Bases Farmacovigilancia Farmacocinetica Clinica 3

Bases da
Farmacovigilância e
Farmacocinética
Clínica
Hermínio Oliveira Medeiros
Livro didático
digital
Unidade 3
Registro de
medicamentos e
inspeção em
Farmacovigilância
Diretor Executivo
DAVID LIRA STEPHEN BARROS
Diretora Editorial
ANDRÉA CÉSAR PEDROSA
Projeto Gráfico
MANUELA CÉSAR ARRUDA
Autor
HERMÍNIO OLIVEIRA MEDEIROS
Desenvolvedor
CAIO BENTO GOMES DOS SANTOS
Autor
HERMÍNIO OLIVEIRA MEDEIROS
Olá! Meu nome é Hermínio Oliveira Medeiros. Sou

graduado em Farmácia (Universidade Federal de Ouro
Preto, 2005) e em Sociologia (UNIP, 2018). Sou mestre em
Administração em Saúde (Udelmar, 2014), pós-graduado
com MBA em Gestão de Negócios (Univiçosa, 2012) e
especializado em Gestão em Logística Hospitalar (FINOM,
2009), em Qualidade e Acreditação Hospitalar (FCMMG,
2014) e em Qualidade em Saúde e Segurança do Paciente
pela (ENSP/FIOCRUZ, 2017). Atuo na docência de cursos
superiores da saúde e na gestão de saúde pública e
hospitalar. Por isso fui convidada pela Editora Telesapiens a
integrar seu elenco de autores independentes. Estou muito
feliz em poder ajudar você nesta fase de muito estudo e
trabalho. Conte comigo!
Hermínio Oliveira Medeiros

Currículo Lattes:
http://lattes.cnpq.br/9637324053927758
herminiofar@gmail.com
Iconográficos
Olá. Meu nome é Manuela César de Arruda. Sou a responsável pelo pro-
jeto gráfico de seu material. Esses ícones irão aparecer em sua trilha de
aprendizagem toda vez que:
INTRODUÇÃO: DEFINIÇÃO:
para o início do houver necessidade
desenvolvimen- de se apresentar
to de uma nova um novo conceito;
competência;
NOTA: IMPORTANTE:
quando forem as observações
necessários obser- escritas tiveram
vações ou comple- que ser prioriza-
mentações para o das para você;
seu conhecimento;
EXPLICANDO VOCÊ SABIA?
MELHOR: curiosidades e
algo precisa ser indagações lúdicas
melhor explicado sobre o tema em
ou detalhado; estudo, se forem
necessárias;
SAIBA MAIS: REFLITA:
textos, referências se houver a neces-
bibliográficas e sidade de chamar a
links para aprofun- atenção sobre algo
damento do seu a ser refletido ou
conhecimento; discutido sobre;
ACESSE: RESUMINDO:
se for preciso aces- quando for preciso
sar um ou mais sites se fazer um resumo
para fazer download, acumulativo das
assistir vídeos, ler últimas abordagens;
textos, ouvir podcast;
ATIVIDADES: TESTANDO:
quando alguma ativi- quando o desen-
dade de autoapren- volvimento de uma
dizagem for aplicada; competência for
concluído e questões
forem explicadas;
SUMÁRIO
Introdução.............................................................................10
Competências......................................................................11
Legislação nacional para o registro de
medicamentos.....................................................................12
Exigências legais...................................................................................12
Testes para liberação do registro de medicamentos......18
A pesquisa clínica e suas fases...................................................21
A vivisseção e os ensaios pré-clínicos..................................25
Normatização do registro de medicamentos...........30
Instrumentos normativos................................................................30
Responsabilidades do Detentor de Registro de
Medicamentos (DRM) e do Responsável pela
Farmacovigilância (RFV)..................................................................34
Responsabilidades do DRM em relação ao RFV...........37
A relevância do gerenciamento de risco...................39
O Sistema de Farmacovigilância...............................................39
O Relatório Periódico de Farmacovigilância (RPF).......41
O Plano de Farmacovigilância (PFV) e o Plano de
Minimização de Risco (PMR)........................................................44
Inspeções em farmacovigilância..................................46
Boas Práticas de inspeção em farmacovigilância........46
Monitorização do cumprimento das Boas Práticas....48
Medicamentos de venda livre e “off label”.........................50
Bibliografia...........................................................................55
Bases da Farmacovigilância e Farmacocinética Clínica 9
03
UNIDADE
REGISTRO DE MEDICAMENTOS E INSPEÇÃO EM FARMACOVIGILÂNCIA

10 Bases da Farmacovigilância e Farmacocinética Clínica
INTRODUÇÃO
Prezado aluno, prezada aluna! Nessa unidade
estudaremos como é ampla e rigorosa a legislação
sanitária que estabelece os requisitos para o registro e
a fiscalização de medicamentos no Brasil, sempre no
intuito de resguardar a saúde dos usuários e controlar
o viés negativo do seu aspecto mercadológico.
Analisaremos a legislação que dispõe sobre as normas
de farmacovigilância para os detentores de registro
de medicamentos de uso humano, os critérios para o
registro de produtos farmacêuticos, os estudos pré-
clínicos e clínicos e a necessidade de orientações
e medidas práticas por parte dos órgãos sanitários,
como a inspeção e publicações norteadoras, para
se fazer cumprir suas diretrizes pelos pesquisadores
e pela indústria farmacêutica. Convidamos você a
desenvolver seus conhecimentos e habilidades sobre
o registro de medicamentos no país e as boas práticas
de inspeção em farmacovigilância. Avante!
COMPETÊNCIAS
Olá. Seja muito bem-vindo à Unidade 3 - Registro
de medicamentos e inspeção em Farmacovigilância.
Nosso objetivo é auxiliar você no desenvolvimento das
seguintes competências profissionais até o término
desta etapa de estudos:
1. Compreender o processo que leva ao registro
de medicamentos no Brasil;
2. Interpretar a legislação e as normas para o
registro de medicamentos novos, genéricos e similares;
3. Entender a dinâmica das inspeções em
Farmacovigilância;
4. Compreender a importância da elaboração dos
Relatórios Periódicos de Farmacovigilância.
Então? Preparado para uma viagem sem volta

rumo ao conhecimento? Ao trabalho!
Legislação nacional para o registro de

medicamentos
A Farmacovigilância desempenha um importante
papel no processo de monitoramento do desempenho
de medicamentos após a sua comercialização. Essa
atribuição está relacionada ao consumo por parte dos
usuários dos medicamentos que foram liberados pela
ANVISA para tal. Porém, sabemos que inegavelmente
existem falhas não identificadas ocorridas durante a
fase de desenvolvimento dos medicamentos levando
a ANVISA ter que regulamentar, por meio de legislação
específica, a produção industrial farmacêutica para
se evitar esse tipo de falha que pode vir a impedir a
autorização ou levar a riscos de perda dos registros de
produtos.
Ao concluirmos essa unidade você será capaz
de compreender que a farmacovigilância, além
de ser responsável por monitorar o consumo de
medicamentos por parte dos usuários, também está
presente na avaliação da produção industrial de itens
farmacêuticos e na concessão de registros e licenças
para a liberação desses produtos apara o mercado. E
então? Motivado para desenvolver esta competência?
Então vamos lá!
Exigências legais
No país, documentos regulatórios foram
elaborados pelos órgãos sanitários com o intuito
de se orientar a prática e o monitoramento das
responsabilidades dos de registro de medicamentos
(DRM) em se produzir e disponibilizar produtos
farmacêuticos com qualidade e segurança ao
consumidor.
De acordo com a ANVISA (2009):
DEFINIÇÃO:
“o termo detentores de registro de
medicamentos (DRM) abrange quaisquer
responsáveis pelos medicamentos de uso
humano regulados pela ANVISA”.
Uma vez que uma indústria farmacêutica se

interesse em obter o registro de qualquer medicamento
e se tornar um DRM, faz-se obrigatório que o produto
em questão seja submetido a várias etapas de
análises (RIBEIRO, 2016). Já preconizados pela Lei nº
5.991/1973 devem ser verificados por esses ensaios a
eficácia, qualidade e segurança de uso dos produtos
candidatos a registros de itens farmacêuticas com
finalidade profilática, curativa, paliativa ou diagnóstica
(BRASIL, 1973).
SAIBA MAIS:
A lei nº 5.991/1973 é bem abrangente
e dispõe sobre o controle sanitário do
comércio de drogas, medicamentos, insumos
farmacêuticos e correlatos (BRASIL, 1973). Leia
na íntegra em: < http://www.planalto.gov.br/
ccivil_03/leis/l5991.htm>.
Assim, desde 1973 a ANVISA, por meio da Lei

nº 5.991/1973, já orientava sobre o controle sanitário
do comércio de drogas, medicamentos, insumos
farmacêuticos e correlatos, em todo o território
nacional.
Figura 1: O controle de drogas, medicamentos e produtos farmacêuticos é

objeto de ampla legislação no Brasil.
Fonte: Freepik
Mota Vigo e Kuchenbecker (2018) defendem

que o Estado, por meio de legislação específica e
de forma abrangente deve considerar o sistema de
farmacovigilância como parte essencial das políticas de
regulação de medicamentos e de farmacogovernança.
NOTA:
A farmacogovernança deve ser efetivada
pelas estruturas de governo, instrumentos
de políticas, regras, normas e autoridade
sanitária na busca da promoção dos
interesses da sociedade no que tange a
segurança no uso de produtos farmacêuticos.
(MOTA; VIGO; KUCHENBECKER, 2018).
Nesse contexto da segurança como foco,

considerando o potencial o risco à saúde dos usuários de
medicamentos é publicada a RDC ANVISA nº 04/2009
dispondo sobre as normas de Farmacovigilância para
os detentores de registro de medicamentos (DRM)
para uso humano (ANVISA, 2009).
IMPORTANTE:
A partir da instituição da RDC nº04/2009
todas as indústrias farmacêuticas
precisaram se adequar para cumprir a
legislação nacional. Essas necessitaram
implantar obrigatoriamente um sistema de
gerenciamento dos riscos de seus produtos
disponíveis no mercado e apresentar,
periodicamente, relatório de comprovação
baseado em ensaios padronizados (ANVISA,
2009).
Anteriormente a essa RDC, em 2003 a ANVISA

publica o “Guia para provas de biodisponibilidade
relativa/bioequivalência", por meio da RE nº 896/2003,
demonstrando crescente interesse na preservação da
segurança dos medicamentos desde o seu processo
de teste até a pós-comercialização (ANVISA, 2003). A RE
nº 896/2003 foi revogada por resoluções posteriores
atualizando periodicamente os guias disponibilizados
pela ANVISA.
REFLITA:
Considerando-se que é indiscutível que
as ações de farmacovigilância afetam
diretamente todos os atores envolvidos na
terapêutica (usuários, médicos, farmacêuticos,
principalmente), uma vez que esses se tornam
vulneráveis aos problemas relacionados aos
medicamentos, a legislação resguarda a
sociedade de maneira geral: profissionais da
saúde e pacientes.
A legislação demonstra cada vez mais a

necessidade de se identificar previamente todos
os possíveis riscos, eventos e reações adversas
que potencialmente possam ocorrer a paciente
expostos ao uso de medicamentos e demais produtos
farmacêuticos (RIBEIRO, 2016).
Para o processo de registro de um medicamento,
muito tempo e cautela estão envolvidos. O produto
em questão precisa ser submetido a várias etapas de
testes para cumprir com as obrigatoriedades impostas
pela ANVISA (RIBEIRO, 2016).
Figura 2: Um medicamento é submetido a uma série de testes antes de ser

disponibilizado para uso.
Fonte: Pixabay
Para esse fim, deve-se respeitar a RDC de

nº 60/2014, que dispõe sobre os critérios para a
concessão e renovação do registro de medicamentos
com princípios ativos sintéticos e semissintéticos,
classificados como novos, genéricos e similares
(ANVISA, 2014).
A RDC de nº 60/2014 estabelece critérios
para a comprovação da segurança e eficácia dos
medicamentos por meio de ensaios in vitro e in
vivo, na avaliação da equivalência farmacêutica,
bioequivalência e estudos clínicos (RIBEIRO, 2016).
NOTA:
Mesmo com a realização rigorosa da
avaliação da equivalência farmacêutica,
bioequivalência e estudos clínicos não
é possível a obtenção de informações
suficientes sobre todas as reações adversas
potencialmente causadas por medicamentos
uma vez que elas podem aparecer somente
após a sua utilização durante um tempo
prolongado (RIBEIRO, 2016).
Desse modo, é imprescindível que a legislação

seja rigorosamente respeitada e que na existam dúvidas
quanto à segurança do medicamento no processo
de registro, principalmente quanto à realização das
etapas das pesquisas clínicas.
Testes para liberação do registro de

medicamentos
O registro de medicamentos, atribuição da ANVISA,
decorre somente após a apresentação de relatórios
referentes aos resultados dos ensaios obrigatórios
preconizados pela legislação sanitária nacional.
Assim, de acordo com a RDC nº60/2014, a
solicitação de registro de medicamentos novos,
similares e genéricos deve seguir os critérios definidos
para cada caso em questão.
Para medicamentos novos o laboratório deve
apresentar além de vasta documentação de habilitação
e qualificação jurídica, administrativa e técnica da
qualidade, relatórios de segurança e eficácia contendo
os resultados dos ensaios não-clínicos e clínicos fase
I, II, III e IV (ANVISA, 2014).
DEFINIÇÃO:
Medicamento novo é aquele que não possui
registro no país, seus novos sais, isômeros
ou mistura de isômeros, ésteres, éteres,
complexos ou demais derivados igualmente
não registrados (ANVISA, 2014).
Um plano de Farmacovigilância e de minimização

de risco também devem ser apresentados para
acompanhamento de sua utilização pelo usuários
após comercialização (ANVISA, 2014).
NOTA:
A legislação prevê alguma flexibilização
quando se trata de medicamento novo
destinado à prevenção ou tratamento de
doenças de grave ameaça à vida com
necessidades médicas não atendidas.
De maneira similar a petição pode também pode

ser para a solicitação de registro de nova associação
entre fármacos, nova associação em dose fixa, nova
forma farmacêutica, nova concentração, nova via de
administração e nova indicação terapêutica, cada
situação apresentando uma documentação específica
e critérios a serem seguidos (ANVISA, 2014).
Para o registro de medicamentos genéricos e
similares são necessários os estudos de equivalência
farmacêutica e perfil de dissolução. À mesma
documentação de qualificação apresentada para
registro de medicamentos novos devem ser
adicionados certificado de equivalência farmacêutica
e certificação de perfil de dissolução, além do relatório
de desenvolvimento do método de dissolução

utilizado (ANVISA, 2014).
De acordo com Ribeiro (2016), a equivalência
farmacêutica entre dois medicamentos é a comprovação
de que ambos possuem o mesmo princípio ativo,
possuindo logo, as mesmas características em base, sal
ou éster da mesma molécula terapeuticamente ativa.
EXPLICANDO MELHOR:
Assim sendo, se equivalentes farmacêuticos,
os medicamentos em questão possuirão
a mesma dosagem e forma farmacêutica,
classificando e analisando teor, dissolução,
uniformidade, friabilidade, peso médio,
desintegração, entre outros parâmetros
preconizados pela legislação.
A RDC nº 896/2003 prevê que o teste de

Bioequivalência deve ser realizado em centros de
pesquisas e laboratórios oficiais certificados pela
ANVISA, respeitando as Boas Práticas de Clínica (BPC)
e Boas Práticas de Laboratório (BPL) (ANVISA, 2003).
NOTA:
O teste de Bioequivalência deve seguir
protocolos clínicos e cumprir com vários
parâmetros incluindo a submissão e o
acompanhamento por Comitê de Ética em
Pesquisa (CEP) credenciado no Comitê
Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP)
do Conselho Nacional de Saúde/MS, por
se tratar de ensaios em seres humanos
voluntários.
Para se evitar divergências nos resultados dos

ensaios a etapa clínica deve ser sem realizada de
modo que se garanta que os medicamentos nas
fases piloto e referência possuam equivalência
farmacêutica. Assim, busca-se avaliar parâmetros
farmacocinéticos específicos para se quantificar as
etapa de absorção e comprovar que ambos possuem
o mesmo comportamento quando expostos ao
organismo humano (RIBEIRO, 2016).
EXPLICANDO MELHOR:
Os parâmetros farmacocinéticos preconizados
para avaliação incluem AUC (área sobre a curva
de concentração sanguínea versus tempo),
Cmax (pico de concentração máxima) e Tmax
(tempo no qual a concentração máxima é
atingida) (ANVISA, 2003).
Ainda de acordo com a RDC nº 896/2003

os medicamentos teste e referência a serem
submetidos ao estudo de biodisponibilidade relativa/
bioequivalência devem primariamente seguir ensaios
constantes na Farmacopéia Brasileira. O padrão
define que a diferença de teor do fármaco entre os
medicamentos teste e referência não deve ser superior
a 5% (cinco por cento) para aprovação (ANVISA, 2003).
A pesquisa clínica e suas fases

As pesquisas clínicas são ensaios realizados
em seres humanos com o objetivo de se avaliar
parâmetros de segurança e eficácia de novas drogas,
obrigatoriedade para a inclusão de novas alternativas no
arsenal terapêutico disponível no mercado farmacêutico.
NOTA:
Os ensaios clínicos são divididos em fases
I, II, III e IV, de acordo com a quantidade de
participantes e os objetivos específicos da
cada etapa (ANVISA, 2019).
Antes da realização das quatro etapas da etapa

clínica os pesquisadores devem aprovar o uso da
droga em estudo pó meio dos ensaios pré-clínicos.
EXPLICANDO MELHOR:
Nos ensaios pré-clínicos a segurança de uso
da droga é avaliada valendo-se das técnicas
de vivissecção que é a utilização de animais
de experimentação. Esses testes devem
preceder o teste clínico da aplicação dessa
droga em seres humanos (ANVISA, 2019).
Quando a droga está apta a ser testada em seres

humanos, as fases de investigação clínica podem ser
iniciadas. De acordo com a UNICAMP (2019), os ensaios
clínicos são caracterizados conforme segue:
Fase I: diz respeito ao uso do medicamento
pela primeira vez em seres humanos. Normalmente
estudam-se indivíduos saudáveis e que não têm a
doença para a qual a droga está sendo testada. Nesta
fase avaliam-se diversas vias de administração e
doses, realizando-se testes iniciais de segurança, de
interação com outras drogas e uso concomitante com
álcool. Cerca de 20 a 100 indivíduos participam dos
ensaios de Fase I;
Fase II: nessa fase, os ensaios são realizados em

cerca de 100 a 300 indivíduos que possuem a doença
ou condição objeto do estudo. Busca-se obter mais
dados sobre a segurança de uso da droga e iniciam-
se os ensaios de avaliação de eficácia. Os testes de
fase II utilizam-se de diferentes dosagens e avaliam o
uso para diversas indicações terapêuticas;
Figura 3: Pesquisas em seres humanos precisam seguir rigorosos padrões éticos

e de segurança.
Fonte: Freepik
Fase III: após a realização das fases anteriores,

parte-se para depois de grandes estudos multicêntricos
em que milhares de pacientes são acompanhados
(geralmente de 5 a 10 mil indivíduos com a doença em
questão são acompanhados por um período maior
de tempo). Durante esta fase busca-se obter maiores
informações sobre segurança, eficácia e interação
medicamentosa. Nos ensaios da fase III, o sujeito
da pesquisa poderá receber o novo tratamento, o

tratamento habitual ou ainda o placebo. Esses ensaios
devem fornecer informações que servirão de subsídio
para a elaboração do rótulo e da bula do medicamento
e levar ao registro e aprovação para comercialização
do novo medicamento pela ANVISA.
NOTA:
O objetivo da Fase III é realizar avaliação
comparativa entre os tratamentos (melhor
opção terapêutica atualmente disponível
e novo tratamento) determinando a
superioridade de um sobre o outro.
Fase IV: após a aprovação em fase III do objeto de

estudo (medicamento ou procedimento diagnóstico
ou terapêutico) o mesmo passa ser comercializado.
A fase IV compreende a etapa da Farmacovigilância,
que é o acompanhamento de utilização pelos usuários
possibilitando o conhecimento de detalhes adicionais
sobre a segurança e a eficácia do produto.
NOTA:
O principal objetivo da fase IV é detectar
e definir efeitos colaterais previamente
desconhecidos ou incompletamente
qualificados, bem como fatores de risco
relacionados.
Reitera-se que a realização dos ensaios clínicos

só será autorizada após a confirmação prévia de
segurança de uso da droga valendo-se dos ensaios
pré-clínicos em animais de laboratório.
A vivisseção e os ensaios pré-clínicos

Há mais de um século, os animais de laboratório
vêm sendo utilizados nas pesquisas da área da saúde.
No desenvolvimento de medicamentos, e produtos
farmacêuticos de maneira geral, contribuem de forma
inequívoca para a evolução do conhecimento humano
nas mais diversas áreas das ciências da vida.
IMPORTANTE:
Por meio desse tipo de pesquisa, técnica
denominada bioterismo, pôde-se obter a
cura de doenças, o desenvolvimento de
técnicas cirúrgicas e a criação de drogas
inovadoras, contribuição incalculável dessa
prática para a humanidade, o que seria
impossível sem essa ferramenta.
A utilização de animais de laboratório em

pesquisas científicas iniciou por meio dos estudos
de fisiologia comparada, baseados na Teoria da
Evolução. Desse modo, se comprovou que os animais
possuem similaridade orgânica entre si que permitem
a reprodução de resultados em seres humanos de
pesquisas realizadas em animais.
SAIBA MAIS:
A teoria darwinista apresentada no livro
“A Origem das Espécies” (DARWIN, 1859)
estabeleceu relação fisiológica e patológica
entre espécies diferentes, uma vez que essas
continham certo grau de parentesco, logo
semelhança biológica, por derivarem de um
ancestral em comum.
Em termos conceituais, três definições são

importantes para que se possa compreender os
fundamentos da utilização de animais de laboratório:
Biotério — ambiente físico onde se mantêm e
se reproduzem os animais em condições controladas
e adequadas à sua saúde.
Bioterismo — técnicas de manejo desses
animais para fins de estudos científicos.
Vivissecção — realização efetiva de
procedimentos invasivos em animais vivos, com a
finalidade específica do estudo experimental.
REFLITA:
Atualmente, por questões éticas, buscam-
se alternativas à utilização de animais nas
pesquisas, como a cultura de tecidos in vitro e
o uso de modelos computadorizados por meio
de softwares de simulação digital, ferramentas
que, pelo custo elevado, são timidamente
implementadas nas indústrias de cosméticos
e medicamentos.
Desde animais de pequeno porte até grandes

mamíferos são utilizados atualmente com alguma
finalidade científica. De acordo com Neves, Mancini
Filho e Menezes (2013) diversos modelos animais
são utilizados em pesquisa biomédica, e as espécies
mais utilizadas são classificadas como convencionais.
São os roedores: camundongo (Mus musculus),
ratos (Rattus norvegicus), cobaia (Cavia porcellus),
hamster (Mesocrisetus auratus) e o lagomorfo: coelho
(Oryctolagus cuniculus).
O Quadro 1 apresenta exemplos de animais
utilizados comumente em pesquisas experimentais.
Quadro 1: Animais utilizados em pesquisas experimentais.
Grupo Exemplos
Roedores Camundongos, ratos, chin-
chilas e cobaias.
Pequeno porte Aves, coelhos, cães e

gatos.
Médio porte Ovelhas, carneiros e suí-
nos.
Grande porte Bovinos e equídeos.
Primatas não humanos Macacos e chimpanzés.
Répteis Serpentes, salamandras,
sapos e rãs.
Fonte: Neves, Mancini Filho e Menezes (2013).
Existem também as espécies tidas como não

convencionais, que compreendem répteis, suínos,
caninos, primatas, ovinos, bovinos e equinos. Em cada
caso, busca-se uma característica inerente ao animal
de interesse da pesquisa em questão.
Figura: Os ensaios pré-clínicos são realizados em animais de laboratório.
Fonte: Pixabay
A escolha da espécie animal a ser utilizada como

modelo experimental se baseia na possibilidade
de visualizar um determinado fenômeno biológico,
comportamental e patológico, espontâneos ou
induzidos, com padrão semelhante ao observado na
espécie humana (MEDEIROS et al., 2008).
NOTA:
As espécies utilizadas irão ser definidas
a partir do conhecimento de suas
características fisiológicas, buscando
a maior similaridade possível com os
seres humanos e a reprodutibilidade dos
resultados dos experimentos testes no
nosso organismo.
No desenvolvimento de novos medicamentos,

inúmeros testes são realizados em animais antes de se
considerar apto ao início das fases dos ensaios clínicos.
Nesse contexto, podemos citar como exemplos de
testes:
Teste de irritação ocular (ou draize eye test)
— tem o objetivo de avaliar alterações oculares e
perioculares provocadas por produtos químicos
diversos contidos na formulação de medicamentos e
cosméticos, por exemplo, utilizados diretamente ou
não na região ocular. Normalmente analisa produtos
utilizados nos olhos, nos cílios, nas pálpebras, na face
e nos cabelos, para definir se existe toxicidade.
Teste de sensibilidade cutânea (ou draize skin
test) — nesse teste, as formulações farmacêuticas
são analisadas quanto ao seu potencial de
sensibilidade dermatológica. Para tal, raspa-se a pele
do animal e aplica-se a substância para observar se
ocorre enrijecimento cutâneo, úlceras, edemas e

queimaduras.
Dose letal 50 (ou DL 50) — objetiva determinar
a concentração tóxica de substâncias químicas.
Para isso, força-se o animal a ingerir quantidades
controladas da droga em análise, até que se obtenha
a morte de metade (50%) dos animais do experimento.
Podemos analisar no Quadro 2 que já existem

alternativas ao uso de animais, porém, devido ao
custo elevado, ainda não são utilizadas por todas os
laboratórios que realizam pesquisas pré-clínicas.
Quadro 2 — Métodos alternativos à vivissecção
Tipos de experimentos Alternativa à vivissecção

Daize eye test: Utilização de córneas de
teste de irritação ocular cadáveres (humanos e não
humanos) e de cultura de
células de córnea in vitro.
Draize skin test: Cultura de células da pele
teste de sensibilidade humana in vitro.
cutânea
DL 50: Dose letal 50 Testes de citotoxidade.
Fonte: Neves, Mancini Filho e Menezes (2013).
Os experimentos testes citados, apesar

de levantarem muita polêmica devido a serem
considerados por alguns como crueldade, são ainda
de grande importância para o desenvolvimento
humano, principalmente para as pesquisas da área da
saúde.
Normatização do registro de
medicamentos
As inspeções em Farmacovigilância, atribuição
dos órgãos sanitários, é uma importante etapa na busca
da qualidade da produção e segurança no uso de
medicamentos por ser o momento no qual se verifica
o respeito aos instrumentos normativos, identificando
não-conformidades, possibilitando correções e até
mesmo suspensão de produtos, autorizações e
empresas farmacêuticas.
Instrumentos normativos
É extremamente ampla a legislação nacional, de
elaboração por parte da ANVISA e do Ministério da
Saúde, que diz respeito ao registro de medicamentos
e às ações de Farmacovigilância nesse contexto.
IMPORTANTE:
Os instrumentos normativos devem ser de
conhecimento das empresas farmacêuticas
e seus profissionais para que se possa
cumprir rigorosamente suas diretrizes. É
importante o estudo dessas normas e a sua
atualização permanente, uma vez que o
processo de adequação dos instrumentos
normativos sanitários é contínuo.
Para os órgãos sanitários, os instrumentos irão

nortear as inspeções (fornecendo as normas para a
elaboração da lista de verificação) e devem constar no
relatório de inspeção, listadas no início do documento.
Pode-se apresentar, de maneira resumida, os

principais documentos normativos que devem ser de
conhecimento de todos os profissionais farmacêuticos,
organizados por ano de publicação e atualmente
válidas:
Lei nº. 5.991/1973: dispõe sobre o controle
sanitário do comércio de drogas, medicamentos,
insumos farmacêuticos e correlatos;
Lei nº. 9.787/1999: alterou a Lei no 6.360/1976
dispondo sobre a vigilância sanitária, estabelecendo
o medicamento genérico e a utilização de nomes
genéricos em produtos farmacêuticos;
RDC nº. 41/2000: estabelece critérios mínimos
para aceitação de unidades que realizam ensaios
de equivalência farmacêutica, biodisponibilidade e
bioequivalência em medicamentos;
RDC nº. 10/2001: altera o regulamento técnico
para medicamentos Genéricos;
RE nº. 896/2003: guia para provas de
biodisponibilidade relativa/bioequivalência de
medicamentos;
NOTA:
Em 2002, com a finalidade de orientar
as empresas farmacêuticas, a ANVISA
publicou o “Manual de Boas Práticas
em Biodisponibilidade Bioequivalência”
(ANVISA, 2002).
RE nº. 898/2003: guia para planejamento

e realização da etapa estatística de estudos de
biodisponibilidade relativa/bioequivalência;
RE nº. 900/2003: guia para realização do estudo
e elaboração do relatório de equivalência farmacêutica
e perfil de dissolução;
RE nº. 1.170/2006: guia para provas de

biodisponibilidade relativa/bioequivalência de
medicamentos;
NOTA:
As resoluções que oficializam o “Guia para
realização do estudo e elaboração do
relatório de equivalência farmacêutica”,
o “Guia para elaboração de protocolo de
estudo de biodisponibilidade relativa/
bioequivalência”, dentre outros, são
atualizados pela ANVISA sempre que
adequações se fizerem necessárias.
RDC nº. 34/2008: institui o cadastro nacional

de voluntários em estudos de bioequivalência e o
sistema de informações de estudos de equivalência
farmacêutica e bioequivalência;
RDC nº. 4/2009: dispõe sobre as normas de
farmacovigilância para os detentores de registro de
medicamentos de uso humano.
IMPORTANTE:
No ano de 2009 a ANVISA publicou o
“Guia de Farmacovigilância - Boas Práticas
de Inspeção em Farmacovigilância para
Detentores de Registro de Medicamentos”.
A publicação guia tinha o objetivo de
orientar o processo de monitorização do
cumprimento das obrigações regulatórias
e inspeção em Farmacovigilância, além
de preparar os detentores de registro de
medicamentos e as equipes de Vigilância
Sanitária (ANVISA, 2009).
RDC nº. 31/2010: dispõe sobre a realização dos

estudos de equivalência farmacêutica e de perfil de
dissolução comparativo (atualização);
RDC nº. 37/2011: dispõe sobre o guia para
isenção e substituição de estudos de biodisponibilidade
relativa/bioequivalência (atualização);
RDC nº. 27/2012: dispõe sobre os requisitos
mínimos para a validação de métodos bioanalíticos
empregados em estudos com fins de registro e pós-
registro de medicamentos;
RDC nº. 56/2014: dispõe sobre a certificação
de boas práticas para a realização de estudos de
biodisponibilidade/bioequivalência de medicamentos
e dá outras providências;
RDC nº. 60/2014; dispõe sobre os critérios para
a concessão renovação do registro de medicamentos
com princípios ativos sintéticos e semissintéticos,
classificados como novos, genéricos e similares;
NOTA:
Por meio da Instrução Normativa nº 9, de 8
de outubro de 2014 a ANVISA disponibilizou
aos profissionais de vigilância sanitária
o “Roteiro de Inspeção em Centros de
Biodisponibilidade/Bioequivalência de
Medicamentos” (BRASIL, 2014).
RDC nº. 96 de 29/2016: controle das substâncias

e medicamentos sujeitos a controle especial em centros
de equivalência e centros de biodisponibilidade/
bioequivalência;
RDC nº. 166/2017: dispõe sobre a validação de
métodos analíticos e dá outras providências;
RDC nº. 157/2017: dispõe sobre a implantação

do Sistema Nacional de Controle de Medicamentos e
os mecanismos e procedimentos para rastreamento
de medicamentos e dá outras providências.
RESUMINDO:
A legislação referente à realização de ensaios
e estudos, liberação de autorizações e
registros, bem como inspeções sanitárias
em farmacovigilância precisam ser
minuciosamente analisadas pelos interessados
para seu efetivo cumprimento. Os órgãos
sanitários, durante inspeções e emissão
de relatórios, devem citar os instrumentos
normativos utilizados na lista de verificação
em questão.
Responsabilidades do Detentor de Registro

de Medicamentos (DRM) e do Responsável
pela Farmacovigilância (RFV)
A legislação é bem clara quanto aos papéis e
responsabilidades do DRM e do seu RFV. Cada um
dos atores deve respeitar os instrumentos legais
pertinentes à sua função sempre protegendo os
indivíduos e a sociedade de maneira geral.
IMPORTANTE:
Os DRM precisam promover ações que
garantam a existência de um sistema
de farmacovigilância que esteja apto
cumprir comas diretrizes preconizadas na
RDC ANVISA nº 04/2009 evidenciando
a capacidade de monitoramento e
intervenções sempre que necessárias
(ANVISA, 2009).
Os DRM devem também possuir documentação

que descreva o sistema de sistema de farmacovigilância
implantado e comprovar a sua qualificação técnica
para desenvolver as pesquisas e produção a que se
propõem, de acordo com o nível de complexidade
envolvido (ANVISA, 2009).
Figura 4: Os DRM devem comprovar qualificação técnica e tecnologia para a
produção e controle de qualidade de medicamentos.
Fonte: Pixabay
Esse documento é o exemplo de uma matriz

de competência e muito importante para o RFV,
pois descreve suas atribuições e responsabilidades,
além de apresentar o suporte necessário que o DRM
deve providenciar para a execução das ações de
farmacovigilância.
NOTA:
Qualquer informação relevante sobre a
relação risco/benefício dos medicamentos
sob a responsabilidade de um DRM deve
ser imediatamente encaminhada à ANVISA
para análise.
O DRM deve designar um RFV para a execução

das funções de farmacovigilância de todos os
produtos de responsabilidade e comprovar aos órgãos
sanitários que o mesmo possua qualificação para
exercer atribuição de tamanha importância.
De acordo com a RDC nº 04/2009, são atribuições
do RFV (ANVISA, 2009):
estabelecer, manter e gerenciar um sistema de
farmacovigilância para o DRM do qual seja designado;
compreender de maneira ampla os perfis de
segurança e os risco potenciais ou reais à saúde pública dos
produtos farmacêuticos sob a responsabilidade do DRM;
ser a referência técnica do DRM para discussões
e contato com os órgãos sanitários e suas autoridades;
certificar-se que as informações sobre eventos
adversos, notificadas ao DRM e seus representantes
de visitação médica, sejam coletadas e processadas;
garantir o cumprimento da legislação e a
melhoria contínua da qualidade por meio de avaliação
contínua e auto-inspeção.
Do mesmo modo que os RFV possuem

responsabilidade com relação aos DRM, estes, por
sua vez, também as possuem com relação aos seus
designados para as funções da farmacovigilância.
Responsabilidades do DRM em relação ao

RFV
É responsabilidade do DRM fornecer o suporte
e as condições ao RFV para que o mesmo execute
as suas funções. Nesse contexto, reunimos infra-
estrutura, tecnologia, recursos materiais, recursos
humanos, ferramentas de comunicação, e todas a
demais pertinentes ao exercício de suas atribuições
(ANVISA, 2009).
IMPORTANTE:
Com relação aos processos de trabalho,
o DRM deve possuir procedimentos
operacionais padrão (POP) para todas
as atividades desenvolvidas pelo RFV,
conforme preconiza a legislação sanitária
geral aos serviços de interesse da saúde.
Os POP serão utilizados pelo RFV como
documento de informação e orientação no
cotidiano das suas atividades.
É também de suma importância que os DRM

implantem uma ferramenta de comunicação por meio
da qual o RFV seja imediatamente informação de todas
as questões emergenciais relativas à segurança dos
medicamentos que porventura venham a ocorrer, bem
como qualquer informação relevante sobre a relação risco/
benefício, monitorada continuamente (ANVISA, 2009).
De acordo com a RDC nº 04/2009, os RFV devem

receber autoridade suficiente pelo DRM para (ANVISA,
2009):
gerenciar o sistema de farmacovigilância
implementado no intuito de promover, manter e
maximizar o cumprimento das normas regulatórias;
efetivar inclusões e sugestões nos Planos de
Farmacovigilância e Minimização de Risco, partes
importantes do gerenciamento de risco;
intervir para aprimorar o gerenciamento de risco
de maneira geral na promoção da segurança.
Desse modo, o RFV deve priorizar as ações que

promovam a minimização dos riscos e destaquem a
segurança por meio do gerenciamento de risco.
A relevância do gerenciamento de risco

Pelo gerenciamento de risco é possível analisar
os riscos relacionados aos produtos farmacêuticos
para que intervenções, preventivas ou corretivas,
sejam executadas no intuito de se aprimorar o perfil
da avaliação de risco e benefício (RIBEIRO, 2016).
No quesito da legislação em farmacovigilância,
existem alguns instrumentos necessários à
quantificação e o tratamento dos riscos: o Relatório
Periódico de Farmacovigilância (RPF), o Plano de
Farmacovigilância (PFV) e o Plano de Minimização de
Risco.
O Sistema de Farmacovigilância
Na implantação do sistema de farmacovigilância,
obrigatoriedade imposta legalmente, o DRM deve
observar todos os aspectos de segurança referentes
aos seus produtos.
IMPORTANTE:
Nesse sistema o DRM precisa interagir
controle e garantia de qualidade, elaboração
e implantação de Procedimentos
Operacionais Padrão, documentos
regulatórios e evidência de execução
de atividades, bem como realização de
auditorias, inspeções, treinamentos e
emissão de relatórios periodicamente
(RIBEIRO, 2016).
O Sistema de farmacovigilância é constituído

por itens que evidenciam respeito às normas, coesão
organizacional promovendo uma visão ampla e
completa dos processos relacionados. São eles
(ANVISA, 2010):
I. Localização: o sistema de farmacovigilância
deve estar situado no país mesmo que algum processo
venha a ser desenvolvido no exterior. O DRM deve
possuir capacidade técnica para identificar e monitorar
as não-conformidades de seus produtos no território
nacional;
II. Elementos: os instrumentos normativos
determinam que o DRM deve apresentar:
a) RFV designado e residente no país;
b) organização: descrição sucinta de toda a
organização do sistema de farmacovigilância como
parcerias, fluxogramas de processos, organogramas
instrucionais, instrumentos de notificação de eventos
adversos;
c) Procedimentos documentais: é fundamental
que todos os procedimentos estejam escritos e
padronizados;
d) banco de dados: específico e dimensionado às
ações da farmacovigilância;
e) atividades contratuais: contratação formal e
apresentação de todos os contratos relacionados ao
DRM, o RFV e parcerias, de forma clara e direta;
f) treinamento: realização de treinamento
permanente das equipes para a execução das funções;
g) gerenciamento da qualidade: apoio de um
sistema de gestão da qualidade envolvendo controle
de qualidade, gestão de documentos, análise crítica
de indicadores e prevenção de riscos;
h) documentação de suporte: garantia de que todo
o sistema de farmacovigilância esteja implementado
e devidamente documentado, com os processos

rasteáveis e disponíveis em inspeções sanitárias.
O Relatório Periódico de Farmacovigilância

(RPF)
Os Relatórios Periódicos de Farmacovigilância
são documentos altamente importantes do sistema
de farmacovigilância. A partir deles se pode obter e
manter os registros de medicamentos frente a ANVISA,
uma vez que por eles se dá a avaliação contínua de
seu perfil de segurança (ANVISA, 2010).
VOCÊ SABIA?:
É por meio do RPF que o DRM e a ANVISA
atualizam constantemente as informações
sobre a segurança do uso dos medicamentos
podendo levar à manutenção o suspensão
dos produtos do mercado.
A não apresentação, apresentação fora do padrão,

omissão de informações ou má qualidade dos relatórios
pode levar à sérias sanções por parte da ANVISA no que
se refere à autorização de produção e comercializados
de produtos farmacêuticos (ANVISA, 2009).
VOCÊ SABIA?:
Por meio das informações constantes no
RPF que se obtêm dados para que as bulas
dos medicamentos sejam elaboradas e
atualizadas.
Em respeito à RDC nº 04/2009, o RPF deve

ser elaborado pelo DRM e apresentado à ANVISA
sempre que solicitado, desde o registro do produto às
atualizações sobre uso, segurança e eficácia. O RPF
também deve apresentar resultados das avaliações
do perfil risco/benefício para o produto em questão
(ANVISA, 2009).
RESUMINDO:
O Relatório Periódico de Farmacovigilância
pode ser entendido como um documento
oficial que reúne todas as informações
relacionadas a um produto farmacêutico.
De acordo com Ribeiro (2016), a obrigatoriedade

da elaboração e apresentação periódica do RPF
visa analisar, por meio de notificações de eventos
adversos, se alterações no perfil de segurança do
produto farmacêutico foi identificada. Essa alteração,
dependendo de sua relevância, pode resultar em
modificações de seu registro até no seu recolhimento
e descontinuidade.
IMPORTANTE:
Dados que se refiram à inefetividade,
uso durante a gravidez e amamentação
e eventos graves são prioridade do RPF
e devem ser imediatamente remetidos à
ANVISA.
Caso o RPF seja aprovado prossegue-se como

o monitoramento contínuo da segurança de uso do
medicamento. Já em caso de reprovação, medidas
interventivas devem ser adotadas de acordo com
a gravidade e complexidade da não-conformidade
evidenciada. De acordo com a ANVISA (2009), as
medidas podem incluir:
alteração das informações constantes na bula;
elaboração e implementação de Plano de
Minimização de Risco;
recomendação de Inspeção em
Farmacovigilância;
retirada do produto do mercado;
Figura 5: Os RPF definirão o destino de um produto farmacêutico no mercado.
Fonte: Freepik
Essas medidas sanitárias visam garantir a

segurança no uso dos medicamentos pelos seus
usuários, minimizando a exposição doa riscos que
porventura possam acarretar em danos à saúde
individual e coletiva.
O Plano de Farmacovigilância (PFV) e o

Plano de Minimização de Risco (PMR)
É explícito nos instrumento legais a importância
que o DRM implemente ferramentas com o intuito
que visem sumarizar a identificação de riscos
relevantes relacionados a um novo medicamento.
Essas ferramentas devem ser capazes de expor riscos
potenciais, informações previamente desconhecidas
na ocasião do registro, identificar sob risco indicações
que o medicamento possa ter e que não foram objeto
do estudo para seu registro (“off-label”). Para esse
objetivo, propõe-se o Plano de Farmacovigilância e
Plano de Minimização de Risco (ANVISA, 2010).
De acordo com Ribeiro (2016 apud ANVISA, 2009):
DEFINIÇÃO:
O Plano de Farmacovigilância é um documento
único, pertencente individualmente a cada
medicamento registrado pelo DRM e que,
mesmo sendo destinado às autoridades
sanitárias regulatórias para fins de registro do
produto farmacêutico, poderá ser solicitado
sempre que se fizer necessário durante
inspeções.
O PFV é de suma importância em situações

em que falhas inesperadas forem identificadas
considerando-se o registro original do medicamento
ou mesmo alterações relevantes como novas
indicações terapêuticas e extensões de uso adulto
para pediátrico (RIBEIRO, 2016).
Exemplo: São itens importantes do PFV:
especificação de segurança; informações sobre dados
clínicos e não-clínicos; interações medicamentosas;
eventos adversos; epidemiologia.
O documento inclui procedimentos padronizados

para coleta de reclamações de consumidores, plano
de ação de intervenções para segurança e cronograma
de implantação de ações preventivas e corretivas
(ANVISA, 2009).
Já o Plano de Minimização de Riscos (PMR)
engloba o detalhamento das ações que serão
executadas visando a minimização dos riscos
relacionados aos produtos do DRM.
EXPLICANDO MELHOR:
O PMR visa o gerenciamento de novos riscos
que possam aparecer após o registro do
medicamento além do monitoramento dos
riscos já conhecidos (ANVISA, 2010).
O PMR utiliza-se das ferramentas metodológicas

da Farmacoepidemiologia para monitoramento dos
pontos críticos ligados à segurança dos produtos
farmacêuticos.
De acordo com Ribeiro (2016) a utilização de
instrumentos como materiais educativos sobre
uso racional, informações sobre riscos, cartilhas
de orientação a profissionais de saúde, aspectos
relacionados à bula e embalagens são exemplos de
ações previstas no PMR.
Inspeções em farmacovigilância
A RDC nº. 04/2009 regulamenta a execução
das inspeções em farmacovigilância. De acordo
com esse instrumento legal, os DRM devem ser
submetidos à inspeção de farmacovigilância periódica
(e sempre que se fizer necessário) pelos órgãos
sanitários competentes. O objetivo das inspeções em
farmacovigilância é a averiguação do cumprimento
das boas práticas preconizadas pela legislação
relacionada.
Boas Práticas de inspeção em

farmacovigilância
As inspeções em farmacovigilância realizadas
nos DRM utilizam-se de busca de evidência sobre a
segurança na utilização de seus produtos farmacêuticos
por meio de análise documental, verificação “in loco”,
entrevistas, bancos de dados institucionais, para que,
desse modo, se possa avaliar o cumprimento aos
instrumentos legais vigentes, integrantes do sistema
de farmacovigilância da empresa (ANVISA, 2010).
A legislação ainda orienta que, além da realização
de inspeções em farmacovigilância pelos órgãos
sanitários, os DRM devem manter auto-inspeções
regulares a fim de monitorar o cumprimento às normas
aplicáveis à sua atividade. Essas auto-inspeções
devem gerar relatório de não-conformidade e de
ações corretivas implementadas (ANVISA, 2009).
NOTA:
As auto-inspeções devem estar descritas
em POP e seus registros precisam ser
mantidos por um período mínimo de três
anos (ANVISA, 2009).
Questões de ordem técnico-administrativas

constantes da legislação também são averiguadas
nas inspeções como a designação do profissional
como referência técnica ser responsável pela
farmacovigilância, a implantação do sistema de
farmacovigilância e o tratamento das notificações e
não-conformidades recebidas.
Figura 7: Os instrumentos normativos são a base da lista de verificação das

inspeções sanitárias.
Fonte: Pixabay
O conjunto das ações referidas como Boas

Práticas em Farmacovigilância são destinadas a
garantir (ANVISA, 2010):
Fidedignidade das informações referentes aos
riscos associados ao uso dos medicamentos;
Manutenção do caráter confidencial referente
a identidade dos indivíduos, produtos e organizações
sob o julgo da vigilância sanitária, conforme prega a
ética;
Utilização de parâmetros uniformes que
permitam aos DRM e às Autoridades Sanitárias
avaliarem as notificações e desenvolverem melhoria
contínua nas ações e processos referentes à segurança.
Monitorização do cumprimento das Boas

Práticas
A averiguação do cumprimento das diretrizes
de boas práticas constantes nos instrumentos legais
no âmbito da farmacovigilância deverá ser executada
por meio das inspeções sanitárias. Essas inspeções,
por sua vez, deverão ocorrer sempre que um houver
interesse de inserção de novo medicamento no
mercado e também de maneira rotineira, esporádica e
emergencial, quando necessário (ANVISA, 2010).
Os relatórios das inspeções são encaminhados
ao DRM para comunicação, notificação, de não-
conformidades e será a base para as medidas
interventivas de melhoria por parte do DRM, auxiliando
na maximização do cumprimento das exigências
legais (ANVISA, 2009).
NOTA:
Os relatórios também podem ser usados
podem ser utilizados como base para
uma ação coercitiva em casos de
reincidência, omissão, não resolução
de não-conformidades identificadas,
descumprimento de normas críticas dentre
outras situações de risco.
De acordo com a ANVISA (2010), os seguintes

tipos de inspeção em Farmacovigilância são passíveis
de serem realizadas:
Inspeções de rotina (programada);
Inspeções não programadas;
Inspeções em sistemas;
Inspeções baseadas em produtos;
Inspeções de terceiros;
Inspeções não anunciadas.
IMPORTANTE:
Como visto, as inspeção devem gerar
um relatório descritivo listando as não-
conformidades identificadas (de acordo
com a legislação que embasou a lista de
verificação). Os DRM devem, por sua vez,
apresentar um plano de ação corretivo.
O plano de ação corretivo deve ser cumprido no

prazo estipulado e o DRM deve apresentar evidencias
de sua implementação. Caso se faça necessário, re-
inspeção ocorrerá e um prazo será concedido ao DRM
para corrigir as não-conformidades encontradas.
Medicamentos de venda livre e “off label”

No que tange à regularização de medicamentos,
os instrumentos normativos brasileiros apresentam
legislação específica para os medicamentos de venda
livre designados como Medicamentos Isentos de
Prescrição (MIP).
Segundo a RDC nº 98/2016 (ANVISA, 2016):
DEFINIÇÃO:
Medicamentos isentos de prescrição são
aqueles que podem ser dispensados pelas
farmácias e drogarias sem exigência de
prescrição médica, sendo indicados para o
tratamento de doenças sem gravidade e com
evolução lenta ou inexistente.
No entanto, os MIPs devem cumprir todos os

requisitos de qualidade, segurança e eficácia definidos
pela legislação em vigor, como todos os demais
medicamentos que necessitam da prescrição médica.
NOTA:
As embalagens dos MIPs não apresentam
tarjas como as de medicamentos sujeitos
a prescrição (tarja vermelha) ou sujeitos a
controle especial (tarja preta).
Os MIPs devem ainda apresentar as seguintes

características (ANVISA, 2016):
possuir reações adversas com casualidades
conhecidas, baixo potencial de risco, toxicidade e
interações medicamentosas;
utilização por curto período de tempo ou pelo
tempo previsto em bula no caso de medicamentos de
uso profilático;
inexistência de potencial de gerar dependência
química ou psíquica;
fácil manejo pelo usuário.
IMPORTANTE:
Não existem MIPs de uso contínuo!
Consideram-se MIPs aqueles medicamentos

cujos grupos terapêuticos e indicações terapêuticas
estão descritos na Lista de Medicamentos Isentos de
Prescrição (LMIP) apresentados na RDC nº 98/2016,
estabelecida na IN nº 11/2016 e alterada pela RDC nº
242/2018, legislação pertinente ao tema dos MIPs no
país. De acordo com a necessidade de alterações essa
lista é atualizada pela ANVISA.
SAIBA MAIS:
Quer conhecer a lista brasileira de MIPs?
Acesse http://portal.anvisa.gov.br/mip/lista-
de-medicamentos.
Por apresentarem baixo risco e segurança

conhecida, os DRM podem solicitar o enquadramento
desses produtos sendo necessário a apresentação
de documentos comprobatórios, mas excluindo-se
o alto rigor imposto aos demais medicamentos sob
prescrição.
A solicitação de enquadramento de produtos como
MIP deve ser realizada pelo DRM como “Solicitação/
Aditamento para Farmacovigilância - enquadramento
de medicamento como isento de prescrição”,
encaminhado à Gerência de Farmacovigilância da
ANVISA (ANVISA, 2019).
Outra situação que merece atenção especial é
a dos medicamentos chamados off-label. De acordo
com a RN ANS 424/2017 (ANS, 2017):
DEFINIÇÃO:
Medicamento off-label é aquele cuja indicação
terapêutica prescrita pelo profissional diverge
do que consta na bula.
O Ministério da Saúde (2012), por sua vez amplia

essa definição englobando, além do uso diferente do
aprovado em bula ou ao uso de produto não registrado
na ANVISA. Esse uso diverso pode incluir:
administração de formulações farmacêuticas
extemporâneas;
administração de doses elaboradas a partir de
especialidades farmacêuticas registradas;
indicações e posologias não convencionais;
utilização do medicamento por via de
administração diferente da preconizada;
administração em faixas etárias para as quais o
medicamento não foi testado, e;
indicação terapêutica diferente da aprovada

pela ANVISA para o medicamento.
Estudos demonstram que muitas vezes a

prescrição off label não apresenta garantias de
benefícios dos medicamentos sendo que a sua
maioria não se respalda em evidências clínicas
robustas, sendo assim, não recomendado o seu uso.
Por outro lado, o uso off label é justificado quando
estudos comparativos evidenciam vantagens quanto
à eficácia, segurança ou custo-efetividade sobre as
opções pré-existentes (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2012).
IMPORTANTE:
O uso off label é um grande desafio para a
incorporação de tecnologias em saúde que
se baseia nas análises farmacoeconômicas
e em evidências clínicas seguindo o
método científico. Por esse motivo a ANS
possui definição e normas orientadoras
sobre o tema, uma vez que a utilização de
medicamentos e materiais cuja indicação
clínica seja diferente daquela do registro
efetuado pela ANVISA não são de cobertura
obrigatória pelas operadoras de planos de
saúde (ANS, 2017).
A utilização de qualquer tecnologia clínica,

principalmente não registrada na ANVISA e uso não
racional, pode representar riscos à saúde. Podemos
obter a minimização desses riscos se considerarmos
as diretrizes da saúde baseada em evidências.
As pressões do mercado sob os profissionais e
os usuários da saúde não devem impor a indicação de
tratamentos que não se apóiam em evidência robustas.

Essa prática tem elevadas chances de trazer mais
riscos que benefícios à saúde individual e coletiva.
RESUMINDO:
Assim, nessa unidade apresentamos e fomos
capazes de analisar a ampla instrumentação
legal em vigor no Brasil sobre o registro de
medicamentos novos, genéricos e similares,
MIPs e uso off label, de modo a garantir a
segurança, tanto nos estudos clínicos quanto
na utilização dos medicamentos.
Também compreendemos a importância de
se seguir ao fluxo de ensaios pré-clínicos e
clínicos obrigatórios à liberação do registro
de medicamentos e a necessidade de se
acompanhar a utilização pós-comercialização
no monitoramento de eventos adversos
revelados pelo uso contínuo de produtos
farmacêuticos.
Discutimos também as responsabilidades
dos DRM e de seu RPF no gerenciamento de
risco em farmacovigilância e suas ferramentas
como o sistema de farmacovigilância, o RPF, o
PFV e o PMR. Nesse contexto, mostrou-se de
extrema relevância o trabalho das autoridades
sanitárias nas inspeções em farmacovigilância
para se fazer respeitar as boas práticas
preconizadas pela legislação.
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