Sistema citocromo P450 (CYP450): Principal sistema enzimático de biotransformação Solubilidade:

• Na maioria das células mas principalmente fígado e TGI • Muito hidrofílicos são pouco absorvidos pois não
atravessam membranas celulares
• Extremamente lipofílicos também são pouco
Reações oxidativas: absorvidos já que são totalmente insolúveis nos
• Ampla especificidade de substrato líquidos aquosos do organismo e não têm acesso à
• Interações farmacológicas (indutores e inibidores) superfície das células
• Mucosa intestinal tem muita CYP3A4, biotransformação de primeira passagem de • Para ser bem absorvido deve ser lipofílico mas ter
fármacos como clorpromazina e clonazepam alguma solubilidade em soluções aquosas

Bioequivalente: Biodisponibilidade comparável e

tempos similares para alcançar pico de concentração
plasmática

Equivalência terapêutica: Equivalentes farmacêuticos,

ou seja, mesma dosagem, substância ativa e via de
adm; perfis clínicos e de segurança similares.

• Ao fim gera composto + hisrossolúvel e terapeuticamente + inativo

• Farmácos conjugados podem ser excretados no rim ou na bile
Consequências do aumento da biotransformação:
• Menor concentração de fármaco no plasma
• Menor atividade do fármaco o
ca
• Redução do efeito terapêutico do fármaco
Consequências da diminuição da biotransformação: A eficácia clínica depende da
• Aumento da concentração de fármaco no plasma concentração sérica máxima e do
• Aumento da atividade do fármaco tempo necessário após adm p/
Ex: Omeprazol inibe 3 isoenzimas CYP responsáveis pela biotransformação da alcançar pico, por isso dois fármacos
verfarina. Se os 2 são tomados juntos, concentração plasmática de verfarina bioequivalentes podem não ser
terapeuticamente equivalentes
aumenta, levando ao aumento do efeito anticoagulante e risco de sangramentos
• As CYP450 podem ser induzidas ou inibidas, modificando biotransformação
Interações de fármacos e o citocromo P450:

Rifampicina, chá de Ciclosporina A

Itraconazol
erva-de-são-joão

Indução de I

Inibição de
Rejeição de CYP3A4 CYP3A4 Nefrotoxicidade
transplante pela ciclosporina A

Eliminação da ' Eliminação da

ciclosporina A ciclosporina A retardada
acelerada
1 6 1 7
Catharina Jenisch - ATM 27 Catharina Jenisch - ATM 27

Cinética de biotransformação: Túbulo proximal: Secreção Túbulo distal: Reabsorção

ativa de formas ionizadas de passiva de formas não ionizadas
• Cinética de primeira ordem: Obede cinética de (neutras) e lipossolúveis
bases fracas e ácidos fracos
Michaelis-Menten, velocidade de biotransformação
do farmáco é diretamente proporcional à
concentração livre
• Cinética de ordem zero (não linear) ou saturação:
Enzima é saturada pela elevada concentração de
fármaco livre e a velocidade da biotransformação
Cápsula de Bowman: Filtração
permanece constante no tempo de todas as substancias de
Ducto coletor: Reabsorção de
baixo peso molecular do
água
sangue p lúmen
Excreção, eliminação ou depuração:
• Para excreção eficiente, substancia deve ser polar Alça de Henle: Reabsorção de
água
Excreção renal: Urina
• Maior parte dos fármacos
• Eliminação na urina (inalterado ou na forma Manipulação da urina p/ aumentar forma
ionizada) ionizada no lúmen:
• Ineficiente para lipossolúveis • Acidificação: Fosfato de potássio e ácido
• Reabsorvidas - biotransformação ascórbico
• Alcalinização: Bicarbonato de sódio
1) Filtração glomerular: Fármaco chega aos rins pelas artérias renais p/
formar plexo capilar glomerular. Fármaco livre não ligado à albumina
Excreção biliar: Fármaco eliminado na bile e
difunde-se pelas fendas capilares para espaço de Bowman como parte posteriormente fezes
do filtrado glomerular. Lipossolubilidade e pH não influenciam mas • Circulação êntero-hepática
ligação dos fármacos à proteínas plasmáticas sim reabsorção do fármaco)
Excreção pulmonar: Eliminação do fármaco no
2) Secreção tubular proximal: Fármacos que não foram p/ filtrado saem
S

dos glomérulos pelas arteríolas eferentes e formam plexo capilar ao ar expirado, importante para gases e vapores
anestésicos. Outras vias de
redor do túbulo proximal. Secreção por 2 transportes ativos de
eliminação:
excreção de fármacos ligados à proteínas Medidas de eliminação: Indicam velocidade de
• Ânions: Forma desprotonada de ácidos fracos depuração do fármaco
• Cátions: Forma protonada de bases fracas
• Meia vida biológica: (t1/2)
Baixa especificidade (pode haver competição entre fármacos. Recém
nascidos não tem esse mecanismo e podem reter fármacos no filtrado • Tempo p/ reduzir fármaco a 50%
• t1/2 curta: doses + frequentes
3) Reabsorção tubular distal: Enquanto fármaco se desloca até túbulo • Doença hepática aumenta t1/2
contorcido distal, sua concentração aumenta e excede à do espaço
• Depuração/Clearance: CL
perivascular. Se for neutro se difunde p/ fora do lúmen e retorna `a
circulação sistêmica. Manipulação do pH da urina p/ aumentar fração
• Taxa de eliminação do fármaco do corpo
ionizada do fármaco no lúmen minimiza retrodifusão e aumenta em relação à concentração plasmática
depuração de fármaco indesejável. Ácidos fracos podem ser eliminados • Volume de líquido biológico (sangue ou
alcalinizando urina, bases fracas acidificando (prisão iônica) plasma) que contém quant. do fármaco
• Saliva
excretado pelo rim ou metabolizado pelo • Leite
Papel da biotransformação de fármacos: Maioria dos fármacos é lipossolúvel e sem modificação fígado por unidade de tempo • Suor
química se dinfundiria p/ fora do lúmen tubular renal quando sua concentração no filtrado se tornasse
maior que espaço perivascular. Os conjugados polares ou ionizados das fases I e II não se difundem p/ CL total = CL hepática + CL renal + CL pulmonar + CL outras
fora do lúmen renal.
1 9
Catharina Jenisch - ATM 27 1 8 Catharina Jenisch - ATM 27

Situações clínicas que alteram meia vida:
Aumentam t1/2:
• Diminuição fluxo sanguíneo
renal ou hepático (hemorragia, IC…)
• Diminuição extração de fármaco
do plasma (doença renal)
• Diminuição biotransformação
(inibica por outros fármaco ou
insuficiência hepática)
Pode ser necessário diminuir
dosagem ou aumentar tempo entre
doses
Tto pode consistir em dose simples do
fármaco (ex: dose única de indutor do
sono) mas o mais comum é:
Regime de infusão contínua:
• Fármacos adm continuamente como
infusão IV ou doses orais fixas de intervalos
constantes (ex: 1cp a cada 4 horas)
• Adm contínua ou repetida resulta em
acúmulo do fármaco até alcançar estado de
equilíbrio
Concentração de equilíbrio é alcançada
quando velocidade de eliminação é igual à
de adm, de modo que a concentração no
plasma e nos tecidos fique relativamente
constante.
• Concentração plasmática do fármaco após infusão IV:
• Com adm IV contínua, velocidade de entrada do fármaco no organismo é constante
• Na cinética de 1ª ordem a velocidade de eliminação aumenta proporcionalmente
com o aumento da concentração no plasma
• Ao iniciar infusão IV contínua, a concentração do fármaco no plasma aumenta até
alcançar estado de equilíbrio, quando passa a permanecer constante.
2 0
Otimização da dose:
↑
Objetivo: alcançar e manter concentração
dentro da janela terapêutica e minimizar
efeitos adversos
• Se necessário efeito rápido, pode ser
necessária dose de carga
Vel. dosificação = C . CL
—————-
F Enzimas
C = Concentração desejada no plasma
CL = Depuração do fármaco da
circulação sistêmica
F = Fração absorvida (biodisponibilidade)
Dose de ataque: Quando for necessário
atingir concentração no plasma rapidamente
(ex: infecções graves ou arritmias)
• Adm dose de carga para alcançar com
rapidez níveis plasmáticos desejados,
seguida de dose de manutenção p/
manter estado de equilíbrio
Dose ataque = Vd . Css
—————————
F
Css = Concentração de equilíbrio
desejada
F = biodisponibilidade
*Dosificação em intervalos
de 50% do t1/2
2 2
Catharina Jenisch - ATM 27
Catharina Jenisch - ATM 27
Diminuem t1/2:
• Aumento do fluxo
sanguíneo
• Diminuição ligação à
proteínas
• Aumento biotransformação
Pode exigir doses maiores ou +
frequentes
Esquemas e otimização das
dosagens:
Regime terapêutico: O quão rápido
deve alcançar níveis terapêuticos?
Catharina Jenisch - ATM 27
• Via de adm
• Dosagem
• Intervalo entre doses
Tempo necessário p/ alcançar Css: 4-5
meias-vidas.
• Único determinante da velocidade
que faz com que fármaco alcance
estado de equilíbrio é o t1/2
• Sofre influência apenas de fatores
que afetam a meia-vida
• Não e afetada pela velocidade de
infusão
• Ao ser interrompida, concentração
plasmática do fármaco diminui até
zerar com a mesma trajetória temporal
observada p/ alcançar equilíbrio.
• Para infusão IV, cuja
biodisponibilidade é 100% a
equação é:
Dose ataque IV = Vd . Css
(desejada)
Dose de ajuste:
• Vd pode ser usado p/ calcular
quantidade necessária de
fármaco a mais p/ obter
concentração plasmática
desejada.
C1 = Concentração do fármaco já
existente no plasma
C2 = Concentração maior desejada
Vd x C1 = Quant de fármaco
inicialmente presente no organismo
Vd x C2 = Quant necessária no
organismo p/ obter concentração
desejada
• Diferença entre os dois valores é
a dose necessária p/ igualar:
Vd (C2-C1)
Regimes de doses fixas/intervalo de tempo fixo:
• Doses fixas de medicações IV ou orais administradas em intervalos fixos resultam
em flutuações tempo-dependentes nos níveis de fármaco circulante, diferindo do
aumento contínuo da concentração observada na infusão contínua
• Injeções IV múltiplas: Quando fármaco é adm repetidamente a intervalos
regulares, concentração plasmática aumenta até atingir Css. Como maioria é
adm em intervalos mais curtos do que cinco meias-vidas e é eliminada
exponencialmente com o tempo, algum farmáco da 1ª dose permanece no
momento de adm da 2ª e assim por diante. Fármaco acumula até que dentro do
intervalo de dosagens, a velocidade de eliminação se iguale à de adm (Css).
Efeitos da frequência de dosagem: Com adm repetida em intervalos regulares,
concentração no plasma oscila ao redor da média.
• Doses menores e intervalos mais curtos diminuem amplitude das flutuações mas
a Css não é afetada pela frequência de dosagem ou velocidade em que estado
de equilíbrio é alcançado (admitindo que a dose diária total é a mesma).
Obtenção de equilíbrio por diferentes regimes de dosagens:
Curva azul: Mostra quant. de fármaco no
organismo quando unid é adm via IV e repetida
em intervalos de tempo que correspondem à
t1/2.
• Ao final do 1º período de dosagem
permanece 0,5 da 1ª dose ao adm a 2ª.
• No fim do 2º intervalo 0,75 unid está presente
ao adm a 3ª dose.
• Quant mínima remanescente
progressivamente se aproxima do valor de 1
unidade
• Valor máximo alcança progressivamente 2
unidades logo após adm
• No equilíbrio, 1 unid de fármaco se perde no
intervalo das dosagens, o que é compensado
pela velocidade de adm.
Administrações orais múltiplas: Absorção dos fármacos adm via oral pode ser lenta,
concentração plasmática é influenciada tanto pela velocidade de absorção quanto
pela velocidade de eliminação.
+
2 1
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Farmacodinâmica
• Ações dos fármacos no organismo e influencias das concentrações na magnitude das
respostas
• Interação do fármaco com receptor (macromolécula-alvo especializada presente na
superfície ou interior da célula) Alvos proteicos p/ ligação de fármacos:
Fármaco: Sinal
Receptor: Detector de sinais Transportadores
Fármacos são dose-
dependentes:
Receptores
• Quanto maior a dose mais
chances do fármaco se ligar Canais iônicos
a outros locais
• Quanto + específico o
fármaco melhor sua ação
farmacológica e - efeitos
colaterais
Relação dose-especificidade:
Estado dos receptores:
• Ativo
• Inativo
2 5
 Principais famílias de receptores: TRANSDUÇÃO DE SINAIS:
• Amplificação de sinais pequenos: Receptores ligados à proteínas G e enzimas
amplificam intensidade e duração do sinal
Ex: Ligação do salbutamol só existe poucos milissegundos mas proteína G ativada
subsequente pode durar muito mais
• Proteção contra estimulação excessiva: Para evitar possíveis lesões à célula (como
cálcio em excesso causando morte celular) ocorre dessensibilização dos receptores

EFICÁCIA: Tamanho da resposta que

fármaco causa quando interage com
receptor
• Depende do numero de complexos
fármaco-receptor formados e da
A) Ligante se une a domínios extracelulares do canal estimulado por ligante eficiência em desencadear o efeito
B) Ligante se une a domínio no receptor transmembrana acoplado à proteína G • Fármaco c/ + eficácia é
C) Ligante se une a domínio extracelular de receptor que ativa enzima quinase terapeuticamente + benéfico que
D) Ligante lipossolúvel difunde-se através da membrana p/ interagir c/ receptor intracelular fármaco + potente

Fármaco A é +
Fármaco C tem POTÊNCIA:
potente que B mas
-potência e Quantidade de fármaco necessária p/
tem mesma eficácia
-eficácia que A e B produzir efeito de determinada
intensidade
• CE50 = Concentração que produz
50% do efeito máximo

Curva dose-resposta:

2 6 2 7

AGONISTAS:

Agonistas: Fármaco/substância endógena que se liga a um receptor e ativa resposta

celular. Possui afinidade e atividade intrínseca (que determina capacidade de ativar total
ou parcialmente os receptores)
• Fármacos podem ser classificados de acordo com suas atividades intrínsecas e
valores de E max resultantes

Agonista total: é quando o fármaco se liga a

um receptor e produz a resposta biológica
MÁXIMA que mimetiza a resposta do ligante
endógeno.
Agonista parcial:
• Quando o receptor é exposto ao agonista
parcial e ao total simultaneamente, o
agonista parcial pode atuar como
antagonista do agonista total.
• À medida que o número de receptores
ocupados pelo agonista parcial aumenta, o
Emáx diminui até alcançar o Emáx do agonista
parcial.
Agonista inverso:
Comumente, os receptores livres são inativos e
• O tamanho da resposta é proporcional à
precisam da interação com um agonista para
quantidade de receptores ligados ou
assumir uma conformação ativa. Contudo,
ocupados
alguns receptores apresentam conversão
• O efeito máximo (E max) ocorre quando
espotânea de R para R* na ausência de
todos os receptores estão ocupados (não é
agonista. Agonistas inversos, ao contrário de
regra)
agonistas totais, esta- bilizam a forma R
(inativa) e convertem R* em R. Isso diminui o
número de receptores ativados para menos do
Antagonistas: Se ligam a receptores mas não simulam efeitos dos compostos reguladores que observado na ausência do fármaco (Fig.
endógenos 2.11). Assim, os agonistas inversos têm
• Possuem afinidade mas não atividade intrínseca atividade intrínseca menor que zero, revertem
• Eficácia = 0 a atividade de receptores e exercem efeito far-
macológico oposto ao dos agonistas.
2 8 2 9