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Alvos Farmacológicos e
Sinalização Celular

O que é um alvo farmacológico?

 Biomacromolécula específica com a

qual o fármaco interage.

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Definição de Receptor

 Macromolécula que interage especificamente com

um hormônio, neurotransmissor ou fármaco,
desencadeando uma resposta celular.

Quantos receptores estão envolvidos nos efeitos dos

fármacos disponíveis na clínica?

 Drews & Reiser, 1997  483

 Hopkins & Groom, 2002  120
 Golden, 2003  273
 Imming et al., 2006  218
 Overington et al., 2006  324

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Principais alvos farmacológicos

Hopkins & Groom, 2002. Nat Rev Drug Discov 1: 727-730.

Bleicher et al., 2003. Nat Rev Drug Discov 2: 369-378.

Principais alvos farmacológicos

 Em geral: proteínas.
 Menos freqüentemente: ácidos nucléicos (DNA, RNA).

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Interação Fármaco-Receptor

O modelo chave-fechadura
Emil Fischer, 1984

complementaridade
molecular

Interação Fármaco-Receptor
Teoria do encaixe induzido
Koshland, 1958

glicose

“aberta” “fechada”

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Os Fármacos Podem Ser...

 Estruturalmente Inespecíficos
Os efeitos dos fármacos dependem de suas propriedades
físico-químicas.
Diuréticos osmóticos
Anti-ácidos
Quelantes
Anestésicos gerais voláteis

 Estruturalmente Específicos
Os efeitos dependem da interação com um receptor
específico.

É preciso saber...

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As respostas podem ser rápidas ou lentas...

Canal iônico: ms

O mesmo sinal pode produzir respostas diferentes

em diferentes células

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Combinações variadas de sinais podem gerar

respostas diferentes

Amplificação
LIGANTE

Cada receptor ativado ativa várias proteínas G e

cada uma llibera uma subunidade alfa que ativa
uma molécula de adenilato ciclase

Várias moléculas de AMPc

Cada molécula de AMPc ativa várias

moléculas de PKA

Cada PKA fosforila e ativa várias enzimas

Cada molécula de enzima ativa quebra o

substrato formando várias moléculas do
produto final

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A ativação de vários receptores pode levar ao

mesmo efeito final

Alvo farmacológico: enzimas

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Enzimas

Inibidores da ciclooxigenase

Antiinflamatórios não-esteroidais

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Inibidores da dipeptidilpeptidase 4

Alvo farmacológico: receptores

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Dois tipos de receptores

Alvo farmacológico: receptores de membrana

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Receptores ionotrópicos
Barbitúricos GABA
Bicuculina

Neuroesteróides Benzodiazepínicos

Picrotoxina Proteína
Kinase Receptor GABAA

Receptores ionotrópicos
Receptor nicotínico Nm

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Canais de sódio dependentes de voltagem

Anestésicos locais

Canais de cálcio dependentes de voltagem

Canais de cálcio tipo L

Diidropiridinas
Verapamil
Diltiazem

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Receptores metabotrópicos -
Receptores acoplados a proteína G

Estrutura da proteína G

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Proteínas G e subunidades

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Proteínas G podem ativar ou inibir a

adenilato ciclase

Isoformas de adenilato ciclase

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Segundo mensageiro: AMPc

AMPc  PKA

A PKA é composta de duas

subunidades

A ligação do AMPc libera e

ativa as subunidades
catalíticas

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Receptor -adrenérgico

PKA pode ativar a expressão gênica

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Proteínas G podem ativar a fosfolipase C

Wing MR, Bourdon DM, Harden TK. PLC-epsilon: a shared effector protein in Ras-, Rho-, and G
alpha beta gamma-mediated signaling. Mol Interv. 2003 Aug;3(5):273-280.

Segundos mensageiros: DAG e IP3

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Receptor 1-adrenérgico

Segundo mensageiro: cálcio

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O cálcio atua através de proteínas ligadoras de cálcio

Regulação dos receptores acoplados a proteína G

Cinases de receptores acoplados a proteína G

(GRKs)

Família de serina-treonina cinases que fosforilam

receptores quando estimulados pelo agonista

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Fosforilação dos receptores

Fosforilação por GRKs

Fosforilação por cinases – PKA, PKG

Família GRK
GRK Tissue expression Regulation
GRK1 (rhodopsinkinase) Retinal rods and cones Farnesylation of C terminus

GRK2 (ARK1) Ubiquitous, brain PIP2 and G binding

GRK3 (ARK2) Ubiquitous, in the brain PIP2 and G binding

is lower than GRK2

GRK4 Testes; low in brain PIP2-binding through polybasic C ter

minus domains and palmitoylated
cysteine residues

GRK5 Ubiquitous, brain Modulated by CAM and calcium sen

sor proteins

GRK6 Ubiquitous, brain palmitoylated cysteine residues

GRK7 Retinal cones Geranygeranylated

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Receptor -adrenérgico e GRK

Receptores com atividade enzimática intrínseca

ou associada

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Receptores com atividade tirosina cinase

Receptor de insulina

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Receptor de EGF

Receptor Erb-B2: tratamento de câncer

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Receptores com atividade guanilato ciclase

Segundo mensageiro: GMPc

PKG

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GMPc/PKG

Ca2+ 2 H+
PMCA

+ Ca2+
ATP ADP+Pi
- Ca2+ 3 Na+
NO
+ K+

GCs +
GTP GMPc PKG
+
- IP3R
K+ + H+
+ Ca2+
+
MLCK MLCP Ca2+
fosfolambam
+ Pi - Pi
MLC20

Receptores de citocinas: associados a tirosina cinase

 Família Src
 Família Janus kinase (JAK)

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Receptores de citocinas

Alvo farmacológico: receptores intracelulares

Receptor de glicocorticóide

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Alvo farmacológico: transportadores

Diuréticos de alça

Diuréticos tiazídicos

Alvo farmacológico: DNA/RNA

Agentes antineoplásicos

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Alvo farmacológico: DNA/RNA

Um Fármaco, um Alvo
Um Fármaco, dois Alvos: Fármacos Simbióticos
 Substâncias que manifestam ação simultaneamente sobre
dois grupos de receptores de diferentes cascatas
bioquímicas, envolvidos na mesma fisiopatologia.

Antitrombótico
+ Vasodilatador

Ozagrel
Nifedipina

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Novos alvos farmacológicos

 Subunidade Gq da proteína G  mutações associadas a melanoma

 Pim-3 oncogene (serina treonina cinase)  câncer

 Receptor nicotínico alfa6  tabagismo

 Catenina (proteína associada a caderina)  polipose familiar

 Molécula CD27 (superfamília TNF)  câncer

 Inibidor de metalopeptidase TIMP3  osteoartrite

 Aquaporin 2  diabetes insipidus nefrogênico

www.pharmaprojects.com

Para próxima aula:

Procurar um fármaco, seu mecanismo de ação e sua indicação terapêutica para cada alvo

abaixo:

 Enzima

 Receptor acoplado a Gs

 Receptor acoplado a Gq

 Receptor acoplado a Gi

 Receptor acoplado a canal iônico

 Canal de K+

 Canal de Na+

 Canal de Ca2+

 Transportador

 Mecanismos não-específicos

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