Bloco 3 - BQM147 - 2017-1 - Aula 2

5/19/2017
Metabolismo energético
durante o estado
alimentado II
Bioquímica para Fisioterapia – Bloco III
Prof. Leo Nogueira

Stephanie Serafim
Turma 2017/1
lnogueira@bioqmed.ufrj.br
Absorção dos principais nutrientes.
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Lipídeos
- O que são?
- Grupo que engloba diversas classes de moléculas cujo
ponto comum é a insolubilidade em água.
Lipídeos
- Diversas classes:
- Triglicerídeos
- Fosfolipídeos
- Glicolipídeos
- Esfingolipídeos
- Esteróis
- A maior parte é derivada de ácidos graxos, que é a forma na qual os

lipídeos são absorvidos.
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5/19/2017
Funções
- A apolaridade dos lipídeos possibilita que estes cumpram
importantes funções biológicas!
- Estrutura de membranas.
- Compostos de sinalização que atravessam membranas.
- Regulação de reações químicas específicas.
- Insulação térmica e proteção contra choques.
- Armazenamento de energia!
Triacilgliceróis (ou Triglicerídeos)
Triacilglicerol
Tecido adiposo
Ácidos graxos Glicerol

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Triacilgliceróis (ou Triglicerídeos)

- Principal forma de armazenamento de lipídeos.
- 3 ácidos graxos ligados por uma molécula de glicerol.
3 ácidos graxos
Glicerol
Ácidos graxos
- Ácidos carboxílicos com cadeias longas de carbonos
Ácido carboxílico
Grande cadeia
apolar! lnogueira@bioqmed.ufrj.br
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Armazenamento de energia
- Por que armazenar energia em lipídeos?
1 - Ácidos graxos = molécula muito reduzida, com grande
quantidade de energia liberável por oxidação. (Próxima aula!)
2 - Sendo hidrofóbicos, lipídeos não são hidratados e
podem ser armazenados em maior quantidade sem o
“volume extra” da água.
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5/19/2017
2 - Sendo hidrofóbicos, lipídeos não são hidratados e
podem ser armazenados em maior quantidade sem o
“volume extra” da água.
- De longe, os lipídeos são a maior reserva energética do
corpo!
Reserva G kJ Dias em
jejum
Triacilgliceróis (tecido adiposo) 9000 337000 34
Glicogênio (fígado) 90 1500 0,15 1h 30min
Gicogênio (músculo) 350 6000 0,6 4h
Glicose (sangue e outros líquidos 20 320 0,03 20min
extracelulares)
Proteína (músculo principalmente) 8800 150000 14,8
1ATP = 31kJ/mol
1 glicose = 1178kJ/mol
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Ácidos graxos
De onde vêm os ácidos graxos?
Ácidos graxos
- Dieta (Diretamente)
- Síntese endógena (Indiretamente)
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Ácidos graxos
- Síntese endógena (Indiretamente)
Origem dos ácidos graxos

- Ácidos graxos podem ser formados por outros compostos
(carboidratos, proteínas) consumidos em excesso!
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- Precisamos ter uma forma de sintetizar ácidos graxos a
partir de outros precursores, como carboidratos.
TRIACILGLICEROL
?
Qual pode ser o
intermediário?
Acetil-CoA
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Ácidos Glicose Aminoácidos

Jejum! Graxos
Cell Metabolism 2015 21, 805-821DOI: (10.1016/j.cmet.2015.05.014) lnogueira@bioqmed.ufrj.br

Copyright © 2015 Elsevier Inc. Terms and Conditions
Como transportar Acetil-CoA

da mitocôndria para o citosol ?
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5/19/2017
Transporte de Acetil-CoA da Mitocôndria

para o Citosol
Enzima Citrato liase
Glicolise
Aminoácidos
Enzima Málica
Oregon State University
Transporte de Acetil-CoA da Mitocôndria

para o Citosol
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5/19/2017
Síntese de ácidos graxos

- Onde e quando ocorre?

- Onde e quando ocorre?
Fígado
Estado alimentado
Tecido Adiposo Glândula Mamária

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- Transformação de acetil-CoA em malonil-CoA através da
acetil-CoA carboxilase (ACC).
Gasto de ATP!
ACC
Essa enzima é essencial e regulatória para a

biossíntese dos ácidos graxos !!
Acetil-CoA Carboxilase (ACC)
ACC1 ACC2
-Tecido adiposo -Músculo esquelético
-Fígado -Músculo cardíaco
-Tecido mamário -Fígado
-Pâncreas
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ACC1 ACC2
-Tecido adiposo -Músculo
-Fígado esquelético
-Tecido mamário -Músculo cardíaco
-Pâncreas
-Fígado
Síntese de
ácidos Inibição da beta-
graxos!!! oxidação
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Passo chave na regulação da síntese de ácidos graxos
-Ativada por Citrato

(alostericamente) e por
insulina (defosforilação);
-Inibida por palmitoil-CoA

(alostericamente) e por
glucagon (figado) e epinefrina
(tec. Adiposo e músculos) por
fosforilação dependente de
AMPK (gasto energético alto).
Insulina
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- Após a formação do malonil-CoA, todo o resto da síntese
ocorre a partir de um único complexo multienzimático, a
ácido graxo sintase.
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- Malonil-CoA é conjugado a um acil-CoA, gerando CO2 e
água e oxidando NADPH em NADP+.
Uma pergunta...
- Lembram da onde vem o NADPH durante estado alimentado?
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- Repetindo o processo várias vezes, vamos formando
ácidos graxos maiores.

Ácido ACP SH Sítio de ligação e condensação
graxo
sintase Enz Sítio de transferência
SH
Acetil-CoA
ACP SH ACP ACP SH

S
Enz SH Enz Enz S
S
O complexo ácido graxo sintase possui dois grupamentos sulfidrila (-SH): um da

proteína ACP ,que serve como entrada de moléculas e onde tais moléculas são
condensadas para formar a cadeia de carbonos do ácido graxo . O segundo
grupamento sulfidrila pertence a própria estrutura da enzima e serve como Demais reações
um local de transferência deixando a ACP livre para ligar outra molécula . A etapa
inicial da síntese de ácido graxo começa com a ligação da acetil-CoA ao grupamento
sulfidrila da ACP e posteriormente é transferida para o grupo sulfidrila da própria
enzima deixando vago o sítio da ACP para as reações seguintes. lnogueira@bioqmed.ufrj.br
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ACP SH Síntese de ácidos graxos

Enz S
- Alongamento do ácido graxo
1 ciclo Malonili-CoA
A cada ciclo de reações o ácido graxo em formação é acrescido de 2
carbonos oriundos de uma molécula de malonil-CoA. Quando o
número de carbonos chega a 16 o ácido graxo (palmitato) é liberado
ACP SH do complexo.
Enz S
1 ciclo Malonili-CoA
ACPC SH
Ácido palmítico (palmitato)
Enz S N = 16
4 ciclos 4 Malonili-CoA
Liberação
ACP SH do ácido graxo
Enz S lnogueira@bioqmed.ufrj.br

- Resumindo o processo…
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Estamos gastando ou ganhando energia?

Estamos gastando ou ganhando energia?
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Rendimento energético
palmitato x glicose
Para cada molécula de palmitato ou glicose oxidados são gerados:
Palmitato (n=16) Glicose (n=6)

Beta oxidação 7 NADH + 7 FADH2 -
Glicólise - 2 NADH + 2 ATP
Piruvato desidrogenase - 2 NADH
Ciclo de Krebs 24 NADH + 8 FADH2 + 8 ATP 6 NADH + 2 FADH2 + 2 ATP
Total de equivalentes 31 NADH + 15 FADH2 10 NADH + 2 FADH2
redutores (geram 100 ATP) (geram 32-34 ATP)*
Total de ATP 106* 30-32**
OBS: A tabela considera que 1 NADH é capaz de gerar 2,5 ATP e 1,5 FADH2 é capaz de gerar 2 ATP.
* Já descontado 1 ATP gasto para a ativação do ácido graxo e outro ATP para restaurar AMP a ADP.
** 30 ATP (lançadeira glicerol 3-P) e 32 ATP (lançadeira malato-aspartato).
OK, temos ácidos graxos

- O que fazer com eles?
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OK, temos ácidos graxos

- O que fazer com eles?
TRIACILGLICEROL
3 ácidos graxos
Glicerol lnogueira@bioqmed.ufrj.br
Síntese de triglicerídeos
Substratos:
- Glicerol-3-fosfato
- Ácidos graxos
TRIACILGLICEROL
3 ácidos graxos
Glicerol
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De onde vem o glicerol?
DHAP
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- Glicerol-3-fosfato vem do DHAP (intermediário da
glicólise) ou do glicerol derivado da hidrólise de triglicerídeos.
fígado
- Ácidos graxos são convertidos em acil-CoA,
consumindo ATP, e após isso são conjugados ao glicerol.
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5/19/2017
- Onde ocorre?
- Onde ocorre?
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Regulação da síntese...
- Quando vamos querer sintetizar?
Estado alimentado Disponibilidade energética
- Como isso é sinalizado?
Estado alimentado Disponibilidade energética
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- Como isso é sinalizado?
↑ Insulina ↑ ATP, acetil-CoA

↓ Glucagon
Regulação da síntese
- Regulação da síntese está integrada com a regulação da
degradação, de forma a prevenir “ciclos fúteis”.
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Regulação da síntese de ácidos graxos

Ativador alostérico de ACC
Citrato Inibe desidrogenases do CK (ATP/ADP)
Inibidor alostérico da PFK1
Dieta rica em Aumenta expressão de ACC1, 2 e da

caboidratos ácido graxo sintase
Insulina Ativa ACC (desfosforilação)

Aumenta expressão de ACC1
Palmitoil-coA Inibor alostérico de ACC
Triglicerídeos
- Para onde vão os lipídeos?
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Triglicerídeos
Consumo Armazenamento
Triglicerídeos
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Triglicerídeos
Fibras musculares
possuem gotas
lipídicas de TGC
Facilidade de utilizar
lipídeos no
metabolismo
energético muscular
Jeukendrup; AnnNYAcadSci, 2002 lnogueira@bioqmed.ufrj.br
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5/19/2017
Triglicerídeos
- No estado alimentado, aonde vamos querer que os
lipídeos cheguem?
Armazenamento
- No tecido adiposo (e músculo), ácidos graxos são
disponibilizados, captados, e convertidos novamente a
triglicerídeos e armazenados.
TRIACILGLICEROL
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5/19/2017
E os outros lipídeos?
Fosfolipídeos
Esfingolipídeos
Esteróides
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5/19/2017
E os outros lipídeos?
Fosfolipídeos
Esfingolipídeos
Esteróides
Colesterol
- Um lipídeo, porém de estrutura diferente (e mais complexa)
do que a dos ácidos graxos.
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5/19/2017
Para que serve o colesterol?
Para que serve o colesterol?

- Molécula lipídica rígida
-Componente de membranas biológicas
- Formação de hormônios esteróides, ácidos biliares e
vitaminas lipossolúveis
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5/19/2017
De onde vem o colesterol?

- Dieta
- Síntese endógena
TRIACILGLICEROL
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5/19/2017
Como sintetizar o colesterol?

- Apesar de ser uma molécula complicada (27 carbonos!),
todo o colesterol pode ser sintetizado a partir de
acetil-CoA!
Síntese de
colesterol
1. Síntese de mevalonato a partir
de acetil-CoA
Etapa limitante da síntese

(até o HMG-CoA, pode ir para
corpos cetônicos)
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5/19/2017
Síntese de colesterol
2. Mevalonato é convertido em isoprenos, que forma o
esqualeno, que é convertido em colesterol.
Síntese de colesterol
O processo é complexo, mas nosso foco é a regulação!
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5/19/2017
Regulação da síntese de colesterol

- HMG-CoA redutase (passo
comprometido) é estimulada
por insulina, e inibida por
glucagon e colesterol.
Estatinas
-Passo dependente de
NADPH. Alguém se lembra
da onde vem o NADPH para
a síntese de colesterol?
Como são absorvidos os

lipídeos da dieta?
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5/19/2017
Absorção
- Lipídeos devem ser emulsificados antes de serem
digeridos.
Absorção
- Como são absorvidos?
1) Emulsificação, hidrólise
e absorção intestinal
(FAT/CD36);
2) Transporte como
quilomícrons na
circulação linfática e
sangue;
3) Lipólise nos vasos;
4) Estocagem nos
adipócitos e células
musculares.
39
5/19/2017
Captação de ácidos graxos

A hidrólise dos Triacilgliceróis:
-Os triglicerídeos têm que ser
absorvidos pelo tecido adiposo,
músculo e outros tecidos como ácidos
graxos.
-Para possibilitar a absorção, a enzima

lipase lipoprotéica age sobre os
triglicerídeos das lipoproteínas nos
capilares sanguíneos.
- Esta enzima extracelular, presente

também no tecido adiposo e músculo,
quebra triglicerídeos em ácidos graxos
e glicerol.
Captação de ácidos graxos

A hidrólise dos Triacilgliceróis:
- Direcionamento dos ácidos graxos
para os tecidos alvo ocorre de acordo
com a lipoproteína que os carrega!
40
5/19/2017
Absorção
- Absorvidos no intestino como ácidos graxos, que formam
triacilgliceróis nas células intestinais.
Como os lipídeos adquiridos da

dieta e produzidos por síntese
endógena chegam aos tecidos?
41
5/19/2017
Transporte
- Como são apolares, triacilgliceróis não podem circular
sozinhos na corrente sanguínea.
Transporte de lipídeos
- Proteínas específicas estão envolvidas no transporte
de lipídeos.
Quilomícrons Albumina
(transportam lipídeos da dieta) (transporta ácidos graxos no jejum)
42
5/19/2017
Lipoproteínas
- Conjunto de apolipoproteínas e dos lipídeos carregados
por elas..
Lipoproteínas
43
5/19/2017
Quilomicron
- Nas células intestinais, triacilgliceróis são conjugados ao
colesterol, proteínas e fosfolipídeos e exportados para a
circulação linfática e posteriormente na corrente sanguínea
como quilomícrons.
Lipoproteínas
- Quilomícrons são a lipoproteína que leva os lipídeos do
intestino para os tecidos que captam os triglicerídeos.
44
5/19/2017
Lipoproteínas
- Remanescentes de quilomícrons, contendo apolipoproteínas,
colesterol e alguns triglicerídios remanescentes, são captados
pelo fígado. Original Remanescente
E o excesso?
- Fígado sintetiza ácidos graxos e triglicerídeos a partir
de nutrientes em excesso da dieta.
- Estes triglicerídeos, juntamente com o colesterol
vindo dos quilomícrons, são exportados em um
segundo tipo de proteína, o VLDL (Very Low Density
Lipoprotein)
45
5/19/2017
VLDL vs. quilomícrons

- Menor tamanho.
- Menos triglicerídeos e mais colesterol.
- Mais triglicerídeos endógenos e menos da dieta.
- Apolipoproteínas diferentes.
Quilomícron VLDL
Destinos do VLDL
- Remanescentes (Intermediate Density Lipoprotein)
podem ser recaptados pelo fígado ou se converterem a
Low Density Lipoprotein.
Original
Remanescente
46
5/19/2017
LDL
- Ex-VLDL depletado de triglicerídeos, rico em colesterol e
proteínas.
LDL
- Popularmente chamado de “colesterol ruim”, pois níveis
plasmáticos altos estão associados a doenças
cardiovasculares.
47
5/19/2017
Qual a função do LDL?

- LDL leva colesterol para os tecidos, sendo internalizado
por endocitose mediada por receptores.
Qual a função do LDL?

- Captação é regulada pela quantidade de colesterol na
célula, que regula a produção de receptores.
48
5/19/2017
Hipercolesterolemia familiar
Figure 2 The LDL-receptor pathway for uptake and degradation of LDL
Soutar AK and Naoumova RP (2007) Mechanisms of Disease: genetic causes of familial hypercholesterolemia
Nat Clin Pract Cardiovasc Med 4: 214–225 doi:10.1038/ncpcardio0836
Hipercolesterolemia familiar
Figure 1 Dominant pattern of inheritance of familial hypercholesterolemia due to
mutations in the LDL-receptor gene (LDLR)
Soutar AK and Naoumova RP (2007) Mechanisms of Disease: genetic causes of familial hypercholesterolemia
Nat Clin Pract Cardiovasc Med 4: 214–225 doi:10.1038/ncpcardio0836
49
5/19/2017
O que o LDL tem de mau?

- Em algumas circunstâncias (e.g. inflamação crônica),
LDL sofre oxidação no plasma e tecidos.
Aterosclerose
- LDL oxidada é captada por receptores de macrófagos,
que captam grandes quantidades de colesterol formando
“células espumosas” que se depositam nas paredes dos
vasos.
50
5/19/2017
Aterosclerose
- Inflamação gerada pelas próprias células espumosas
parece ajudar a perpetuar a placa, que passa a tornar-se
obstrutiva.
Aterosclerose
- Deposição de lipídeos e outros materiais na parede
dos vasos.
- Sintomatologia crônica (e.g. angina, claudicação) por
diminuição da luz dos vasos
- Obstrução aguda (e.g. infarto, AVC), normalmente
por trombose/embolia associada.
Aorta com placas de ateroma Coronária obstruída

51
5/19/2017
OK, mas quem é o colesterol bom?

-High Density Lipoprotein.
-Níveis sanguíneos inversamente relacionados com
doença cardiovascular.
HDL
- Lipoproteína sintetizada no fígado, rica em proteínas e pobre
em colesterol.
- Capta colesterol dos remanescentes de
quilomícrons/VLDL e dos tecidos periféricos, levando-os
de volta ao fígado.
52
5/19/2017
HDL
- Lipoproteína sintetizada no fígado, rica em proteínas e
pobre em colesterol.
- Capta colesterol dos remanescentes de quilomícrons/VLDL
e dos tecidos periféricos, levando-os de volta ao fígado.
Propriedades das lipoproteínas plasmáticas

Lipoproteína Densidade Diâmetro Apolipoproteína Papel Fisiológico
(g/ml) (nm)
Quilomícron <0.95 75-1200 B48, C, E Transporte de

gorduras da dieta
VLDL 0.95-1.006 30-80 B100, C, E Transporte de
gordura endógena
IDL 1.006-1.019 15-35 B100, E Precursor de LDL
LDL 1.019-1.063 18-25 B100 Transporte de

colesterol
HDL 1.063-1.210 7.5-20 A Transporte
reverso de
colesterol
VLDL, lipoproteína de muito baixa densidade; IDL, lipoproteína de densidade
intermediária; LDL, lipoproteína de baixa densidade; HDL, lipoproteína de alta
densidade.
53
5/19/2017
Conclusão
-“Perfil lipídico” (relação LDL/HDL) é um importante fator de

predição de risco cardiovascular.
-Perfis lipídicos desfavoráveis devem ser tratados a fim de
modificar este risco.
54
5/19/2017
Resumindo...
55
5/19/2017
Cansados?
Vamos nos preparar para o

estudo dirigido!
56

Bloco 3 - BQM147 - 2017-1 - Aula 2

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5/19/2017

Prof. Leo Nogueira

Absorção dos principais nutrientes.

- A maior parte é derivada de ácidos graxos, que é a forma na qual os

Triacilgliceróis (ou Triglicerídeos)

Ácidos graxos Glicerol

Triacilgliceróis (ou Triglicerídeos)

Origem dos ácidos graxos

Origem dos ácidos graxos

Origem dos ácidos graxos

Ácidos Glicose Aminoácidos

Cell Metabolism 2015 21, 805-821DOI: (10.1016/j.cmet.2015.05.014) lnogueira@bioqmed.ufrj.br

Como transportar Acetil-CoA

Transporte de Acetil-CoA da Mitocôndria

Transporte de Acetil-CoA da Mitocôndria

Síntese de ácidos graxos

Síntese de ácidos graxos

Tecido Adiposo Glândula Mamária

Síntese de ácidos graxos

Essa enzima é essencial e regulatória para a

Acetil-CoA Carboxilase (ACC)

Acetil-CoA Carboxilase (ACC)

Acetil-CoA Carboxilase (ACC)

-Ativada por Citrato

-Inibida por palmitoil-CoA

Acetil-CoA Carboxilase (ACC)

Síntese de ácidos graxos

Síntese de ácidos graxos

Síntese de ácidos graxos

Síntese de ácidos graxos

Síntese de ácidos graxos

ACP SH ACP ACP SH

O complexo ácido graxo sintase possui dois grupamentos sulfidrila (-SH): um da

ACP SH Síntese de ácidos graxos

Síntese de ácidos graxos

Síntese de ácidos graxos

Estamos gastando ou ganhando energia?

Síntese de ácidos graxos

Estamos gastando ou ganhando energia?

Palmitato (n=16) Glicose (n=6)

OK, temos ácidos graxos

OK, temos ácidos graxos

De onde vem o glicerol?

De onde vem o glicerol?

De onde vem o glicerol?

Estado alimentado Disponibilidade energética

Estado alimentado Disponibilidade energética

↑ Insulina ↑ ATP, acetil-CoA

Regulação da síntese de ácidos graxos

Dieta rica em Aumenta expressão de ACC1, 2 e da

Insulina Ativa ACC (desfosforilação)

Palmitoil-coA Inibor alostérico de ACC

Jeukendrup; AnnNYAcadSci, 2002 lnogueira@bioqmed.ufrj.br

Para que serve o colesterol?

Para que serve o colesterol?

De onde vem o colesterol?

Como sintetizar o colesterol?

Etapa limitante da síntese

Regulação da síntese de colesterol

Como são absorvidos os

Captação de ácidos graxos

-Para possibilitar a absorção, a enzima

- Esta enzima extracelular, presente