● Farmacocinética- Distribuição: Distribuição de medicamentos nos líquidos

intersticiais, celulares e transcelulares

○ Dissolução em gorduras:
■ Drogas com elevada lipossolubilidade se depositarão no tecido
adiposo, podendo se tornar um importante de depósito que afetará a
duração de seu efeito
● ex: Tiopental sódico IV
■ Quanto maior o volume de distribuição e tecido adiposo, maior a
duração do efeito e a dose administrada, pois a concentração da
droga é maior no organismo por estar acumulada

○ Permeabilidade e pH:
■ Quanto mais lipossolúvel a droga, maior sua permeabilidade à
membrana plasmática
■ A diferença de pH não precisa ser gritante
■ Ácidos fracos ficarão retidos em meios onde o pH for mais
elevado/básico/alcalino
● Explicação: Se o meio é ácido (droga ácida em meio ácido), a
reação se desloca para sua forma não ionizada/apolar, que é
permeável a membrana plasmática. A droga permeia a
membrana, e,como o meio é mais básico, a reação se desloca
para sua forma polar/ionizada (que não permeia a membrana),
ficando, portanto, retida.
■ Bases fracas ficarão retidas em meios onde o pH for mais baixo/ácido
● Explicação: Se o meio é básico(droga básica em meio básico),
a reação se desloca para sua forma não ionizada/apolar, que
é permeável a membrana plasmática. A droga permeia a
membrana, e,como o meio é mais ácido, a reação se desloca
para sua forma polar/ionizada (que não permeia a membrana),
ficando, portanto, retida.
○ Proteínas plasmáticas:
■ interação reversível em equilíbrio dinâmico
■ Drogas ácidas se ligam na albumina.
■ Drogas básicas se ligam na alfa 1 - glicoproteína ácida
■ Apenas a droga livre (D) permeia membranas
■ A concentração no local de ação (ou em todo organismo) vai ficar
mais próxima da quantidade necessária após às proteínas
plasmáticas estarem saturadas
■ Drogas com elevada afinidade pelas proteínas plasmáticas, podem
deslocar outras drogas do seu sítio de ligação com estas proteínas.
● haverá competição, elevando a concentração de drogas livres
no plasma, a dose de medicamento pode estar maior do que a
necessária, havendo um efeito maior do que o esperado, o
que é um problema.
● Farmacocinética-Absorção:passagem de uma droga de seu sítio de administração
para o plasma sanguíneo, e em que extensão isso ocorre
○ Conceito e fórmula do pKa:
 ■ pK: Se refere a constante de dissociação de um ácido, sendo seu
valor o pH em que se atingiria o equilíbrio químico perfeito, entre a
forma ionizada e não ionizada
● Abaixo desse pH: predomina a forma não ionizada/dissociada
● Acima desse pH: predomina a forma ionizada/dissociada
● pH: número que mede a acidez ou basicidade do meio (pH do
meio interfere sua solubilidade)
■ Droga ácida em meio ácido:
● Em meio ácido, tende a forma não ionizada, permeando mais
facilmente a membrana celular
● Droga ácida tende a ficar dentro da célula, criando um
gradiente de concentração
■ Droga ácida em meio básico:
● Em meio básico, tende a forma ionizada, não permeando a
membrana celular
● Diminui sua solubilidade

○ Efeito de primeira passagem ou Metabolismo pré-sistêmico:

■ Microcirculação mesentérica se une e forma a veia porta hepática do
fígado, que passa pelo fígado antes de atingir a circulação sistêmica
■ No fígado, ocorre a metabolização intensa de algumas substâncias
por enzimas
■ Assim, é necessário que na via oral a concentração do fármaco a ser
administrado seja muito maior, devido a grande perda
○ Vias de administração de fármacos:
■ Enteral: engloba via oral, sublingual e retal
■ Parenteral: (fora da via entérica) intravenosa, intraarterial,
subcutâneas, intratecal (tecas-membranas que envolvem o SNC-
líquido cefalorraquidiano) e intraperitoneal (não faz mais em humanos
mas em animais de laboratório)
■ Absorção pulmonar: substâncias voláteis (gases). Ex.: anestesia
geral. Aplicação tópica: membranas mucosas, pele (massagem gera
calor e aumenta o aporte venoso - mais absorção) e olhos (colírio)

● Farmacocinética-Excreção: Processos nos quais o organismo elimina as drogas:

○ Reabsorção renal:
■ Difusão tubular passiva:
● Ocorre por difusão através do túbulo renal
● 99% da água é reabsorvida e 1% é excretada
● Ocorre através do túbulo renal
● O túbulo é livremente permeável às moléculas das drogas
● Drogas com elevada lipossolubilidade e portanto elevada
permeabilidade tubular serão lentamente excretadas
 ● O pH da urina pode afetar de maneira significativa a excreção
renal, sendo que:
○ Drogas ácidas serão mais rapidamente excretadas em
urina alcalina
○ Drogas básicas serão mais rapidamente excretadas
em urina ácida
■ obs: o sequestro de drogas pelos carreadores ocorre na secreção
tubular ativa, não é muito seletivo pois apenas considera o pH da
droga

● Transmissão noradrenérgica:
○ Uso de anestésicos locais com o vasoconstritor adrenalina em pacientes
hipertensos:
■ Prazosin:Antagonista α-adrenérgico
● Receptores: Ambos respondem à NA e adrenalina
○ α: vasoconstrição (aumenta pressão arterial)
○ β: vasodilatação (diminui pressão arterial)
● No uso de anestésico local, ocorrerá o efeito inverso da
adrenalina: provoca intensa vasodilatação e absorção,
fazendo com que o anestésico local chegue a níveis
sistêmicos, bloqueando os nervos sensoriais de maneira
não seletiva, podendo levar o paciente à óbito
● Conceitos:
○ Efeito colateral: Reações previsíveis, dose-dependentes na maioria dos
casos e não estão relacionadas com o objetivo do tratamento
○ Limite de segurança: DL1/DE100
○ Índice terapêutico/Janela terapêutica: DL50/DE50; se refere ao valor de
quantas vezes a dose efetiva deve ser aumentada para matar metade
da população. Quanto maior esse valor, mais segura é a droga
○ Tolerância farmacodinâmica: é causada por alterações na interação
droga–receptor. Essas alterações podem incluir a diminuição do
número de receptores ou uma modificação na via de transdução do
sinal;
■ Dessensibilização do local de ação
○ Tolerância farmacocinética: fármacos provocam indução enzimática e,
consequentemente, diminuem a atividade farmacológica
○ Efeito de extensão: Ocorre quando o efeito se estende além do
desejado, previsível e dose-dependente
○ Taquifilaxia: Perda instantânea de resposta à uma droga
○ Reação alérgica: São reações adversas de origem imunológica
○ Tolerância: Resistência; exposição crônica a uma droga que faz com
que a dose seja insuficiente para causar o efeito desejado
○ Reação idiossincrática: Reações anormais geneticamente
determinadas, dose-dependente e imprevisíveis
○ Variação individual: São vários fatores envolvidos
■ Hiperreatividade: primeira vez de administração do fármaco
(pequena dose tem efeito satisfatório ou maior do que o
esperado)
■ Hiporreatividade: A dose administrada deve ser muito alta para
que cause o efeito desejado
■ Volume corporal
■ Etnia
■ Ensaio/Curva quantal de dose-efeito
● DE50: Dose eficaz para 50% da população
● DL50: Dose letal para 50% da população
■ Índice terapêutico: Margem de segurança para um fármaco
■ Limite de segurança
○ Biodisponibilidade: usado para indicar a fração (F) de uma dose oral
que chega à circulação sistêmica na forma de fármaco intacto,
levando em consideração tanto a absorção quanto a degradação
metabólica local
 ■ A biodisponibilidade é a fração de uma dose ingerida de um
fármaco que tem acesso à circulação sistêmica. Ela pode ser
baixa porque é incompleta ou porque o fármaco é metabolizado
na parede intestinal ou no fígado antes de alcançar a circulação
sistêmica.
○ Bioequivalência: Se uma formulação de um fármaco for substituída por
outra, não haverá consequências clínicas indesejáveis
○ Receptores:
■ Sentido amplo: Componente do organismo com o qual um
agente químico deverá interagir para produzir seus efeitos
■ Sentido restrito: Entidades cuja função é interagir seletivamente
(de modo específico) com ligantes endógenos possuidores de
atividades regulatórias, assim como hormônios e
neurotransmissores, permitindo-lhes expressar suas atividades
fisiológicas
○ Afinidade: Interação química entre o receptor e o neurotransmissor
■ A tendência de um fármaco se ligar aos receptores é governada
por sua afinidade
○ Eficácia/Atuação/Atividade intrínseca: Interação seletiva decorrente da
interação de um neurotransmissor com um receptor que causa o efeito
■ a tendência de um fármaco de, uma vez ligado, ativar o receptor
é indicada por sua eficácia

● Anatomia e fisiologia do S.N.A:

● S.N. Parassimpático:
○ Crânio-sacral
○ Ação localizada (1:1)* com exceção do plexo de
Auerbach/Mientérico
○ Fibra pré-ganglionar longa
○ Fibra pós-ganglionar curta
 ○ Gânglio próximo ou na parede do órgão-alvo
○ Receptores:
■ Entre a fibra pré e pós: Receptor nicotínico* e
neurotransmissor ACh
*receptor ionotrópico-abre canal de sódio
■ Entre a fibra pós e o órgão alvo: Receptor muscarínico* e
neurotransmissor ACh
*receptor associado à proteína G- cascata intracelular que leva à
liberação de cálcio intracelular e abertura de canais iônicos
● S.N. Simpático:
○ Tóraco-lombar
○ Ação difusa (1:20)
○ Fibra pré-ganglionar curta
○ Fibra pós-ganglionar longa
○ Gânglios localizados na em uma cadeira paravertebral
○ Receptores:
■ Entre a fibra pré e pós: Receptor nicotínico* e
neurotransmissor ACh
*receptor ionotrópico- abre canal de sódio
■ Entre a fibra pós e o órgão alvo: Receptor adrenérgico
(alfa e beta)*
*receptor metabotrópico associado à proteína G (AMPc como
segundo mensageiro)
● Mecanismo de biossíntese, armazenamento, liberação e degradação das
catecolaminas:
○ Biossíntese:
■ Ocorre no neurônio nora-adrenérgico
■ Tirosina→ tirosina-hidroxilase adiciona um -OH→ DOPA
● Etapa limitante de velocidade
■ DOPA→ DOPA-descarboxilase retira -COOH→ Dopamina
■ Dopamina→ É um neurotransmissor do SNC
■ Dopamina→ dopamina β- hidroxilase→ Noradrenalina
■ Na medula da suprarrenal:
● Noradrenalina→feniletanolamina-N-metiltransferase→
Adrenalina
■ Pelo -OH, a noradrenalina é 10.000 vezes mais potente que a
dopamina, o que é explicado pelo sistema chave-fechadura
 ● Armazenamento:
○ Evita metabolização pela MAO e controla liberação da
noradrenalina
○ Grande maioria está contida em vesículas, uma pequena parte
está livre no citoplasma
○ A concentração de NA nas vesículas é muito grande, e requer
transporte ativo especial para transportá-la através da
membrana na vesícula
○ Esse transporte é impulsionado pelo ATP. Nas vesículas estão
presentes o ATP (4 moléculas para cada molécula de
noradrenalina) e uma proteína denominada cromogranina A.
○ Admite-se que a cromogranina A e as 4 moléculas de ATP
formem um complexo com a NA facilitando a permanência
deste no interior das vesículas
● Liberação da Noradrenalina:
○ A chegada do impulso nervoso na terminação adrenérgica
promove abertura de canais de cálcio voltagem-dependente*,
que por sua vez, promove exocitose de NA na fenda sináptica

*anti-hipertensivos não atuam nesses canais, e sim nos receptores-dependentes

● Regulação da liberação da Noradrenalina:

○ A ação da NA sobre receptores α2 na membrana pré-sináptica
inibe a liberação deste neurotransmissor
○ Dessa forma, se estabelece uma alça de "feedback" negativo,
controlando a liberação da NA
○ α2 reduz o processo de exocitose em alta concentração de NA
○ α2 aumenta o processo de exocitose em baixa concentração de
NA
○ obs: Quando a NA é liberada, interage com todos os receptores
e nas membranas prée pós-sinápticas→ difusão tem um
movimento aleatório (movimento browniano)
● Captação e degradação das catecolaminas:
○ Não há necessidade de remoção rápida do neurotransmissor
pelas colinesterases, como na interação de receptores
nicotínicos com a ACh
○ Sistema lento
○ Diferentemente da ACh, as catecolaminas têm sua ação
terminada basicamente por dois mecanismos:
■ 1) Captação neuronal ou recaptação (captação 1)
■ 2) Captação extraneuronal (captação 2)
○ 1) Captação neuronal ou recaptação (captação 1):
 ○ Presença de carreadores que retornam o neurotransmissor para
a fibra pré-ganglionar
○ O sistema não diferencia NA recaptada e neossintetizada
○ Pode ser:
■ Rearmazenada na vesícula sináptica
■ Destruída/metabolizada pela enzima MAO (monoamina
oxidase) na terminação nora-adrenpergica
■ O que ocorrer primeiro
○ 2) Captação extraneuronal (captação 2):
○ A NA se difunde livremente para fora da fenda sináptica, ganha
os líquidos instersticiais e é metabolizada pela enzima CoMT
(Catecol O-Metiltransferase)
● MAO e COMT:
○ MAO:
■ Enzima ligada à superfície das mitocôndrias, sendo
abundante nas terminações adrenérgicas
■ Ocorre também em: fígado e epitélio intestinal
■ Também degrada serotonina e dopamina
○ COMT:
○ É uma enzima disseminada, ocorrendo em tecidos neuronais ou
não
○ Atua sobre qualquer substância que contenha o grupo catecol
○ É uma enzima com funções não totalmente definidas, pois está
em todos os tecidos do corpo humano
● Biotransformação/Metabolismo: conversão metabólica das drogas, de modo
que os compostos tornam-se mais hidrofílicos (polares), geralmente inativos
e maiores para que não sejam reabsorvidos, feita por ação enzimática
○ Fases do metabolismo/biotransformação:
■ Reações de fase 1 ou de funcionalização:
● Realizada pelas enzimas microssomais da família
citocromo-P450, contidas nos retículo endoplasmático
liso do fígado
● Ocorre a introdução de um grupo reativo na molécula do
composto (geralmente um grupo OH)
○ Gera um metabólito
● Os produtos das reações de fase 1 podem ser:
○ Inativos e excretados na urina:
■ Inativo: em relação a ação ou efeito clínico
de determinada substância, não causa
efeito clínico mas passa a ser
extremamente hepatotóxico (continua
agindo).
 ■ Excretado na urina: essa alteração já faz
com que ela seja lipossolúvel
○ Reagir com compostos endógenos (grupos
glicuronil, sulfato, metil, acetil, glicil e glutamil)
formando conjugados (fase 2) e excretados na
urina.
○ Continuar ativos
● Reações de fase 2 ou conjugação:
○ Ocorrem no citosol
○ Formação de ligação covalente entre o grupo
funcional do composto com o ácido glicurônico,
sulfato, glutation, aminoácidos ou acetato.
○ Os produtos das reações de fase 2 podem ser:
■ Conjugados altamente polares (não serão
reabsorvidos), geralmente inativos, que são
rapidamente excretados na urina.
■ Raramente manter a atividade
farmacológica
○ Caso o medicamento passe pelas fases 1 e 2 e permaneça ativo e
lipossolúvel, ele irá ser lentamente excretado via urina
● Agonista, antagonista:
○ Agonista: interage com o receptor e produz efeito
○ Agonista parcial: substância que se liga ao receptor e não consegue
produzir resposta máxima.
■ Apresenta eficácia inferior, de modo que uma ocupação de
100% desencadeia apenas uma resposta submáxima
■ Pode se comportar como antagonista na presença do agonista
pleno
○ Antagonista: interage com o receptor sem produzir o efeito,
■ Eficácia 0
○ Antagonista competitivo irreversível: não permite que os agonistas se
liguem definitivamente.
■ na presença do antagonista, a curva do log da concentração ×
efeito do agonista é deslocada para a direita, sem alteração na
inclinação ou no efeito máximo, sendo a extensão do
deslocamento uma medida da razão de dose
○ Antagonista receptivo: se aumentar a concentração do agonista, ele
para de se ligar e desloca o agonista para o receptor
○ Agonista inverso:Se um fármaco se liga a um receptor e o estabiliza na
conformação inativa (Ri) ou tem maior afinidade pela Ri, o equilíbrio
fica deslocado para o estado inativo, obtendo efeito contrário ou
diminuindo o efeito constitutivo
● Mecanismo de ação do Curare:
○ O curare é um veneno que foi utilizado pelos nativos das Américas,
usado na caça
○ O curare é um potente inibidor, que relaxa o músculo estriado. Atuando
como competidor da acetilcolina pela ligação aos receptores
nicotínicos (um dos dois tipos de receptores pós-sinápticos para o
neurotransmissor acetilcolina, o outro receptor é o muscarínico) da
placa motora. Assim, ao bloquear os receptores de acetilcolina,os
quais são ionotrópicos para cátions,esses não se abrem. Desse modo,
não ocorre o influxo de Sódio desencadeado pela atividade normal da
placa motora, que provocaria a despolarização da membrana
pós-sináptica. O potencial gerado pela ligação, em condições
fisiológicas, da acetilcolina ao seu receptor na placa motora é
chamado de potencial de ação da placa motora, o qual é responsável
por estimular a abertura de canais de Sódio dependentes de voltagem,
os quais contribuirão para a amplificação do potencial despolarizante
que se espalha pela fibra muscular, desencadeando a contração.