Alguns estudos demostraram que ácidos graxos insaturados

podem reduzir a trigliceridemia. Os ácidos graxos poliinsaturados
apresentam efeito hipocolesterolêmico. Em grandes quantidades
EPA e DHA promovem inibição da VLDL reduzindo os níveis
de triglicerídeos séricos. O mesmo efeito sobre a colesterolemia
é verificado para os ácidos graxos monoinsaturados, cujo
precursor é o ácido oleico (COSTA et al., 2005).
Ácidos graxos são esterificados a TG no tecido hepático,

posteriormente excretado na circulação via VLDL. Aumento
nas concentrações de TG endógeno e exógeno proporcionam
acúmulo deste lipídeo no tecido hepático podendo induzir o
desenvolvimento de esteatose.
Elevações no TG sérico alteram a densidade da LDL.
Segundo estudos o tamanho da LDL é inversamente proporcional
a concentração de TG. LDL ricas em TG são pequenas e densas
depositando-se em paredes de vasos sanguíneos. As células
endoteliais e monócitos/macrófagos geram radicais livres que
oxidam a LDL resultando em peroxidação lipídica. A LDL-
oxidada é captada por macrófagos que as fagocitam e liberam
citocinas pró-inflamatórias. Esta resposta inflamatória leva a
formação de uma densa capa fibrosa sobre um centro rico em
lipídeos e essa estrutura é denominada placa de ateroma. A
placa de ateroma pode obstruir artéria coronária ou romper-se
formando um substrato para trombose.
Dislipidemia é definida como alteração nos níveis séricos de
lipídios. As dislipidemias constituem alterações no metabolismo
lipídico que ocasionam repercussão nas concentrações séricas
de lipoproteínas. Este distúrbio agrava a lesão de órgãos-alvo na
hipertensão arterial, determinando maior incidência de eventos
coronários e maior deterioração da função renal. Existem cinco

tipos de dislipidemia e em todas há gradações homogêneas
de aumento no risco de doença cardiovascular associadas ao
aumento de LDL com redução na concentração sérica de HDL.
De acordo com a etiologia, este distúrbio pode ser definido
como primário quando ocorre combinação de fatores genéticos e
dietéticos ou secundário quando ocorre em consequência de um
quadro primário de alguma doença a exemplos diabetes mellitus,
alcoolismo, hipotireoidismo, hepatopatias, entre outros.
Uma dieta rica em gorduras saturadas, colesterol,
glicídios, calorias e álcool, assim como estilo de vida sedentário
contribuem significativamente para o estabelecimento da
dislipidemia (CLAYTON et al., 2002).
O diabetes é uma causa secundária especialmente significativa
porque os pacientes tendem a ter combinação aterogênica de
triglicerídios elevados, concentração elevada de LDL pequenas e
densas, bem como HDL baixo (dislipidemia diabética, hiperapo
B hipertrigliceridêmica). Pacientes com diabetes tipo 2 são
especialmente suscetíveis. A associação pode ser uma consequência
da obesidade e/ou do mau controle do diabetes, que pode aumentar
os ácidos graxos circulantes, provocando aumento da produção
hepática de VLDL (https://msdmnls.co/2teJa91).
Na dislipidemia tipo I ou hiperquilomicronemia existe
aumento na concentração de quilomícron sérico resultando em
hipertrigliceridemia. Este tipo de dislipidemia ocorre por redução
na atividade da enzima lipase lipoproteica que é considerado um
erro inato. A incidência da deficiência de lipoproteína lipase na
população é de 1 em cada 1.000.000 indivíduos (Mc DONNEL,
2003), considerada doença autossômica recessiva. A lipoproteína
lipase é a enzima-chave na hidrólise dos triglicerídeos e
indivíduos com a deficiência dessa enzima evoluem para
hipertrigliceridemia grave.
A dislipidemia tipo II ou hipercolesterolemia isolada é
caracterizada por elevação nas concentrações de LDL e colesterol.
Ocorre em decorrência de controle inadequado da enzima
3-metilglutaril-CoA redutase responsável pela biossíntese de

colesterol ou por redução de Apo B-100. A proteína da apoB-
100 é completamente expressa e é secretada principalmente pelo
hepatócito, como parte da VLDL. Após a hidrólise pelas lipases
hepática e lipoprotéica, a VLDL torna-se IDL e subsequente
LDL. A apoB-100 é a única proteína componente da LDL e é
um ligante para o receptor da LDL. O defeito no gene da apoB-
100 reduz a ligação ao receptor da LDL resultando em aumento
dos níveis de colesterol. Nesta síndrome, somente uma mutação
foi detectada: a substituição do aminoácido glicina pela arginina
na posição 3500 da proteína de Apo B (INNERARITY, 1990).
Dislipidemia tipo III ou Hiperprebetalipoproteinemia
é caracterizado pelo acúmulo no plasma de VLDL associado
a anormalidades da Apo E, bem como defeito na conversão
e remoção de VLDL presentes no sangue. É associado
com xantomas planares (palmares) túbero-eruptivos e uma
predisposição característica para aterosclerose prematura grave.
Dislipidemia tipo IV ou Hipertrigliceridemia endógena
constitui distúrbio comum, frequentemente de distribuição familiar,
caracterizado por elevações variáveis de triglicerídeos plasmáticos
contidos predominantemente em lipoproteínas de densidade muito
baixa e uma possível predisposição à aterosclerose.
Dislipidemia tipo V ou Hipertrigliceridemia Mista é
caracterizada como distúrbio incomum, algumas vezes familiar,
associado com deficiência do “clearance” de triglicerídeos endógenos
e exógenos, além da ameaça de pancreatite com risco de vida.
Para determinação dos diversos tipos de dislipidemia
são necessários exames bioquímicos como HDL-colesterol,
triglicerídeos, colesterol total e LDL-c. Este último pode ser
calculado pela equação de Friedewald (LDL-c = CT – HDL-c –
TG/5) (SBC, 2007).
Podem ser recomendadas duas estratégias para tratamento
de dislipidemia: terapia nutricional e tratamento farmacológico.
O objetivo central das terapias é prevenir doença aterosclerótica
cardiovascular (DCVA) e, consequentemente, síndromes
coronárias agudas, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico

transitório ou doença arterial periférica.
Terapia nutricional envolve redução a ingestão de
colesterol. Hoje sabe-se que quantidade de gorduras saturadas e
colesterol presentes nos alimentos possui influência direta sobre
a concentração de lipídios plasmáticos, em especial, sobre o
colesterol. Afim de reduzir a ingestão de colesterol, é recomendável
a diminuição no consumo de alimentos de origem animal, em
especial vísceras, leite integral e seus derivados, embutidos, frios,
pele de aves e gemas de ovos. Redução no consumo de ácidos
graxos saturados, também é aconselhável. Para reduzir o consumo
destes lipídios é necessário diminuir a ingestão de gordura animal
(carnes gordurosas, leite e derivados), polpa e leite de coco e
alguns óleos vegetais que contêm quantidades significativas de
ácidos graxos saturados, como os óleos de palma, de coco e de
dendê (SPOSITO et al., 2007). Recomenda-se consumo de fibras
e atividade física (SBC, 1996).
O tratamento farmacológico envolve uso de inibidores
da síntese de colesterol, inibidores da absorção de colesterol,
inibidores da absorção de ácidos biliares, fibratos e administração
de niacina.
Os inibidores de síntese de colesterol mais utilizados são
estatinas dentre elas destacam-se mevastatina, sinvastatina,
lovastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina e rosuvastatina.
Atuam no fígado, principal local de síntese de colesterol inibindo
a atividade da enzima HMG-CoA redutase reduzindo a síntese de
colesterol. É indicada em terapias de prevenção de dislipidemia
primária e secundária como primeira opção. Esses fármacos
reduzem os TG, ao provocar a redução do LDL.
Os inibidores da absorção de colesterol compreendem
ezetimibe e esteróis vegetais. Ezetimibe inibe a absorção de
colesterol do duodeno ao efetuar bloqueio de proteínas presentes
na borda em escova dos enterócitos sem afetar a absorção de
vitaminas lipossolúveis, triacilglicerol ou ácidos biliares. Atua
seletivamente nos receptores NPC1-L1 e inibe o transporte
intestinal de colesterol. A inibição da absorção de colesterol

provoca redução da concentração de colesterol hepático
reduzindo o estímulo à síntese de receptores de LDL no fígado
consequentemente diminuindo a concentração plasmática desta
lipoproteína (FALUDI et al., 2017x).
O único inibidor de absorção de ácidos biliares em uso
no Brasil é a colestiramina. Pode ser descrito como resina e seu
mecanismo de ação consiste na redução da absorção intestinal
de ácidos biliares. A redução na absorção de ácidos biliares
provoca depleção do colesterol celular hepático, estimulando a
síntese de receptores de LDL, bem como a síntese de colesterol
endógeno. Pode apresentar como efeito colateral aumento da
produção de VLDL e, consequentemente, de TG plasmáticos.
A administração desta resina reduz a absorção de vitaminas
lipossolúveis e vitamina B9 que deverão ser suplementadas.
Fitosteróis, fitostanóis constituem grupo de esteróides
alcoólicos e ésteres, presentes em plantas e vegetais. Os esteróis
vegetais competem com o colesterol no momento da absorção
intestinal, reduzindo, portanto, sua absorção e consequentemente
sua concentração sérica. Um exemplo de esterol vegetal é o beta-
sitosterol presente em graviolas (NIEMINEN et al., 2007).
O uso de fibratos é recomendado em casos de
hipertrigliceridemia. Os fibratos utilizados em clínica são
clofibrato, bezafibrato, genfibrozila, fenofibrato e ciprofibrato.
Esta classe de fármacos hipolipemiantes estimula receptores
ativados por proliferadores de peroxissomos tipo alfa (PPAR-α).
A ativação destes receptores promove aumento na oxidação de
ácidos graxos reduzindo a síntese e concentração plasmática de
TG. PPAR-α quando estimulado, também eleva a concentração
de HDL sérico ao aumentar a síntese de Apo A-I.
A niacina ou ácido nicotínico é a vitamina B3, substrato
necessário a síntese de NAD⁺ e NADP⁺ em concentrações
fisiológicas. O uso de concentrações maiores, como 2 a 6 gramas,
promove ação hipolipemiante ao reduzir as concentrações
séricas de TG. O ácido nicotínico ou niacina reduz a ação da
lipase tecidual nos adipócitos diminuindo a liberação de ácidos

graxos livres para a corrente sanguínea e, portanto, reduzindo
a síntese de TG pelos hepatócitos. Como consequência ocorre
redução na concentração de VLDL e aumento da depuração
hepática de precursores de LDL.
RESUMINDO

o que vimos. Você deve ter aprendido que a oxidação de ácidos
graxos só ocorre para satisfazer as necessidades energéticas do
organismo quando a concentração de glicose sérica está baixa.
A β-oxidação é regulada hormonalmente e está ativa quando
os níveis de glucagon e/ou adrenalina estão elevados. O fígado
durante jejum prolongado produz corpos cetônicos a partir de
ácidos graxos e os exporta para tecidos periféricos onde servirá
como combustível. A insulina tem efeitos anabólicos e, portanto,
estimula a biossíntese de ácido graxos utilizando o acetil-CoA que
excedeu as necessidades fisiológicas. Aumento na concentração
sérica de TG induz alteração e oxidação da LDL, bem como o
desenvolvimento de placa de ateroma. Dietas contendo elevadas
concentrações de TG e colesterol induzem obesidade a qual
está associada ao desenvolvimento de resistência à insulina
e dislipidemia. Dislipidemias são alterações do metabolismo
lipídico associadas a doenças cardiovasculares e redução de
função renal. Existem 5 tipos de dislipidemias as quais podem ser
controladas com terapia nutricional e/ou com administração de
fármacos hipolipemiantes conforme descrito ao final do capítulo.
04
UNIDADE
INTRODUÇÃO
Você sabia que o metabolismo é o conjunto de reações
químicas que ocorre na célula? Isso mesmo. O metabolismo é
dividido em reações de síntese e degradação de macromoléculas.
As reações metabólicas são reguladas por hormônios que atuam
principalmente em órgãos com maior atividade metabólica. O
fígado tem papel central no metabolismo porque recebe e distribui
os nutrientes, mantém a glicemia, promove a detoxificação e
converte produtos nitrogenados em ureia para serem excretados
na forma de urina. O tecido adiposo é essencial em períodos de
jejum prolongado fornecendo ácidos graxos aos tecidos extra-
hepáticos e ao fígado para formação de corpos cetônicos. Os
órgãos através da ação hormonal atuam em conjunto para suprir
as necessidades energéticas do corpo. Em outras palavras, quando
a dieta provê excedente de energia, este excedente é estocado
na forma de glicogênio e triacilglicerol. Quando há necessidade
de energia as reservas são mobilizadas para manutenção da
homeostasia corporal. Nesta unidade estudaremos as inter-
relações metabólicas associadas as principais vias de síntese e
degradação, bem como a integração na atividade de diferentes
órgãos participantes destas vias. Entendeu? Ao longo desta
unidade letiva você vai mergulhar neste universo!
OBJETIVOS
Olá. Seja muito bem-vindo à Unidade 4. Nosso objetivo
é auxiliar você no atingimento dos seguintes objetivos de
aprendizagem até o término desta etapa de estudos:
1 Compreender a ação hormonal sobre o funcionamento

de órgãos-chave no metabolismo;
2 Identificar as inter-relações metabólicas no estado

alimentado;
3 Entender as inter-relações metabólicas presentes

no organismo em estado de jejum;
4 Executar os procedimentos para identificar e

solucionar desordens metabólicas.

Compreendendo a ação hormonal sobre

órgãos-chave no metabolismo
OBJETIVO

funcionam insulina, glucagon e adrenalina no controle dos
principais órgãos envolvidos no metabolismo, bem como a
importância deste controle para a manutenção da homeostasia
corporal. Isto será fundamental para o exercício de sua profissão.
E então? Motivado para desenvolver esta competência? Então
vamos lá. Avante!
Ação hormonal e controle metabólico

Hormônios são mensageiros químicos produzidos em
pequenas quantidades e transportados por líquidos corporais aos
locais de ação (tecidos alvo). Constituem moduladores celulares,
ou seja, produzem efeitos específicos capazes de modificar a
atividade de enzimática em reações metabólicas.
Dentre as funções hormonais destacam-se: a regulação dos
processos de produção, utilização e armazenamento de energia;
ativação de crescimento e desenvolvimento; adaptação a novos
ambientes e condições de estresse; desenvolvimento do sistema
reprodutor.
Os hormônios podem ser classificados como parácrinos,
autócrinos ou endócrinos. Parácrinos são hormônios liberados
no espaço extracelular e difundem-se para células-alvo vizinhas.
Autócrinos atuam sobre receptores de membrana na mesma
célula que os produz. Endócrinos são hormônios liberados na
corrente sanguínea e atingem células-alvo em todo o organismo.
Nossa discussão sobre alterações metabólicas é focada na

sinalização hormonal endócrina sobre metabolismo energético.
Sistema nervoso e sistema endócrino atuam conjuntamente
uma vez que o sistema nervoso estimula a liberação hormonal
enquanto alguns hormônios controlam as funções do sistema
nervoso. Portanto, a coordenação do metabolismo em humanos e
mamíferos de modo geral, é feita pelo sistema chamado sistema
neuroendócrino. O sistema nervoso fornece informações sobre
situações e o meio externo enquanto o sistema endócrino regula
a resposta do organismo a essas informações.
O sistema nervoso simpático, juntamente com hormônios,
auxilia na regulação de gasto energético em tecido cardíaco e
musculo esquelético durante a atividade física, bem como na
resposta ao frio e a termogênese do tecido adiposo.
O sistema nervoso central detecta alterações no meio
interno e/ou externo por meio de sensores e envia as informações
ao hipotálamo que por sua vez produz hormônios reguladores.
Os hormônios secretados pelo hipotálamo atingem a hipófise
anterior ou adenohipófise, a qual passa a secretar hormônios
que ativam a próxima classe de glândulas endócrinas, entre elas,
córtex da adrenal, glândula tireoide, medula adrenal, ovários e
testículos.
A adenohipófise secreta os hormônios adrenocorticotrópico
(ACTH), α-melanócito estimulante ou α-melanocortina
(α-MSH), hormônio do crescimento (GH), prolactina, folículo
estimulante (FSH), luteinizante (LH) e estimulante da tireoide
ou tireotropina (TSH).
α-MSH é um neuropeptídeo produzido a partir do
processamento pós-tradicional da pró-opiomelanocortina
(POMC). POMC é expressa no sistema nervoso central
(hipotálamo e hipófise), tecidos periféricos como linfócitos,
monócitos, queratinócitos, melanócitos e também origina
ACTH. ACTH atua sobre glândula adrenal para produção de
glicocorticoides, mineralocorticoides, esteroides sexuais e

catecolaminas (adrenalina e noradrenalina). FSH e LH atuam
sobre órgãos sexuais estimulando a produção de hormônios.
TSH age sobre a glândula tireoide estimulando a produção de
tiroxina (T4) e triiodotironina (T3).
Hormônios atuam por meio de ligação a elementos
sensores altamente específicos no sistema de comunicação
química celular. Esses sensores denominados receptores
coordenam a função de todas as diferentes células do organismo.
Receptores estão presentes em membrana plasmática, citosol ou
núcleo das células dependendo do tipo de hormônio envolvido
na comunicação celular.
SAIBA MAIS
Cada tipo celular tem receptores específicos. Dois tipos celulares

com mesmo receptor podem apresentar alvos intracelulares
diferentes e, portanto, podem responder ao estímulo de maneira
diferente.
A ligação hormônio - receptor estimula a produção de

moléculas chamadas segundos-mensageiros que induzem
transdução de sinal, bem como sua amplificação.
A integração do metabolismo é regulada pelos hormônios
insulina, glucagon, catecolaminas, com participação de
hormônios tireoidianos e leptina.
A glândula tireoide produz hormônio iodotironina
conhecido como tiroxina ou T4 e 3,5,3’ – triiodotironina ou T3.
Os hormônios da tireoide contêm iodo que precisa ser obtido
através da dieta. T4 e T3 são armazenadas na glândula em forma
de tireoglobulina, uma proteína presente no coloide folicular.
As concentrações séricas dos hormônios produzidos

pela tireoide são controlas pela secreção de TSH produzido
pela hipófise ou pituitária. TSH é um hormônio glicoproteico
secretado de modo pulsátil de acordo com padrão circadiano,
ou seja, sua concentração apresenta-se elevada durante o sono.
A tireoide secreta predominantemente pró-hormônio
tiroxina que é convertido a sua forma ativa triiodotironina nos
tecidos alvo. O hormônio age por meio de receptores nucleares
e estimulam o metabolismo energético, especialmente no fígado
e músculo, aumentando a expressão de genes que codificam
enzimas necessárias ao metabolismo. Esse hormônio atua sobre
sistema nervoso central em crianças e tem efeitos catabólicos
em adultos. Estimula a expressão de receptores hepáticos de
LDL reduzindo sua concentração sérica. Atua estimulando o
metabolismo de colesterol e sua conversão a ácidos biliares.
Aumenta a absorção de glicose no trato gastrointestinal,
captação de glicose celular, glicólise e secreção de insulina. É
um hormônio que estimula a lipólise elevando a concentração
de ácidos graxos no sangue favorecendo o emagrecimento. Uma
discussão mais detalhada sobre os hormônios produzidos pela
tireoide e disfunção glandular é apresentada no último capítulo
desta unidade.
A adrenalina (epinefrina), a principal catecolamina
envolvida no metabolismo energético tem efeitos coadjuvantes a
ação do glucagon. A secreção deste hormônio é controlada pelo
sistema nervoso e sua ação inclui indução de glicogenólise e
lipólise. As catecolaminas são importantes neurotransmissores
e hormônios circulantes (PEREIRA,1998). Elas são aminas
ativas sintetizadas a partir do aminoácido tirosina em situação
de estresse pela glândula adrenal e por neurônios.
O glucagon é um hormônio peptídico de cadeia simples
produzido pelas células α presentes nas ilhotas pancreáticas
em resposta a baixas concentrações séricas de glicose e ácidos
graxos. Uma discussão mais detalhada sobre este hormônio e

seu mecanismo de ação encontra-se no decorrer desta unidade.
A leptina, do grego, “leptos”= magro é um hormônio
produzido por células adiposas, placenta, intestino e estômago.
Entretanto, adipócitos são células com maior produção de leptina,
cuja secreção varia de acordo com tamanho dos depósitos de
gordura e índice de massa corporal. Leptina é um hormônio
capaz de informar o cérebro sobre o estoque energético que o
corpo possui (SOARES e GUIMARÃES, 2001), atuando na
regulação do metabolismo energético. Este hormônio atua sobre
o hipotálamo em neurônios orexigênicos (estimuladores de
apetite) e pró-opimelanocortinos (POMC) de forma contrária.
Os neurônios da orexigênicos estimulam a ingestão de alimento
pela produção de neuropeptídios Y. Os neurônios anorexigênicos
por meio do POMC produz o hormônio α-melanocortina
responsável pela inibição do apetite (MAIOR, 2012).
Redução sérica nas concentrações de leptina ativam
os neurônios orexigênicos estimulando o apetite. Quando
há aumento na concentração de leptina, neurônios pró-
opimelanocortinos induzem efeito anorexigênicos e catabólico
por meio do hormônio α-melanocortina.
A leptina é o hormônio que visa manter a homeostasia
energética e a quantidade de reservas para a preservação da vida,
de modo a garantir a sobrevivência humana durante períodos
de falta de alimento. Tem como função estimular a produção
de glicose hepática ao elevar a atividade da glicose 6-fosfatase.
Limita a formação de triacilglicerol hepático ao induzir a
entrada de ácidos graxos na mitocôndria e sua degradação.
Esses mecanismos são dependentes da condição energética do
organismo.
IMPORTANTE
A expressão da leptina é controlada por diversas substâncias, como

a insulina, os glicocorticóides e as citocinas pró-inflamatórias.
Obesidade está associada a hiperleptinemia atribuída a alterações
no receptor de leptina ou a uma deficiência em seu sistema de
transporte na barreira hemato-encefálica, fenômeno denominado
resistência à leptina (PÉNICAUD et al., 2000).
A insulina e a leptina são hormônios secretados em

proporção aos estoques de gordura ou tecido adiposo. Por meio
do hipotálamo, regulam o gasto energético e os mecanismos de
fome e saciedade (MAIOR, 2012). Os receptores de insulina
estão presentes em ambos grupos de neurônios hipotalâmicos
(orexigênicos e anorexigênicos) indicando que tanto insulina
quanto leptina atuam juntos neste sistema regulando a fome-
saciedade.
Insulina tem papel importante na regulação da leptina in
vitro e in vivo. Este hormônio estimula a síntese de leptina nas
células adiposas e diminui a ingestão de alimentos afetando as
ações do neuropeptídeo Y. O neuropeptídeo Y atua diretamente
aumentando o apetite por meio da inibição da atividade do
sistema nervoso simpático e da produção de calor. Entretanto,
a insulina também pode atuar estimulando o apetite de forma
indireta ao reduzir a glicemia através de mecanismos que
discutiremos a seguir.
Insulina – hormônio de síntese metabólica

Como estudado em unidades anteriores a insulina é
produzida pelas células beta (células β) localizadas nas Ilhotas
pancreáticas que representam cerca de 1 a 2% do volume do órgão.
Células β atuam como sensores de glicose, ou seja,

quando ocorre aumento na glicemia após a ingestão de dieta
a célula β ativa a secreção de insulina. Essas células também
respondem a outros estímulos para secreção de insulina entre
eles, aminoácidos, ácidos graxos, divisão parassimpática do
sistema nervoso e hormônios peptídicos intestinais.
A insulina é hormônio peptídico sintetizado na forma de
cadeia polipeptídica simples chamada de pré-pró-insulina que
contém 110 aminoácidos no reticulo endoplasmático. A pré-
pró-insulina é transportada para complexo de Golgi onde será
convertida em pró-insulina contendo duas cadeias ligadas por
pontes dissulfeto. Em seguida, a pró-insulina clivada em insulina
mais peptídeo C. Existe a secreção equimolares de insulina e
peptídeo C.
O peptídeo C não tem função biológica conhecida, mas
como é liberado na veia porta atingindo a circulação podendo
ser utilizado para avaliar a atividade de células β.
As concentrações de insulina e glucagon produzidas pelo
pâncreas são reguladas de modo a manter as concentrações
séricas de glicose dentro da normalidade no estado alimentado
e no jejum, respectivamente. Alterações na secreção de insulina
são preditivos de diabetes mellitus.
IMPORTANTE
No diabetes mellitus tipo 1 não há produção de insulina em

decorrência da destruição autoimune das células β presentes
nas ilhotas pancreáticas. O diabetes mellitus tipo 2 é uma
doença progressiva e heterogênea, caracterizada pela presença
de resistência periférica à insulina, ausência de regulação da
produção da glicose hepática e declínio da função de células β.
A insulina estimula a captação de glicose por músculos

e tecido adiposo; favorece a conversão do excedente de
combustíveis em glicogênio (fígado e músculo) e triacilglicerol
(tecido adiposo). Está associado também a aumento na síntese
de proteínas, ácidos graxos e glicogênio, reduzindo a produção
hepática de glicose, lipólise e proteólise.
Praticamente todos os tecidos apresentam receptores de
insulina que atuam por meio de ligação insulina-receptores. Os
receptores de insulina constituem proteínas tetraméricas que
estão presentes na superfície celular e pertencem a superfamília
de receptores ligados a tirosinas quinases. Esses receptores são
compostos por duas subunidades α e duas subunidades β ligadas
por pontes dissulfeto, expressos pelo mesmo gene. As subunidades
α são extracelulares enquanto as subunidades β atravessam a
membrana celular. Este receptor apresenta semelhança como
receptor de fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1)
e seu número varia de acordo com o tipo celular.
A ligação da insulina à subunidade α do receptor, localizada
no meio extracelular, permite que a subunidade β adquira
atividade tirosina quinase levando a alteração conformacional
e autofosforilação, aumentando ainda mais a atividade tirosina
quinase do receptor. O ATP é o doador de fosfatos e a fosforilação
ocorre em resíduos de tirosina.
O mineral magnésio é crítico para a atividade do receptor
tirosina quinase da insulina uma vez que transfere ATP para
o receptor. Ele é um importante regulador do peso corporal
e metabolismo lipídico. O cromo é micromineral presente
em brócolis, suco de uva, carne vermelha, entre outros. Atua
ativando os receptores de insulina através da ativação de uma
proteína chamada cromodulina, a qual aumenta a transdução e a
sensibilidade da sinalização da insulina.
A autofosforilação do receptor de insulina resulta em
fosforilação de substratos proteicos intracelulares como o
substrato-1 do receptor de insulina (IRS-1). O IRS-1 fosforilado
associa-se a domínios SH-2 e SH-3 da enzima fosfatidilinositol

3-quinase (PI3-K), transmitindo o sinal da insulina (HARBER
et al., 2001). Esses substratos do receptor de insulina interagem
com efetores os quais amplificam e estendem a cascata de
sinalização (BRUNTON, 2012).
A ativação de IRS pela insulina promove a fosforilação
da proteína PI3-K considerada um componente- chave para
que ocorra a captação de glicose. Após sua ativação há
formação fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3) na membrana
plasmática, levando ao recrutamento de fosfatidilinositol-quinase
dependente de proteína 1 (PDK1) e Akt2, também chamado de
proteína-quinase C (DAM et al., 2005). A Akt2 parece controlar
as etapas finais na captação de glicose no músculo esquelético
e tecido adiposo, bem como regular a produção de glicose pelo
fígado (GOODMAN & GILMAN, 2012).
Assim como os fatores de crescimento, a insulina estimula
a proteína de ativação mitogênica (MAP-quinase). Essa via
inicia-se com a fosforilação das proteínas IRS e/ou SH, que
interagem com a proteína Grb2. A Grb2 está constitutivamente
associada à SOS, proteína que troca GDP por GTP da Ras
ativando-a. A ativação da Ras requer a participação da SHP2.
Uma vez ativada, Ras estimula a fosforilação em serinas da
cascata da MAP-quinase que leva à proliferação e diferenciação
celulares.
Glucagon – hormônio do jejum

O glucagon é um hormônio peptídico de cadeia simples
produzido pelas células α presentes nas ilhotas pancreáticas
em resposta a baixas concentrações séricas de glicose e ácidos
graxos. Este hormônio atua sobre receptores do tipo GPCR
presentes em membranas plasmáticas das células de tecidos alvo
e seus principais efeitos são mediados pelo AMPc.
GPCR são receptores acoplados a proteína G que ao

serem ativados promovem a transmissão de mensagem aos
sistemas efetores gerando uma resposta celular. As proteínas Gs
são heterotrímeras, constituídas pelas subunidades α, β e γ. A
subunidade α se liga ao nucleotídeo guanina (GDP) enquanto as
subunidades β e γ formam um dímero, através de uma ligação
não covalente mas suficientemente forte para funcionar como
uma unidade. Quando a proteína G se liga ao respectivo GPCR
inicia-se o processo de sinalização com a resposta mediada pela
ação de moléculas efetoras que incluem enzimas as quais geram
segundos mensageiros, como, por exemplo, a adenilato ciclase,
originando o segundo mensageiro adenosina monofosfato cíclico
(AMPc) (VAUGHAN, 1998). A sinalização é concluída quando
a hidrólise do GTP (guanosina trifosfato) a GDP (guanosina
difosfato) ocorre pela atividade da GTPase. Existem 4 tipos de
proteínas G: Gs, Gi, Gq e G0.
A proteína Gs é alvo do glucagon que estimula a
adenilato ciclase a formar AMPc. AMPc é o mediador comum
da ação de muitos hormônios. É formado pela ativação de
uma enzima plasmática, adenilato ciclase, que converte ATP
em 3`-5`-adenosina monofosfato cíclica (AMPc), como
consequência da interação entre um hormônio e seu receptor
específico.
Quando ocorre a união hormônio-receptor, acontece a
fosforilação do GDP em GTP, tornando a proteína Gs ativa. A
ativação da proteína Gs promove a dissociação da subunidades
β-γ da subunidade α, e sua ligação a última. A subunidade Gsα,
quando unida ao GTP, se desloca na membrana desde o receptor
até uma molécula de adenilato ciclase, ocorrendo sua ativação.
Depois de ativada, a adenilato ciclase catalisa a produção de
AMPc a partir de ATP. Quando a subunidade Gsα se reassocia
com as subunidades β-γ, a Gs fica disponível para uma nova
interação com o complexo hormônio-receptor.
O sinal continua dentro da célula com a união do AMPc a

uma proteína quinase A (PKA). Quando ativada, a PKA fosforila
grupamentos hidroxila presentes em aminoácidos tirosina e
serina de uma proteína, e esta proteína pode induzir mudanças
em rotas metabólicas.
O glucagon, através da ativação de adenilato ciclase e
AMPc, tem como funções o aumento da glicemia, degradação
de lipídeos e proteínas. Este hormônio é mais ativo no tecido
hepático.
IMPORTANTE
Incretinas são hormônios produzidos pelo trato gastrisntetinal

em reposta a chegada de nutrientes ao intestino. As principais
incretinas são polipeptídeo inibitório gástrico (GIP) e peptídeo 1
tipo glucagon (GLP-1). GIP é produzido em células K presentes
no duodeno e parte proximal do jejuno enquanto GLP-1 é
secretado pelas células L encontradas no íleo e cólon. Ambas
incretinas são homólogas ao glucagon e estimulam a secreção de
insulina. A secreção de incretinas é estimulada quando a dieta é
rica em carboidratos e lipídeos (CHACRA, 2006). Os efeitos do
GLP-1 e GIP na secreção de glucagon pelas células α são opostos.
GIP estimula secreção de glucagon enquanto GLP-1 suprime a
secreção deste hormônio quando a concentração de glicose sérica
está acima da concentração de jejum. No pâncreas GIP e GLP-1
promovem, juntos, a proliferação de células β e inibem apoptose
expandindo assim a massa de células pancreáticas. GIP aumenta a
resposta do glucagon pós-prandial e GLP-1 a suprime. No tecido
adiposo o GIP, mas não GLP-1, facilita a deposição de lipídeos.
No cérebro ambos estão envolvidos na formação da memória bem
como controle do apetite (SEIKO et al., 2010).
RESUMINDO

que vimos. Você deve ter aprendido que o controle do metabolismo
é feito pelo sistema neuroendócrino. O sistema nervoso central
detecta alterações do meio externo e/ou interno ativando o
sistema endócrino que produz mensageiros químicos chamados
hormônios. Hormônios promovem a homeostasia do organismo.
Os hormônios da tireoide auxiliam neste controle ao aumentar
atividade de enzimas que aceleram o metabolismo. Entretanto,
os principais hormônios que atuam no controle do metabolismo
são insulina e glucagon. Insulina é um hormônio anabólico
que induz a síntese proteica, captação de glicose, glicólise,
armazenamento de glicose na forma de glicogênio e lipogênese.
O glucagon, ao contrário da insulina, promove glicogenólise,
gliconeogênese e lipólise. Insulina e glucagon são responsáveis
pela manutenção da glicemia em concentrações aceitáveis. O
papel da insulina é reduzir a glicemia e sua síntese é estimulada
também por GIP e GLP-1. Glucagon eleva concentração sérica
de glicose para mantê-la em níveis aceitáveis durante períodos
de jejum. Adrenalina tem efeitos semelhantes ao glucagon sobre
o metabolismo energético.
Identificando as inter-relações
metabólicas no estado alimentado
OBJETIVO
Ao término deste capítulo você será capaz de entender quais

as principais vias metabólicas ativas no estado alimentado
presentes nos órgãos com maior atividade metabólica. Isto
Avante!
Órgãos-chave no metabolismo
Nas unidades anteriores você aprendeu sobre as
macromoléculas, suas principais funções, como podemos
utilizá-las na produção de energia e construção em nosso
organismo. Agora será possível compreender a conexão entre o
metabolismo dessas macromoléculas, bem como conhecer um
pouco mais a respeito dos processos de regulação energética.
Estudaremos cada um dos principais órgãos envolvidos no
controle do metabolismo e enfatizaremos as correlações entre
eles no estado alimentado e estado de jejum.
Os principais órgãos envolvidos no controle do
metabolismo são fígado, tecido adiposo, músculo, pâncreas e
cérebro.
O pâncreas é uma glândula mista, com parte exócrina e
endócrina. A porção exócrina é responsável pela produção de
enzimas digestivas. A parte endócrina, onde são secretados
hormônios, é formada pelas ilhotas pancreáticas (Ilhotas de
Langerhans). As ilhotas são compostas por células α, β e δ que
produzem respectivamente glucagon, insulina e somatostatina.

As células β secretam insulina após as refeições em resposta
a elevação da concentração dos níveis circulantes de glicose e
aminoácidos. Já as células α são estimuladas a produzir glucagon
quando as concentrações plasmáticas de glicose estiverem
baixas no período entre refeições ou durante jejum. O pâncreas e
a secreção de insulina foram estudados em unidades anteriores,
portanto, nesta unidade daremos enfoque para o estudo dos
demais órgãos envolvidos na integração metabólica.
Fígado é o principal órgão de controle metabólico recebendo
carboidratos, lipídeos, aminoácidos no período absortivo os quais
são metabolizados, armazenados ou encaminhados a outros
tecidos. Este órgão é responsável pela manutenção da glicemia em
resposta a estímulos hormonais e constitui o centro de eliminação
de nitrogênio na forma de ureia. Fígado produz corpos cetônicos
em condições de jejum ou acúmulo de acetil-coA.
Tecido adiposo é local de armazenamento de energia na
forma de triacilglicerol, o qual pode ser degradado em condições
de baixa energia liberando ácidos graxos para a corrente
sanguínea.
Músculo utiliza glicose, ácidos graxos, corpos cetônicos
como fontes de energia e estoca grandes quantidades de
glicogênio.
Rins possuem como principal função filtrar ureia produzida
pelo fígado em resposta a desaminação de aminoácidos. A
ureia produzida pelo fígado é eliminada pelos rins na forma
de urina. A filtração também retira do sangue creatinina, ácido
úrico e previne a perda de nutrientes (e íons) essenciais que
devem ser reabsorvidos durante o processo. A glicose filtrada
pelos glomérulos é reabsorvida integralmente de forma ativa
pelos túbulos renais. A unidade funcional do rim é o néfron que
produz cerca de 100 microlitros de utrafiltrado/dia/unidade.
Cada rim possui cerca de 1milhão de néfrons que juntos filtram
aproximadamente 200L /24 horas. Em situações de jejum
prolongado, os rins ativam a via da gliconeogênese e produzem

glicose para manutenção da glicemia.
O cérebro possui como principal fonte energética glicose.
Este órgão consome cerca de 120g glicose/dia em um homem
adulto. Em situações de jejum prolongado o cérebro pode
substituir parcialmente o uso da glicose por corpos cetônicos
como combustível.
Vias metabólicas ativas no tecido hepático

O fígado possui diversas funções importantes como
controle da glicemia, armazenamento de ferro, vitaminas
lipossolúveis, formação de proteínas e detoxificação ou excreção
de diversos fármacos.
Durante o estado alimentado é o primeiro órgão a ter
acesso aos nutrientes absorvidos pelo intestino por meio do
sistema venoso porta-hepático. Ao tecido hepático chegam
glicose, triacilgliceróis, colesterol e vitaminas entre outros.
No estado alimentado há elevação na concentração de
glicose sanguínea e, portanto, liberação do hormônio insulina
pelas células pelas células β-pancreáticas. A presença de
insulina induz a captação glicose pelo transportador GLUT 2
nos hepatócitos e estimula a atividade da enzima hexocinase ou
glicocinase que fosforila glicose quando este carboidrato está
em altas concentrações no citosol das células.
A glicocinase é uma enzima que apresenta Km alto e,
portanto, pouca afinidade pelo substrato.
A fosforilação da glicose pela glicocinase produz glicose
6-fosfato aumentando a disponibilidade de glicose 6-fosfato nos
hepatócitos. A glicose 6-fosfato é convertida a duas moléculas
de piruvato em uma série de dez na via glicolítica que ocorre no
citoplasma das células. O piruvato, produto final da glicólise,
precisa entrar na mitocôndria e ser convertido a Acetil-Coenzima
A (Acetil-coA).
No interior da mitocôndria o piruvato é descarboxilado

e oxidado pela ação do complexo enzimático piruvato
desidrogenase (PiDH), sendo convertido a Acetil-coA. O acetil-
CoA sofre condensação com oxaloacetato produzindo citrato
pela ação da enzima citrato sintase, reação que constitui a
primeira etapa do ciclo de Krebs. Nesse ciclo são produzidos
equivalentes redutores NADH (+H⁺) e FADH2 que entregam
seus prótons e elétrons na cadeia respiratória para formação de
ATP, como discutido na unidade 2.
O aumento nas concentrações de glicose 6-fosfato e ATP
ativam a enzima glicogênio sintase e promovem a glicogênese.
A glicose armazenada na forma de glicogênio constitui reserva
rapidamente mobilizável em condições de baixa glicemia como
será discutido no próximo capítulo.
A elevação na concentração de ATP e citrato inibem a
enzima fosfofrutoquinase -1 (PFK-1) e a via glicolítica. O acetil-
CoA é desviado para síntese de ácidos graxos no tecido hepático
sendo convertido a triacilglicerol (TG). O aumento de energia
sinalizado pelo aumento de ATP e citrato em presença de insulina
favorece a ativação de acetil-CoA carboxilase que catalisa a
formação de malonil-CoA a partir de acetil-CoA utilizado na
produção de ácidos graxos armazenados na forma de TG. Este
TG é disponibilizado aos demais órgãos transportados na forma
de VLDL. O estado de alta energia também inibe atividade de
enzimas fundamentais na produção de glicose.
No estado alimentado ocorre aumento da secreção de
insulina pelas células β pancreáticas que estimulam a via de
degradação da glicose ao mesmo tempo que inibe a via de
síntese, ou seja, a gliconeogênese. O estimulo da via glicolítica é
associado ao aumento na expressão gênica que codifica enzimas
como glicocinase e piruvato quinase participantes desta via.
Aminoácidos que chegam ao fígado atingem o sistema
porta e são liberados na circulação geral ou metabolizados
no fígado. A grande quantidade de aminoácidos que atingem
o fígado é superior a utilizada na síntese proteica, então, o

excedente deve ser metabolizado. A metabolização hepática
é feita pela remoção do grupo α-amino dos aminoácidos para
permitir que sejam degradados. O grupo α-cetoácido aceita
grupos amino de outros aminoácidos transformando-se em
glutamato ou seus esqueletos de carbono podem ser uados na
síntese de carboidratos (aminoácidos glicogênicos) ou lipídeos
(aminoácidos cetogênicos) dependendo do estado energético do
organismo. O glutamato por sua vez é conduzido as mitocôndrias
das células hepáticas para ser convertido em ureia.
Quando o aporte energético proveniente da dieta
excede o gasto energético o fígado converte carboidratos e
aminoácidos em ácidos graxos, os quais são armazenados
na forma de triacilglicerol como discutido anteriormente.
Este fato é associado ao aumento na expressão de genes para
tradução de enzimas como acetil-CoA carboxilase e ácido graxo
sintase. Triacilglicerol, colesterol e vitaminas lipossolúveis
que chegam ao tecido hepático provenientes de remanescentes
de quilomícrons também são liberados na forma de VLDL aos
tecidos extra-hepáticos.
SAIBA MAIS
Dietas ricas em carboidratos e/ou lipídeos induzem o aumento

na síntese de ácidos graxos e consequentemente de triacilglicerol
resultando em hipertrigliceridemia, elevação na concentração
sérica de VLDL, LDL-oxidada e desenvolvimento de doenças
cardiovasculares.
Acúmulo de gordura no tecido hepático é chamado de

esteatose hepática. Ela pode ser dividida em alcoólica e não
alcoólica. Entre os principais fatores desenvolvimento da doença
encontram-se: abuso de álcool (esteatose alcoólica), hepatites

virais, diabetes, obesidade, aumento nas concentrações séricas
de triacilglicerol e colesterol, uso de fármacos como corticoides.
Vias metabólicas ativas no estado

alimentado - Músculo Esquelético
Músculo esquelético pode utilizar glicose, ácidos graxos
ou corpos cetônicos como combustível de acordo com o grau de
atividade muscular. A glicose é obtida como subproduto da dieta,
ácidos graxos são providos pela dieta através de quilomícrons ou
pelo fígado via VLDL quando em estado alimentado. O fígado
também provê aminoácidos oriundos da dieta para músculo
esquelético e demais tecidos.
Aminoácidos que chegam ao músculo, e aos demais
tecidos, são utilizados para síntese proteica com objetivo de
repor proteínas degradadas durante período pós-absortivo.
Durante o período absortivo a insulina induz a translocação
de transportadores de glicose (GLUT 4) presentes no interior de
vesículas no citoplasma da célula para a membrana plasmática,
os quais transportam a glicose para o citoplasma da célula. A
glicose é fosforilada pela enzima hexocinase (I a III) com alta
afinidade para glicose, permitindo sua fosforilação eficiente e
sua entrada na via glicolítica mesmo em condições de baixa
concentração de glicose sanguínea.
Após fosforilada, a glicose é oxidada para produção de
energia. Através da glicólise a glicose 6-fosfato é convertida
a piruvato conduzido a mitocôndria e transformado em
acetil-CoA que será oxidado a CO2 e H2O para produção de
equivalentes redutores e consequentemente ATP. O excedente
de glicose 6-fosfato é deslocado para a síntese de glicogênio
pela desfosforilação e ativação da enzima glicogênio sintase. A
fosforilação e inativação desta enzima é inibida pela insulina.
IMPORTANTE
O músculo cardíaco está em contração intensa com ritmo regular

de contração e relaxamento. É um tecido rico em mitocôndrias,
com metabolismo completamente aeróbico, o qual precisa de um
aporte grande de energia e oxigênio. A falta de oxigênio pode
promover a morte celular no tecido cardíaco caracterizando o
infarto do miocárdio.
Os lipídios atingem o músculo via quilomícron da dieta e via

VLDL proveniente do tecido hepático. Em presença de insulina,
a lipoproteína lipase presente nos capilares perimusculares está
ativa e hidrolisa triacilgliceróis em ácidos graxos e glicerol. Os
ácidos graxos e glicerol são captados pelas células musculares,
entretanto, ácidos graxos são utilizados na produção de energia
apenas de forma secundária a glicose em estado alimentado.
O músculo possui uma fonte reserva de ATP denominada
fosfocreatina. O sistema da fosfocreatina é fundamental na
promoção da rápida ressíntese da ATP, por ação da creatina
quinase. A creatina quinase é uma enzima responsável pela
fosforilação reversível da creatina pela adenosina trifosfato
(ATP), gerando ATP nos sistemas de contração ou de transporte.
Durante a contração muscular a fosfocreatina é hidrolisada a
creatina e ATP. Esse sistema é particularmente importante em
situações de alta demanda metabólica, como o exercício físico
de alta intensidade, quando a taxa de utilização de ATP excede
sua capacidade de geração por outras vias metabólicas.
A resistência à insulina, principal característica do diabetes
mellitus, induz a lipólise no tecido adiposo e promove elevação
de ácidos graxos no plasma. Músculo esquelético e cardíaco
captam ácidos graxos e os oxidam em detrimento a glicose porque
a oxidação de ácidos graxos aumenta a produção de acetil-CoA,

levando à inibição da piruvato desidrogenase e oxidação do
piruvato. Ao mesmo tempo, o aumento de citrato e ATP inibe a
fosfofrutoquinase e a glicólise, resultando em acúmulo de glicose
6-fosfato. A elevação de glicose 6-fosfato inibe a hexocinase com
consequente redução na fosforilação de glicose.
Exercícios físicos aeróbicos induzem melhoria na
composição lipídica do fígado reduzindo lipídios totais e
conteúdo de triacilglicerol. Tem sido reportado que exercícios
físicos podem provocar aumento significante no conteúdo e
funcionalidade de mitocôndrias analisados por meio de atividade
da citrato sintase e oxidação do palmitato (LINDEM et al., 2015).
Treinamento físico tem sido extensamente estudado porque
seus efeitos benéficos incluem restauração de funções em órgãos
e tecidos evitando doenças relacionadas ao envelhecimento
como atrofia muscular e doença arterial. Embora a insulina
tenha efeito inibitório sobre a lipólise, durante o exercício físico
a concentração plasmática de insulina é reduzida em decorrência
do efeito inibitório de catecolaminas (adrenalina) sobre a
liberação deste hormônio (KIENS, 2006).
Estado Alimentado - Vias metabólicas no

Tecido Adiposo
Nos mamíferos, existem dois tipos de tecido adiposo:
o branco (TAB) e o marrom (TAM). O TAM é especializado
na produção de calor (termogênese) e, portanto, participa
ativamente na regulação da temperatura corporal. Os depósitos
de TAM estão praticamente ausentes em humanos adultos, mas
são encontrados em fetos e recém-nascidos.
O TAB é o principal local de armazenamento de energia
na forma de TG. Esse TG é armazenado em células chamadas
adipócitos. O adipócito branco maduro armazena os TG em uma
única e grande gota lipídica que ocupa de 85-90% do citoplasma
e empurra o núcleo para uma fina camada de citosol na periferia

da célula.
Os adipócitos são muito ativos interagindo com músculo
esquelético, cardíaco e fígado. Os adipócitos brancos maduros
são células grandes, muitas vezes maiores que hemácias,
fibroblastos ou células do sistema imune, e podem alterar
acentuadamente seu tamanho (volume e diâmetro) conforme a
quantidade de TG acumulada. A proporção de lipídios no TAB
pode ocupar até 85% da massa total do tecido, sendo o restante
da massa representado por água e proteínas.
As principais ações metabólicas do TAB podem ser
divididas em atividades lipogênicas e atividades lipolíticas,
entretanto, no estado alimentado apenas a via lipogênica
encontra-se ativa.
O tecido adiposo em presença de insulina capta glicose
por meio do transportador GLUT 4. A insulina secretada durante
o período prandial (alimentado), estimula a translocação de
GLUT4 do citoplasma para a membrana celular, aumentando o
transporte de glicose. Além disso, o ritmo de metabolização da
hexose é acelerado pela insulina, gerando mais glicerol-3-P. A
elevação na concentração de glicose intracelular nos adipócitos
ativa a via glicolítica que, ao contrário dos demais tecidos, provê
glicerol 3-fosfato para síntese de triacilglicerol.
Parte do fluxo de metabólitos da via glicolítica segue em
direção à formação de piruvato o qual será transportado para
o interior da mitocôndria e convertido em acetil-CoA pela
ação da piruvato desidrogenase. Acetil-CoA é condensado ao
oxalacetato pela ação da citrato sintase gerando citrato. Parte do
citrato é transportado de volta ao citoplasma, onde sofre a ação
da enzima ATP-citrato-liase originado acetil-CoA.
Acetil-CoA citosólica sofre a ação da enzima acetil-CoA
carboxilase transformando-se em malonil-CoA. Este último
produto entra na via de síntese de ácidos graxos, catalisada pela
enzima ácido graxo sintase formando de acil-CoA, que é utilizado

na esterificação de glicerol-3-P, completando a biossíntese de
triacilglicerol (FONSECA-ALANIZ et al., 2006). Embora o
tecido adiposo seja capaz de sintetizar ácidos graxos, a insulina
estimula a síntese de triacilglicerol por meio da captação de
ácidos graxos obtidos a partir de VLDL proveniente do fígado.
Em presença de insulina a lipoproteína lipase está ativa e
hidrolisa o triacilglicerol, proveniente de quilomícrons e VLDL,
em ácidos graxos e glicerol. Os ácidos graxos são captados
pelos adipócitos e o glicerol segue para sangue e é convertido
a dihidroxicetona fosfato pela ação da enzima glicerol 3 –
fosfato desidrogenase nos tecidos. A diidroxiacetona fosfato
é transformada em gliceraldeído 3-fosfato pela triose fosfato
isomerase.
O tecido adiposo não pode utilizar o glicerol porque não
possui a enzima glicerol quinase cuja função é transformar o
glicerol em glicerol 3-fosfato.
Estado Alimentado: Encéfalo - principais

vias metabólicas
No estado alimentado o encéfalo oxida principalmente
glicose. A glicose é o combustível do sistema nervoso central
porque é capaz de ultrapassar a barreira hemato-encefálica
formada por vasos sanguíneos revestidos por células endoteliais.
O encéfalo possui pequeno estoque de glicose na forma
de glicogênio dependendo praticamente da concentração sérica
deste carboidrato para manutenção de suas funções.
A glicose que chega ao encéfalo é oxidada na via glicolítica
a piruvato que ao ser convertido a acetil-CoA na mitocôndria
entra no ciclo de Krebs onde é oxidado a CO2 e H2O produzindo
equivalentes redutores cujos elétrons originarão energia na
forma de ATP na cadeia respiratória.
Encéfalo necessita de energia para desencadear potenciais

de ação e liberação de neurotransmissores, bem como para
assegurar o funcionamento das bombas de N⁺/K⁺ ATPase cuja
função é manter os potenciais de membrana plasmática neuronal
(NELSON & COX, 2011).
IMPORTANTE
O cérebro possui receptores de leptina, uma adipocina produzida

em grande parte por adipócitos. A leptina quando ligada ao
receptor presente no cérebro indica que a reservas de gordura
são suficientes o que leva a redução na captação de nutrientes
pelas células e promove aumento de gasto energético (NELSON
& COX, 2011). Leptina também induz a sensação de saciedade
atuando em receptores presentes no hipotálamo.
RESUMINDO
E então? Gostou do que lhe mostramos? Aprendeu mesmo tudinho?

Agora, só para termos certeza de que você realmente entendeu o
tema de estudo deste capítulo, vamos resumir tudo o que vimos.
Você deve ter aprendido que os principais órgãos responsáveis pela
regulação do metabolismo são pâncreas, fígado, tecido adiposo
músculo esquelético e cérebro. No estado alimentado, período
absortivo, as células β pancreáticas recebem e captam glicose pela
corrente sanguínea, a partir deste estímulo secretam insulina. O
fígado é o primeiro órgão a ter acesso a todos os nutrientes pelo
sistema porta-hepático e os redistribui aos demais tecidos. Este
órgão converte os excedentes nutricionais em triacilglicerol que
fica armazenado no tecido e posteriormente liberado na forma
de VLDL. O tecido adiposo capta lipídeos através da dieta por
meio de quilomícrons e VLDL, também capta glicose utilizada
para fornecimento de glicerol 3-fosfato usado na síntese de
triacilglicerol. O músculo esquelético capta glicose, ácidos graxos
e colesterol podendo utilizar qualquer um destes substratos como
fonte de energia, a escolha do substrato é dependente da atividade
muscular. Encéfalo utiliza como fonte de energia a glicose em
período absortivo sendo dependente da concentração sanguínea
deste carboidrato para manutenção de suas funções. No próximo
capítulo discutiremos as principais vias metabólicas ativas quando
o suprimento de nutrientes está baixo.
Entendendo as inter-relações metabólicas

presentes no organismo em estado de jejum
OBJETIVO
Ao término deste capítulo você será capaz de entender quais

as principais vias metabólicas ativas no estado de jejum e a
inter-relação dos órgãos com maior atividade metabólica. Isto
Avante!
Estado de Jejum
O período absortivo compreende 2 a 4 horas após a
refeição quando a concentração de glicose sanguínea aumenta
estimulando a secreção de insulina pelas células β enquanto
reduz a concentração de glucagon secretada pelas células α
pancreáticas. A partir de 4 horas após refeições ocorre queda na
concentração sérica de glicose e eleva-se a secreção de glucagon
pelas células α das ilhotas pancreáticas. Receptores de glicose
presentes no hipotálamo respondem a redução na glicose sérica
liberando entre outros hormônios como a adrenalina que tem
ação antagônica a insulina.
O período pós-absortivo ou jejum é considerado um
período de privação nutricional pela redução na concentração
de nutrientes na corrente sanguínea e, portanto, um período
onde vias catabólicas estão ativas. Neste período ocorre intensa
troca de moléculas ricas em energia entre fígado, tecido adiposo
e músculo. O objetivo desta inter-relação é manter a glicemia
em concentração aceitável necessária a tecidos como encéfalo,
hemácias, medula renal, córnea, testículos, músculo em

exercício que utilizam glicose como combustível para produção
de energia.
Durante o período de privação de nutrientes ou jejum,
ocorre elevação nas concentrações de adenosina monofosfato
(AMP) em detrimento a adenosina trifosfato (ATP) nas células.
A elevação na concentração de AMP estimula a proteína a
proteína quinase ativada por AMP (AMPK).
A AMPK é uma enzima que induz uma cascata de eventos
intracelulares em resposta a mudança da carga energética
celular. Quando estimulada inibe a expressão de ácido graxo
sintase, inativa as enzimas acetil-CoA carboxilase e 3-hidroxi-
3-metilglutaril-CoA redutase inibindo a síntese de lipídeos e
colesterol. Ao mesmo tempo AMPK ativa a oxidação de ácidos
graxos e a via glicolítica para repor os estoques de energia na
forma de ATP.
O exercício físico também promove aumento de AMP
e consequente ativação de AMPK auxiliando na oxidação de
ácidos graxos e contribuindo com a redução de gordura corporal
como discutido no decorrer do capítulo.
Fígado: Distribuidor de Nutrientes

No período pós-abortivo o fígado responde ao glucagon
ativando a enzima glicogênio fosforilase responsável pela
conversão do glicogênio em glicose ao mesmo tempo que inibe
a atividade enzimática da glicogênio sintase.
A inibição enzimática da glicogênio síntese ocorre quando
a enzima glicogênio sintase quinase 3 (GSK-3) promove sua
fosforilação. Glucagon ou adrenalina no fígado estimulam
a ativação da proteína quinase A (PKA), a qual converte a
fosforilase quinase inativa em fosforilase quinase ativa. A
fosforilase quinase ativa atua ativando a glicogênio fosforilase b
que quebra o glicogênio em glicose 1-fosfato. A glicose 1-fosfato
é convertida a glicose 6-fosfato pela ação de fosfoglicomutase. A

glicose 6-fosfato é desfosforilada a glicose pela ação de glicose
6-fosfatase, enzima exclusiva de fígado e rins.
A glicose é liberada do tecido hepático para corrente
sanguínea, após ser desfosforilada, com objetivo de manter a
glicemia durante períodos entre as refeições ou jejum. Neste
momento inicia-se a síntese de glicose via gliconeogênese
hepática a qual passa a ter atividade máxima após a depleção
dos estoques de glicogênio hepático.
GSK-3 possui duas isoformas α e β. A isoforma β (GSK-3β)
está envolvida na regulação diferenciação e crescimento celular,
progressão de ciclo celular, desenvolvimento embrionário,
apoptose e resposta a insulina. A inibição de GSK-3β é
utilizada para tratamento de várias doenças incluindo doença
de Alzheimer, doenças de Parkinson e Huntington, diabetes,
desordens inflamatórias e câncer (JACOBS et a., 2012).
O glucacon impede a oxidação da glicose pelo tecido
hepático ao inibir atividade de piruvato quinase cuja função é
transformar o fosfoenolpiruvato em piruvato na via glicolítica.
O fosfoenolpiruvato se acumula e inibe a atividade da
fosfofrutoquinase 1 (PFK-1), inibindo consequentemente a
glicólise neste tecido. A inibição da piruvato quinase pelo
hormônio é dependente de AMPc. O hormônio também promove
elevação na síntese da enzima fosfoenolpiruvato- carboxinase
(PEP-carboxicinase) que estimula a gliconeogênese.
A regulação hormonal da gliconeogênese e glicólise é
realizada na glicólise e gliconeogênese por meio da concentração
de frutose-2,6 bifosfato.
A frutose 2,6-bifosfato é sintetizada quando há excesso de
frutose 6-fosfato. A frutose 2,6-bifosfato não é um intermediário
da glicólise ou gliconeogênese, tendo função apenas regulatória.
A elevação na concentração de frutose 6-fosfato é um indicador
da concentração deste intermediário. Isto explica seu efeito
positivo na enzima fosfofrutoquinase 1 (que utiliza a frutose-6-P)

e inibitório sobre a frutose 2,6 bifosfatase (que produz a frutose-
6-P) ativando a glicólise. Entretanto, no jejum a concentração
de frutose 6-fosfato está reduzida e, portanto, a concentração
de frutose 2,6-bifosfato também. A redução na concentração de
frutose 2,6-bifosfato inibe a PFK 1 e 2 ao mesmo tempo que
promove a ativação de frutose 2,6 bifosfatase (FBase-2) inibindo
a glicólise e estimulando a gliconeogênese. PFK-2 e FBase2 são
partes de uma mesma enzima e quando uma porção está ativa
a outra estará inativa, consequentemente apenas uma das vias
estará ativa, a via glicolítica ou a via gliconeogênica. A frutose
2,6 bifosfato é uma das moléculas responsáveis pela regulação
recíproca entre glicólise e gliconeogênese.
Os principais substratos para a gliconegênese são
lactato, glicerol, alanina, piruvato e aminoácidos. Quando o
jejum é prolongado, o fígado degrada proteínas hepáticas e/ou
musculares para fornecer glicose aos tecidos.
Os aminoácidos produtos da degradação proteica entregam
seu grupamento amino para o α-cetoglutarato formando de
glutamato e α-cetoácido. O grupo α-cetoácido da reação doa os
esqueletos de carbono para síntese de glicose. Glutamato sofre
desaminação oxidativa pela enzima glutamato-desidrogenase
que o converte em amônia e aspartato. O aspartato será convertido
a oxaloacetato para síntese de glicose enquanto a amônia será
eliminada pelo ciclo da ureia. Os aminoácidos podem formar
intermediários do ciclo do ácido cítrico. Aminoácidos (ex.
Leucina, triptofano e Isoleucina) formam intermediários que
podem entrar em diferentes vias metabólicas presentes no ciclo
do ácido cítrico. Os esqueletos de carbono dos aminoácidos
ditos glicogênicos também são substratos gliconeogênicos.
A produção hepática de glicose no período de 12 horas
de jejum foi estimada em 10 micromoles/Kg de peso corporal
por minuto onde aproximadamente 60% é proveniente da
degradação de glicogênio e 40% da gliconeogênese.
IMPORTANTE
Durante jejum prolongado, os rins produzem glicose a partir

de aminoácidos e outro precursores via gliconeogênese com a
mesma capacidade que o fígado para auxiliar na manutenção da
glicemia dentro de valores normais.
Durante o jejum, o fígado oxida ácidos graxos provenientes

do tecido adiposo para obter energia necessária as atividades dos
hepatócitos como a formação de glicose e corpos cetônicos. Com
baixa relação insulina/glugacon sérica não há ativação da enzima
ácido graxo carboxilase responsável pela conversão de acetil-
CoA a malonil-CoA. Desta forma, o acetil-CoA proveniente da
beta-oxidação de ácidos graxos no tecido hepático é deslocado
para formação de corpos cetônicos no interior da mitocôndria.
Elevação na concentração de acetil-CoA inibe a piruvato
desidrogenase e ativa piruvato- carboxilase que desloca o
piruvato para formação de oxaloacetato, principal intermediário
na produção de glicose. Os corpos cetônicos são transportados
associados a lipoproteínas ou albumina seguindo pela corrente
sanguínea até tecidos periféricos onde serão convertidos a acetil-
CoA que será oxidado no ciclo de Krebs.
SAIBA MAIS
O fígado produz mas não consome corpos cetônicos porque não

possui a enzima acetoacetato-CoA transferase (tioforase) que os
converte a acetil-CoA.
Lipólise: Tecido adiposo provendo energia

Durante o período pós-absortivo o tecido adiposo torna-se
um provedor de ácidos graxos e glicerol para os demais tecidos.
Uma enzima denominada lipase sensível a hormônio
está inativa em presença de insulina, entretanto, em períodos
de jejum ocorre aumento do glucagon que ativa a enzima e
promove a lipólise. A ativação desta enzima também ocorre
pela ação de adrenalina, PKA e AMPc. Adrenalina através da
ativação de AMPc fosforila perilipina, dando acesso às lipases
aos triacilgliceróis. O papel da lipase sensível a hormônio é
hidrolisar o triacilglicerol em ácido graxo e glicerol. Ácidos
graxos são transportados pela corrente sanguínea ligados a
albumina até os tecidos e o glicerol é captado pelo fígado que o
utilizará como substrato na via gliconeogênica como discutido
anteriormente. Enquanto houver baixa concentração sérica de
insulina, a enzima hidrolisa triacilgliceróis armazenados nos
adipócitos liberando-os na corrente sanguínea para suprir a
demanda energética, principalmente de músculo esquelético e
músculo esquelético cardíaco como discutiremos no decorrer do
capítulo.
IMPORTANTE
Os ácidos graxos provenientes da lipólise são convertidos

a corpos cetônicos no fígado, que por sua vez os libera na
corrente sanguínea para servir de combustível em períodos de
jejum enquanto a gliconeogênese tenta manter as concentrações
de glicose no sangue. Este mecanismo poupa glicose para os
tecidos dependentes deste nutriente e mostra a integração
metabólica entre os órgãos (fígado, músculo e tecido adiposo)
na manutenção da homeostasia corporal.
Tecido adiposo produz o hormônio leptina que atua

em fígado e músculo esquelético estimulando AMPK e
consequentemente, induzindo a oxidação de ácidos graxos
e a produção de energia. A quantidade de leptina produzida é
dependente do tamanho do adipócito. Este hormônio melhora a
produção de hormônios da tireoide.
Estado de Jejum e Músculo Esquelético

O metabolismo energético no músculo esquelético destaca-
se pelo fornecimento de ATP como fonte energética direta no
momento de contração. O processo de contração muscular é
regulado de forma que a produção de energia seja proporcional
à demanda metabólica imposta pela atividade muscular.
Ácidos graxos e carboidratos são os principais substratos
para a produção de energia muscular durante a atividade física.
Em períodos de repouso e realização de exercício de baixa
intensidade a moderada, os ácidos graxos de cadeia longa são os
principais substratos energéticos participantes na produção de
ATP muscular (CLAVEL et al., 2002). Podem utilizar também
corpos cetônicos liberados no sangue pelo fígado.
Ao contrário do exercício moderado, durante o exercício
intenso (> 65%-75% VO2máx), a energia requerida para suprir a
demanda metabólica é preferencialmente mantida pela oxidação
de carboidratos.
O consumo máximo de oxigênio (VO2máx) tem sido
utilizado para representar a potência aeróbia máxima. É
utilizado como indicador de aptidão cardiorrespiratória
(GORDON et al., 2011).
A glicose é fornecida pelo glicogênio em situações de
jejum pela ativação da enzima glicogênio fosforilase induzida
pela adrenalina (epinefrina) nos músculos em atividade. O
músculo também recebe glicose proveniente da gliconeogênese
hepática.
IMPORTANTE
A adrenalina liberada na corrente sanguínea prepara os pulmões,

os músculos e o coração ao acréscimo de exercício.
A manutenção do conteúdo de glicogênio pode constituir

um mecanismo do coração para a prevenção do dano cardíaco,
visto que o glicogênio é fonte potencial de energia em condições
de isquemia (HENNING et al., 1996). A menor concentração
de triacilglicerol cardíaco indica maior β-oxidação de ácidos
graxos e gera maior produção de NADH ou FADH2 através do
ciclo do citrato, bem como ATP pela fosforilação oxidativa.
Em condições de intensa atividade física, o metabolismo
anaeróbico é favorecido, desta forma, o músculo será mantido
principalmente pela utilização anaeróbica da glicose. Nesta
situação, a glicólise é a principal via de síntese de ATP, seguida
do aumento da produção de lactato/H⁺.
O músculo consome glicose de maneira importante,
produzindo lactato que é conduzido ao fígado pela corrente
circulatória e convertido em glicose. A glicose, por sua vez,
é liberada na corrente sanguínea podendo ser utilizada por
músculos e outros tecidos extra-hepáticos. Esse ciclo é chamado
de ciclo de Cori que mostra a integração metabólica entre
músculo e fígado na síntese de glicose. A atividade física
prolongada tem papel importante na manutenção da glicemia,
ou seja, quanto mais prolongado o exercício, maior será a taxa
de gliconeogênese hepática. Em outras palavras, o treinamento
físico aumenta a gliconeogênese hepática favorecendo a
manutenção da glicemia durante o exercício. O ATP proveniente
da fosfocreatina também é utilizado em condições anaeróbicas.
A fosfocreatina realiza a regeneração de ATP em pouco tempo, a

partir de ADP pela atividade da creatina-quinase.
IMPORTANTE
As hemácias têm como principal função o transporte de oxigênio

dos pulmões para os tecidos. Quando maduras perdem suas
mitocôndrias e, portanto, seu metabolismo é dependente a via
glicolítica anaeróbica. A ausência de mitocôndrias impede a
oxidação dos demais nutrientes por estas células. A via glicolítica
culmina na produção constante de lactato, o qual é captado pelo
fígado. O lactato produzido pelas hemácias é convertido em
glicose pela gliconeogênese hepática e constitui um substrato
para manutenção da glicemia em jejum.
Embora os aminoácidos também sejam oxidados no

processo de contração muscular, sua contribuição é baixa
comparada a dos carboidratos e ácidos graxos. Proteínas do
músculo esquelético fornecem aminoácidos para a síntese
de glicose. Os aminoácidos presentes nas células musculares
oferecem seu grupamento amina para o piruvato originando
alanina, a qual será encaminhada para o fígado e desaminada. As
células do fígado, por sua vez, transformam o piruvato em glicose
sanguínea, por meio da gliconeogênse, e a amônia em ureia para
ser excretada. Este é o ciclo chamado glicose-alanina e tem por
objetivo reduzir as oscilações nas taxas de glicose sanguínea
durante o período de jejum. A deficiência de aminoácidos no
tecido muscular é suprida depois de nova ingestão de alimentos
(HARVEY & FERRIER, 2012).
Segundo estudo, aproximadamente 15-20% das proteínas
totais presentes no organismo podem ser utilizadas como fonte
de energia. Caso a restrição calórica perdure, alguns tecidos

vitais começam a entrar em falência (CHERIF et al., 2015).
Os corpos cetônicos provenientes do tecido hepático
podem impedir a degradação de proteínas musculares e desta
forma reduzir a liberação de alanina impedindo a redução da
massa muscular. Os corpos cetônicos são convertidos a acetil-
CoA, os quais são oxidados a CO2 e H2O para produção de
energia.
Os ácidos graxos são disponibilizados pela lipólise no
tecido adiposo provenientes dos estoques de triacilgliceróis
presentes nos adipócitos (KIENS, 2006). A lipólise nesses
tecidos é regulada pela lipase sensível a hormônio ativada pela
estimulação beta-adrenérgica durante o exercício.
Durante a realização do exercício físico ocorre aumento da
taxa de lipólise no tecido adiposo, especialmente no treinamento
aeróbio, que resulta em aumento significativo na oxidação
de ácidos graxos, no volume mitocondrial, assim como na
atividade de suas enzimas. Com o prolongamento do exercício,
as reservas de glicogênio muscular diminuem progressivamente
e parte da energia despendida no esforço passa a ser fornecida
pelos triglicerídeos musculares, por glicose e por ácidos graxos
circulantes no plasma. Este fato se deve ao acúmulo de acetil-
CoA inibir a enzima piruvato desidrogenase (PiDH), via ativação
da piruvato quinase, a enzima responsável pela fosforilação e
inativação do complexo PiDH, reduzindo a oferta de piruvato
proveniente da via glicolítica como substrato oxidativo. De
modo sinérgico, o conteúdo elevado de citrato inibe a enzima
reguladora da via glicolítica, a PFK-1.
Em condições aeróbicas normais, as principais vias
metabólicas envolvidas na produção de energia são glicólise,
ciclo do ácido tricarboxílico, β-oxidação que oxidam glicose e
ácidos graxos para geração de NADH e FADH2. Os elétrons
provenientes de NADH e FADH2 são transportados através
da cadeia respiratória, reduzindo a molécula de O2 a H2O. A
produção oxidativa de ATP está acoplada ao transporte de prótons da

matriz mitocondrial para o espaço intermembrana, proporcionando
a energia necessária para a síntese oxidativa de ATP.
Durante a contração muscular e ação mecânica do
movimento há produção de calor. O calor pode ser usado no
momento em que o meio exterior estiver com temperatura
reduzida, auxiliando na manutenção da temperatura corporal.
Assim, esse tecido promove a termogênese com calafrio e tensão
muscular, realizada, de forma rápida (NELSON & COX, 2011).
Cérebro no Estado de Jejum

O cérebro humano representa 2% do peso corporal total
e consome 25% de toda a glicose sanguínea em condição de
repouso. A limitação de reservas energéticas deste órgão é
dependente da disponibilidade de substrato, fluxo sanguíneo e
metabolismo aeróbico da glicose, momento a momento, para
manutenção de suas funções.
A glicose que chega ao cérebro é oxidada originando
piruvato, o qual será convertido a acetil-CoA. Em condições
aeróbicas o acetil- CoA é oxidado no ciclo de Krebs e os
equivalentes redutores destas reações entregam seus elétrons na
cadeia respiratória para formação de ATP. Esta glicose no estado
de jejum é suprida pela gliconeogênese hepática.
A elevada demanda energética é resultado da necessidade
de manutenção e restauração do gradiente iônico dissipado
pelos potenciais de ação, bem como da reutilização de
neurotransmissores. A hipoglicemia decorrente de jejum
prolongado promove o uso de glicogênio cerebral e corpos
cetônicos quando sua concentração estiver elevada no sangue.
A gliconeogênese a partir de aminoácidos, bem como
cetogênese decorrente de ácidos graxos são processos críticos
para manter a homeostase da energia cerebral e atividade física
durante o jejum em humanos.
RESUMINDO

o que vimos. Você deve ter aprendido que em períodos de
jejum, os hormônios glucagon e adrenalina atuam ativando vias
catabólicas para manutenção do organismo em funcionamento.
Fígado é o órgão responsável pela manutenção da glicemia; afim
de realizar esta tarefa promove a quebra do glicogênio hepático
e realiza a gliconeogênese liberando a glicose para os tecidos
extra-hepáticos. O fígado recebe ácidos graxos e glicerol do
tecido adiposo. Glicerol é utilizado como intermediário da via
gliconeogênica enquanto os ácidos graxos são convertidos a
corpos cetônicos. Corpos cetônicos podem ser utilizados como
combustível reduzindo a degradação de proteínas musculares
e poupando glicose para ser utilizada pelo sistema nervoso,
hemácias, córnea, entre outros. O cérebro usa quase que
exclusivamente glicose para produção de energia, entretanto,
quando existem altas concentrações séricas de corpos cetônicos,
ele pode utilizá-los juntamente com a glicose como fonte
energética. No jejum, os adipócitos sofrem ação da enzima lipase
sensível a hormônio que quebra triacilglicerol em ácidos graxos
e glicerol. O músculo esquelético pode utilizar glicose, ácidos
graxos ou corpos cetônicos como substratos energéticos, mas
durante o exercício intenso a preferência é pela glicose, a qual
pode ser obtida pela glicogenólise e gliconeogênese promovida
pelo fígado.
Executando os procedimentos para

identificar e solucionar desordens
metabólica
OBJETIVO
Ao término deste capítulo você será capaz de entender quais as

principais desordens metabólicas e como elas interferem na inter-
relação entre os órgãos prejudicando a homeostasia corporal.
Isto será fundamental para o exercício de sua profissão. E então?
Avante!
Desordens Metabólicas
As desordens metabólicas podem ser provocadas por
patologias que de alguma maneira contribuem para alteração do
metabolismo ou homeostasia corporal. As doenças discutidas
a seguir podem promover redução no aporte energético
mimetizando um possível estado de jejum como descrito para
doenças inflamatórias intestinais. Já alterações na produção
dos hormônios da tireoide estão relacionados com prejuízos
na atividade metabólica, acelerando ou reduzindo atividade
das reações químicas. Síndrome metabólica e diabetes mellitus
também são considerados desordens metabólicas importantes,
entretanto, já foram discutidos em unidades anteriores (Vide
unidades 2 e 3).
Doenças Inflamatórias Intestinais

Doenças inflamatórias intestinais incluem doença de Crohn
(DC) e Colite Ulcerativa (UC) caracterizadas por inflamações
crônicas resultantes de resposta imunológica celular na mucosa

gastrintestinal.
As lesões apresentadas na DC atingem todo trato
gastrintestinal, sendo mais recorrente na região ileocecal.
Essas lesões acometem o íleo e ceco em 50% dos casos, o
intestino delgado em 15%, cólon em 20%, região anorretal em
15%, ocasionalmente se manifestam em duodeno e estômago
(ABRAHÃO et al., 2001).
As causas de DC são desconhecidas, ou seja, não se
identificou qualquer fator dietético, ambiental ou infeccioso.
Entretanto, evidências sugerem que a flora intestinal normal
desencadeia uma reação imune anormal em pacientes com
predisposição genética multifatorial. Essa resposta imune
exagerada pode envolver barreiras epiteliais anormais e defesas
imunes da mucosa luminal.
A reação imune envolve a liberação dos mediadores
inflamatórios, incluindo citocinas, interleucinas e fator de
necrose tumoral α (TNFα). A inflamação na DC mostra lesões
intramurais com infiltração maciça de linfócitos, macrófagos,
formação de granulomas e fibrose submucosa. As citocinas,
interleucinas (IL2 – IL12), interferon γ e TNFα estão elevados
nas regiões do intestino afetadas pelo processo inflamatório.
TNFα tem papel central na patogenia da inflamação na mucosa.
Os principais sintomas de DC envolvem diarreia,
dor abdominal, sangramento, anemia e emagrecimento. As
implicações fisiológicas são obstrução do intestino delgado,
formação de fístulas, estenose progressiva e sangramento
maciço com aumento do risco para desenvolvimento de câncer
no intestino delgado ou cólon (ABRAHÃO et al., 2001).
DC é associada a deficiência nutricional severa ocasionada
pela má-absorção em indivíduos com a doença ativa. A
deficiência nutricional por sua vez, é associada a redução na
ingestão energética, inflamação ativa e perdas gastrintestinais
de nutrientes que deveriam ser absorvidos. É necessária a
realização de tratamento nutricional com o objetivo de recuperar

e/ou manter o estado nutricional do paciente.
O tratamento farmacológico envolve uso de
glicocorticoides, tiopurina, antagonistas de TNFα e antibióticos.
UC é caracterizada por aumento na frequência de
movimentos intestinais e diarreia com sangue, reduzindo a
qualidade de vida do paciente. É uma doença inflamatória
intestinal crônica no qual o intestino grosso ou cólon encontra-
se inflamado apresentando ulcerações.
As ulcerações podem sofrer perfuração ou erosão
exacerbando as crises de diarreia com sangue, cólicas abdominais
e febre, sintomas característicos desta doença. As lesões
apresentam infiltração de linfócitos e neutrófilos. Em contraste
com a DC, a reposta inflamatória em UC é muito semelhante às
reações mediadas pelos linfócitos TH2.
UC afeta o reto e uma extensão variável do cólon de forma
contínua e recorrente. A extensão da colite influencia no risco de
desenvolvimento de câncer colorretal e, portanto, é necessária
vigilância periódica por meio de colonoscopia.
As terapias atuais para UC incluem mesalamina,
glicocorticoides, tiopurinas, antagonistas de TNFα e probióticos.
Doenças inflamatórias intestinais não têm cura. Terapias
nutricional e farmacológica buscam diminuir a resposta
inflamatória generalizada, controlar as exacerbações agudas da
doença, manter a remissão, bem como tratar as complicações
específicas (GOODMAN & GILMAN, 2012).
Hipertireoidismo e hipotireoidismo – Tireoide e a

produção de hormônios reguladores do metabolismo
A tireoide é uma glândula formada por dois lobos (direito
e esquerdo) com um istmo no centro fazendo a ligação entre eles
e proporcionando o formato em H apresentado pela glândula.
A glândula é formada por dois tipos celulares: as células

C e células foliculares. As células C tem como função inibir
osteoclastos e, portanto, a retirada de cálcio dos ossos.
As células foliculares são responsáveis pela síntese de
hormônios T4 e T3, a maior parte dos hormônios liberados
na corrente sanguínea é composta por T4 onde ambos são
transportados ligados a albumina. A forma ativa do hormônio é
o T3, portanto, nos tecidos o T4 é convertido em T3 por ação de
uma enzima chamada desiodinase.
Durante a infância os hormônios produzidos e secretados
pela tireoide são fundamentais para o desenvolvimento do
sistema nervoso central, já no adulto atuam na manutenção da
homeostasia corporal, sendo essencialmente catabólicos.
Hormônios da tireoide tem como funções a síntese proteica
e aumento da atividade enzimática na maioria dos tecidos sendo
fundamental para a ocorrência de inúmeras reações metabólicas.
Seu mecanismo de ação envolve a ligação a receptores nucleares
e indução de transcrição gênica.
A secreção hormonal é controlada pelo hormônio
hipotalâmico liberador de tireotropina (TRH) que induz a
secreção de TSH pela adenohipófise. A ligação de TSH a
receptores (GPCR) presentes na membrana de células foliculares
na tireoide estimula a proteína a proteína Gs e induz formação
de AMPc, o qual atuará como mensageiro intracelular na
secreção de T4 e T3 pela tireoide. Redução nas concentrações
de T4 e T3 séricos são detectados por receptores presentes no
hipotálamo e hipófise os quais elevam a secreção de TRH e TSH
respectivamente. Em presença de TSH a tireoide aumenta a
secreção de seus hormônios e consequentemente sua produção.
O aumento nas concentrações séricas de hormônios da
tireoide inibe a produção e secreção de TRH e TSH em um
mecanismo denominado feedback negativo.
Distúrbios na atividade da tireoide podem culminar em
hipertireoidismo ou hipotireoidismo.
Hipertireoidismo é caracterizado pela elevação na produção

de hormônios pela glândula tireoide, causado por estimulantes
tireoidianos no sangue ou por hiperfunção autônoma da tireoide.
Os principais sintomas do hipertireoidismo são taquicardia,
nervosismo, bócio, tremor, sudorese excessiva, pele quente e
úmida, intolerância ao calor, palpitação, fadiga, perda de peso,
sopro na tireoide, dispneia, alterações oculares, fraqueza e
aumento do apetite.
Hipertireoidismo subclínico é caracterizado por concen-
trações normais de T4 e T3 e redução na concentração de TSH
séricos.
A hipertireoidismo induz tireotoxicose, síndrome clínica
decorrente do excesso de hormônios tireoidianos circulantes,
secundário à hiperfunção da glândula tireoide ou não.
A causa mais comum de hipertireoidismo é a doença
de Graves. Esta doença foi descrita por Robert Graves em
1835. Constitui um distúrbio autoimune caracterizado pelo
por elevação na síntese, produção de hormônios tireoidianos,
anticorpos imunoglobulinas G e bócio difuso.
Na doença de Graves o receptor de TSH é estimulado
por anticorpos (IgG) específicos produzidos para reagir contra
este receptor. Entretanto, ao contrário da maioria dos anticorpos
que apresentam ação inibitória, o anticorpo para TSH se liga
ao receptor e promove sua estimulação, aumentando a síntese e
secreção de T4 e T3, com consequente tireotoxicose.
Tratamento envolve controle da síntese hormonal pelo uso
de fármacos anti-tireoidianos, destruição do tecido tireoidiano
através da administração de iodo radioativo (I131) ou remoção
total da tireoide.
O hipotireoidismo é definido como a incapacidade da
glândula tireoide em produzir concentrações suficientes de
hormônios para suprir as necessidades do organismo, resultando
em baixa concentrações séricas de T4 e T3.
Hipotireoidismo subclínico (HSC) é caracterizado pela

elevada concentração sérica de TSH e concentrações normais
de T4 e T3.
Hipotireoidismo pode ocorrer em função da falta de iodo,
mineral fundamental para produção dos hormônios da tireoide.
A falta de iodo ou suprimento inadequado deste mineral na dieta
promove a hipofunção da glândula e consequente redução na
síntese hormonal. A segunda causa do hipotireoidismo, considerada
a causa mais frequente é conhecida como tireoidite de Hashimoto.
A tireoidite de Hashimoto é uma doença autoimune onde o
organismo produz anticorpos direcionados ao ataque e destruição
de células tireoidianas. Pode apresentar anticorpos bloqueadores
de receptor TSH potencializando o hipotireoidismo. O principal
sintoma é a presença de um bócio indolor, que pode não aparecer
no estágio avançado da doença.
Demais sintomas associados ao hipotireoidismo são
fadiga, letargia, intolerância ao frio, rigidez muscular, lentidão
mental, depressão, retenção líquida, hipercolesterolemia, ganho
de peso e infertilidade. Na infância pode causar atraso no
crescimento e desenvolvimento ósseo, além de retardo mental
que é irreversível.
O tratamento do hipotireoidismo consiste na reposição
hormonal. Os fármacos mais utilizados para reposição hormonal
são levotiroxina (T4) e liotiroxina sódica (T3) (GOODMAM &
GILMAN, 2011).
IMPORTANTE
Disfunções na glândula tireoide podem ser detectadas por meio de

exames de sangue onde devem ser analisadas as concentrações de T4
livre, T3, TSH, bem como concentração de T3 reverso (T3 inativo).
RESUMINDO

que vimos. Você deve ter aprendido que algumas doenças podem
alterar a absorção de nutrientes e desta forma o organismo
precisa ativar vias para se adaptar a falta ou redução de substratos
circulantes. Doenças inflamatórias intestinais promovem
desnutrição severa nos indivíduos acometidos e não tem cura.
Uma das principais doenças inflamatórias é denominada doença
de Crohn com causas desconhecidas cujas lesões atingem todo
trato gastrintestinal, sendo mais recorrente na região ileocecal.
A colite ulcerativa também constitui doença inflamatória crônica
no qual o intestino grosso ou cólon encontra-se inflamado
apresentando ulcerações. Ambas são debilitantes e necessitam
de terapias nutricional e farmacológica, as quais buscam
diminuir a resposta inflamatória generalizada. Hormônios
produzidos pela glândula tireoide são necessários para acelerar
as reações metabólicas. Alterações na função da glândula podem
comprometer o metabolismo contribuindo com o desequilíbrio da
homeostase do organismo. As principais alterações apresentadas
pela tireoide são hiperfunção e hipofunção. A hiperfunção da
glândula tireoide provoca aumento da síntese e secreção de T4 e
T3, tem como principal causa a doença de Graves. A hipofunção
glandular implica na redução da concentração sérica de T4 e
T3 em decorrência do baixo consumo de iodo ou tireoidite de
Hashimoto. Doença de Graves e tireoidite de Hashimoto são
doenças autoimunes e exigem controle período.
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Fundador e Presidente do Conselho de Administração:

DICA SAIBA MAIS

PALAVRA DO AUTOR REFLITA

Lipídeos Complexos: Estrutura e função................................120

Identificando as inter-relações metabólicas no estado

1 Compreender como são formadas as proteínas,

2 Entender como funcionam as enzimas e sua

3 Aprender sobre digestão, absorção e degradação de

4 Conhecer e identificar todos os mecanismos

Então? Está preparado para uma viagem sem volta rumo ao

Compreendendo como são formadas as

Ao término deste capítulo você será capaz de entender

O que é um aminoácido e como ocorre a

tem seu grupo amino em uma projeção de Fischer voltado para a

Fonte: (Adaptado de NELSON & COX, 2011)

A prolina é considerada um iminoácido porque possui um

Figura 2: Isomeria óptica da alanina em comparação com gliceraldeído

Fonte: Adaptado de CHAMPE et al., 2006

Na síntese proteica, um aminoácido é ligado o outro até a

Figura 3: Ligação peptídica

Seguiremos agora com a classificação dos aminoácidos

Os aminoácidos são nomeados com base nas três primeiras

Classificação dos aminoácidos quanto a cadeia

carboxílico com carga negativa (forma aniônica) presentes ao

Fonte: Adaptado de CHAMPE et al., 2006

As interações entre cadeias laterais de aminoácidos

Aminoácidos essenciais e não essenciais

Aminoácidos com propriedades únicas

A carboxilação de resíduos de glutamato capacita as

é convertido a 5-Hidroxitriptamina ou serotonina no SNC.

Estrutura das proteínas

cadeia peptídica principal forma a parte interna da estrutura.

entre eles. Aminoácidos com cadeias laterais polares ou com

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