Fisiologia da Neurotransmissão

Serotoninérgia e Adrenérgica
Central
Introdução
Fisiologia serotoninérgica

2
Neurotransmissão normal

3
Neurotransmissão com depressão

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Os transtornos do humor maiores são definidos pela presença de
episódios depressivos e/ou maníacos.

Pacientes que sofreram pelo menos um episódio maníaco, com ou

sem história adicional de episódios depressivos, apresentam
transtorno afetivo bipolar, enquanto aqueles com episódios
depressivos recorrentes, sem nenhuma história de mania, sofrem
de transtorno depressivo maior.

A prevalência de transtorno depressivo maior é de cerca de 17%,

enquanto que o transtorno afetivo bipolar é de 1 a 2%,
apresentando um risco hereditário particularmente forte.

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Os pacientes bipolares passam períodos significativos de suas
vidas em estado deprimido, a taxa de mortalidade decorre
especialmente dos impulsos suicidas.

O transtorno depressivo maior pode ocorrer como doença isolada

ou a partir de outras doenças, como:

-AVC
-demência
-diabetes
-câncer
-coronariopatia.

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O transtorno afetivo está associado a um risco aumentado de
suicídio, as taxas de suicídio cometido são estimadas em até 15%
entre pacientes não tratados.

Na maioria dos casos de suicídio, o paciente tinha sido examinado

por um médico (não necessariamente um psiquiatra) menos de 1
mês antes do fato consumado.

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Fisiologia da neurotransmissão serotoninérgica e adrenérgica
central

A serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5HT) e a norepinefrina (NE)

desempenham papéis críticos:
-na modulação do humor
-no ciclo do sono
-na motivação
-na percepção da dor e,
-na função neuroendócrina.

A liberação de 5HT e de NE ocorre primariamente através de

varicosidades que liberam grandes quantidades de neurotransmissor
a partir de vesículas presentes no espaço extracelular.
Estes sistemas possuem auto-receptores pré-sinápticos que
controlam as concentrações locais de transmissores.
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A liberação de 5HT e de NE ocorre primariamente através de varicosidades
que liberam grandes quantidades de neurotransmissor a partir de vesículas
presentes no espaço extracelular.
Estes sistemas possuem auto-receptores pré-sinápticos que controlam as
concentrações locais de transmissores.
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Figura demonstrando a sinapse

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Fisiopatologia dos transtornos afetivos

O transtorno depressivo maior e o transtorno afetivo bipolar

caracterizam-se por uma desregulação do humor.

O transtorno depressivo maior caracteriza-se por episódios

recorrentes de depressão.

O transtorno bipolar é definido pela presença de mania ou

hipomania.

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Transtorno depressivo maior

Caracteriza-se por episódios recorrentes de humor deprimido,

isolamento social, redução do interesse ou da sensação de prazer,
sintomas somáticos característicos como:
- redução da energia
- alterações do apetite e do sono
- dor muscular e,
- redução dos movimentos com latência na fala.

Existem três subtipos de transtorno depressivo maior:

-depressão típica
-depressão atípica
-depressão melancólica
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-Depressão típica:
Caracteriza-se por acordar cedo pela manhã, com incapacidade de
voltar a dormir, diminuição do apetite com perda de peso.
Em geral, a depressão típica responde de modo satisfatório aos
inibidores seletivos da recaptação de serotonina.

-Depressão atípica:
Caracteriza-se por sinais neurovegetativos, que são o inverso
daqueles observados na depressão típica.
O paciente apresenta maior apetite, particularmente para alimentos
reconfortantes, ricos em gorduras/carboidratos e hipersonia, se
mostram particularmente sensíveis à crítica.

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Pacientes com depressão atípica podem não responder tão bem
aos inibidores seletivos da recaptação de serotonina. Neste caso,
os inibidores da monoamina oxidase são mais efetivos, mas em
virtude de suas reações adversas, são considerados fármacos de
segunda ou terceira linha.
Os medicamentos mais efetivos para essa classe de depressão
atuam sobre as monoaminas de modo geral e incluem: bupropiona,
venlafaxina e estimulantes como o metilfenidato.

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-Depressão melancólica:
É o subtipo menos comum de depressão, mas o mais severo e
incapacitante. O paciente perde todo o interesse pelo seu entorno
e, com frequência, mostra-se totalmente indiferente a críticas ou
preocupação. São incapazes de sentir prazer, mesmo que por um
breve período.
Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina ou a
mirtazapina são considerados agentes de primeira linha para esse
subtipo de depressão, entretanto, alguns pacientes podem exigir o
uso de antidepressivos tricíclicos.
Geralmente se justifica hospitalização psiquiátrica do paciente.

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Episódio maníaco
Trata-se do inverso clínico do episódio depressivo. Embora o
paciente possa se sentir irritado, há habitualmente uma sensação de
humor elevado e sentimento de auto estima aumentada
(grandiosidade).
Características:
-Aumento da fala, que é rápida e alta, difícil de interromper.
-Redução da necessidade do sono, costuma ter rotinas noturnas.
-Os episódios maníacos caracterizam-se por pensamentos
desorganizados, que correm de modo incontrolável, o paciente não
consegue permanecer no mesmo assunto por mais de alguns
segundos.

Em geral, a mania resulta de algum desfecho adverso, como

acidentes de trânsito, detenção ou hospitalização psiquiátrica, dentro
de poucos dias.
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Episódio hipomaníaco

Refere-se a um paciente que apresenta sintomas maníacos por

mais de 4 dias, porém na ausência de desfecho adverso.

Pacientes com transtorno bipolar frequentemente sofrem mudanças

rápidas e que ameaçam potencialmente a sua vida para o episódio
de mania quando tomam antidepressivos.

As classes farmacológicas utilizadas para o tratamento do

transtorno bipolar são descritas como estabilizadores do humor.

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Classes e agentes farmacológicos

1.Inibidores do armazenamento de serotonina

A anfetamina e drogas relacionadas interferem na capacidade das

vesículas sinápticas de armazenar monoaminas como a serotonina.

No entanto, a anfetamina, a metanfetamina e o metilfenidato

deslocam além da serotonina, a dopamina e a norepinefrina de
suas vesículas de armazenamento.

A fenfluramina e a dexfenfluramina são derivados halogenados da

anfetamina que são modestamente seletivos para serotonina,
porém seus efeitos cardiotóxicos os levaram ao desuso.

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2.Inibidores da degradação de serotonina

Estes fármacos bloqueiam a desaminação das monoaminas. Ao

inibir a degradação das monoaminas, aumentam a serotonina e a
norepinefrina disponíveis no citoplasma dos neurônios pré-
sinápticos.

3.Inibidores da recaptação

O tônus serotoninérgico é mantido no estado de equilíbrio dinâmico

através do equilíbrio entre a liberação e a recaptação do
neurotransmissor. Assim, os inibidores da recaptação de serotonina
aumentam a quantidade de serotonina no espaço extracelular.

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São utilizadas três classes dos inibidores da recaptação:

-Antidepressivos tricíclicos
-Inibidores seletivos da recaptação de serotonina
-Inibidores da recaptação da serotonina-norepinefrina.

Antidepressivos tricíclicos

Estes fármacos inibem a recaptação de serotonina e norepinefrina da fenda

sináptica através do bloqueio dos transportadores de recaptação da serotonina e
da norepinefrina respectivamente.

Fazem parte deste grupo: imipramina, amitriptilina, desipramida, nortriptilina e

clomipramina.

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Estes fármacos são úteis também no tratamento de dor e com
frequência são utilizados para essa indicação em doses mais
baixas. São também úteis no tratamento de enxaquecas.

Efeitos adversos

-Cardiovasculares: afetam os canais de sódio causando: atraso

potencialmente letal na condução, bloqueio atrioventricular de
primeiro grau e bloqueio de ramo.

-Efeitos anticolinérgicos: náusea, vômito, anorexia, boca seca,

visão turva, confusão, constipação, taquicardia e retenção urinária.

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-Efeitos antistaminérgicos: sedação, ganho de peso e confusão(no
idoso).
-Efeitos antiadrenérgicos: hipotensão ortostática, taquicardia
reflexa, sonolência e tonteira.
Podem precipitar mania em pacientes com transtorno afetivo
bipolar.

Inibidores seletivos da recaptação de serotonina

Descobertos em 1987, incluem a fluoxetina, citalopram,

fluvoxamina, paroxetina, sertralina e o escitalopram.

São agentes de primeira linha para o tratamento da depressão,

bem como ansiedade e transtorno obsessivo compulsivo e como é
mais seletivo, tem seus efeitos adversos reduzidos.

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Inibem a recaptação de serotonina seletivamente para seus
transportadores.

Efeitos adversos:
Provocam certo grau de disfunção sexual, distúrbios
gastrointestinais;
A sertralina está mais frequentemente associada com diarréia;
A paroxetina está associada com constipação.
Podem causar síndrome da serotonina, caracterizada pela elevação
rara porém perigosa da 5HT, causando hipertemia, rigidez
muscular, mioclonus e flutuação rápida do estado mental e dos
sinais vitais.
Podem causar uma mudança de depressão para mania ou
hipomania em pacientes com transtorno bipolar.

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Inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina

Essa classe de medicamentos inclui a Venlafaxina e a Duloxetina.

A venlafaxina bloqueia o transportador de recaptação de 5HT e o
transportador de recaptação de NE, através de um mecanismo que
depende de sua concentração.
Em baixas concentrações o fármaco comporta-se como um ISRS,
ao passo que, em concentrações elevadas, aumenta também os
níveis de NE.
A duloxetina também inibe especificamente a recaptação de NE e
de 5HT, e é usada para o tratamento de depressão, dor neuropática
e outras síndromes de dor.

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Antidepressivos atípicos

Trata-se de outros fármacos que interagem com múltiplos alvos e

incluem a bupropiona, a mirtazapina, a nefazodona e a trazodona.
Estes fármacos que são mais novos que os ATC, atuam de vários
mecanismos diferentes.

A bupropiona parece atuar de modo mecânico, como as

anfetaminas, e mostra-se particularmente útil no tratamento da
depressão atípica, uma vez que aumenta os níveis de serotonina e
dopamina no cérebro.
A bupropiona é o antidepressivo com menores efeitos adversos
sexuais.

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A principal contra-indicação para o uso da bupropiona consiste na
presença de distúrbio convulsivo concomitante, uma vez que este
fármaco diminui o limiar convulsivo.

A mirtazapina, bloqueia os receptores 5HT, aumenta a transmissão

da NE e é um potente sonífero, bem como um estimulante do
apetite.
Este medicamento é particularmente útil para a população idosa,
que frequentemente apresenta insônia e perda de peso.

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A nefazodona e a trazodona também bloqueiam os receptores 5HT
pós-sinápticos.

Estabilizadores do humor
Lítio

O carbonato de lítio e o citrato de lítio são estabilizadores do humor

usados na prevenção ou no tratamento da mania.

A descoberta do lítio foi um marco no tratamento da mania e dos

transtornos bipolares.

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Farmacodinâmica
Na mania, uma teoria é de que o paciente apresenta uma
estimulação excessiva pelas catecolaminas.
No transtorno bipolar o paciente é afetado por oscilações entre a
estimulação catecolamínica excessiva da mania e a estimulação
catecolamínica diminuída da depressão.

O lítio regula a liberação de catecolaminas no SNC das seguintes

formas:
-aumentando a captação de NE e de 5HT
-reduzindo a liberação de NE pelas vesículas sinápticas no
neurônio pré-sináptico.
-inibindo a ação da NE no neurônio pós-sináptico.

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É comumente administrado na forma de carbonato de lítio, tem
propriedades eletroquímicas semelhantes às do sódio e do
potássio.
Em concentrações terapêuticas, o lítio penetra nas células através
dos canais de sódio.
O lítio provoca um aumento da neurotransmissão da 5HT através
do aumento na síntese e liberação do neurotransmissor.

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Diminuição da neurotransmissão de NE e DA através da inibição da
síntese, armazenamento, liberação e recaptação dos
neurotransmissores.

Inibição da adenilil ciclase através do desacoplamento das

proteínas G dos receptores de neurotransmissores.

Alteração dos gradientes eletroquímicos através das membranas

celulares com substituição dos canais de sódio e/ou bloqueio dos
canais de potássio.

O lítio apresenta uma janela terapêutica estreita e uma ampla gama

de efeitos adversos.

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Intoxicação por Lítio
A intoxicação aguda pelo lítio, uma síndrome clínica caracterizada
por náusea, vômitos, diarréia, insuficiência renal, disfunção
neuromuscular, ataxia, tremor, confusão, delírio e convulsões, é
uma emergência médica cujo tratamento pode exigir diálise.

A administração de agentes antinflamatórios não-esteroidais pode

levar a uma reabsorção aumentada de lítio no túbulo proximal e
elevação das concentrações plasmáticas de lítio para níveis
tóxicos.

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Interações medicamentosas
O lítio tem uma estreita margem de segurança terapêutica. Um
nível sanguíneo apenas um pouco acima do nível terapêutico pode
ser perigoso. Interações graves com outros fármacos podem
ocorrer devido a essa estreita faixa terapêutica.
-o risco de toxicidade do lítio aumenta quando é administrado com
diuréticos tiazídicos e de alça e AINES.
-a administração de lítio com haloperidol, fenotiazinas e
carbamazepina pode produzir um risco aumentado de
neurotoxicidade.
-lítio pode aumentar os efeitos hipotiróideos do iodeto de potássio.

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-o bicarbonato pode aumentar a excreção de lítio, reduzindo seus
efeitos.
-os efeitos do lítio são reduzidos ao ser administrado com teofilina.

Reações adversas
-alterações no ECG reversíveis;
-sede;
-poliúria;
-contagem elevada de leucócitos

33
Sintomas da toxicidade pelo lítio

-confusão mental;
-letargia;
-fala pastosa;
-reações reflexas aumentadas;
-convulsões.

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xxxxxxx