MÓDULO FUNÇÕES BIOLÓGICAS – TUTORIAL 11

Tema central: Hemostasia

1. Conhecer o processo de hemostasia (fases, sistema plaquetário, cascata de coagulação completa – intrínseca e extrínseca –
retração do coágulo e fibrinólise)

Referências: Silverthorn p. 523-531 (plaquetas, cascata, fibrinólise), Porto p. 1027 (cascata, fibrinólise), Golan p. 791 (cascata, trombose),
Guyton p. 1423 (cascata, fibrinólise)

Plaquetas (= trombócitos)
● na medula óssea: megacariócitos → plaquetas
○ megacariócito
■ poliploide
○ plaquetas
■ ✖ núcleo
■ membrana plasmática c/ receptores de glicoproteínas
■ mitocôndrias
■ REL
■ grânulos (3 tipos, 280 proteínas)
■ vida de 10 dias
■ hemostasia, imunologia, inflamação

Hemostasia e coagulação
● Hemostasia é o processo de manter o sangue fluido e dentro do vaso (danificado)

○ 4 etapas → vasoconstrição, tampão plaquetário, coagulação, regulação

■ Vasoconstrição (localizada transitória)

● subst. parácrinas via endotélio (endotelina), reflexo neurogênico → vasoconstrição → ↓ pressão no vaso

■ Hemostasia primária = formação de tampão plaquetário / tampão hemostático primário / tampão reversível
● adesão
○ colágeno—FvW—GPIb
■ ponte entre plaquetas e colágeno subendotelial exposto
■ plaquetas, endotélio ➚ FvW
■ FvW = fator de von Willebrand
■ GPIb = receptor plaquetário
○ GPIIb-IIIa—fibrinogênio—GPIIb-IIIa
■ ponte entre plaquetas
■ GPIIb-IIIa = receptor plaquetário

● reação de liberação dos grânulos

○ ADP, epinefrina, colágeno, PAF ➚ fosfolipase A2 (FLA2)
○ fosfolipídeos da membrana plaquetária →FOSFOLIPASE A2→ ácido araquidônico
○ ácido araquidônico →COX→ prostaglandina G2 →PEROXIDASE→ prostaglandina H2 →
■ →PGI2-SINTASE→ prostaciclina I2 (PGI2)
■ →TXA2-SINTASE→ tromboxano A2 (TxA2)
■ →PGE2-SINTASE→ prostaglandina E2 (PGE2)
○ grânulos → [serotonina, ADP, PAF, Ca2+, FvW] → + plaquetas
 ● agregação e consolidação
○ TxA2, ADP, colágeno → ↑ agregação plaquetária → tampão primário
■ TxA2 → ↑vasoconstrição + ↑agregação plaquetária + ↑liberação de grânulos
■ TxA2 ➚ fosfolipase C →→→
● →→→ ↑ [Ca2+]
● →→→ ➚ proteinoquinase C ➚ fosfolipase A2 (FLA2)
■ receptor de ADP (P2YADP) ➘ adenilciclase ➘ ↓[AMPc] → ↑ agregação plaquetária
● ATP →ADENILCICLASE→ AMPc
● ↑[AMPc] ➚ proteinoquinase A → ↓ [Ca2+] → ↓ agregação plaquetária
■ receptor de ADP (P2Y1) ➚ fosfolipase C →→→ ↑ [Ca2+] (reservas)
■ colágeno—GPVI ➚ grânulos, integrinas GPII, α2β1
● ponte entre colágeno e plaquetas
● GPVI = glicoproteína VI plaquetária
● integrinas GPII, α2β1 ➚ plaqueta—colágeno

■ Hemostasia secundária = Cascata de coagulação e formação do tampão estável

● Via intrínseca = via de ativação por contato
○ início = ativação do fator XII
○ meio = ativação dos fatores XI, IX
○ fim = ativação do fator X
● Via extrínseca = exposição do fator tecidual/tissular/fator III
○ início = ativação do fator VII e do fator III
○ meio = ativação do fator IX
○ fim = ativação do fator X
● Via comum
○ início = ativação do fator X
○ meio = trombina ➚ fibrinogênio (solúvel) → fibrina (insolúvel) → polímeros de fibrina
○ fim= polímeros de fibrina + contração dos pseudópodes → tampão secundário
● Observações
○ Castata → Rede
○ Ordem de descoberta → numeração dos fatores
○ Retroalimentação positiva
■ diversas alças → → → consumo completo de um participante proteico
○ A diferenciação entre via intrínseca e extrínseca é arbitrária

■ Regulação
ocorre por meio de
○ anticoagulantes e trombolíticos naturais
○ fatores procoagulantes ☯ fatores anticoagulantes
garante
○ resposta localizada e limitada
○ tamanho adequado dos tampões

● endotélio ativado = endotélio intacto que circunda a área lesionada

1. no endotélio intacto ➚ PGG2 → PGI2 ➚ recept. das plaquetas → ⊗ agregação plaq., ⊗ grânulos, ↑ vasodilatação
● PGI2 = prostaciclina I2
● prostaglandina → prostaciclina
○ temporariamente afetada pela COX
● ➚ desobstrução vascular
● ➘ aderência das plaquetas no endotélio intacto
● ➚ proteína G + ➚ AMPc

2. antitrombina III—heparina-like → ⊗ [fatores IX, X, XI e XII + trombina]

● endotélio intacto ➚ heparina-like
● endotélio rompido → heparina-like

3. proteína C + proteína S → ⊗ [fatores V, VIII] → ↓ cascata de coagulação

● ↑↑↑ [trombina] → trombina—trombomodulina—proteína C → proteína C ativa
● proteína S é um cofator
● vitamina K ➚ C + S
 4. IVTF → ⊗ [fatores IX, X]
○ IVTF = Inibidor da via do fator tecidual
○ na cascata: FT—VIIa ➚ [fatores IX, X]
○ na regulação: IVTF ➘ ↑↑↑ [VIIa—FT] → ⊗ [fatores IX e X]

5. tPA e plasmina (Fibrinólise = sistema fibrinolítico)

Quebra da fibrina
● trombina ➚ endotélio intacto ➚ tPA ➚ plasminogênio → plasmina ➘ fibrina → fragm. de fibrina
○ tPA = ativador de plasminogênio tecidual
○ regulação: tPA é mais efetivo quando ligado numa rede de fibrina

Regulação da plasmina
○ ↑ [fibrina], ↑ [citocinas inflamatórias] ➚ endotélio ➚ PAI
■ PAI = inibidor do ativador plasminogênio, inibidor do tPA
○ α2-antiplasmina → ⊗ plasmina livre no citoplasma → ⊗ quebra do fibrinogênio

2. Conhecer a etiologia, fisiopatologia, tratamento, epidemiologia e tipos de hemofilia

Referências: Silverthorn p. 529 (hemostasia), Porto p. 1074-1080 (tipos), Cecil p. 3784-3811

Alterações da hemostasia e da coagulação

● Púrpuras
○ etiologia: alterações quali- ou quantitativas em plaquetas ou vasos sanguíneos, adquiridas ou congênitas
○ sintomatologia: petéquias e equimoses
● Coagulopatias
○ etiologia: alteração dos fatores de coagulação adquirida ou congênita
○ sintomatologia: hematomas, hemartroses, hemorragias espontâneas após pequenos traumas
● Tromboses
○ etiologia: hipercoagulabilidade adquirida ou congênita
○ sintomatologia: trombos
○ fisiopatologia: tríade de Virchow

Hemofilia (hipocoagulabilidade)
Distúrbios em que um fator de coagulação (VIII ou IX) está ausente ou deficiente, levando à formação inadequada da trombina

Hemofilia A (deficiência do fator anti-hemofílico)

● Etiologia
○ hereditária recessiva ligada ao cromossomo X
○ redução ou ausência do fator VIII por mutação do gene responsável por sua transcrição (186 mil pares de bases)
● Epidemiologia
○ 80% das hemofilias
○ homens ou mulheres homozigotas
○ 30% sem história familiar → mutações espontâneas
○ Incidência absoluta
■ 1:10.000 (Porto, Silverthorn) ou 1:5000 (Cecil)
○ Incidência relativa
■ 50% → grave
■ 30% → moderada
■ 20% → leve
● Fisiopatologia
○ Concentração do fator de coagulação deficiente
■ 6 - 50% → leve → sangramento importante após grandes traumas
■ 2 - 5% → moderada → sangramentos espontâneos infrequentes após pequenos traumas
■ < 1% → grave → hemartroses frequentes, hematomas musculares, sangramento nos órgãos internos
○ Hemartroses não tratadas levam a deformidade articular
○ Hematúria
○ Sangramento do trato gastrointestinal
○ Hemorragia intracraniana
● Tratamento
○ Infusão de concentrado de fator VIII (recombinante ou derivado de plasma humano)
■ 80%-100% para sangramentos cirúrgicos/risco de morte
■ 50% para sangramentos sérios
 ■ 25-30% para sangramentos menores
○ Complicações quando há reação imunológica contra o fator VIII
○ Ausência de triagem HIV entre 1981-1985

Hemofilia B (= deficiência do componente tromboplástico do plasma, fator Christmas)

● Etiologia
○ hereditária recessiva ligada ao cromossomo X
○ redução ou ausência do fator IX por mutação do gene responsável por sua transcrição (36 mil pares de bases)
● Epidemiologia
○ Incidência
■ 1:100 000 (Porto), 1:30 000 (Cecil)
● Fisiopatologia
○ Mesma que hemofilia A
● Tratamento
○ Infusão de concentrado de fator IX (recombinante ou derivado de plasma humano)
■ 25-50% do normal, dependendo do sangramento ou cirurgia
○ tratamento c/ vírus

● Outras observações
○ As hemofilias A e B são clinicamente indistinguíveis entre si
○ Tratamento principal
■ Enfatiza a prevenção e tratamento de hemorragias por meio do fator de coagulação deficiente
■ Padrão-ouro: administração programada de diversos concentrados de fator de coagulação
● Profilática
○ 3X por semana para a reposição de fator VIII (hemofilia A)
○ 2X por semana para o fator IX (hemofilia B)
● Sob demanda
○ a cada 8-12 h para fator VIII (hemofilia A)
○ a cada 12-24 h para fator IX (hemofilia B)
■ Protocolos
● Profilaxia episódica: sob demanda, uma vez que haja evidência de sangramento articular (> 2 anos)
● Profilaxia contínua:
○ Primária: antes do 2º sangramento articular e na ausência de doença articular
○ Secundária: depois do 2º sangramento articular e na ausência de doença articular
○ Terciária: depois do início da doença articular
● Profilaxia intermitente: tratamento até 45 semanas por ano
● Tratamento contínuo: tratamento em todas as 52 semanas por 80% do tempo
○ Tratamentos alternativos
■ agentes antifibrinolíticos
● ácido-aminocaproico (50 mg/kg 3 a 4 vezes ao dia)
● ácido tranexâmico (3 ou 4 g VO diariamente divididos em doses)
○ para minimizar o sangramento das mucosas
■ aplicação de colas fibrinas nos locais de sangramento
○ Diagnóstico de hemofilia
■ História familiar e pessoal de sangramento
■ Detecção laboratorial de prolongamentos do TTPa com o TP normal
■ Dosagem da atividade do fator VIII ou IX plasmática reduzida significativamente
○ Genética
■ Genes mutados localizam-se no braço longo do cromossomo X
■ Homens com alelo defeituoso desenvolvem obrigatoriamente a hemofilia
■ Mulheres com alelo defeituoso podem desenvolver
● sintomas semelhantes à hemofilia
○ se alelos forem inativados de maneira desigual
○ se alelo defeituoso for expresso preferencialmente ao normal
● hemofilia propriamente dita
○ se pai for hemofílico e mãe for portadora
○ se mulher portadora possuir cariótipo 45 X0 (Turner)
3. Compreender os parâmetros utilizados na clínica para avaliar a hemostasia

Referências: Porto 1046-1047 (algoritmo para sangramento), p. 1074-1080 (coagulopatias, algoritmo), Guyton p. 1454-1457 (testes de
coagulação sanguínea),

Classificação dos testes

● Funcionais
avaliam atividade da proteína testada
○ Métodos coagulométricos
○ Métodos amidolíticos
● Imunológicos
detectam só a presença da proteína testada (anticorpos específicos)
○ Imunoeletroforese
■ Separação por diferentes cargas elétricas e pesos moleculares
○ Imuno-Enzima-Ensaio (ELISA)
■ empregam-se enzimas específicas marcadas com fluoresceína ou rodamina

Avaliação da hemostasia primária

● Tempo de sangramento: avaliação global da hemostasia primária
● Contagem de plaquetas (PLT): número de plaquetas e volume plaquetário
○ Feita em sangue total anticoagulado com ETDA
○ c/ contadores automáticos de células
■ maior precisão
■ detecta plaquetas grandes
○ c/ lâmina pelo método de Fonio
■ menor precisão
■ análise mais completa da morfologia
■ descarta falsa trombocitopenia (in vitro)
● Testes automatizados: avaliação global da hemostasia primária, resposta a antiagregantes plaquetários
● Agregação plaquetária: resposta plaquetária a agentes agonistas
● Citometria de fluxo: trombopatias congênitas, agregação plaquetária
● Fator de von Willebrand: diagnóstico da doença de von Willebrand

Avaliação da coagulação propriamente dita

● Tempo de Protrombina (TP): fatores VII, X, II e fibrinogênio
○ Tempo de formação do coágulo de fibrina após adição do fator III (tromboplastina tecidual) e Ca2+
○ Segue-se ativação dos fatores VII e X e via comum da coagulação
○ Mede fatores da via extrínseca e da via comum, independente da via intrínseca
○ Depende do nível dos fatores dependentes de vitamina K
○ Tempo é comparado com pacientes normais
● Tempo da Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA): Fatores XII, XI, IX, VIII, X, II e Fibrinogênio Calicreína e cininogênio
○ Tempo de coagulação do plasma após adição de um ativador da fase intrínseca e de cefalina
■ cefalina subsitui fosfolipídeo da membrana plaquetária
○ Mede fatores da via intrínseca e da via comum
○ Monitora níveis de heparina
● Tempo de Trombina: Fibrinogênio e polimerização da fibrina
● Dosagem de Fibrinogênio: Fibrinogênio
● Dosagem de fatores: Atividade plasmática de fatores específicos (ex.: teste FvW)
○ Aplica-se plasma teste em amostra com plasma deficiente no fator em questão
○ Plasma deficiente possui TTPA prolongado
■ se adicionado plasma normal, TTPA é encurtado
■ se adicionado plasma igualmente deficiente, tempo fica inalterado
● Pesquisa de anticoagulante circulante: Distingue deficiência de fator da presença de inibidor
● Fragmento 1+2 da protrombina: Detecta ativação da coagulação
● Fibrinopeptídeo A: Detecta ativação da coagulação
● Tromboelastografia: Avaliação global da coagulação e da fibrinólise
● Tromboelastometria: Avaliação global da coagulação e da fibrinólise
● Teste de geração da trombina: Avalia capacidade de gerar trombina

Avaliação dos sistemas reguladores da coagulação

● Teste de antitrombina: Quantificação da proteína, Atividade plasmática da antitrombina
● Teste de proteína C: Atividade plasmática da proteína C, Quantificação da proteína
● Teste de proteína S: Quantificação da proteína, Proteína S total e livre, Atividade plasmática da proteína S
● Teste de resistência à proteína C ativada: Efeito da proteína C no fator V
Avaliação da fibrinólise
● Tempo de lise da euglobulina: Avaliação global da fibrinólise
● Plasminogênio: Atividade plasmática do plasminogênio
● Ativador tecidual do plasminogênio (tPA): Atividade plasmática do t-PA
● Resistência à proteína C ativada: Efeito da proteína C no fator V
● Inibidor do tPA (PAI-1): Quantificação da proteína
● 2-antiplasmina: Atividade plasmática da 2-antiplasmina
● Produtos de degradação da fibrina: Quantificação da proteína
● D-dímero: Quantificação da proteína

4. Conhecer os anticoagulantes e antiagregantes plaquetários (mecanismos de ação, indicações e contraindicações)

Referências: Golan p. 814-837 (agentes antiplaquetários, anticoagulantes), Silverthorn p. 529

Agentes antiplaquetários
● Mecanismo de ação
○ Inibidores de ciclo-oxigenase (AAS)
Inibem a ciclo-oxigenase plaquetária, bloqueando, assim, a produção de tromboxano A2 e inibindo a reação de liberação dos grânulos das
plaquetas e a agregação plaquetária
■ AINE → ⊗COX → ⊗ prostaglandinas → ⊗ tromboxanos → ⊗ agregação plaquetária
● Ação permanente nas plaquetas (sem núcleo, vida de 7-10 dias)
● Ação temporária nas células endoteliais
■ ✖ Inibidores da COX-2 → não atuam nas plaquetas (COX-1)
■ ☠ Inibidores da COX-1 → ☠ ↑risco cardiovascular → fora do mercado

○ Inibidores da fosfodiesterase (dipiridamol)

Inibem a degradação do AMPc das plaquetas e, por conseguinte, diminuem a agregação plaquetária
■ nas plaquetas: ↑ [AMPc] →→→ ↓ agregação plaquetária
● AMPc ➚ proteinoquinase A → ↓ [Ca2+] → ↓ agregação plaquetária
■ inibidores da fosfodiesterase → ⊗ degradação do AMPc → ↑ AMPc →→→ ↓ agregação plaquetária

○ Inibidores da via do receptor ADP (ticlopidina, clopidogrel, prasugrel ← tienopiridina)

Modificam de modo covalente o receptor ADP das plaquetas impedindo, assim, a sinalização do receptor e inibindo irreversivelmente a via
de ativação das plaquetas dependente de ADP
■ na membrana das plaquetas:
● ATP →ADENILCICLASE→ AMPc
● receptor de ADP (P2Y1) ➘ adenilciclase
■ derivados de tienopiridina → ⊗ receptor ADP →→→ ↑ [AMPc] →→→ ↓ agregação plaquetária
■ efeito antiplaquetário irreversível

○ Antagonistas da GPIIb-IIIa
Ligam-se ao receptor GPIIb-IIIa das plaquetas e, por conseguinte, impedem a ligação de fibrinogênio e outros ligantes de adesão
■ na membrana das plaquetas:
● TxA 2 , ADP, epinef., colágeno, trombina ➚ receptor GPIIb-IIIa ➚ fibrinogênio → agregação plaquetária
■ Eptifibatida, abciximabe (irreversível) e tirofibana são antagonistas do receptor GPIIb-IIIa

● Indicações (= prevenção e tratamento de doenças trombóticas)

○ Inibidores de ciclo-oxigenase (COX)
■ AAS
● Profilaxia contra IAM, distúrbio tromboembólico, episódio isquêmico transitório
● Síndromes coronarianas agudas
● Pós-operatório de revascularização coronariana e implante de stent
● Artrite, febre reumática, artrite juvenil
● Dor leve e febre
Observações adicionais:
● Em baixas doses infrequentes, é agente antiplaquetário seletivo
● Em doses altas frequentes, é agente anti-inflamatório
● ⇎ viscosidade do sangue
● ➘ formação de coágulos
 ○ Inibidores da fosfodiesterase
■ Dipiridamol
● Profilaxia contra distúrbios tromboembólicos
● Pós-operatório de próteses valvares cardíacas (+ varfarina)
● Diátese trombótica (+ AAS)
○ Inibidores da via do receptor ADP
■ Ticlopidina
● Prevenção secundária de AVEs trombóticos a intolerantes ao AAS
● Síndromes agudas coronarianas
● Pós-operatório de stent (+ AAS)
■ Clopidogrel
● Pós-intervenção coronariana percutânea (+ AAS)
● Prevenção secundária de IAM, AVE ou doença vascular periférica, síndromes coronarianas agudas
● Pós-implante bypass
■ Prosugrel
● Síndromes coronarianas agudas
● Profilaxia da trombose
● Pós-intervenção coronariana percutânea (+ AAS)
○ Antagonistas da GPIIb-IIIa
■ Intervenção coronariana percutânea
■ Angina estável
■ IAM

● Contra-indicações
○ Inibidores de ciclo-oxigenase (COX)
■ Reações de sensibilidade a AINE, crianças com varicela ou síndromes gripais, deficiência de G6PD (glicose-6-
fosfato-desidrogenase), distúrbios hemorrágicos
○ Inibidores da fosfodiesterase
■ DAC (angina por sequestro coronariano)
■ Hipersensibilidade ao dipiridamol
○ Inibidores da via do receptor ADP
■ Ticlopidina
● Distúrbio hemorrágico ativo
● Neutropenia, trombocitopenia
● Disfunção hepática grave
■ Clopidogrel
● Distúrbio hemorrágico ativo
■ Prasugrel
● Distúrbio hemorrágico ativo
● Episódio isquêmico transitório
● Acidente vascular encefálico
○ Antagonistas da GPIIb-IIIa
■ História de diátese hemorrágica
■ Cirurgia de grande porte recente
■ AVE ou AVE hemorrágico recente
■ Hemorragia intracraniana, massa ou malformação arteriovenosa
■ Hipertensão grave não controlada

Agentes anticoagulantes
● Mecanismo de ação
○ Varfarina (derivada do dicumarol = cumarínico)
Inibe a epóxido redutase hepática que catalisa a regeneração da vitamina K reduzida, necessária para a síntese dos fatores da
coagulação II, VII, IX e X biologicamente ativos e das proteínas anticoagulantes C e S
■ no fígado:
● vitamina K reduzida ➚ ativação de fatores de coagulação II, VII, IX, X, proteína C, proteína S
● vitamina K reduzida ➚ carboxilação dessas enzimas (+CO 2, + O2) ➚ ligação c/ Ca2+ ➘ vitamina K oxidada
○ ligação c/ Ca2+ → modificação na conformação → ↑1000X atividade enzimática
● vitamina K oxidada →VKORC1→ vitamina reduzida
○ VKORC1 = vitamina K epóxido redutase
■ varfarina → ⊗ VKORC1

○ Heparina não fracionada e heparina de baixo peso molecular (BPM)

 Heparina não fracionada: combina-se com a antitrombina III e inibe a hemostasia secundária por meio de inativação não seletiva de
trombina (fator IIa), fator Xa, fator IXa, fator XIa e fator XIIa.
Heparinas de BPM: combinam-se com a antitrombina III e inibem a hemostasia secundária por meio de inativação relativamente seletiva (3
vezes) do fator Xa.
■ A heparina é um mucopolissacarídio sulfatado armazenado nos grânulos secretores dos mastócitos
■ Heparina não fracionada padrão é preparada do pulmão bovino e mucosa intestinal suína (5 - 30 kDa)
■ Heparina BPM é um preparado da heparina padrão por meio de cromatografia por filtração em gel (1 - 5 kDa)
■ Heparina é cofator (↑1000X) das reações de inativação promovidas pela antitrombina III

○ Inibidores seletivos do fator X ativo

○ Combinam-se com a antitrombina III e inibem a hemostasia secundária por meio da inativação altamente seletiva do fator Xa
■ Fondaparinux simula polissacarídeo essencial à ligação da antitrombina ao fator X para sua inativação

○ Inibidores diretos da trombina

Ligam-se diretamente à trombina e inibem, portanto, a hemostasia secundária

○ Proteína C ativada recombinante

Inativa de modo proteolítico os fatores Va e VIIIa; além disso, pode exercer efeito anti-inflamatório ao inibir a produção do fator de necrose
tumoral e bloquear a aderência dos leucócitos às selectinas

● Indicações (= prevenção e tratamento de doenças trombóticas, impedindo tampão hemostático secundário)

○ Varfarina
■ Profilaxia e tratamento de distúrbios tromboembólicos
○ Heparina não fracionada e heparina de baixo peso molecular (BPM)
■ Profilaxia e tratamento de distúrbios tromboembólicos
■ Angina instável
■ Cirurgia cardíaca a céu aberto
■ Coagulação intravascular
■ Manutenção de desobstrução de cateteres
■ Síndromes coronarianas agudas
■ Adjuvante de intervenção coronariana percutânea
○ Inibidores seletivos do fator X ativo
■ Prevenção e tratamento de trombose venosa profunda e embolia pulmonar
○ Inibidores diretos da trombina
■ Trombocitopenia induzida por heparina
■ Profilaxia contra trombose venosa profunda e intervenção coronariana percutânea
■ Adjuvante de angiografia e angioplastia
○ Proteína C ativada recombinante
■ Sepse grave

● Contraindicações
○ Varfarina
■ Gravidez, tendência hemorrágica
■ Cirurgia ocular, cerebral ou espinal
■ Hipertensão grave não controlada
■ Ameaça de aborto, eclâmpsia
■ Anestesia por bloqueio regional ou lombar
■ História de necrose cutânea induzida por varfatina
■ Pacientes não supervisionados com risco de machucar-se (psicóticos, idosos, etilistas)
○ Heparina não fracionada e heparina de baixo peso molecular (BPM)
■ Trombocitopenia induzida por heparina
■ Tendências hemorrágicas
■ Endocardite bacteriana
■ Hipertensão grave
■ Hipersensibilidade induzida por heparina (BPM)
■ Insuficiência renal (BPM)
○ Inibidores seletivos do fator X ativo
■ Sangramento importante
■ Comprometimento renal grave
■ Endocardite bacteriana
○ Inibidores diretos da trombina
■ Sangramento importante
■ Gravidez
■ Hipertensão grave não controlada
■ Comprometimento renal grave
■ Comprometimento hepático grave (argatrobana)
 ○ Proteína C ativada recombinante
■ Sangramento ativo
■ Massa intracraniana
■ AVE hemorrágico nos últimos 3 meses
■ Cirurgia intracraniana ou traumatismo cranioencefálico grave há 2 meses
■ Cateter epidural
■ Traumatismo grave c/ risco de sangramento fatal

Agentes trombolíticos / fibrinolíticos

[não contemplado nos objetivos]
● Mecanismo – Ativam de modo proteolítico o plasminogênio, formando plasmina, que digere a fibrina a produtos de degradação da
fibrina
● = dissolução de coágulos
● estreptocinase
● ativador de plasminogênio tecidual (tPA) recombinante
● tenecteplase
● reteplase

Inibidores da anticoagulação e da fibrinólise (= agentes hemostáticos)

● protamina
○ Mecanismo – Inativa a heparina pela formação de um complexo de protamina: heparina 1:1 estável
● inibidores da serina protease
○ Mecanismo – Inibe as serina proteases, incluindo plasmina, tPA e trombina
● análogos da lisina
○ Mecanismo – Ligam-se ao plasminogênio e à plasmina, inibindo-os

Cascata de inflamação (= cascata do ácido araquidônico)

● Estímulos ➚ fosfolipase A2 ➚ ácido araquidônico

○ Fosfolipídeos da membrana celular →FOSFOLIPASE A2→ ácido araquidônico → eicosanoides
○ COX: ácido araquidônico →COX→ prostaglandina G2 →PEROXIDASE→ prostaglandina H2 →
■ →PGI2-SINTASE→ prostaciclina I2 (PGI2)
■ →TXA2-SINTASE→ tromboxano A2 (TxA2)
■ →PGE2-SINTASE→ prostaglandina E2 (PGE2)
○ LOX: ácido araquidônico →LIPOXIGENASE→ 5-HPETE →DESIDRASE→ Leucotrieno A4 →GLUTATIONA-S-TRANSFERASE→ Leucotrieno C4
■ 5-HPETE = ácido 5-hidroxieicosatetraenoico
● Efeitos
○ prostaglandina (PGH2) → dor e febre
○ prostaciclina → vasodilatação
○ PGH2 → tromboxano (TH2) → coagulação
○ COX1: constitutiva de plaquetas e endotélio
○ COX2: mediada por macrófagos (ag. inflamatórios), constitutiva de endotélio
○ COX3: constitutiva do SNC
● LOX → leucotrieno B4 → liberação de enzimas, quimiotaxia, permeabilidade vascular
○ LOX: mediada por leucócitos
● Anti-inflamatórios não esteroides → ⊗ COX → ⊗ trombose
○ AAS → ⊗ COX1, COX2
● Anti-inflamatórios esteroides (corticoides) → ⊗ fosfolipase → ⊗ alergia

Patogenia da trombose

● Trombo = coágulo patológico

● Tríade de Virchow = fatores que predispõem à formação do trombo
○ Lesão endotelial
■ hipertensão, fluxo turbulento, hiperlipidemia, hiperglicemia, lesão traumática, infecções →
→ estresse de cisalhamento → lesão endotelial →
→ colágeno exposto + fator tecidual exposto + ↓ [tPA], ↓ [PGI2]
■ lesão endotelial → fluxo anormal
■ predominante na circulação arterial
 ○ Fluxo sanguíneo anormal
■ placas de ateroma, bifurcações, aneurisma, infarto, arritmias →
● ↑ turbulência OU ↑estase → ⊗ fluxo laminar → fluxo anormal
■ fluxo anormal →
● plaquetas próximas à parede vascular
● fatores de coagulação ativados não são diluídos nem removidos
● ativação das células endoteliais em estado protrombótico
■ fluxo anormal → lesão endotelial
■ predominante na circulação venosa

○ Hipercoagulabilidade
■ Fator menos importante
■ Ocorre por fatores primários (genéticos) ou secundários (adquiridos)

Endoperóxidos cíclicos = prostaglandinas

p. 165 (must-read)
Agentes hemostáticos (= revertem efeitos dos anticoagulantes ou inibem fibrinólise endógena)